DK144754B - Trijodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler - Google Patents

Description

(19) DANMARK

m) (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 11+4754 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2590/75 {51) ι^α,ι A 61 K 49/04 (22) Indleveringsdag ^8. maj 1975 C07C103/76 (24) Løbedag 28. maj 1975 (41) Aim. tilgængelig 1 · dec. 1975 (44) Fremlagt 1 · Jun. 1982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “

(30) Prioritet 51. maj 1974, 241 69/74, GB 51. Jul. 1974, 55900/74, GB

(71) Ansøger GUEREET S.A., 95601 Aulnay-Sous-Bois, FR.

(72) Opfinder Guy Tilly, FR; Michel Jean-Charlee Hardouin, ER:

Jean Lautrou, ER.

(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.

(54) Trijodbenzenderlvater til an*= vendelse som røntgenkontrast« midler.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte polyjodbenzenderivater, der er anvendelige som røntgenkontrastmidler, og som omfatter mindst to benzenkerner og en enkelt carboxylgruppe, hvilke forbindelser har lav toksicitet, tilvejebringer god kontrast og kan fremstilles ved industrielt anvendelige fremgangsmåder og derfor har en relativt lav pris.

m j·

LO

l> -± J- *-* *

O

2 144754

Fra USA patentskrift nr. 2.708.678 kendes allerede en formel for en forbindelse omfattende to trijodbenzenkerner og en enkelt carboxyl-gruppe. Denne formel er som følger:

COOH

oT o

kY^NH-CO-''^Y^KH2 J J

Forsøg på fremstilling af denne forbindelse ved fremgangsmåden beskrevet i nævnte patentskrift viste sig imidlertid alle at mislykkes, uanset de fremstillingsbetingelser, der blev benyttet.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved, at de har den almene formel II

COOH R2' R2 (I11

To I ToJ 101 Ris

Rl/V/^(CH2) a-N-C0 (CH2) nlNH -0'A\^nNH-C0 (CH2) 2NH C0^Y^N^ 16 j r4 l j _b j 1 5 hvori R betegner et hydrogenatom, en gruppe med formlen -CO-NH-R , hvori R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonatomer,eller en gruppe med formlen /r8 -N^ , hvori R er en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer,

Q

og R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 2 9 R betegner et hydrogenatom, en gruppe med formlen -CO-NH-R , o hvori R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkanoyloxyaUo/lgruppe, hvori alkanoyIdelen har 2-6 carbonatomer, og alkyIdelen har 1-4 carbon- ^R12 atomer, eller en gruppe med formlen -N , hvori R"^ betegner et

Vi 12 hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer, og R er et 144754 3 hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 2* g' g · R betegner en gruppe med formlen -CO-NH-R , hvori R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en gruppe med formlen y / 11' -N , hvori R er en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer, og \ 12' 12 ' R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 15 R betegner et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer eller en polyhydroxyleret alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer, R·*·6 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer, a er 0 eller 1, 1 2 n og n er hele tal fra 1 til 5, og b er 0 eller 1, eller derivaternes salte med farmaceutisk acceptable baser.

Som salte af syrer med formlen II kan navnlig nævnes alkalimetalsalte, såsom natriumsalte og kaliumsalte, ammoniumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calciumsalte, og de organiske basesalte, såsom ethanolaminsalte eller methylglucaminsalte.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen II fremstilles ved omsætning af en amin med formlen COOH " 2'

JYoTJ

(CH2)a-N-CO(CH2)nl-NH CO ^^^r^NH-CO (CH2) 2NH -H

J R« J

Jb 1 2' 4 i ? hvori R , R , R , ni, n og b har den ovenfor anførte betydning, med et syrechlorid med formlen 4 14475Λ R2

J v\/ J

lOT is (Va)

C1-C0 | \ r16 J

hvori R2, R^5 og R1® har den ovennævnte betydning.

Om ønsket kan denne omsætning efterfølges af en N-alkylering, en N-hy= droxyalkylering, en N-acylering eller en N-polyhydroxyacylefing, af en deacyleringsomsætning og også af saltdannelsesomsætninger i overensstemmelse ‘med konventionelle metoder.

1 4 1

Aminer med formlen IVa(i hvilken a = 0, n — 1, R = H og R = H, -CONHCH^ eller -NHCOCH^) er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.210.412.

4

Aminerne med formlen iVa, hvori R er hydrogen, kan fremstilles ved kondensation af en amin med formlen

COOH

TqT (vi>

J

med et syrechlorid med formlen

Cl CO (CH2)n (VII) hvori r\ a og n har de ovenfor anførte betydninger, med efterfølgende hydrazinolyse af det resulterende kondensationsprodukt med formlen

COOH

R1. j^^(CH2)a-SH-CO(CH2)n <^J^) (VIII) J ^ 5 144754 1 hvilken a og n har de ovenfor anførte betydninger, og R^' har samme betydning som R^, eller, i det tilfælde, at R1 omfatter en hydroxygrup-pe, R1( betegner dens acyleringsprodukt med syrechloridet med formlen VII.

Kondensationsreaktionen mellem aminen med formlen IVa og syrechloridet VII udføres hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel, såsom dime= thylacetamid eller dimethylformamid, ved en temperatur på 20-100°C, i-det syrechloridet anvendes i overskud. Reaktionstiden kan variere fra 2 timer til ca. 4 dage.

Hydrazinolyseomsætningen af produktet med formlen VIII udføres i overensstemmelse med sædvanlig teknik ved indvirkning med hydrazin i vandigt medium (se i denne henseende J.Am.Chem.Soc., 71, 1856 (1949); H.R. Ing og R.F.Manske, J.Chem.Soc., 2348 (1926); Chem.Berg., £13, 244 (1950). Et stort overskud af hydrazin benyttes fordelagtigt (4-8 mol pr. mol produkt med formlen VIII).

Aminerne med formlen IVa, i hvilken n = 1, a = O og R4 er en lavere al*= kylgruppe, kan også fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen

COOH

"Λ' ^/^Y'^nh-co ch2 ci (ix)

J

med et alkyleringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen JQi NH-CO-OL-Cl (X) J\ I ^ J R4 i hvilken R4 er en lavere alkylgruppe, med efterfølgende omsætning af den resulterende forbindelse med ammoniak.

Kondensationsreaktionen nellem forbindelserne IVa og Va udføres fordelagtigt i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller en blanding af vand og dioxan, ved en temperatur på 20-60°C i nærværelse af et syrebindende middel, såsom triethylamin eller natriumcarbonat i overskud. Reaktionstiden kan variere fra 2 timer til ca. 4 dage.

4 6 144754

Til opnåelse af en forbindelse med formlen II, i hvilken R er en al- 4 kylgruppe, kan en forbindelse med formlen II, i hvilken R er hydrogen, omsættes med et alkyleringsmiddel i overensstemmelse med konventionelle metoder.

15

Til opnåelse af en forbindelse med formlen II, i hvilken R er en alkanoylgruppe eller en polyhydroxyleret alkanoylgruppe, kan en for-bindelse med formlen II, i hvilken Rx og Rx er hydrogenatomer, omsættes med et acylerings- eller polyhydroxyacyleringsmiddel i overensstemmelse med konventionelle metoder.

15 16

Omvendt kan en forbindelse med formlen II, i hvilken Rx og Rx er hy= drogenatomer, opnås ved forsæbning (deacylering) af N-acylerede forbindelser med formlen II„

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Fremstillingen af aminer med formlen IVa, af derivater med formlen Va og af forbindelser med formlen II beskrives i de efterfølgende afsnit henholdsvis A, B og C.

I de nævnte eksempler blev renhedskontrol udført ved: 1. Tyndtlagskromatografi (TLC) over fluorescerende silicagelplade (Merck F 251+-kvalitet) i følgende elueringsmidler: 1 - Benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:20) - elueringsmiddel 1.

2 - Ethy-lacetat/isopropanol/ammoniak (55:35:*+0) - elueringsmiddel 2.

3 - Ethylacetat/isopropanol/ammoniak (35:35:^0) - elueringsmiddel 3· ^ - n-but anol/eddikesyre/vand (50:11:25) - elueringsmiddel

Bemærkning: Med visse TLC-elueringsmidler (især elueringsmiddel H) er det muligt at identificere de forskellige isomere af syrer indeholdende en N-methyl-N-acylamino-benzoesyrefunktion.

En ren mono-N-methylforbindelse med formlen I vil således danne to pletter (en smule adskilte, men klart forskellige og i varierende forhold i overensstemmelse med syrerne), og en di-N-methylforbindelse vil re-sulter'e i tre pletter.

7 144754 2. Renhedsbestemmelse i overensstemmelse med: 1 - Halogentitrering.

2 - Carboxylsyretitrering: tilbagetitrering med natriumhydroxid.

3 - Labil hydrogen- og carboxylsyretitrering med natriummethoxid i ikke-vandigt medium i nærværelse af azoviolet.

V - Titrering af carboxylsyre i dimethylformamidopløsning ved hjælp af tetrabutylammoniumhydroxid i isopropanolopløsning.

5 - Titrering af alifatiske aminer ved hjælp af perchlorsyre i eddikesurt medium.

Å. Fremstilling af aminer med formlen IVa 1. Fremstilling af 2Λ.6-trljod-3-W-hvdroxvethylcarbamvl-5-aminoacetyl= amlno-benzoesvre (forbindelse I) a) Fremstilling af 2,!+,6-trijod-3-N-phthalimido-acetoxyethylcarbamyl- 5-phthalimidoacetylamino-benzoesyre

COOH

^ngh2cooch2ch2mco'^^^nhcoch2nc^ ^J|^] 2, U,6-trijod-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyre (180 g, 0,3 mol) opløses i dimethylacetamid (300 ml). Phthalylglycinsyrechlorid (170 g, 0,76 mol) tilsættes portionsvis (under køling over isbad). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med vand (1000 ml). Udfældning finder sted. Det resulterende materiale sugefiltreres, vaskes gentagne gange med vand, sugefiltreres og ovntørres til opnåelse af 275 g hvidt materiale. Udbytte 95%·

Renhedskontrol: TLC-elueringsmiddel 1.

Rf for udgangstriiodsyren 0,1+

Rf for udgangsphthalylglycinet 0,77

Rf for kondensationsproduktet 0,68 b) Fremstilling af 2,*+, 6-trijod-3-N-hydroxyethyl-carbamyl-5-aminoacet= amido-benzoesyre 8 144754

COOH

j I . j w H0CH2CH2NHC0 I nhcoch2mi2

J

Det ovennævnte produkt (197 g> 0,20 mol) suspenderes 1 vand (600 ml) og hydrazinhydrat (60 g), og der opvarmes til 80°C i 2 timer under omrøring (opløsning finder sted). Krystallisation finder sted under omsætningen. Efter køling, sugefiltreres, vaskes og ovntørres, hvorved der opnås 125 g produkt. Udbytte 95$.

Renhedskontrol·: 1) TLC-elueringsmiddel 1

Rf for udgangsmaterialet 0,68

Rf for det opnåede produkt 0,05

En orangegul plet opnås ved fremkaldelse med ninhydrin.

2) Produktets renhed i overensstemmelse med jodtitreringen 97)7$ 3) Produktets renhed i overensstemmelse med titrering med natriumhydroxid 100,0$ II» Fremstilling af 2Λ.6-triiod-3-N-methylcarbainvl-5-Y-aminobutyryl= amino-benzoesyre. (forbindelse II)

Den samme procedure som for forbindelse I benyttes under anvendelse af 2,*+,6-trijod-3-N-methyl-carbamyl-5-amino-benzoesyre som jodudgangsmateriale og γ-phthalimidosmørsyrechlorid som syrechlorid.

III. Fremstilling af 2Λ.6-trii.od-3-N-methyl-carbamvl-5-aminoacetyl= amino-benzoesvre (forbindelse III)

Den samme procedure som for forbindelse I benyttes under anvendelse af 2,*+, 6-trijod-3-U-methyl-carbamyl-5-aminobenzoesyre som udgangsmateriale.

Desuden renses det rå produkt: Det optages i 95$ ethanol (ca. 3000 g/ 5 liter). Blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur og filtre res derpå varmt. Samlet udbytte ved kondensation + rensning = 62,5$.

9 U4754 IV. Fremstilling af 2Λ.6-tri-iod-3-acetamido-5-aminoacetamidomethyl-benzoesyre (forbindelse IV)

Den samme procedure som for forbindelse I benyttes under anvendelse af 2,1+,6-trijod-3-acetamido-5-aminomethyl-benzoesyre som udgangsmateriale, der opnås under følgende betingelser: 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-acetamidomethyl-benzoesyre (111 g, 0,177 mol) (schweizisk patentskrift nr. 13-788/62) opløses i 10 normal natri= umhydroxid (220 ml). Den resulterende opløsning opvarmes i 2 timer til 70°C, hvorefter den køles til 0°C og indstilles på pH 7 med koncentreret saltsyre. Den efterlades derpå til krystallisering natten over i køleskab, hvorpå den sugefiltreres, vaskes gentagne gange med vand, sugefiltreres og ovntørres til opnåelse af 100 g produkt. Udbytte 96#.

