SU847922A3

SU847922A3 - Способ получени - - -( -окси- -метил-НиКОТиНАМидО)- -( -ОКСифЕНил)АцЕТАМидО - -( -МЕТилТЕТРАзОл- -ил)ТиОМЕТил- -цЕфЕМ- -КАРбОНОВОй КиСлОТы

Info

Publication number: SU847922A3
Application number: SU792776760A
Authority: SU
Inventors: Исака Итиро; Кода Акио; Мураками Юкиясу
Original assignee: Яманоути Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1977-08-10
Filing date: 1979-06-18
Publication date: 1981-07-15
Also published as: IT1097642B; SU845789A3; SU867311A3; IT7826588A0; JPS5430197A

Description

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

(..>847922 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.06.79 (21) (23) Приоритет 10.08,78 (31) 95743/77

2646501/ /2776760/23-04 (32) 10.08.77 (33) Япония (51)М. Кл ³

С 07 0 501/36//

А 61 К 31/545 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Опубликовано 15.0 7.81.Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 15.07,81 (53) УДК 547.869.

.1.07(088.8)

Иностранцы

Итиро Исака, Акио Кода и Юкиясу Мураками (Япония)

Иностранная фирма Яманоути Фармасьютикал Ко,ЛТД·' (Япония) ^г (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-7-fe4-(4-ОКСИ-6МЕТИЛНИКОТИНАМИДО)-А-(4-ОКСИФЕНИЛ) АЦЕТАМИД^-' . -3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)ТИОМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-.

-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение собу тиков именно относится к СПО— получения новых антйбиоцефалоспоринового ряда. а 0-7-ГЧ-(4-окси-б-метилни котинамидо)-Х-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-гЗ-цефем-4-карбоновой’ кислоты формулы

соон которая может найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 7-ациламидо-3-(S-замещенный) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, взаимодействием 7-ациламидоцефалоспорановой кислоты с соответствую- 20 щим меркаптаном или его щелочнометаллической солью fl] .

Цель изобретения - получение нового производного цефалоспорина, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм.

Цепь достигается тем, что согласно способу получения Q-7-C<*-(4-окси- 6 -метил ник оти нами до)-ot- (4 - оксифе ни л) ацетамидо]-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислота формулы I, соединение формулы

(5)

ОН где R^q означает ацетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метилтетразолом формулы

N—·Ν ' Jn ίιϊι) или с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, при комнатной температуре или при нагревании в растворителе, который не влияет на реакцию.Такими растворителями являются ацетон, диметилформамид, метиловый спирт, этиловый спирт, вода и фосфатный буфер, а также при необходимости смеси указанных растворителей .

Реакцию целесообразно проводить приблизительно при нейтральном pH.

В. том случае, когда 1-метил-1Н-тетразсл-5-тиол используют в свободном состоянии, реакцию ведут в присутствии основания, такого как гидрат окиси щелочного металла, карбонат и бикарбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин, диметиланилин.

После завершения реакции продукт выделяют путем подкисления реакционной смеси и извлечения выделившегося в осадок продукта или путем экстракции растворителя.

Соединение формулы Т обладает антибиотической активностью против широкого спектра мйкроорганизмовв том числе патогенных, принадлежащих к грам-отрицательным бактериям. Следовательно, соединение по предлагаемому изобретению можно применять в качестве антибиотика при лечении заболеваний у людей и животных и в качестве консерванта пищи.

Соединение формулы! может быть использовано на практике либо в свободном виде, либо в виде соли или гидрата, в качестве солей соединения могут быть применены соли щелочного металла (натрия или калия/, аммония а также если с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновая, циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, этаноламиновая, орнитиновая и лизиновая соли.

Соли соединения могут использоваться для инъекций. Например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.

Соединение, его соли или гидраты могут вводиться перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Дозировка определяется характером заболевания, весом, состоянием пациента и так далее, но как правило, обычно, составляет примерно 250-3000 мг/ день на взрослого, и принимается двачетыре раза в день.

