SU927119A3

SU927119A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их сложных эфиров,простых эфиров или солей или их гидратов или гидратов их сложных эфиров,простых эфиров или солей

Info

Publication number: SU927119A3
Application number: SU792768351A
Authority: SU
Inventors: Монтафон Марк; Рейнер Роланд
Original assignee: Ф.Хоффманн Ля Рош Унд Ко,Аг(Фирма)
Priority date: 1978-05-30
Filing date: 1979-05-28
Publication date: 1982-05-07
Also published as: US4327210A; KR830000853B1; IN151115B; ZA792517B; MD426C2; AR231642A1; GEP19970803B; CH641468A5

Description

C ON«C--CONH CH -SRCHiCOHN , где X имеет указанные значени ; R - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщелл ют -галогенацетильную аминозащитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена , отщепл ют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе 6 кислой, нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, це левой продукт в виде свободной кисл ты и/или в виде енола перевод т в его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат ег сло)1(ного эфира, простого эфира или соли. Целевой продукт может быть в синили антиформе или в виде смеси этих двух форм. Предпочтительна синизомерна форма или смеси, в которых преобладает синформа. Предпочительным продуктом, получаемым предлагаемым способом, вл етс {6R, 7R)-7-Г2-(2-aминo-4-тиaзoлил )-2- (Z- метоксиимино)ацетамидо -3- f(2,5-ДИГидро-6-оксит,2-метил-5-оксо ас-триазин-3-ил)тио -метил}-8-оксо5-тиа-1-азабицикло (,2,0)окт-2-ен-2карбонова кислота, а также ее соли или гидраты этого соединени или ее солей. Под простым и сложными эфирами по разумеваютс легко гидролизуемые эфиры. Простые эфиры соединений формулы (|) получают, когда X означает 2,5дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-ас-триазин-3-илгруппу . Гидратаци свободных кислот и/или енолов формулы (I), а также их эфиров или солей может происходить во способа или при врем осуществлени хранении безводного гигроскопичного продукта. Исходное соединение формулы (II) можно получить путем N-ацилировани соответствующего 3-триазинилтиометил 7 аминоцефалоспорина 2- (2-галоида,цет амидо- -тиазолил) -2-метоксииминоук 9 4 сусной кислотой или ее реакционноспособным производным. Второй способ получени соединений формулы (II) заключаетс в том, что 7- 2-(2-галоидацетил-4-тиазолил)-2метоксииминоцетамидо -3- (замещенный отщепл емой группой метил)цефалоспорин подвергают взаимодействию с соответствующим триазинилтиолом. Полученную смесь син-и антиизомеров соединений формулы (I) можно разделить на соответствующие син-и антиформы, например путем перекристаллизации или хроматографическими методами при применении подход щего растворител или смеси растворителей. Соединени формулы (I) и (I I) , а также соответствующие легко гидролизуемые сложные и простые эфиры и соли или гидраты этих продуктов оказывают биологическое, в особенности бакте-, рицидное действие. Они обладают широким спектром действи против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включа образующие р-пактамазы стафилококки и различные образующие -лактамазы грамотрицательные бактерии, например Pseudomonas aeruginosa, Haemophifus influenzae , Escherichia coEi, Serratia marcescens, Proteus-и KZebsiettaSpezies , и могут найти применение дл лечени и профилактики инфекционных заболеваний. Дл взрослого используют суточную дозу приблизительно от 0,1 г до 2 г. Особенно предпочитают парентеральное введение соединений . Дл доказательства антимикробного действи упом нутых продуктов испытывают следующие соединени . Продукт А: (6R, 7R)(2-амино4-тиазолил )-2-(2-метоксиимино)ацетамидо -З- (2,5-ДИГидро-6-окси-2-метил5-оксо-ас-триазин-3-ил )тио -метил)-8oкco-5-tиa-1-азабицикло (,2,0)окт-2ен-2-карбонова кислота. Продукт В: (6R, 7R)-7-b-Г2-(2хлорацетамидо )- -тиазолил -2-(Zметоксиимино )ацетамидо -3- (2,5-Дигидро-6-окси-2-метил-5- .оксо-ас-триазин-3-ил )тио Метил -8-оксо-5-тиа-1азабицикло{А ,2,0)окт-2-ен-2--карбонова кислота. Активность in vitro: минимальна тормоз ща концентраци мг/мл. Результаты испытаний приведены в табл. 1.