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiddel 1

Rf for udgangsmaterialet 0,30

Rf for det opnåede produkt 0,25 2) Produktets renhed i overensstemmelse med jodtitreringen 99,5$.

Kondensation af 2,!+, 6-triiod-3-acetamido-5-aminomethyl-benzoesyre og phthalylglycinchlorid. Trijodsyren (100 g, 0,17 nol) opløses i DMAC (200 ml). Phthalylglycinsyrechlorid (55 g, 0,25 mol) tilsættes, og blandingen får lov til at reagere natten over ved stuetemperatur. En yderligere mængde phthalylglycinsyrechlorid (20 g) tilsættes efter 2k timer, og 2k timer senere tilsættes en yderligere mængde (>+5 g) phtha= lylglycinsyrechlorid.

Fældning af produktet, vaskning, sugefiltrering, tørring og efterfølgende hydrazinolyse udføres som beskrevet for forbindelse I.

V. Fremstilling af 2Λ.6-tri1 od-3-e-aminocaprovlamino-benzoesvre (forbindelse V)

Samme procedure som for forbindelse I benyttes under anvendelse af 2,^,6-trijod-3-amino-benzoesyre som jodudgangsmateriale samt e-phthali= midocapronsyrechlorid.

10 144754 VI. Fremstilling af 2Λ,6-trijod-3-aminoacetamido-bGnzoosyre (forbindelse VI)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af 2,!+,6-triiod-3-amino-benzoesyre som jodudgangsmateriale.

VII. Fremstilling af 2Λ. 6-triiod-3-acetamido-5-aminoacetamido-benzoe= syre (forbindelse Vil)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af 2,U,6-trijod-3-acetamido-5-amino-benzoesyre som jodudgangsmateriale.

VIII. Fremstilling af 2Λ.6-tri1od-3-H-methyl-carbamyl-5-N~methyl“N“ amlnoacetylamino-benzoesyre (forbindelse VIII) a) 2,b,6-trijod-3“N“methyl“carbamyl“5-N-methyl-chloracetamido-benzoe·^ syre:

Dimethylsulfat (380 ml, k mol) sættes ved 5*-10°C dråbevis til en opløsning af 2)*+, 6-trijod-3-N-methyl-carbamyl-5-chloracetamido-benzoesyre (I3OO g, 2 mol) (U.S,A.patentskrift nr. 3*210.M-12) i en 2N natriumhy= droxidopløsning (2 liter). Efter afsluttet tilsætning får reaktionsblandingen lov til at varme op til stuetemperatur, og omrøring fortsættes i yderligere 20 timer. Derpå filtreres reaktionsblandingen, en smule uopløseligt materiale fjernes, og materialet syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre. Det resulterende præcipitat sugefiltreres, vaskes gentagne gange med vand og tørres ved 60°C. Rensning udføres ved opløsning af det rå materiale i 900 ml 2N natriumhydroxid og udsaltning med natriumchlorid (1000 g). Efter omrøring i 2h timer ved stuetemperatur sugefiltreres præcipitatet og genopløses i vand (2500 ml), hvorefter der filtreres og syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre. Materialet vaskes derpå gentagne gange med vand, sugefiltreres og tørres ved 60°C til opnåelse af 672 g produkt. Udbytte 5l$*

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiddel 2 Rf for udgangsmateriale 0,1

Rf for methylprodukt 0,2 og 0,25 (2 isomere) 2) Renhed: jodtitrering 9li° chlortitrering IQbrfo 144754 11 b) 2,1*,6-trijod-3-N-methyl-carbamyl-5-N-methyl-N-aminoacetyl-amino-benzoesyre:

Den ovennævnte syre (31>+ g, 0,^9 mol) opløses 1 3500 ml koncentreret ammoniak og opvarmes i 20 timer til 60°C. Efter inddampning til tørhed i vakuum optages materialet i 300 ml vand og gøres surt med svovldi= oxid. Det lades henstå til krystallisering i køleskab i løbet af ^8 timer, sugefiltreres, vaskes gentagne gange med vand og tørres i en ovn ved 80°C til opnåelse af 160 g produkt (udbytte 51#).

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiddel 3 Rf for det opnåede produkt 0,75 2) Renhed: titrering med natriumhydroxid 102# titrering med natriummethoxid 98# IX. Fremstilling af 2Λ.6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-(2A.6-triiod- 3-N-methvl-N-acetvlamino-5-aminoacetylamino-benzovl)-glvcvlamino-benzoesyre (forbindelse IX)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af 2,k,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-(2,1f,6-trijod-3-N-methyl-N-acetyl= amino-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse XV som beskrevet i det følgende) som jodudgangsmateriale, idet den eneste undtagelse består i anvendelse af en længere reaktionstid (½ dage ved stuetemperatur).

X. Fremstilling af 2Λ. 6-triiod-3-N-methvl-N-aminoacetylamino-benzoe= syre (forbindelse X) a) Fremstilling af 2,*+, 6-tri jod-3-chloracetamido-benzoesyre (ifølge U.S.A. patentskrift nr. 3-210.^+12).

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiddel 2

Rf for udgangsmateriale 0,3

Rf for det opnåede produkt 0,25 2) Renhed: titrering med natriumhydroxid 99,8# b) 2,Ϊ+, 6-tri^od-3-W-methyl-N-chloracetylamino-benzoesyre: 12 1U754

Det ovennævnte produkt (59155 g, 1 mol) opløses i 5N natriumhydroxid (2,3 mol) og acetone (100 ml).

Methyliodid (1,3 mol) tilsættes dråbevis under opretholdelse af temperaturen på 10°C ved hjælp af et isbad. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur udhældes reaktionsblandingen i 2 liter fortyndet (1/10) saltsyre under køling ved hjælp af et isbad. Det resulterende præcipi-tat frafiltreres ved sugning* vaskes gentagne gange med vand og tørres i en ovn ved 50°C til opnåelse af 591 g produkt (udbytte 85$)·

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiadel 2

Rf for udgangsmateriale 0,25

Rf for methylproduktet (separation af 2 isomere) 0,35 og 0,^5 2) Renhed: chlortitrering 92$ jodtitrering 100$ titrering med natriummethoxid 92$ c) 2,^4-,6-trijod-3-N-methyl-N-aminoacetylamino-benzoesyre:

Den ovennævnte syre (590 g, 0,90 mol) opløses i 9 liter koncentreret ammoniak. Opløsning sker praktisk taget fuldstændig (filtrering fjerner 3 g uopløselig! materiale, som er methylesteren af udgangssyren).

Den resulterende opløsning (bleggul) opvarmes i 20 timer til 60°C og inddampes derefter til 2 liter i vakuum. Ammoniumsaltet krystalliserer ud, frafiltreres ved sugning og genopløses i vand (500 ml) og den minimale mængde natriumhydroxid, hvorefter det genudfældes ved pH k med eddikesyre til efter sugefiltrering, gentagne vaskninger med vand, sugefiltrering og tørring opnåelse af 316 g hvidt produkt (udbytte 52$).

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiddel 1 Rf for udgangsmateriale 0,9

Rf for det opnåede produkt 0,25 (gul plet ved fremkaldelse med ninhydrin) 2) Renhed: titrering med natriumhydroxid 98,5$ titrering med natriummethoxid 100,0$ 13 144754 XI. Fremstilling af 2Λ. 6-triiod-3-N-v-aminobutyrylamlno-benzoesyre (forbindelse XI)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse II under anvendelse af 2,^-, 6-tri jod-3-amino-benzoesyre som jodudgangsmateriale.

I dette tilfælde er det nødvendigt at rense det resulterende rå produkt ved opløsning af 350 gi1* liter vand samt 280 ml koncentreret svovlsyre.

De uopløselige urenheder filtreres fra, opløsningen neutraliseres, og aminen genudfældes med eddikesyre ved pH *+ til opnåelse af 309 g renset produkt.

XII. Fremstilling af 2Λ.6-trl.iod-3-B-amlnopropionvlamino-benzoesvre (forbindelse XII)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af 2,1*,6-trijod-3-amino-benzoesyre som jodudgangsmateriale samt p-phtha=: limidopropionsyrechlorid.

XIII. Fremstilling af 2Λ.6-trijod-3-N-methvl-N-acetvlaminn~5-amino-acetamido-benzoesvre (forbindelse XIII)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af 2,*+,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamino-5-amino-benzoesyre (U.S.A.-patentskrift nr. 3.178.^73) med den undtagelse, at: 1) Kondensationsproduktet med phthalylglycin vaskes (155^ g produkt i 2 liter 95% ethylalkohol til opnåelse af 1200 g renset produkt).

2) Det rå hydrazinolyseprodukt renses ved opløsning af 267 g i 55Ο ml fortyndet svovlsyre (1/10) ved 80°C.

Det filtreres varmt, og der fjernes 25 g phthalhydrazid: ea 14 14475Λ

Svovlsyrefiltratet behandles med carbon og neutraliseres til pH k-5 med ammoniak. Det bringes derpå til krystallisation, der vaskes gentagne gange med vand, sugefiltreres og tørres i en ovn ved 70°c og derpå ved 105°C til opnåelse af 211 g hvidt materiale.

3) 390 g hvidt materiale af samme kvalitet som de ovennævnte 211 g opnås ved behandling af hydrazinolysevæsken med svovlsyre i varmen.

XIV. Fremstilling af 2«*+.6-tri1od-3-N-hydroxyethyl-carbamyl-5-amino-butyrylamino-benzoesyre (forbindelse XIV)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse II under anvendelse af 2,1*,6-trijod-3-N-hydroxyethyl-carbamyl-5-amino-benzoesyre som jod-ud g ang småt eri ale.

XV. Fremstilling af 2Λ. 6-trii od-3-N-methvl-carbamvl-5-(2Λ. 6-trilod- 3-N-methylcarbamy1-5-aminoacetamido-benzoyl)-glycyl-H-methvlaml= no-benzoesyre (forbindelse XV)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af forbindelse l^-a som beskrevet i det følgende som jodudgangsmateriale o XVI. Fremstilling af 2,b. 6-ΪΓί;ΐ·οά-5-(2·Λ. 6-trilod-3-N-methvlcarbamvl- 5-aminoacetamido-benzovl)-glvcvl-amino-benzoesvre (forbindelse XVI)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af forbindelse 3^ som beskrevet i det følgende som jodudgangsmateriale.

XVII. Fremstilling af 2<^.6-triiod-3-M-hvdroxyethyl-carbamvl-5-(2,ti-.6-triiod-3-N-methvlcarbamvl-5-aminoacetamido-benzovl)-glvcvl-amino-benzoesvre (forbindelse XVII)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af forbindelse 3a som beskrevet i det følgende som udgangsmateriale.

XVIII. Fremstilling af 2A.6-trijod-3-M-methvl-carbamyl-5-amino-pro= pionylamino-benzoesyre (forbindelse XVIII)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I under anvendelse af 2,1+,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoesyre som udgangsmateriale.

15 U4754 XXVIII. Fremstilling af 2,4 ^-trijod-S-carbamoyl-S-amlnoacetamido-benzoesyre (forbindelse XXVIII).

Der benyttes samme procedure som for forbindelse I ved kondensationen med phthalylglycinsyrechlorid, idet der som udgangsprodukt anvendes 2,4,6-tri jod-3-*carbamoyl-5-amino-benzoesyre.

Hydrazinolysereaktion: Man optager 4,85 mol af det som ovenfor anført opnåede produkt i 4,850 1 vand og 940 ml hydrazinhydrat. Efter 24 timers omrøring ved omgivelsernes temperatur frafiltrerer man præcipitatet og tørrer det. Man opnår 2,3 kg tørt produkt indeholdende phthalhydra= zid. 1,88 kg af dette produkt vaskes to gange i 3,8 1 ethanol under tilbagesvaling, hvorefter man filtrerer i varmen og vasker med varm ethanol. Efter tørring opnår man 1,66 kg tørt produkt i et samlet udbytte på 52%.

Renhedskontrol: 1) TLC-elueringsmiddel 1

Rf for udgangsmaterialet: 0,65

Rf for det opnåede produkt: 0,00 2) Produktets renhed ifølge jodtitreringen: 91,5%.

I tabel I er anført data vedrørende dels fremstillingen af aminer med formlen iVa ved kondensation og hydrazinolyse og dels de resulterende aminer. I tabel II er anført data vedrørende dels fremstillingen af a= miner med formlen IVa udfra chlorerede derivater med formlen IX, dels de resulterende aminer.

I tabel III er illustreret strukturformlerne for de således fremstillede aminer med den almene formel IVa. 1 den følgende tabel I betyder: (1) efter vaskning med DMF i varmen, og (2) i benzen/methylethylketon/myresyre (80:20:10) som elueringsmiddel.