Лекарство вводится в следующих формах:инъекциях, таблетках, капсулах, сиропах и так далее, которые можно j’ производить стандартным способом, используя при этом наполнители, стабилизаторы, консерванты.

П р и м е р 1 . (А) 12,6 г D-7- (ск-ами но-4 -ок сифенил ацет амидо )цефалоспорановой кислоты растворяют в 120 мл смеси (1:1, по объему) дихлор^метана и метилового спирта.После ох-) лаждения раствора до -50°С добавляют 6,7 г 4-окси-6-метилникотиноилхлорида, после чего раствор переманивают в течение 3 ч при той же температуре, Реакционную смесь концентрируй ют при пониженном давлении, остаток растворяют в 200 мл воды, и доводят pH раствора до 2, добавляя 6 н.соляную кислоту. Образующийся при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат, получая 13,6 г желтоватого порошка D-7-iy - (4-окси-б-метилнико-; тинамидо)-οί·-(4-оксифенил) ацетамидо} цефалоспорановой кислоты. Т.пл. 250°С (с разложением]. ИК-спектр поглощения.

Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами.

(Б) В 110 мл воды, содержащей .

1,77 г бикарбоната натрия, растворяют 5,56 г D-7-[ot-( 4-окси-6-метйлникотинамидо) -об- (4-ок си фенил) ацетамидо] цефалоспорановой кислоты и 1,28 г

0,5-меркапто- 1-метилтетразопа, с пос<ледующим перемешиванием раствора в течение 24 ч при 58±2°С. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мп этилового эфира уксусной кислоты, образуя слои, и затем водный слой регулируют до pH 2 добавлением 6 н.соляной кислоты, перемешивая при охлаждении льдом, в результате чего получают осадок. Последний отфильтровывают, промывают водой и сушат. Затем, осуществляя кристаллизацию продукта из смеси ацетона и воды, аналогичной примеру 1, получают 44 г желтоватых кристаллов D- 7-foO - (4-ок си-6-метил никотинамидо) -4-оксифенилацетамидо]-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Точка плавления 213215° С (с разложением) .

Соединение суспензируют в дистиллированной воде и добавляют медленно по каплям к суспензии почти эквимолярное количество 1%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, тщательно перемешивая и охлаждая. Полученный раствор фильтруют, фильтрат лиофилизуют стандартным способом, •получая натриевую соль соединения. Раствор, полученный растворением 1г соли в 2 мл дистиллированной воды и предназначенной для инъекции, при стоянии не кристаллизуется.

Пример 2. (А) Смесь 24,3 г D-d,- (4-окси-6-метилникотинамидо)-пара-оксифенилуксусной кислоты, 16\6мл N-метилфорфолина и 230 мл Ν,Ν-диметилформамида охлаждают до -50°С и затем к смеси добавляют одной порцией 14,4 мл этилового эфира в течение 10 мин при температуре от -45 до -50°С, получая раствор смешанного ангидрида кислоты.

Смесь 36,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 37,6 мл триэтиламина и 184 мл N,N-Диметилформамида охлаждают до -50°С и затем к смеси .при перемешивании добавляют 34 мл триметилсилилхлорида. После перемешивания смеси в течение 20 мин при температуре примерно - 20°С, смесь охлаждают до температуры ниже,50°С и охлажденную смесь выливают в указанный раствор смешанного ангидрида кислоты. Реакцию проводят в течение 3,5ч при температуре от -45 до -50°С, и реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике.

Полученную реакционную массу диспергируют в 1,2 л ледяной воды и после регулирования pH дисперсии до 2,' добавлением 10%-ной соляной кислоты, перемешивают смесь в течение примерно 1 ч при охлаждении ледяной водой. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 200 мл воды и небольшим количеством 25%-ного метилового спирта и сушат, получая 57 г 0-7-[оС-(4-окси-6~метилникотинамидо)-4-оксифенил ацет амидо] цефалоспорановой кислоты. Чистота продукта 78% (методом высокоскоростной жидкостной хроматоргафии). Выход продукта 75,9% от теоретического.