Таблица 1 Активность in vivo. Группы, в каждой из которых имеетс п ть мышей, заражают водной суспензией Escherichia coti, которую ввод т внутрибрюшинно. Три раза, т.е. через 1 ч, 2,5 ч и 4 ч после заражени ввод т подкожно испытуемое вещество в физиологическом раст9 3 воре поваренной соли. На четвертый день определ ют число животных, оставшихс в живых. Примен ют различные дозировки и путем интерпол ции определ ют ту дозу, при остаютс в живых 50 подопытных животных (ЭДзо. мг/кг) . Результаты приведены в табл. 2. Таблица 2

Внутривенно

Подкожно

Перорально Продукты могут найти применение в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических пре паратов, которые содержат эти продукты или их соли в смеси с подход щим дл энтарального или парентераль ного введени фармацевтическим органическим или неорганическим инертным наполнителем таким, как например вода , желатина, аравийсйа камедь, лактоза, крахмал, стеарат магни , тальк, растительные масла, полиал- / киленгликоли, .вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, например в виде таблеток , драже, суппозиториев, капсул ил . в жидком виде, например в виде раств ров, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае они вл ютс стерилизованными и/или содержат .вспомогательные вещества, например консер .вэнты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли дл изменени осмотического давлени , анестезирующие средства или буферы. Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества . Соединени формулы (1) или их соли или гидраты примен ют преимущественно ДЛЯ:.парентерального введени . Дл этого их приготовл ют преимущественно в виде лиофилизатов или сухого порошка дл разбавлени

0,16

0,005

250-500 2000- 000 Т5000 обычными агентами,/например водой или изотоническим раствором поваренной соли. Легко гидролизуемые сложные и простые эфиры соединений формулы (1) и их соли или гидраты можно примен ть и дл энтерального введени . Пример 1. Получение динатриевой соли (6R, 7Л)-7- 2-{2-амино- тиазолил )-2-(Л-метоксиимино)ацетамидо -3- (2,5-Дигидpo-6-oкcи-2мeтил5-oкco-ac-тpиaзин-3-ил ) тио -метил)-8оксо-5-тиа-1-азабицикло (,2,0)окт-2ен-2-карбоновой кислоты. 15,3 г (6R, 7R)-7-|2-Г2-(2-xлopaцeтaмидo ) - -тиазолил1-2-(г-метоксиимино ацетамидо}-3- (2,5-Дигидро-6-окси2-метил .-5-оксо-ас-триазин-3-ил)тио1метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло ( i,2,0)окт-2.-ен-2-карбоновой кислоты (фракци I, см. ниже) суспендируют вместе с 5 г тиомочевины в 150 мл воды. При пропускании азота и перемешивании довод т рН насыщенным раствором бикарбоната натри до 6,8-7,0, причем образуетс оранжевый раствор. При помощи автотитратора и при прибавлении раствора бикарбоната натри выдерживают |эН реакционного раствора в течение 6 ч посто нно при 6,8. Затем прибавл ют еще 2,5 г тиомочевины и раствор перемешивают еще 3 ч, причем рН выдерживают прибавлением