144754 16

Tabel I

Trijodud- Kondensations- Aminer opnået ved gangsma- produkt hydrazinolyse teriale______

Rf i elu- Rf i elu- Rf i elu- Rf i elu-

Amin erings- erings- Udbytte erings- erings- Udbytte middel 1 middel 1 middel 1 middel 2 I 0,½ 0,68 95$ 0,05 0,5 95$ II 0,7 0,5 100$ 0,05 0,15 95$ eluerings-middel i III 0,65 0,½ 100$ 0,05 0,^5 62$ 0,1 IV 0,1 0,W5 89$ 0,05 0,5 85$ V 0,9 0,75 100$ 0,15 87$ VI 0,7 0,55(2) ikke 0,5 0,1 71$ isoleret eluerings- (samlet middel 3 udbytte) VII 0,5 0,½ 85$ 0,05 0,½½ 73$ IX 0,½ 0,3 83$ 0,05 0,55/ 83$ 0,60 XI 0,9 0,80 100$ 0,2 0,05 81$ XII 0,9 0,85 100$ 0,2 0,2 75$ 0,1 i eluerings-middel H· XIII 0,65 0,½ 90$ 0,05 0,½¾ 66$ 0,53 XIV 0,½ 0,6 ikke 0,0 0,1 58$ isoleret (samlet udbytte) XV 0,½ 0,35 72$ 0,0 0,25 50$ XVI 0,½ 0,3 92$ 0,05 0,1 i klfo eluerings-middel 3 XVII 0,15 0,3 97$ 0,0 0,5 50$(1) XVIII 0,7 0^5 85$ 0,05 0,02 53$ XXVIII 0,65 0,5 95% 0,00 0,55 52% (samlet udbytte)

Tabel II

17 144754

Trijodud- gangsma- Chloreret teriale kondensationsprodukt Amin

Rf i elu- Rf i elu- Rf i elu- Rf i elu- Rf i elu-1 erings- erings- erings- Ud- erings- erings- Ud-

Amin middel 2 middel 2 middel 1 bytte middel 1 middel 2 bytte VIII 0,1 0,2 og 0,5 51% 0,3 i 0,75 51% 0,25 elue- ringsmid-del 4 X 0,25 0,3 og 0,9 97% 0,25 0,15 54% 0,25 og 0,25

Tabel III COOH

1 J)&J

HOCH2CH2NHCO J NHCOCH2NH2

J

COOH

II J)åJ

CH,NHCo'T^HCO(CH2> 3NH2

J

COOH

III

CH3HNCO γ nhcoch2nh2

J

COOH

iv w

CH3COHN^ y^CH2NHCOCH2NH2 J

18 U675Å

COOH

V NHC0 (CH2} 5NH2

J

COOH

VI vY^NHCOCH2NH2

J

COOH

J

w v11 CH3CONH'/kyViiIHCOCH2NH2

J

COOH

"θΓ VIII CH.NHCO'VT0^^ J CH3 COOH CH--N- COCH3

jJyj JK5(J

IX CH3NHCO^OC NHCOCH2HHCO^Y^ NHCOCH2NH2

J J

COOH

X ^^^C NCOCH2NH2 j ch3

COOH

xi Jiéc

NHCO(CH2) 3nh2 J

144754 19

COOH

xi1 \j^NHCO(CH2)2NH2

J

COOH

XIII CH3CON -^^NNHCOCHjNHj

in3 J

COOH

XIV hoch2ch2nhco^^Chco (CH2) 3NH2

J

COOH C0NHCH3 xv CH3NHCO NCOCH2NHCO /^^nhcoch2nh2 3 j ch3 j COOH CONHCH- j Jvj jJwj

xvi iSi jfyC

Y -NHCOCHjNHCO ^Y^NHC0CH2NH2

J J

COOH CONHCH3

χνιι W

HOCH2CH2NHCO'/V/X NHCOCH2NHCO'^sps NHCOCH2NH2

J J

COOH

XVIII JWJ

CH3NHCO -^Y^NHCO (CH2) 2NH2

J

144754 20

COOH

j s/γ

i XXVI11 IPX

I NH2CO ^Ύ^ΗΟΟΟΗ2ΝΗ2

J

B. Fremstilling af derivater med formlen 7a XIX. Fremstilling af 2.1*. 6-trijod-VN-methylcarbamvl-5-N-acetyl-N-methylamino-benzoesyrechlorid (forbindelse XIX) 2,*+, 6-trijod-3-iT-methylcarbam^l-5-N-acetyl-N-methylamino-b3nzoesyre (50 g) (beskrevet i fransk patent nr. 2.085*636) suspenderes i thionylchlorid (90 ml). Suspensionen opvarmes til 65°C i løbet af 5 timer under omrøring. Den resulterende opslæmning får lov til at køle. Syrechloridet filtreres derpå fra ved sugning, vaskes med diisopropylether og tørres derpå i vakuum til opnåelse af 37 g proaukt (udbytte 73$)·

Renhedskontrol: TLC efter omsætning med overskud af propylamin i dime= thylaeetamid: elueringsmiddel 1 Rf for udgangsmateriale 0,5

Rf for propylaminkondensat 0,85 XX. Fremstilling af 2 A. 6-tritod-3-N-neiiiYTrerj-ffiTm/l-5-amino-benzoesyre= chlorid (forbindelse XX)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse XIX under anvendelse af 2,l+,6-trij od-3-W-methylcarbamyl-5-amino-benzoesyre som udgangsmateriale (udbytte 85$).

Renhedskontrol: 1) TLC: samme teknik som ved det ovennævnte produkt, men efter kondensation med ethanolamin.

Rf for udgangssyre 0,8

Rf for kondensat 0,*+ 2) TLC i acetone/chloroform/eddikesyre (50A0:10) som elueringsmiddel:

Rf for syre 0,55

Rf for syrechlorid 0,95 XXI. Fremstilling af 2Λ.6-triiod-5-N-methvl-N-acetvlamino-benzoesvre= chlorid (forbindelse XXI)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse XIX under anvendelse 21 U475Å af 2,U,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamino-benzoesyre som udgangsmateriale (udbytte 85#)· XXII. Fremstilling af 2.¼. 6-triiod-3-N-methvlcarbamvl-5-N-diacetvlamino-henzoesvrechlorid (forbindelse XII) a) Diacetylering af 2,*+,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoesyre (beskrevet i U.S.A.patentskrift nr. 3·1^5.197)· 800 g af trijodsyren (1,¼ mol) opvarmes natten over til 120°C i 1,6 liter eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen køles, og et uopløseligt materiale (123 g) bestående af udgangsmateriale frafiltreres. Reaktionsvæsken udhældes langsomt i vand (3 liter) og is (1 kg). De resulterende to faser dekanteres. Den nedre fase optages i vand (2,¼ liter) til opnåelse af en gummi, som genopløses i eddikesyre (800 ml). Denne opløsning bringes til udfældning ved tilsætning af vand (5,¼ liter) og is (1 kg). Det resulterende materiale frafiltreres ved sugning og vaskes gentagne gange med vand til opnåelse af 500 g vådt produkt, som derpå anvendes som sådant.

b) Fremstilling af syrechloridet.

De 500 g råt produkt sættes gradvis til 830 ml thionylchlorid. Temperaturen falder. Efter 30 minutter tilsættes 300 ml thionylchlorid efterfulgt af tøO ml thionylchlorid 30 minutter senere, hvorefter reaktionen bringes til afslutning ved opvarmning til 70°C i 2 timer. Thionylchlo= ridet afdampes i vakuum, og det resulterende materiale optages i ben= zen, hvorefter der inddampes til tørhed i vakuum. Den sidstnævnte ben= zeninddampningsbehandling gentages to gange til opnåelse af 305 g beige-farvet produkt (samlet udbytte 38# i forhold til den benyttede 2^,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoesyre).

Renhedskontrol: Samme teknik som ved forbindelse XIX efter kondensation med propylamin.

1) TLC: acetone/chloroform/eddikesyre (5:tøl) som elu-eringsmiddel: Rf : 0,83.

2) Renhed ifølge jodtitrering 97#

Renhed ifølge titrering med natrium= methoxid 101# XXIII· Fremstilling af 2.¼.6-trlio'd-3-N-acetoxvethvlcarbamvl-5-N-di= acetylamino-benzoesvrechlorid (forbindelse XXIII) 22 144754 a) Triacetylering af 2,b-,6-trijod-3-N-hydroxyethyl-carbamyl-5-arnino-benzoesyre.

2,H,6-trijod-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-aminobenzoesyre (60,2 g, 0,1 mol) opløses 1 eddikesyrearihydrid (150 ml). Opløsningen opvarmes til 160°C i løbet af timer. Efter køling udhældes opløsningen i 250 ml vand. Den resulterende gummi optages i 3 x 150 ml chloroform. Chloro= formen vaskes med 2 x 100 ml vand og tørres over calciumchlorid, og det resulterende materiale filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 60 g olieagtigt produkt (udbytte 82$).

Renhedskontrol: 1) TLC: Elueringsmiddel 1 Rf for triacetylprodukt 0,75 2) Titrering: produktet isoleres ikke.

b) Fremstilling af syrechloridet.

2,!+,6-trijod-3-N-acetoxyethyl-carbamyl-5-diacetylamino-benzoesyre (60 g, 0,082 mol) opløses i thionylchlorid (150 ml). Opløsningen opvarmes til 80°C i løbet af *+ timer. Efter inddampning i vakuum optages resten i 100 ml chloroform. En ringe mængde uopløseligt materiale fjernes, og syrechloridet udfældes ved langsom tilsætning af diethylether. Det resulterende materiale frafiltreres ved sugning og tørres til opnåelse af h5 g produkt (d.v.s. et udbytte på 73$ i forhold til triacetylproduk-tet).

Renhedskontrol: 1) TLC: Elueringsmiddel 1 Rf for syrechlorid 0,9 2) Titrering: ikke isoleret.

XXIV. Fremstilling af 2,U,6-triiod-3-N-acetoxvethvl-carbamvl-t5-N-me= thvl-N-acetvlamino-benzoesvrechlorid (forbindelse XXIV) a) Acetylering af 2,*f, 6-trijod-3-N-hydroxyethyl-carbamyl-5-N-methyl-N-aeetylamino-benzoesyre.

Aeetylchlorid (157 g? 2 mol) sættes til en suspension af 2,^,6-trijod- 3-N-hydroxyethyl-earbamyl-5-N-methyl-N-acetamido-benzoesyre (658 g, 1 23 144754 mol) (beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.07^-73^) i dioxan (2 liter).

Reaktionsblandingen opvarmes til 80°C i 20 timer. Opløsning finder sted. Dioxanen afdampes i vakuum til opnåelse af 700 g syre (d.v.s. et udbytte på 100 fo).

Renhedskontrol: 1) TLC: Elueringsmiddel 1

Rf for udgangsmateriale 0,25

Rf for opnået produkt 0,^+5 2) Renhed ifølge titrering: produktet er ikke isoleret, b) Fremstilling af syrechloridet.

Den som ovenfor anført opnåede syre (790 g, 1 mol) opløses i thionyl= chlorid (1200 ml). Reaktionsblandingen opvarmes til 50°C i løbet af 2 timer. Der opnås en rød opløsning. Efter ^8 timer i køleskab frafil-treres det krystallinske materiale ved sugning, det vaskes gentagne gange med isopropylether og tørres til opnåelse af !+85 g produkt (udbytte 6 75¾).

Renhedskontrol: 1) TLC: Elueringsmiddel 1

Rf for udgangsmateriale 0,*+5

Rf for opnået produkt 0,8 2) Renhed ifølge jodtitrering 100$ XXIX. Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-carbamoyl-5-amino-benzoesyre= chlorid (forbindelse XXIX).

Man udhælder 1,024 kg 2,4,6-trijod-3-carbamoyl-5-amino-benzoesyre i 1,2 1 thionylchlorid, og man omrører i 7 timer ved 80°C natten over ved omgivelsernes temperatur. Man filtrerer, vasker to gange med 250 ml thionylchlorid, vasker en gang med tre liter isopropyl= ether og lufttørrer.

Man opnår 920 g produkt i et udbytte på 87%.

Renhedskontrol: 1) TLC

samme teknik, som blev benyttet til forbindelsen XIX.

24 1U754

Elueringsmiddel: Acetone-chloroform-eddikesyre 50/40/10 Rf for syren: 0,3

Rf for den kondenserede forbindelse: 0,85.

2) Renhed ifølge jodtitrering: 91%

Renhed ifølge chlortitrering: 90%.

I den følgende tabel IV anføres strukturformlerne for de således fremstillede syrechlorider samt endvidere formlerne for andre kendte chlo= rider, der benyttes til fremstilling af forbindelserne med den almene formel II.

Tabel IV C0C1 ΧΪΧ . CH3MCQrjlICOCH3 * "H3 COCl

JyVJ

xx CH3NHCO'^sy^ nh2

J

COCl XXI ^^^WCOCH3 j ch3 25 144754 COCl

Jy\W

I Of ^coch3 XXII CH-HNCO-^^Y^N.