В смеси 200 мл метилового спирта и 15 мл триэтиламина растворяют 50 г сырого продукта, полученного в ходе описанной процедуры, и к раствору добавляют Перлит^ а затем его фильтруют .

Фильтрат нагревают до 50 С и добавляют к нему 400 мл ацетона, образуя кристаллы. После перемешивания реакционной смеси в течение примерно 1 ч при комнатной температуре выделившиеся кристаллы отфильтровывают, последовательно промлвают смесью ме-10

о т л и чающийся тем, что соединение формулы Ц

типового спирта и ацетона (1:3 по объему) и сушат при пониженном давлении, получая 35 г белой триэтиламиновой ' соли 0-7-[<£-( 4 -окси-6-метил никотинамидо ) -4-окси-фенил ацет амидо]] цефалоспорановой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной.жидкостной хроматографии) равна 9₍7,7%, выход продукта 59,3% от теоретически возможного. Точка плавления 2 35-236°.С (с разложением) .

(Б) В 400 мл воды растворяют 26 , Зг . триэтиламино-соли D-7-joi - (4-окси-6-метил никоти намидо)-4-оксифенилацетамидо] цефалоспорановой кислоты, 5,13г триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 9 ч при 63-65^ОС» pH реакционной смеси регулируют до 1, добавляя 6 н.соляную кислоту и после перемешивания смеси в течение 1 ч при охлаждении льдом выделившийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат обдувом в течение 48 ч при 40°С. Получают 20,8 г сырого продукта - желтой D-7-fo.- (4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо]-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход продукта 93%.

Сырой продукт растворяют в 40 мл N ,Ν-диметилфорйамида и к раствору постепенно добавляют 80 мп воды, перемешивая раствор, при этом температура раствора равна комнатной. Затем добавляют к раствору затравочные кристаллы, перемешивают в течение пяти часов и выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат обдувом в течение 24 ч при 40°С, получая 15,8г желтовато-белого 2,5 г гидрата D-7-]рС- (4-окси-6-метилникотинамидо)-4- ~ -оксифенилацетамидо] -3- (1-метилтетра“ зол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.· Чистота продукта 97,1% (методом высокоскоростной жидкостной хроматографии)Выход продукта 76% от теоретически возможного.