3 I ^COCH, J 3 COCl XXIII IOI COCH CH3COOCH2CH2NHCO'^Ny^N^ 3 ’ X COCH, J 3 COCl χχιν [ΟΙ CH3COOCH2CH2NHCO-yNy^ NCOCH3 j ch3 COCl

xxv J)érJ

H2N

j ch3 COCl

XXVI

J

COCl

Jv-Awytf XXIX HH2CO'Jyk)H2

J

26 U4754

C. Fremstilling af forbindelser med formlen XI

1) Fremstilling af 2Λ, 6-triiod-l-N~hvdroxvethvlcarbamvl-5-(2<tf< 6-tri= i od-λ-N-methylcarbamyl-5-N-methvl-N-acetylamino-benzoyl)-glvcvlami= no-benzoesyre (forbindelse 1) a) Kondensation.

2,6-triiod-3-N-b.ydroxyethylcarbamyl-5-aminoacetamido-benzoesyre (forbindelse I, 165 g, 0,25 mol) suspenderes i en blanding af dimethylacet= amid (250 ml) og triethylamin (58,50 g). 2,Η,6-triiod-3-N-methylcarba= my1-5-N-methyl-N-acetylamino-benzoesyrechlorid (forbindelse XIX, 163 g, 0,25 mol) sættes til suspensionen, som derpå omrøres kraftigt ved 50°C i 6 timer. TLC benyttes til at kontrollere, at mindre end 3$ udgangsmaterialer er tilbage.

Opløsningen udhældes i vand (12^0 ml). Den ringe mængde dannede præci-pitat frafiltreres ved sugning. Saltsyre sættes til filtratet til tydeligt surt pH. Materialet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres i en ovn ved 80°C til opnåelse af 186 g råt produkt (udbytte 61$).

Renhedskontrol: 1) TLC: Elueringsmiddel 1:

Rf for udgangsamin 0,05

Rf for syrechlorid 0,80

Rf for kondensat 0,15 2) Renhed af produktet ifølge titrering med natriumhydroxid 95$

Renhed af produktet ifølge titrering med natriummethoxid 98,5$

Renhed af produktet ifølge iodtitrering 97$ b) Rensning.

Rensning udføres ved krystallisation i varmen i 95$ ethanol.

Produktet (186 g) suspenderes i 95$ ethanol (M)0 ml), og suspensionen opvarmes derpå til tilbagesvalingstemperaturen. Fuldstændig opløsning finder sted, og efter 6 timer krystalliserer produktet. Samlet opvarmningstid er 36 timer. Det resulterende materiale får lov til at køle.

27 1A47SA

Efter sugefiltrering opløses det våde materiale i en vandig natriumhy= droxidopløsning (*+00 ml), hvorefter der indstilles på pH *t-5 med eddikesyre og behandles to gange med carbon. Derpå filtreres produktet, gøres surt til tydeligt surt pH med koncentreret saltsyre, og der filtreres, vaskes med vand og sugefiltreres samt tørres til opnåelse af 115 g råt produkt (udbytte 62$).

Renhedskontrol: 1) TLC: Samme resultater som efter kondensation.

2) Renhed: titrering med natriumhydroxid 101$ titrering med natriummethoxid 98,5$ iodtitrering 100,5$ 2) Fremstilling af 2.1t.6-triiod-l-N-methylcarbamyl-5-(2,1f.6-trijod-3-N-inethylcarbamyl-5-N-methvlaoetamido-benzovl) -γ-aminobutvrvlamlno-benzoesvre (forbindelse 2)

Der benyttes samme procedure som for forbindelse 1 udfra amin II og sy= rechlorid XIX.

3) Fremstilling af 2,^,6-trij.od-3-N-hvdroxvethvlcarbamyl-5-(2,i+<6-tri= iod-l-N-methvlcarbamvl-5-acetamido-benzovl)-elvcvlamino-benzoesvre (forbindelse 3)

Denne syre fremstilles i overensstemmelse med to fremgangsmåder: a) Udfra 2, b, 6-trij od-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-( 2,6-trij od-3-N-me= thylcarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 3a). Forbindelse 3a fremstilles under anvendelse af samme procedure som for forbindelse 1, udfra aminen I og syrechloridet XX. Acetylering af forbindelse 3a resulterer i forbindelse 3· b) Udfra 2,·+,6-trijod-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-(2,U,6-trijod-3-N-me= thylcarbamyl-5-diacetylamino-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 3b). Forbindelse 3b fremstilles under anvendelse af samme procedure som anvendt for forbindelse 1, udfra aminen I og syrechloridet XXII. Forsæbning af forbindelsen 3b resulterer i forbindelsen 3· H) Fremstilling af 2Λ.6-ΐΓϋ.οά-3-Ν-ηΐ6ΐ}ιν1θΒ^3ΐην1-5-(2Λ··6-ΐΓΐ3οά-3-N-hydroxyethylcarbamyl-S-N-acetylamino-benzovD-v-amlnobutvrvlamino-benzoesyre (forbindelse *+) 28 1U75 k a) 2, k, 6-trij od-3 -N-methylcarb amyl-5 - (2, b, 6-1rij od-3 -N-ac etoxyethyl= carbamyl-5-N-diacetylamino-benzoyl)-γ-amino-butyrylamino-benzoesyre (forbindelse ^ta) opnås under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet for forbindelse 1 udfra aminen II og syrechloridet XXIII.

b) Forsæbning af forbindelse ^a resulterer i forbindelse 5) Fremstilling af 2.b* 6-triiod-3-acetamido-5-(2,If. 6-trij od-3-N-methyl= carbamvl-5-Iif-methvlacetamido-benzoyl)-glycylffiethvlamino-benzoesyre (forbindelse 5)

Der benyttes samme procedure som benyttet for forbindelse 1, udfra ami= nen IV og syrechloridet XIX.

6) Fremstilling af 2Λ·.6-triiod-3-N-hydroxyethylcarbamvl-5-(2Λ.6-tri= jOd-3-aeetamldo-5-W-methylacetamido-benzoyl)-glvcylamino-benzoesyre (forbindelse 6) a) 23U,6-triiod-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-(2,1+,6-triiod-3-amino-5-N-methylacetamido-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 6a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelse 1, udfra ami= nen I og syrechloridet XXV.

b) Acetylering af forbindelsen 6a resulterer i forbindelsen 6.

7) Fremstilling af 2Λ-, 6-triiod-3-K-methylcarbamyl-5-(2,*+. 6-trijod-3-N-hvdroxvethvlcarbamvl-5-N-methvlacetamido-benzoyl)-y-aminobutyryl= amino-benzoesvre (forbindelse 7) a) 2,^,6-ΐΓΐ jod-3-N-methylcarbamyl-5-(2,l+, 6-trij od-3-N-acetoxyethyl= carbamyl-5-h-methylacetamido-benzoyl)-γ-aminobutyrylamino-benzoesyre (forbindelse 7a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelse 1 udfra aminen II og syrechloridet XXIV.

b) Forsæbning af forbindelsen 7a resulterer i forbindelsen 7· 8) Fremstilling af 2Λ, 6-triiod-3-N-methylcarbamvl-5-(2Λ. 6-trilod-3-N-hvdroxyethvlcarbamvl-5-N-methylacetamido-benzovl)-glvcvlamino-benzoesyre (forbindelse 8) 29 1447SÅ a) 2,U,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-(2,^-,6-trijod-3-N-acetoxyethyl= carbamyl-5-N-methylacetamido-benzoyl) -glycylamino-benzoesyre (forbindelse 8a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelse 1 udfra aminen III og syrechloridet XXIV.

b) Forsæbning af forbindelsen 8a resulterer i forbindelsen 8.

9) Fremstilling af 2Λ. 6-trij od-^-N-methvlcarbamvl-15-(2.1+.6-trli od-3-N-methvlcarbamyl-5-N-methylacetamido-benzovl) -glvcylamino-benzoesv^ re (forbindelse 9)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen III og syrechloridet XIX.

10) Fremstilling af 2Λ. 6-trii οά-5-(2Λ, 6-trij od-3-N-methvlcarbamyl-5-N-methvlacetamido-benzovl)-ε-aminocaproyl-amino-benzoesvre (forbindelse 10)

Proceduren beskrevet for fremstillingen af forbindelsen 1 benyttes gående ud fra aminen V og syrechloridet XIX.

11) Fremstilling af 2,*+,6-trii od-3-N-methylcarbamyl-5-(2,tf,6-trijod-3-N-methylacetamido-benzoyl)-γ-aminobutyrylamino-benzoesyre (forbindelse 11)

Proceduren beskrevet for fremstillingen af forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen II og syrechloridet XXI.

12) Fremstilling af 2Λ.6-ΐΓΐ-ϊ.οά-3-(2Λ.6-triiod-3-acetamldo-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 12) a) 2,^5 6-trijod-3-( 2, ^+? 6-triiod-3-amino-benzoyl) -glycylamino-benzoesy= re (forbindelse 12a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for fremstillingen af forbindelsen 1 gående ud fra aminen VI og syrechlo= ridet XXVI.

b) Acetylering af forbindelsen 12a resulterer i forbindelsen 12.

13) Fremstilling af 2Λ.6-triiod-3-(2,^6-trijod-3-N-methylacetamido-benzoyl)-glycyl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 13) 30 144754

Proceduren beskrevet for fremstillingen af forbindelsen 1 benyttes gående ud fra aminen X og syrechloridet XXI.

1*+) Fremstilling af 2Λ.6-ΐΓΐτοά-1~Ν-ιη6Ϊ]ιν1οα^αηιν1-ι5-(2Λ.6-ΐΓΐ;ϊοά- 3-N-methylcarbamyl-5-acetamido-benzovl)-glvcvl-N-methvlamino-ben= zoesvre (forbindelse 1^) a) 2,k, 6-trij.od-3-N-methylcarbamyl-5-(2,U, 6-trijod-3-N-methylcarbamyl- 5-amino-benzoyl)-glycyl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse lVa) op-nå-s under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelsen 1 gående ud fra aminen VIII og syrechloridet XX.

b) Acetylering af forbindelsen l*+a resulterer i forbindelsen l'i.

15) Fremstilling af 2.Λ.6-triiod-3-N-methvlcarbamvl-5-(2.,tK6-triiod-3-N-methylacetamido-5-amino-benzovl)-glvcvlamino-benzoesvre (forbindelse 15)

Proceduren beskrevet for forbindelsen 1 benyttes gående ud fra aminen III og syrechloridet XXV.

16) Fremstilling af 2,U,6-triiod-3-]!ir-methylcarbamyl-5-/^.1+. 6-trijod-3-N-methvlacetamido-5-(2,1+. 6-triiod-3-N-methvlc arbamvl-5-acetamido-benzovl)-glycylamino-benzoyl7-glycylamino-benzoesvre (forbindelse 161 a) 2,^,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-/2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido- 5-(2,^,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzo= yl7-glycyl-amino-benzoesyre (forbindelse 16a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelse 1 gående ud fra aminen IX og syrechloridet XX.

b) Acetylering af forbindelsen 16a resulterer i forbindelsen 16.

17) Fremstilling af 2Λ.6-triiod-3-N-methvlcarbamvl-5-/2.1+.6-trijod-3-N-methvlacetamido-5-(2.1+. 6-tri.-iod-3-N-methylcarbamvl-5-N-methyl= acetamido-benzoyl)-glycyl-aminobenzoyl7-glycyl-amino-benzoesvre (forbindelse 17)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen IX og syrechloridet XIX.

31 UÅ754 18) Fremstilling af 2,i+.6-triiod-8-N-methylcarbamyl-5-(2,1t<6-trljod.-3-N-methylacetamido-benzoyl-glycyl)-amino-benzoesyre (forbindelse 18).

Proceduren beskrevet for forbindelsen 1 benyttes gående ud fra aminen III og syrechloridet XXI.

19) Fremstilling af 2Λ. é-triiod-S-^.W, 6-triiod-3-N-methylcarbamyl-5-N-methvlacetamido-benzovl)-glvcvlamino-benzoesyre (forbindelse 19)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen VI og syrechloridet XIX.

20) Fremstilling af 2Λ. 6-trl.iod-8-acetamido-5-(2.^.6-trijod-l~N-me= thylacetamido-5-acetamldo-benzoyl)-glycylamino-benzoesvre (forbindelse 20) a) 2,k, 6-trijod-3-acetamido-5-(2,1+, 6-trijod-3-N-methylacetamido-5-ami= no-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 20a) opnås som beskrevet for forbindelse 1 gående ud fra aminen VII og syrechloridet XXV.

b) Acetylering af forbindelsen 20a resulterer i forbindelsen 20.

21) Fremstilling af 2Λ.6-triiod-3-(2,M·«6-tri 1od-3-N-methylcarbamyl-5-acetamido-benzovl)-glycyl-N-methylamino-benzoesvre (forbindelse 21) a) 2,k,6-trijod-3-(2,V,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 21a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelsen 1 gående ud fra aminen X og syrechloridet XX.

b) Acetylering af forbindelsen 21a resulterer i forbindelsen 21.

22) Fremstilling af 2Λ.6-trij.od-3-(2,i+.6-triiod-3-N-methylcarbamvl-5-N-methylacetamido-benzoyl)-y-aminobutvrvl-amino-benzoesvre (forbindelse 22)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen XI og syrechloridet XIX. 1

Fremstilling af 2Λ,6-ΐΠ1οά-3-(2Λ.6-trijod-3-N-methvlcarbamyl-5-N-methvlacetamido-benzovl)-B-aminopronionvl-amino-benzoesvre (forbindelse 23) 32 144754

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen XII og syrechloridet XIX.

2*0 Fremstilling af 2Λ.6-triiod-l-U-hvdroxyeth.vlcarbamyl-5-(2Λ,6-tri= nod-l-N-methylcarbamyl-5-N-methylacetamido-benzoyl)-v-amino-butv= rylamino-benzoesyre (forbindelse 2*+)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen XIV og syrechloridet XIX.

25) Fremstilling af 2.Λ,6~trilod-l-acetamido-5-(2<tl·. 6-trii.od-l-N-me= thvlcarbamvl-^-N-methylacetamido-benzoyl)-glvcvlamino-benzoesvre (forbindelse 25)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen VII og syrechloridet XIX.

26) Fremstilling af 2,*4·, 6-triiod-l-N-methylacetamido-5-(2<tf.6-trij.od-l-N-methv]carbamvl-5-acetami do-benzoyl)-glvcvlamino-benzoesvre (forbindelse 26) a) 2,*+,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-(2,H,6-trijod-3-li-methylcarbamyl- 5-amino-benzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 26a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelse 1 gående ud fra ami= nen XIII og syrechloridet XX.

b) Acetylering af forbindelsen 26a resulterer i forbindelsen 26.

27) Fremstilling af 2,If.6-triiod-3-N~methvlcarbamyl-5-(2.^.6-triiod-3-N-methylcarbamvl-5-amino-benzovl)-glycyl-amino-benzoesvre (forbindelse 27)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen . III og syrechloridet XX.

28) Fremstilling af 2Λ,6-triiod-3-OT-methylcarbamyl-5-Z2«*K6-trijod-3-N-methvlcarbamvl-5-(2,b.6-triiod-3-N-methylcarbamyl-5-acetamido-benzovl)-glvcvlamino-benzovl7-glycvl-N-methvlamino-benzoesyre (forbindelse 28) a) 2,k, 6-tri jod-3-N-methylcarbamyl-5-/2,)+, 6-trlj od-3-N-methylcarbamyl- 5-(2,^, 6-trij.od-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl) -glycyl-amino-ben= 33 1ΑΛ75Λ zoyl7-glycyl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 28a) opnås under anvendelse af proceduren beskrevet for forbindelse 1 gående ud fra aminen XV og syrechloridet XX.

b) Acetylering af forbindelsen 28a resulterer i forbindelsen 28.

29) Fremstilling af 2.i+.6-triiod-8-/^,i+,6-trljod-8-N-methylcarbamvlr 5-(2,k, 6-trii.od-3-N-methylcarbamyl-5-N-methvlacetamido-benzovl) -glycylamino-benzoyl7-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 29)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen XVI og syrechloridet XIX.

30) Fremstilling af 2Λ. 6-trijod-3-N-hydroxyethvlcarbamyl-5-/2.1+.6-tri= iod-3-N-methvlcarbamyl-15-(2,t+.6-trijod-3-N-methvlcarbamvl-5-N-me= thylacetamido-benzovl)-glvcvlamino-benzoyl7-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 30)

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen XVII og syrechloridet XIX.

31) Fremstilling af 2Λ. 6-trlj.od-3-(2,*t« 6-trij od-3-N-methylcarbamyl- 5-aminobenzoyl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 31).

Proceduren beskrevet for forbindelse 1 benyttes gående ud fra aminen VI og syrechloridet XX. 1

Fremstilling af 2Λ. 6-trijod-3-N-methylcarbamvl-5-(2,l+.6-trij.od-3-N-methylcarbamvl-5-gluconylamino-benzovl)-glycylamino-benzoesyre (forbindelse 32).

a) Kondensation:

Under anvendelse af forbindelse 27 som udgangsmateriale fremstilles en suspension udfra forbindelse 27 (53,5 g, 0,0*+5 mol) og dimethylacetamid (100 ml). Penta-acetylgluconsyrechlorid (39 gj 0,091 mol) (fremstillet ifølge C.E.Braun & C.D.Cook, Organic Syntheses, bd. l+l, side 78-82) tilsættes dertil. Reaktionsblandingen omrøres i 2k timer ved stuetemperatur. Derpå udhældes den i 500 ml vand. Den resulterende gummi krystalliserer efter ^8 timer i køleskab. Der sugefiltreres og vaskes gentagne gange med vand.

34 U4754 TLC i elueringsmiddel 1:

Rf for udgangsmateriale 0,5

Rf for kondensationsprodukt 0,35 b) Det resulterende rå produkt opløses i 300 ml ammoniak. Der omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes til tørhed i vakuum, og materialet optages i 125 ml vand. Der gøres derpå surt med fortyndet (1/2) saltsyre. Efter *+8 timer i køleskab frafiltreres præ-cipitatet ved sugning og vaskes gentagne gange med vand, hvorpå det tørres til opnåelse af 35 g produkt, der vaskes med 350 ml ethanol. Efter sugefiltrering og tørring opnås syren i et udbytte på 30 g (d.v.s. et samlet udbytte på *+9$) ·

Renhedskontrol: TLC: Elueringsmiddel 1 Rf 0,0

Elueringsmiddel 3 Rf 0,25

Elueringsmiddel ^ Rf 0,15

Titrering med natriumhydroxid 98$

Jodtitrering 100$ 33) Fremstilling af 2.Λ,6-triiod-3-hvdroxyethvlcarbamyl-5-(2Λ.6-tri= iod-l-R-methvlcarbamvl-S-gluconvlamino-benzoyl)-glycylamino-ben= zoesvre (forbindelse 33).

Syren fremstilles i overensstemmelse med proceduren benyttet for forbindelse 33 udfra forbindelse 3a· TLC: Elueringsmiddel 1 Rf 0,0

Elueringsmiddel 3 Rf 0,15

Elueringsmiddel ^ Rf 0,1 34) Fremstilling af 2A.6-trij.od-5-(2,tf,6-trijod-8-I]'-methvlacetamido-benzoyl)-glycyl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 13. 2.metode)

Forbindelse 12 (1^6 g, 0,13 mol) opløses i natriumhydroxid (0,^68 mol). Methyliodid (0,338 mol) sættes dråbevis dertil under køling. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur efterfyldes reaktionsblandingen (i en mængde på 10$) med methyleringsmiddel og *+R natriumhy= droxid. Efter *+8 timers omsætning fældes materialet i surt medium til efter gentagen sugefiltrering, vaskning og derpå tørring at opnå 118,5 g (udbytte ved methyleringen 72$).

35 1A475A

Renhedskontrol: 1. TLC: Elueringsmiddel 1

Ikke-methyleret produkt Rf 0,75

Methyleret produkt Rf 0,78 og 0,8 2. Elueringsmiddel 2

Ikke-methyleret produkt Rf O,1*

Methyleret produkt Rf 0,^ og 0,5 3. Elueringsmiddel k

Ikke-methyleret produkt Rf 0,7

Methyleret produkt Rf 0,7 og 0,75

Rensning: Rensning udføres ved udsaltning af ammoniumsaltet: Udbytte 80#.

Titrering med natriummethoxid 101#

Titrering med natriumhydroxid 97# 35) Fremstilling af 2.1+.6-trlj.od-3-N-methvlcailbamyl-5-(2<1+.6-trljod-3-N-methylcarbamyl-5-acetamldobenzoyl)-glycyl-N-methylamino-benzoe= syre (forbindelse 1*+, 2.metode) a) Fremstilling af forbindelse lUa (2.metode):

Forbindelse 27 (11,8 g, 0,01 mol) opløses i 2N natriumhydroxid (15 ml, 0,03 mol) og acetone (*+ ml). Methyljodid (2,8 ml, Ο,Ο1* mol) sættes dråbevis dertil. Efter omrøring i 2b timer ved stuetemperatur syrnes blandingen til pH 1, hvorefter et præcipitat dannes. Efter gentagen sugefiltrering og vaskning med vand, genopløses produktet, indstilles på pH 3-^ og behandles med carbon. Det filtreres derpå, fældes, sugefiltreres og tørres til opnåelse af 9 g produkt (udbytte 75#)·

Renhedskontrol: TLC: Elueringsmiddel 1

Rf for udgangsmateriale 0,5

Rf for methylforbindelse 0,6

Titrering med natriummethoxid 98# b) Acetylering af l^a til 1*+ udføres i overensstemmelse med den sædvanlige teknik med CH-^COCl i DMAC-opløsning (udbytte V0#).

36 144754 36) Fremstilling af 2Λ,6-tri jod^-N-methvlcarbamyl^-^,1*·.6-triiod-3-N-methvlcarbamyl-5-N-methylacetamido-benzovl)-v-aminobutvrvl-N-me= thylamino-benzoesyre (forbindelse 34)

Forbindelse 2 (23 g, 0,082 mol) opløses i 5N natriumhydroxid (8,3 ml? 0,0^18 mol) samt vand (12 ml). Methyliodid (5,9 g> 0,0^-18 mol) sættes dråbevis dertil. Efter omrøring i 2b timer ved stuetemperatur syrnes blandingen til pH 1. Præcipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 20 g rå syre.

Rensning: Dette udføres ved krystallisation i varmen fra ethanol (20 g/ 4-0 ml) under tilbagesvaling i 3 dage. Efter sugefiltrering optages produktet i alkalisk medium og behandles med carbon. Efter sur fældning sugefiltreres produktet, vaskes med vand og tørres til opnåelse af **,5 g produkt (udbytte 20$).

Renhedskontrol: TLC: Elueringsmiddel 1

Rf for ikke-methyleret forbindelse 0,25

Rf for methyleret forbindelse 0,55 TLC: Elueringsmiddel b

Rf for ikke-methyleret forbindelse 0,3 og 0,1*

Rf for methyleret forbindelse 0,35» 0,30 og 0,25

Titrering med natriumhydroxid 98$

Titrering med natriummethoxid 98$ 37) Fremstilling af 2,b.6-trijod-3-N-hydroxvethylcarbamvl-5-(2,t*.6-tri= iod-3-N-methylcarbamyl-5-acetamido-benzoyl)-glycvl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 35) a) Fremstilling af 2,1*,6-trijod-3-W-hydroxyethylcarbamyl-5-(2,i+,6-tri= jod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-N-methylamino-benzoesy= re (forbindelse 35a).

Forbindelse 35a fremstilles i overensstemmelse med proceduren beskrevet for forbindelse lUa udfra forbindelsen 3a ved methylering.

b) Forbindelse 35. opnås ved acetylering af forbindelse 35a i overensstemmelse med sædvanlig teknik.

37 U4754 38) Fremstilling af 2Λ' 6-trij od-3-N-methylcarbamyl-5-(2,lK 6-trij od-3-N-methylcarbamyl-5-N-methylacetamido-benzoyl)-B-aminoproplonvlami^ no-benzoesyre (forbindelse 36)..

Forbindelse 36 opnås i overensstemmelse med proceduren beskrevet for forbindelse 1 udfra aminen XVIII og syrechloridet XIX, idet opvarmningstiden ved 50°C andrager 3 timer. Det rå udbytte er ktø.

39) Fremstilling af 2<>+.6-trijod-3-N-methvlcarbamvl-5-(2<1+*6-trijod-3-M-methvlcarbamvl-5-N-methvlacetamido-benzoyl)-B-aminopropionyl-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 37).

Forbindelse 37 opnås ved methylering af forbindelse 36 · 40) Fremstilling af 2,4,6-trljod-3-carbamoyl-(2,4,6-trljod-3-carba= moyl-5-amlno-benzoyl)-glycyl-5-amino-benzoesyre (forbindelse 38).

Man arbejder som ved fremstillingen af forbindelsen I ved at gå ud fra aminen XXVIII og syrechloridet XXIX.

41) Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-carbamoyl-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-5-amino-benzoesyre (forbindelse 39).

Man arbejder som ved fremstillingen af forbindelsen I ved at gå ud fra aminen XXVIII og syrechloridet XX.

42) Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-carbamoyl-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-5-amino-benzoesyre (forbindelse 40).

Man opnår forbindelsen 40 ved acetylering af forbindelsen 39.

43) Fremstilling af 2,4,6-triiod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-trijod- 3-carbamoyl-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-S-N-methylamlno-benzoe^ syre (forbindelse 41).

a) 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-trijod-3-carbamoyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 41a). Man går frem som ved forbindelsen I ved at gå ud fra aminen VIII og syrechloridet XXIX.

144754 38 b) Ved acetylering af forbindelsen 41a opnås forbindelsen 41.

44) Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-trijod- 3-N-methylacetamido-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 42).

a) 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl- (2,4,6-trijod-3-N-methylacet= amido-5-amino-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 42a) .

a) Man går frem som ved forbindelsen I ved at gå ud fra aminen VIII og syrechloridet XXV.

b) Ved acetylering af forbindelsen 42a opnår man forbindelsen 42.

45) Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-trijod- 3-N-hydroxyethylcarbamoyl-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-5-N-methyl= amino-benzoesyre (forbindelse 43).

a) 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-tri j od-3-N-acetoxyethy1= carbamoyl-5-diacetylamino-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoe-syre (forbindelse 43a).