Claims

где R означает ацетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимо действию с 5-меркапт,о 1-метилтетразо лом формулы . Мс/ J (1 НЭ-К К(№} 1щ или с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, при комнатной температуре или при нагревании в растворителе, который не вли ет на реакцию,Такими растворител ми вл ютс ацетонJ диметилформамид, ме тиловый спирт, этиловый спирт, вода и фосфатный- буфер, а также при необх димости смеси указанных растворителей . Реакцию целесообразно проводить приблизительно при нейтральном рН. В. том случае, когдй 1-метил-1Н-тетразап-5-тиол используют в свободном состо нии, реакцию ведут в присутствии основани , такого как ги рат окиси щелочного металла, карбона и бикарбонат щелочного металла, триалкиламин , пиридин, диметилпцилин. После завершени реакции продукт выдел ют путем подкислени реакционной смеси и извлечени выделившегос в осадок продукта или путем экстракции растворител . Соединение формулы I обладает антибиотической активностью против широкого спектра микроорганизмов,, в то числе патогенных, принадлежащих к грам-отрицательным бактери м. Следовательно , соединение по предлагаемому изобретению можно примен ть в качестве антибиотика при лечении заболеваний у людей и животных и в качестве консерванта пищи. Соединение формулы Т может быть использовано на практике либо в сво .бодном виде, либо в виде соли или гидрата, в качестве солей соединени могут быть применены соли щелочного металла (натри или кали /, аммони а также если с органическими основан ми, такие как дициклогексиламинова циклогексиламинова , триметиламинова , триэтиламинова , эта.ноламинова орнитинова и лизинова сопи. Соли соединени могут использоватьс дл инъекций. Например, соль натри хорошо раствор етс в воде и при сто нии не выпадает в виде кри таллов из раствора. Соединение, его соли или гидраты могут вводитьс перорально или парен терально в качестве антибиотиков. До зировка определ етс характером заболевани , весом, состо нием пациента и так далее, но как правило, обыч но, составл ет примерно 250-3000 мг/ день на взрослого, и принимаетс два четыре раза в день, Лекарство вводитс в следующих формах:инъекци х, таблетках, капсулах, сиропах и так дгшее, которые можно ) производить стандартным способом, использу при этом наполнители, стабилизаторы , консерванты. Пример, (А) 12,6 г D-7-{а;-амино-4-оксифенилацетамидо )цефалоспорановой кислоты раствор ют в 120 мл смеси (1:1, по объему) дихлорметана и метилового спирта.После ох-) лаждени раствора до -50С добавл ют 6,7 г 4-окси-б-метилникотиноилхлорида , после чего раствор перемаиивают в течение 3 ч при той же температуре . Реакционную смесь концентрируй ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 200 мл воды, и довод т рН раствора до 2, добавл б н,сол ную кислоту, Образунщийс при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат, получа 13,6 г желтоватого пороика D-7- -(4-окси-б-метилнико7 тинамидо)-ci-(4-оксифенил) ацетамидоу цефалоспорановой кислоты. Т.пл. 250°С (с разложением. ИК-спектр поглощени . Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами. (Б) В 110 мл воды, содержащей . 1,77 г бикарбоната натри , раствор ют 5,56 г 0-7- о1- 4-окси-6-метйлникотинамидо ) -об- (4-оксифенил )ацетамидо цефалоспорановой кислоты и 1,28 г 5 меркапто-1-метилтетразапа, с пос ледующим перемешиванием раствора в течение 24 ч при , Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавл ют 20 мл этилового эфира уксусной кислоты, образу слои, и затем водный слой регулируют до рН 2 добавлением б н.сол ной кислоты, перемешива при охлаждении льдом, в результате чего получают осадок. Последний отфильтровывают, промывают водой и сушат. Затем, осуществл Кристаллизацию продукта из смеси ацетона и воды, аналогичной примеру 1, получают 44 г желтоватых кристаллов D-7-Co- (4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифениладетеилидо -3- (1-метилтетразал-5-ил )тиoмeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты. Точка плавлени 213215° С (с разложением} . Соединение суспензируют в дистиллированной воде и добавл ют медленно по капл м к суспензии почти эквимол рное количество 1%-ного водного раствора гидрата окиси натри , тщательно перемешива и охлажда . Полученный раствор фильтруют, фильтрат лиофилизуют стандартным способом, получа натриевую соль соединени . Раствор, полученный растворением 1г соли в 2 МП дистиллированной воды и предназначенной дл инъекции, при сто нии не кристаллизуетс . Пример