Man går frem som ved forbindelsen I ved at gå ud fra aminen VIII og syrechloridet XXIII.

b) Ved forsæbning af forbindelsen 43a opnår man forbindelsen 43.

46) Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-[2,4,6-trijod- 3-N-methylcarbamoyl-5-(bis-hydroxymethylpropionylamino)-benzoyl-glycyl]-5-N’-methylamino-benzoesyre (forbindelse 44).

Man går frem som ved forbindelsen 32 ved anvendelse af forbindelsen 14a og bis-acetoxymethylpropionsyrechloridet, der fremstilles ved hjælp af samme teknik som det pentaacetylerede gluconsyrechlorid.

47) Fremstilling af 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-trijod- 3-N-methylcarbamoyl-5-gluconylamino-benzoyl)-glycyl-5-N-methyl= amino-benzoesyre (forbindelse 45).

Man går frem som ved forbindelsen 32 ved at gå ud fra forbindelsen 14a.

39 U6754 48) Fremstilling af 2,4,6-trljod-3-N-methylcarbamoyl-(2,4,6-trijod- 3-N-methylcarbamoyl-5-diacetylamino--benzoyl)-glycyl-5-N-methyl= amino-benzoesyre (forbindelse 46) ♦

Forbindelsen fremstilles ved acetylering af forbindelsen 14a med eddikesyreanhydrid.

49) Fremstilling af 2,4,6-triiod-3-acetamido-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamlno-benzoesyre (forbindelse 47).

a) 2,4,6-trijod-3-acetamido-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-amino-benzoyl)-5-glycylamlno-benzoesyre (forbindelse 47a).

Man går frem som ved forbindelsen 1 ved at gå ud fra 2,4,6-trijod- 3-acetamido-5-aminoacetylamino-benzoesyre VII og syrechloridet XX.

b) 2,4,6-trijod-3-acetamido(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-amino-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoesyre (forbindelse 47b) .

Man methylerer forbindelsen 47a med methyljod.

c) 2,4,6-trijod-3-acetamido-(2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamoyl-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-5-N-methylamino-benzoesyre. Forbindelsen opnås ved acetylering af forbindelsen 47b.

Elueringsmlddel I Elueringsmiddel IV

Rf a) 0,55 Rf b) 0,5

Rf c) 0,3 Rf c) 0,35-0,4 1 den efterfølgende tabel V er anført data vedrørende fremstillingen af forbindelser med formlen n samt de resulterende forbindelser. Forbindelsernes strukturformler er anført i den efterfølgende tabel VI.

40 144754 o\0n νη -Ρ'-Γ <+>uj u»_o rv> Η 0.01¾ m $u O' SU 0 Η· Ο <! <! <! <1 HS 4

μ. μ. Η· Η· 03 I I

{U (Β {Β SU CD

s» cm ci H H Η H HHHSSDQj

<cj Η H H-p I

y cm 03 ___I_ o en cm c; χ X X x XXX isx su a

R M X X X Η Η H 4 S I

<j X H M XXoøom Η H 4 I 03

Η Η· I

Qj

4 H· W- 4 Η Η· σ' M

-q 00 CD 03 x CD 03 x ''-'-PXn ON X P>° -q U> c+ Ο d-O IV Η"<ΙΓυ H ct c+ I-1 CD H CD c+ CD I CD I CD £

I I CO

________!_

o o ο ο ο ο o ag 4 cd M

ο x* v» n# ο n* (D H* H* I—1 Hj i\D ro dj ro ro ro h Hats y oo vn uivniomcDH- H 03 i _________I_ \/ 4 μ* H· 03 fs?* CD \ / \ / 03 + c+ <} Cj \/ c+OPT c+pc+-<l ΝΠ \/ \/ CJ'HjHQ.O' on Y hø h a ø oo -P" y y poøx

* Λ A A

_A\___/ V \w £?m V 7 \ / \ / y Hj 0 g 0 a \ / \/\/Η·04>Η·44) o \ / O O o\/\/P4c+aH· *. V - - *· V V W1DCDQ13H· 13

HA Η (-1 Η Λ Λ 8 4 00) SU

w Λ ^ Δ/Λ r Al l as m a a 3 Η B cm Ha a S c+ 3 33c+ø°ø4 4r -tr o -r -r -r o asø S3 + + a + + + K ø om s 0 en i y I 03 ____;_____tf a Η ο: σ' y s oo -P* ^ 0 so η Oi -o-ooN^aom

l\J -P* c+ c+ B ~O O OLOMC+I

^ c+ I ^¾. ^ c+

0 y CD

____a_________

|_| 1 (-1 Η Η Η H S

O O O O O O 0

IV) -fr Η Η Ο Ο O

^ ^ ^ ^

H

--------H· NO H f-1 S cf vqO NO NO NO nO O 0 4 ~0 -n3 00 N© 00 Ο O 0 U) ^¾¾. -¾¾ ^ S 4 ^ 0 H· ________cm

nO nO n0 H

nOnO nO NO 00 nO O .

~ nO O nO O m 00 Ol CJ ^ ___^ ^__

o o o o oooaB4øSJ

^ v* 0 H· μ· HH) HIV) I-1 H H DO Η H a y y

IV) NJ1 VJ1 U1 I OP 0 H

H 03 I I

Oo\ \ 3400 B 4 0 O OO OO a B 4 0 S3 v. V. \ \ μ. μ. Η1·» μ· Η· Η*» 0 Η· Η· Η Μι so η \ \ ay pH aypH -Too -P"u> Hass νπ \ \ acm 0 acm ø ι om ø η· \ \ 003IH· 0 03 I H* O O -P03| o \ \ η i hi cm om i om \ \ \| \J ro tv> 41 U4754 L_| L_1 Μ I—I \Q 0003 ^0·<1 Οι σ'

roro Η O (B piCDH-O

p H· H· W 1 I

p. p pi cd m _______ ____——

pri) C

«-j H <3 W Η H 3 P ^

Μ Η Η Η H H- J I

IH H 3 TO

05 o ω to α HH S S H g PS g? SS Η Μ Η Η ΟΦ»

^ Η· I

CL

_ - — - 4 h· Η· σ η· η· σ' sti νο 00 σ\ σι cd w pr ro ω £ ^ ^ 1-1 νΤ) 00 U1 et- Ο Pi et Ο ΡΤ c+ c+ ^, -¾ - ^ HCD Η CD et ^ ΟΊ CD CD CD Ρ Ά I 1 ^ Ο OCLB4CDOO Ο Ο ° S' Β 2 ΣΙ £! m μι. μι. i—Ικλ ν» >· ν* « (D PH’r'i oo ui ro ro ro nape I TO CD σΐ

-Γ 05 I H· O M Cfl I

I TO _ ______I

— — J rσ hj (j. jj. Η· Η* ΙΛ + c+ «3 d \ / \ X \ / CD 05 PT CD 05 PT K ^ ro a

oo X / \ X \ / et o pr et o pr σ' hi h °*E

s? \/ X/ V Mm hcd 3 o ro *< •i X >C Λ CD CD H-44P5C+ /\ X^X. /\ i i 3 i poet / \ X X / \ to 3 ro ro X X ^X \ to j___ Hi v / \ / \ / h h* h* 3 ή cd B cd 33 σ' \ / \ X \ / cd en pr μ-o ^Η·4 h cd

0 \ / \ X \ / et O PT o P^ctCLH· M

X \ / XX \/ HCD - TO 05 CD CL 3 H· _π X X X CD H 83 3 CD TO <

Γη /\ XX /\ I O' Hl« (D

/\XX/\ IIH'-' / 'k / X^^ / \ Η-1 P M> H O TI S 3 B TO Hl σι-.. 3 JH K w g g PI« 4 ^ en 1 < ~ s x +; s-si ? & ® r s μ 2 et c: en et p w σ' P 3 K _ρ- Μ o\ ro ap r (I ttpui ><l a to m Ui -0 U5 tfBW CtB-Tc+l H- . -¾¾ Ά *< M'cP. ·< Ct

et (D et CD CD

_____[_ct__J_ot___ Η M VO _ -i O O C» v-O vO p

O O'* VJl Ό O

"sfc σι -¾¾ Ά w , Ί ____2!s____

SO M1 IS M

a\ \D O MD Ό J 2 « a> o so rJ c· σ οι X ^ ^ z; 3 ^ !J3 j

______________TO

vQ sO Ό 00 CO 'Ό Ό 'S C-j

^ - OO vO

ΟΙ ΟΙ VJ1 ^ #· ^ ____ o O O O o O cl 3 n CD Op ^ ^ s« ^ s# (D μ- h-· ?—1 -o οι -Γ ro ro η h cl 3 c . ii ui O i an et h- u Η n i

NCLHCDO oo oo OO Xv D,g2uH

/T) μι. I s s· >j u s* S# ί Ί \ φ Η* H* r-1 ^9 Μ3ΡΓΟ Ol-T U5-T UJOJ \ Μ* 3 3 era cd on σι \ rowi o o o \ -r en i

g H· TO TO TO X I

a N

i 42 ,144754 I—i HH Η HH Η Q* σ' ^ -χ σ\σ\ vji -P'-P' ujcdho p p HP 4

<J <! tn I I

Η- H* CD

P P__ p ora cj Η H H < XSPQj

X X Η H H-P I

Μ Η P 0q

H W

I_ n mm p X X X X X trx p Ch η XX X X H4 P i X <3 η o ® m

^ ^ 4 II M

Η I Do σ' td o\ oo oo NO no x p° CD -JT U) -X VJI ct ct -¾¾. ^ ^ et CD H Ch __I_

O B 4 P Ο Ο Ο O 3 4 CD O O Q3 4 ® W

ο Η* Η· H,> »» >·» *» H· H H** ^ CD Η· Η Η H)

η -ΡΌ,ρ p -Fui 44 nji rap psisi nap P

vji dew p a.era p vji i era p πρωί η· ο ρωιο Η ω i Η i era hi Hora i ^ Γ 1 'sT ~~P m + c+<! c| \ / \ / øj ^ cd a vji \ vji \ / tfHjHatf

-p" V VJT pop X

^ X ^ H· 4 4 P et \ / \ P I H- O c+ / \ / \ era p p p _LA_/1_- H3 \ / \ /ΡΗΡΒΡΪΧΙΡ \ / \ / H· O Hj H· 4 Hj σ'

o \ / o \ / p 4 ctQ H· P

~ \/ - n. / era ω p Do p η· h o X uj >< 8 4 pm cd /\ / \ σ' Η ω p <

/ \ X \ I I H

----X- x-i-SL 5 λ-ν m ^BeraH 4 VJI VJTH- ct -F P'P 4 et w O wOoPPlXlcn

tr K p ira 3 p P

p CQ I p c+ I I en ^

4 P

--p----H· P σ' p p 4r pr en vji X Do era vji vji p H et i m ^ H 1=¾ et

P

Η Η H 5¾

vO O O OP

00 H O O O

-¾¾. ^ tf! 1-3 -------η· H . NO H S et O NO nO O P 4

O - \0 OOP

-¾¾. VJI -¾ 1¾ 4 >& . p H·

P

______ora

H

\D NO nD O C-i

NO O0 nQ O

\ X. o Do B 4 P O O Do 3 4 P tf) \ X. ·ν» ffl Η·Η· Η*· -» P Η· Η' H 4j \ n. -P" nap fip -x nap (i \ o i ora p i era p 4·

\ X. Γ0 Cn | Η· H 03 I

o o o o o \ oo oo aB 4 p id ** Ν» V» Ό VO \ Ό 'O Ό (J) h· H· H 43 rOJOJ u)uj \ rw -x-x napp ovji vji \ vji vji lorapH·

O O \ O 44 03 I

o ora ora \ o ora i era \ era 43 U4754 ro ro roro row η h ^ LO ro HH OO \0 00 © 05 05 Η P 7 < <3 Wil p. H· ro SB P3 ________ _ smn d bh x s 5 t li “

i_l Η H ti TO

^ ro I___

' O CO TO CJ

η h a g a g sa s ? x x g x μ o»«,

Η· I

Qi σ' S) \£> -vj oo n^vji vo co *< Ρ» o co o ιο-r -r o> r-c+ ^a. m ^ ^ φ c

Oj I___ o o o ooo aS4(to o sj ** TO ** CD Η H* i—1νΛ ** CD Η* Η* H 1^ 4T -r ΌΙ U> ro Haa CO Hapg vn VJI | TO CD VJI I TO CD H* f u i μ H cd i ___i___I____ MX 7 *\ " / ro + c+ < <3 \ 7 \ / æ *<! σ oi νο Ό \ 7 \ 7 σ'·-* hq. σ' or 5n \7 \7 ti o ro *< δ. ^ 7x 7\ η· 4 σ ro c+ ^ 7 X 7 X 3 I H· O c+

/ X. / x. TO 3 ro CD

'\ 7 X 7 3 >7 cd g ro ts ro X 7 X /h-oi-ijH4H) σ' o o o o X 7 X / a a c+ αμ ro

vT -to-* \ 7 \ 7 to k cd α a h· H

ui HH X X ffi σ ro rra _ vji ro ^7\^ σ' Η ro ro^ <! TO et- Ή TO c+ t?d M S mnS raoS lo m H ct

poc+rooc+ c+ !s ro o et g o J fJ

w /—\ w /~\ q jr 3 o 3 O ex 3 ro to ro to tn to w 33 + to 33 to CDTO f ro ro

ro cd <° ® ? 1 ro P

-------B.

crp 3

ø\ )_i LO LO -F co «<! α TO

CT\ Ό! LO Ol H LO ci- I

S ^ Ά ·Λ *> £

l—i Η H S

\o no o ° ° ro æ \o o w ^ 2 ------- i_u I_1 Η Η H S C+ nono o o o o ro 4 -¾¾¾ & & £ § 3 ____;____era NO Ό _ n£> O nO X3 ^ '<4 CO ^ ^ ^ O O O O oag^roto' ^ ^ s· - N* φ M· H· H1 Hj jer ns vn vji Lo Η Oi 3 3

Ch IO vji 1 to ro H· u H ro 1

N\ 34CDO B ti CD O 3 4 ro 00 S.2P,0 m B u. Ej S

\ μι. μι. μ-ΐ» μι. μ>* μο** Η· Η· Η"* -* Η* Η Η** (D Η· Η· Η Ms \ αν øco a3CH α 3 3 -Γ-sa aa Plo ηο-ηι: \ ο·era ro q,to ro o o.cra ro vji o-to cd i to cd h· \ ro ro 1 h· cd ro 1 rowi o cdwih· -Γ w i

\ μι I Η I H· Hl HTO Η I I

\ ro ro ro ro 44 144754 lo ro ioro ro loro ro ro 0,01¾

O NO COCO X ΟΝΟ Ln -tf CD Η O

tu p l—1 p p <· <1 cn 1 1

Η- H· CD

__P_^___SB_____ p om ci XXX η X <! !*! 3 p p £> < X HH H MH-pi HH HH H X P Om

H H W

o cn cm cj

χ χ χ X X ><! X P*X P P

HH X XX Η H HP P I

XX X X o room hi II cn Η· I p

\0 σ' M

σ\ co x x cjn lo x X P° H X « UJ \Q CO NO c-t- ct ro ^ ^.ct

^¾. æ P

P

______.___I_

O.B H j) O O O O O O Qj9 4 (D O aB4®M

m μι. μι. μο^ s. >» ·* *» (D P· Η· I—1'* 0 Η· Η* Η1 Η Η Ρ Ρ Ρ VJI Lo Lo VJ1 -tf ΓΟ I—1 £Pj ilS I—1 H Qi2 i icracD vji o o O icracDLn i om ro H· M »ih· -tf ω ) H cn i I J___J____1 H-__J__ a hi Η H* CD \ / N. / cn + c+ < Cj ro m X Η \ / \ X ffi X ro & cd d-OK c+ -tf \/ \ X σ'ΗΗΡσ'

lo Hro ro o V p o ro X

ro I hi hi ^ A A H ρ P p c+ I H· / \ S N. p I H* O ch p cm / \ X \ cm p cd cd om h / \/ \ om_i_ _ " o \ /\ X ρ H ro 3 ro p) p O \ / \ /H-OHH-i-JHj ci O op O \ / \ / p 4 etttH· ro

u - x - \ / \ X om cn ro ρ p Η· H

h ro h ro Y X 4 ro om

vji oi ro O tf H cn X

g H ^ 3 3H HH 3 om H P

3 et -x 3 3 et 3 c+ P° ρ P C+ 4T o ^ -tf -tf O -tf O Ρ p ro S) cn

+ tej ++1U + 3 ro om 3 ro P

cn i p et + + i cn «— ti --.--i---------------μ.

σ' p cn σ' ρ p

Lo h xapf -tf lo -tf χ p om

LO C3N C+I3M3 ON NO -X e+ I

>&. cl- H'm ^ ci- ro ro ro et* O Hi

VO vO OD Ό vO P

vQ CO - O -x O

^5. VJi ^ 3 ^ h3 --------μ.

H NO NO S c+ O x oo oo no ro hi

Jr" v» \o x o ro vo vn ^¾. 3 p -¾¾. . p μ·

P

___ om

H

vO n£> O nO Ό nO

00 00 O NO X nO Cj "^3. ^ ^ ^

o o o o o as 4 ro P

Ν» N* N* ^ Ν» fl) H* W* l-1 Hj

Lo h roro ro Happ vji oi vji o o i om ro H·

H cn i I

OiB 4 ro o \ \ o \ 3 4 ro o p 3 P ro 3

ro 5. μ. H- \ \ - \ Η· μ· H- ro H· H· H H

H Qj p p VJI \ \ H1 \ Pi p P H HPPP

i od ro \ \ vji \ pom ro vji i om ro h ΓΟ ω i H· \ \ \ rocni -Pent

I \ \ \ Η I Η· I

45 146754 (jO|U> LOU) COOJ Qj σ' 4cj

O VOCX) >J Ol WMCDH-O

HC3 4 (ft i i

CD

--—--" “ p tro c! X h < g p cl

X >S >5 <4 Η H* £S I

S Hl H M 0 <W

Η Η Η Η ω Η Η Η Μ I_ O tnoti Cj x w MM ^ 03 α

XXX H MMH43I

X x Η X O0)<w

Η· I

CL

V 7 σ' 5d ^j^]\/4T σι \£) V! P° ω ω M \/ 00 ΓΟ O ct et dP dP dP y\ et

/ \ CD C

___/\_____£_

o o o o o cl b 4 cd W

s. - ·. « « CD H’PH1 h) towin ΓΟ -F” H1 CL pj p O I oo CD H* M cn i _I_ _ _ 4 Η· Η· CD \l / Cn + c+ < Cj

s \ / CDcni>THi\/ffl'<rocL

.Sin \ / n-o pr n- \/ υ'Η-ί,Ηα.σ' ^2.00 \ / hcdcdVsocd^ ;£<#> \ / CD 4 <-t Λ H· 4 *4 p et \ / I H· /\ p I H*n c+

'3h \ / pro/\cm!3CDCD

\7 A 0\/13H3CDB®ft)p3 \ / /i θ\/ Η·ΟΗ>Η·4Η3σ' \ / / \ oa\/,ti|-ic+a.H· cd

\/ / \ X/ oqWfDQ-yH-H

X/\ rOHAffi^CDOtJ

Δ/Λ___LA ,1,r'L 5 \ / Bm 4 4 hri \ / ^ pj P°p 4 et f+\/ ^iOO-tJCDSd«

η \ / < CD OP B CD P

a \ / CD cn ι ΰ et \l P I W h"

J\ ^ s '~ΐΤ~ I

oo/\ «^Q.p-ri-i^QiCra αι/\ c+ t S P>° cr+ i dP / \ et 1-1¾¾. et et _/_\________®__

\D \D £! v£> vO P M ^ O

~o vji td

______^ __H

\ 7 2 i— \ / vo CD tj

O \ / ® O CD

, \ / PH· jtzimi

o N. / o O O O O O 0,3 4 Φ W

> \ , v.rjQ'* *· ·» *» Φ ΗΉΉΗΐ

H X ω Γ0 Γ0 H -r H Qi p P

W/S.0101 VJ1 O I (TO CD H·

y' H en I

O \ / O O O \ CL B 41 CD tD

, \ / V >· \ (D Η Η· H 4 oj \/ ON-r H \ Μ α 3 .c o X vjion \ i era cd h· [Al \ ’ 46 146754 (1) Efter én krystallisation fra 500 ml ethanol under tilbagesvaling.

(2) Efter én krystallisation fra ethanol (97 g i 150 ml, under tilbagesvaling.

(3) Efter én krystallisation fra ethanol (*+05 g/500 ml, under tilbagesvaling) .

(*+) Fraktioneret fældning med vand af en opløsning i dimethylformamid.

(5) Fældning af en methanolopløsning med isopropylalkohol.

(6) Vaskning med ethanol.

% 47 144754

Tabel VI

COOH C°mCH3 i- jJq(j jWj HOCH2CH2NHCO -^Sy/VNHCOCH2NHCO •^\-XnNCOCH3 J J ™3

Cj00ii CONHCH-

2 "raf J WJ

CH3NHCO ^y^NHCO(CH2)3NHCO NCOCH3 J j CH3 S°°H CONHCH,

JvrnTJ JynfI

3. hoch2ch2hnco ^^NHCoch2nhco NHC0CH3

J J

COOH CONHCH3 3a* jiérj hoch2ch2hnco ^^nhcoch2nhco^.NH2

J J

COOH

3b. ΙΟΙ IQI ^°°°¾ HOCHoCH^HNCO^S^ NHCOCHJrøOO^'V^ N\ 2 2 T 2 1 COOL· J J 2 QOOH CONHCH-CH oh

4· J Doi "itVJ

CH3NHOO nhco (CH2) 3ΝΗΟΟχΑΝγ1χΝΗ0οαΗ3

J J

COOH CCNHCH2CH2OOOCH3 4a.

CH3NHCO'Y>A' NHCO (C^J^MCO/vS^v. ncoch3 j J COCH3 48 144754

Tabel VI (fortsat) COOH CONHCH3

JW

CH3conir y^ ch2nhcoch2nhcx) ncoch3 j J ch3 COOH NHCOCH3

Jy§£ ykJ

HOCH2CH2NH(Xr NHCOCH2NHCXJXy^'NOXH3 J J CH3 6a. TCJT j[Ox HOCH2CH2NHOO^syV'NHCOCH2NHCO *^Ssys' NCOCH3 J J CH3

COOH CONHCH2CH2OH

7 W

7" CH3NHCO-^y^ NHCO(CH2)3NHCO^y^ NCXX3i3

J J

COOH conhch2ch2oocch3

Js/yJ jJvJ

7a* CH3NHCO'^^ys NHCO(CH2)3NHCO '•''^y^ NCOCH3 J J CH3

C00H CONHCH2CH2OH

8. ycxj CH3NHCO-Asy^'NHC0CH2NHCO '''y^ NCOCH3 J J CH3 COOH CONHCH2CH2OOCCH3

JvXj Jx J-V/J

8a· ΊοΓ Jol CH NHCO^V^ NHCOCH _ NHCO^s/^ NCOCH ,

3 I Δ ' i J

J J ch3 49 144754

Tabel VI (fortsat) COOH CCNBCEj

9· ο TY

ch3nhcckas^v nhcoch2nhco røXH3 J J CH3 cqqh conhch3

io· Ά" Jj&J

NHC0(CH2)5NHCO '^ύ^·ncoch3 J J CH3

COOH

JvCvJ

n· Of JO

CH3HNCO/^y>^NHC0 (CH2) 3 NHOO NCOCH3 i J OT3

COOH

VvJ

NHCOCH2NHOO /γΑΜΚΧΧ3Ι3 J J

COOH

JyC J)0i NHCOCH2iraæ/>|^'NH2

J J

COOH

13.

Νγ^ NCOCH2NH(XrSYvNOOCH3 j ch3 j ch3 COOH CONHCH3 i4· J*J jåc CH3NHCO/Y^n- NCOCH2NHCXJ Y^NHC0CH3 J CH3 j 50 U47 5/t

Tabel VI (fortsat) COOH CONHCH3

J β J

i«.. W O

CH3NHCO^y^NCOCH2NHCO^y^x NH2 J ch3 J

cooh h3cncoch3

15· ίογ jOC

CH3NHCO-^y^NHCOCH2NHCO'/^Y^ nh2 COOH H,CNCOCH, CONHCH.,

i6· W OoC J3oC

CH3NHCO-^Y^NHCOCH2NHCO'/YxNHCOCH2NHCO'/NYliHCOCH3 J J J

cooh h3cncoch3 conhch3 "XX ’)& ΌΓ ch3nhco >y inthcoch2nhco nhcoch2nhcc3 nh2 j j j COOH h3cncoch3 conhch3

Yr *)6C ΧΓ CH3NHCOyNY^HCOCH2NHCO/>^XNHC0CH2NHC0 T *jC0CE3 J J J CH3

COOH

W ΊΧ CH3NHCCT y^^NHCOCH2NHCO y NCOCH3 J J ch3 COOH CjONHCH3 jyV jwj l^^NHCOCH2NHCQ^y>^'NC0CH3 j i ch3 51 tU754

Tabel VI (fortsat) COOH NHCOCH3 2°. jy5t tå* CH3COHN>vn^A' ΝΗ000Η2ΝΗ0σνγΑ' ncoch3 COOH NH2

20a. W

CH3COHN'xSi:Y:^v NHCOCH2NHCO^y^· NCOCH3 J J CH3 COOH CONHCH3 21 ^^^^NCOCH2NHCO'^Y^n NHCOCH3 J CH3 j COOH CONHCH3 2ia· Jt5r Dp