2. (А) Смесь 24,3 г D-fli-- (4-окси-б-метилникотинамидо)-пара-оксифенилуксусной кислоты, N-метилфорфолина и 230 мл N,N-димeти формамида охлаждают до -50°С и затем к смеси добавл ют одной порцией 14,4 мл этилового эфира в течение 10 мин при температуре от -45 до -50°С, получа раствор смешанного ангидрида кислоты. Смесь 36,7 г 7-аминоцефалоспорано вой кислоты, 37,6 мл триэтиламина и 184 мл N,м-диметилформамида охлаждают до -50с и затем к смеси .при пере мешивании добавл ют 34 мл триметилсилилхлорида . После перемешивани смеси в течение 20 мин при температу ре примерно - 20С, смесь охлаждают до температуры ниже 50°С и охлажденную смесь выливают в угазанный раствор смешанного ангидрида кислоты . Реакцию провод т в течение 3,5ч при температуре от -45 до -50°С, и реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике. Полученную реакционную массу диспергируют в 1,2 л лед ной воды и пос ле регулировани рН дисперсии до 2, добавлением 10%-ной сол ной кислоты , перемешивают смесь в течение примерно 1 ч при охлаждении лед ной водой, йлделившиес кристаллы отфильтровывают , промывают 200 мл воды и небольшим количеством 25%-ного метилового спирта и сушат, получа 57 г 0-7-ГоС-(4-окси-6-метилникотинамидо )-4-оксифенилацетамиде цефалоспо рановой кислоты. Чистота продукта 78 ( методом высокоскоростной жидкостной хроматоргафии). Выход продукта 75,9% от теоретического. В смеси 200 мл метилового спирта и 15 мл триэтиламина раствор ют 50 г сырого продукта, полученного в ходе описанной процедуры, и к раствору добавл ют Перлит а затем его фильтруют . Фильтрат нагревают до 50 С и добавл ют к нему 400 мл ацетона, образу кристаллы. После перемешивани реакционной смеси в течение примерно 1 ч при комнатной температуре выделившиес кристаллы отфильтровывают последовательно промывают смесью ё-«Н-йНотли чающийс тем, что соединение формулы и S9 с-NH-ЙН-с-WH-р-т- /-Ny CHi-K dooH он тилового спирта и ацетона (1:3 по объему и сушат при пониженном давлении, получа 35 г белой тризтиламиновой соли (4-окси-б-метилникотинамидо )-4-окси-фенилацетамидоЗцефалоспорановой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной.жидкостной хроматографии ) равна 9J,7%, выход продукта 59,3% от теоретически возможного. Точка плавлени 235-236 (с разложением . (Б) в 400 мл воды раствсф ют 26,Зг триэтиламино-соли (4-окси-6-метил никоти намидо)-4-оксифенилацетамидо цефалоспорановой кислоты, 5,13г триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 9 ч при 63-65С. рН реакционной смеси регулируют до 1, добавл 6 н.сол ную кислоту и после перемешивани смеси в течение 1 ч при охлаждении льдом иаделившийс осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат обдувом в течение 48 ч при 40-С. Получают 20,8 г сырого продукта - желтой D-7- (Х-( 4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамиДо}-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выходпродукта 93%. Сырой продукт раствор ют в 40 мл N,М-диметилформамида и к раствору постепенно добавл ют 80 мл воды, перемешива раствор, при этом температура раствора равна комнатной. Затем добавл ют к раствору затравочные кристал.пы, перемешивак)т в течение п ти часов и выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат обдувом в течение 24 ч при 40°С, получа 15,8г желтовато-белого 2,5 г гидрата D-7- Х- (4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифениладетамидо -3- (1-метилтетра зол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-Кс1рбоновой кислоты.- Чистота продукта 97,1% (методом высокоскоростной жидкостной хрома рграфии) Выход продукта 76% от теоЬетически возможного. Формула изобретени Способ получени D-7-СоЬ-(4-oкcи-6-мeтилникoтинaмидo ) -ОС- (4-оксифенил) ацетамидо}-3-(1-метилтетраэол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы 1 I -рГП у-«. 11 CJOOH - И где означает адетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимодействию С 5-меркапто-1-метилтетразаиом формулы ш

78479228

или с его солью, образованной щелоч-Источники информации,

ным металлом по меркаптогруппе, приприн тые во внимание при экспертизе комнатной температуре или при нагревании в среде растворител , предпоч-1. Патент Великобритании

тительно при услови х, близких к ней- 1295841, кл. С 07 d 99/24, опублик,

тральним.1972.