Vi^^NCOCH2NHCO^Y^' NH2 J ch3 J

COOH CONHCH3

22· JxécJ 1)6C

X/^NHCO (CH2) 3NHC(T"Y"NCOCH3 J J CH3 COOH C0NHCH3 23. Ή" ^y^NHCO (CH2) 2NHCO ^V^NCOCH3 j j £h3 COOH CONHCH3 J xXJ ΊΟΓ hoch2ch2nhco"^y^nhco (ch2 ) 3NHCO'^Y^'N-COCH3 J J CH3 52 U4754

Tabel VI (fortsat) COOH CONHCH3 25· Ή" ch3conh/vy^ NHCOCH2NHCO/Vs[^vNCOCH3 J J CH3 COOH CONHCH3

26· 3¾ JoC

CH3CON nhcoch2nhco^y^ nhcoch3

H3C J J

COOH (j:ONHCH3

Jv^VJ

26a* 'Ιοί CH3CON /\[^'NHCOCH2NHCa >j^^NH2 H3C j j COOH CONHCH3 jåj

CH3NHCO^\/n-NHCOCH2NHCO'^y^xNH2 J J

COOH CONHCH, CONHCH, 1 jo i 3

2δ. JQ-C

CH3NHCO^Y^NCOCH2mCO^Y^s'NHCOCH2NHCO'^Y^NHCOCH3 J ch3 J J

COOH CONHCH, CONHCH,

28a. JKjT 'jOT JOT

CH 3NHCO NCOCH2 NHCO-^y>^ NHCOCH2NHCQx*<y>\ nh2

J CH3 J J

COOH CONHCH, CONHCH,

J . T 1 T

». W lOf W

\^NHCOCH2NHCO/^n|^^NHCOCH2NHCO'^S^SjCOCH3 J J J CH3 53 144754

Tabel VI (fortsat) COOH CONHCH3 conhch3 30 yx ήγ 30 · HCH2CH2NHCOTSN^^IHCOCH2NHCO /^yxS'NHCOCH2NHCO^Y^SNCOCH3 J J J CH3 COOH CONHCH3 31 · ^C^NHCOCH2NHCO^?^NH2

J J

COOH CONHCH3 32· xr A1

CH3NHCO^Y^ NHCOCH2NHCO^Y^ NHCO (CHOH) gH J J

COOH CONHCH3 33 · jåj

HOCH2CH2HNCO ^Y^NHCOCH^HCO^Y^ NHCO (CHOH) gH

J J

COOH CONHCH3

jvA/J

34· oC jor CH3NHCOxVY^ NCO (CH2) 3NHCO^\Xv-NCOCH3 J CH3 ^ iH3 COOH CONHCHg 35. ygC ^ hoch2ch2hnco/ny^' NcocH2mccr^Y^ nhcoch3 J CH3 j COOH CONHCH,

J ^ yK, j JvVJ

jg£ 35a. H0CH2CH2HNC0^Y^NC0CH2NHC0XXY/X NH2 J CH3 j 54 144754 COOH CONHCH3

J WJ

36 · CH3NHCO^VY^NHCO(CH2)2NHCO'^y N-COCH3 J J ch3 COOH CONHCH3 j'Oj laf 37 * CH3NHCO^\/^ N-CO (CH2) 2NHC0^Y^ n-coch3 J CH3 j CH3

COOH CONH

38' XoT ToT

NH CO^I^ NHCOCH2NHCO NH2

2 J J

COOH <pONHCH3

JWJ JyofJ

NH2COXNy^' NHCOCH2NHCO nh2

J J

COOH CONHCH3

j)éxj JirJ

nh2co nhcoch2nhco nhcoch3

J J

COOH CONH2

41a. JWJ

CH3NHCO n-coch2nhco ΑγΛ nh2

j CH3 J

COOH CONH2

j ch3 J

55 144764

COOH CH3-N-COCH

42a- JicJ

CH3NHCO' [ n-coch2nhco j ch3 j COOH CH3-N_C0CH3 42· J^r CH3NHCO N-COCH2NHCO nhcoch3 J CH3 COOH CONHCH2OCOCH3 JMJ J jé(J x cocas CH^HCO^Y^ N-COCH2MHCO ^Ay/s N / 3 J ch3 J s COCH3

COOH CONHCH2CH2OH

43· 'm1 "lér" CH3NHCO/>^s N-COCH2NHCO .AyAsNHCOCH3 CH3 j COOH CONHCH3

44a- JJof JYoTJ

CH3NHCO N-COCH2NHCO >γΑΝΗ2 J CH3 j COOH CONHCH3 44' J']pY'J w* CH^NHCO 'j N-COCH-NHCO JoVV. NHCO-CH-CH, ! ί., T “2oh COOH CONHCH3

W SérJ

CH3NHCO N-COCHjNHCO^lVy HHCO (CHOH) jH

J ch3 1 56 T44754 COOH CONHCH3 "loT/COCHj

€K3NHCO‘'^pV* N-COCH2NHCO

I I I COCH-3 j ch3 j COOH CONHCH3 ic* &*

CH3COHN I N-COCH2NHCO ^ J NHCOCH3 J I ,T

ch3 u D. Fremstilling af injicerbare opløsninger

Farmaceutiske kvaliteter af injicerbare opløsninger fremstilles i form af methylglucamin^eller natriumsaltet og indeholdende 28, 38 eller *t8 g pr. 100 ml (opløsningerne siges at indeholde henholdsvis 28$, 38$ og bdfo iod).

Efter at produktet under en nitrogenatmosfære er fyldt på ampuller, bliver det steriliseret ved opvarmning til 120°C i 20 minutter.

Resultaterne af viskositetsbestemmelser ved 37°C &f opløsninger indeholdende 28$ methylglucaminsalt fremgår af den efterfølgende tabel VII. Det fremgår af de nævnte resultater, at, i modsætning til det forventede, har forbindelserne med formlen H relativt lave opløsningsviskositeter.

Tabel VII

Viskositet

Forbindelse centipoise ved 37°C

1 5,1* 2 6,56 3 5,72 6 5,2 8 5,5 9 5,8

Ib 5,2 2b 6 57 144754

Resultaterne af osmolalitetsbestemmelser fremgår af den efterfølgende tabel VIII.

Osmolaliteten bestemmes ved ekstrapolation af værdierne opnået ved successive fortyndinger af opløsninger indeholdende 28# eller 38# iod.

Osmolalitetsaflæsninger foretages med et Fiske Model 230/D/330 D-osmo-meter. Dette apparat viser målingen som milliosmol pr. kg opløsning. Dets funktion er baseret på principperne ved cryoskopi. Bestemmelserne blev foretaget med opløsninger indeholdende 28# jod.

Tabel VIII

Osmolalitet Osmolalitet

Forbindelse mosm/kg Forbindelse mosm/kg 1 510 18 390 2 k75 19 500 3 550 20 755 5 *+90 37 730 6 480 21 580 7 525 23 535 8 535 38 635 9 440 24 575 10 420 25 925 11 390 26 500 14 600 16 250 17 200 a * 1410 b * 1390 c *_950 a, b og c er følgende referenceforbindelser: a: 2,4,6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-acetamido-benzoesyre, b: 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-acetamido-benzoesyre.

c: 5,5'-adipoyldiimido-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalaminsyre).

Det vil fremgå, at forbindelserne med formlen II,ligesom glucaminsaltene, har en osmolalitet, som er mærkbart mindre end osmolaliteten for referenceforbindelserne.

58 14475A

Resultaterne af en sammenlignende toksikologisk og farmakologisk undersøgelse fremgår af det følgende.

Bestemmelse af akut toksicitet

Intravenøs toksicitet hos mus

Bestemmelse af intravenøs toksicitet blev udført med IOPS-mus af OFI-racen fra Schweiz.

Hver dosismængde blev injiceret i mus tilhørende en gruppe på 10 mus, omfattende 5 hanmus og 5 hunmus.

Injektionerne blev foretaget manuelt i halevenen med en hastighed på 2 ml/minut.

Dødeligheden i løbet af 2k timer efter injektion blev registreret. Galde-clearance-forsøg med katte

Dette forsøg blev udført med voksne han- eller hunkatte med en vægt på 3-½ kg.

Forsøgsmaterialet blev injiceret intravenøst i en dosis på 0,10 g jod/ kg i niveau med den indre, yderligt liggende lårvene. Clearance af dette materiale blev målt ved røntgenstrålekontrol.

Røntgenbilleder visende galdeblæren og urinblæren blev taget på følgende tider: 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, U timer, 5 timer og 6 timer.

Virkning på strømningshastigheden i låret

Dette forsøg blev udført med Nembutal-anæstiserede han- eller hunbastarder på 7-12 kg.

Nembutal blev benyttet i en dosis på 30 mg/kg med Vétranquil-præmedika-tion (samlet intravenøs injektion på 2,5 mg) og respirationen var spon tan.

Omfanget af strømningsvariationer blev registreret i niveau med den højre eller venstre lårarterie ved hjælp af en Statham-elektromagnetisk sensor.

59 14475A

Injektionerne blev foretaget i en sidegren af lårarterien på nedstrøms-siden af sensoren ved hjælp af et kateter, som var monteret på omvendt måde, så at det ikke generede blodstrømmen.

Injektioner blev foretaget med et konstant volumen på 1,5 ml, som blev administreret inden for 3-5 sekunder.

Det samme volumen af en isotonisk natriumchloridopløsning blev også injiceret. De resulterende data er opført i tabel IX.

Tabel IX

For- Perifer vaso- bin- j-indhold, Akut toksicitet dilatation, Galde-clearanee delse arten af i mus, i.v., lår-strømnings- i kat, i.v., nr. saltet gram J./kg hastighed 0,10 g J/kg 1 38% 11,5 + - methylglucamin 2 28% 9,5 + 0 methylglucamin 3 28% 9-10 + methylglucamin 5 28% 6,8 ++++ - methylglucamin 6 28% 10 + 0 methylglucamin 7 28% 5 ++ 0 methylglucamin 8 28% 12 ++ t methylglucamin 9 38$ 11,5 + ++ methylglucamin 10 28% 1,5 ++++ ++++ methylglucamin 11 28% 2,3 ++++ +++ methylglucamin

Ib 28% 12 + + methylglucamin 16 28% + 0 methylglucamin 17 28% ++ 0

Na 18 28% ++++ ++++ methylglucamin 144754 60

Tabel IX Cfortsat)

For- Perifer vaso- bin- j-indhold, Akut toksicitet dilatation, Glade-clearance delse arten af i mus, i.v., lår-strømnings- i kat, i.v., nr. saltet gram j/kg hastighed 0,10 g j/kg 19 28?6 b ++++ ++++ methylglucamin 20 28 og 38# 7,5 +

Na 21 20 # *+-5 ++++ +++ methylglucamin 23 .28# 3,5 +++ ++++ methylglucamin 2h 28# 8,5 + 0 methylglucamin 25 3*t# 9 ++ 0

Na 26 38# . 13 ++ 0 Na- 31 28# 8 + 0 methylglucamin 32 28# 8 ++ 0 methylglucamin 33 28# 6 ++++ ++ methylglucamin a 28# 5Λ +++ 0 methylglucamin b 30# 5,6 +++ 0 methylglucamin c 28# 6,2 . ++ 0 methylglucamin d 38# 5,7 +++ 0 blandet rmethylglucamin og Na-salt , e 28# 2 ++++ ++++

Fodnoter til tabel IX: a = 2,if, 6-trij.od-3-fflethylcarbamyl-5~acetamido-benzoesyre. b = 2,^+, 6—tr±j od-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-acetamido-benzoesyre. c = 5,5'-adipoyldiimino-bis-(2,!+,6-trijod-N-methylisophthalamsyre) . d = 2,*+,6-trijod-3,5-bis-(acetamido)-benzoesyre, e = 3,3'-adipoyldiimino-bis-(2,U,6-trijod-benzoésyre).

Claims (2)

61 144754 Det fremgår af de ovenfor anførte data, at forbindelserne med formlen li er anvendelige som røntgenkontrastmidler. De fremherskende anvendelser for nævnte forbindelser er urografi, angiografl, cholangiografi og myelografl. De foretrukne farmaceutiske former for røntgenkontrastmidlerne består 1 vandige opløsninger af salte af forbindelserne med formlen II. De vandige opløsninger indeholder fordelagtigt 5-100 g salt pr. 100 ml, og den injicerbare mængde af sådanne opløsninger kan variere inden for området fra 5 ml til 1000 ml. Patentkrav.

1. Trijodbenzenderivater til anvendelse som røntgenkontrastmidler, kendetegnet ved, at de har den almene formel II COOH d21 R2 j JvCsvJ (II> ToT o ToT Ri5 (CH2)a-N-CO (CH2)nlNH CO^V^^NtHXKO^^ ^ j L j Jb R hvori R^ betegner et hydrogenatom, en gruppe med formlen -CO-NH-R^, hvori R5 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en gruppe med formlen / 7 8 -N' , hvori R er en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer, og R XR7 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer,

2. R betegner et hydrogenatom, en gruppe med formlen -CO-NH-R , q hvori R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkanoylojcyalkylgrix^pe, hvori alkanoyIdelen har 2-6 carbonatomer, og alkyIdelen har 1-4 carbonatomer, eller en gruppe med formlen