992711

насыщенного раствора бикарбоната натри при 6,8. Затем красный раствор помещают на ночь в холодильник, где он становитс более темным. рН этого ра.створа довод т прибавлением 5 муравьиной кислоты до 2,02 ,5, причем выдел етс вещество. Это вещество отсасывают на нутче и промывают 100 мл муравьиной кислоты. Маточный раствор выбрасыва- Ю ют. Коричневый остаток на нутче суспендируют в 200 мл воды и рН довод т триэтиламином до 7, причем образуетс коричневый раствор. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин с 2 г 15 активного угл , отфильтровывают от угл и рН все еще коричневого фильтрата довод т 100%-ной муравьиной кислотой при хорошем перемешивании до3 ,5. Выпавшее при этом вещество отса- 20 сывают на нутче, промывают 50 мл 10%-ной муравьиной кислоты и выбрасывают , рН темно-желтого фильтрата довод т муравьиной кислотой до 2-2,5, причем выдел етс вещество 25 Это вещество отсасывают на нутче, промывают лед ной водой и высушивают . Полученную цефалоспориновую кислоту суспендируют в цел х перевода в динатриевую соль в смеси 0 мл 30 ацетона и tO мл воды и прибавл ют 20 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном Эфире. К образовавшемус при этом оранжевому раствору прибавл ют 50 мл 35 ацетона, причем выдел етс коричнева смола, которую отдел ют путем фильтрации. Желтый фильтрат перемешивают в течение 30 мин, причем кристаллизуетс динатриева соль. 40 К смеси прибавл ют по порци м 50 мл ацетона и помещают ее на ночь в холодильник . Крйсталлизат отсасывают на нутче, промывают по очереди смесью ацетона и воды (85:15), чистым аце- 45 тоном и низкокип щим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме при ijOC. Получают 3,5 г () предлагаемого вещества в виде бежевых кристаллов, содержа111их но моль веще- 50 ства, 3,5 мол . (с 0,5 в воде).

Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре.55 (): прибл. 3,58{2-СНг.)(АВ-кв., 2); 3,62(NCH,,)(c.3); 3,98(ОСН.,)(с.,3); . 4,22(3-CHt), (АВ-кв.,2);

910

5,20(н-6)(д.,1); 5,77(Н-7)(д..1); 6 ,99 (тиазол-Н){с.,1).

Микроанализ (Св-Нце M40,SjNa2.-3 ,5 НГ)) (Мол. в.661,59)

Вычислено,: С 32,68; Н 3,50; М 16,. S 1, н,о 9,53;

Найдено,%: С 32,89; Н 3,6; N 16,96; S 1if, Hj.0 9,50.

Используемую в качестве исходного продукта (6R, 7R)(2-хлорацетамидо ) -i-тиа.золил -2- (Z-метоксиамино )ацетамидо}-3- (2,5-Дигидро-6окси-2-метил-5-оксо-ар-триазин-3-ил ) тио -метил -8-оксо-5-тиа-1-азабициклоС ,2,0)окт-2-ен-2-карбоновую кислоту Г1олучают следующим образом.

22,24 г 2-(2-хлорацетамидотиазол -ил )-2-(Z-метоксиаминр)-уксусной кислоты суспендируют в мл хлористого метилена. К этой суспензии прибавл ют 13,39 мл триэтиламина, причем образуетс светло-коричневый раствор . Этот раствор охлаждают до 0-5 С прибавл ют 16,72 г фосфорпентахлорида и перемешивают 5 мин при 0-5°С и 20 мин без охлаждени . Желтый раствор выпаривают в вакууме при 35°С. Остаток после выпаривани встр хивают два раза н-гептаном и последний декантируют. Смолистый остаток обрабатывают 2kO мл тетрагидрофурана и нерастворенный гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают.. Желтый, фильтрат содержит хлорангидрид кислоты .

22, г (7R)-7-амино-З-дезацетокси3- (2,5-Дигидро-6-О1 си-2-метил-5 оксо-ас-триазин-3-ил) -тиометил цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 300 мл воды и 150 мл тетрагидрофурана . К суспензии прибавл ют по капл м при хорошем пропускании азота при помощи автотитратора 2н.раствор едкого натра до тех пор, пока не образуетс коричнево-красный раствор с рН 8. Этот раствор охлаждают до и прибавл ют по капл м в течение 15 мин полученный выше раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрёфуране . Затем перемешивают 2,5 ч при . рН ацилирующей смеси выдерживают прибавлением 2н.раствора едкого натра посто нно при 8. Практически черный раствор освобождают в вакууме от тетрагидрофурана. Затем прибавл ют 100 мл 2н.серной кислоты. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают водой 11 9 и хорошо отсасывают. Влажный коричне вый остаток на нутче раствор ют в 1,5 л ацетона. Темный раствор отфильтровывают через гифло от менее темного нерастворенного материала, прибавл ют уголь, перемешивают 30 мин и фильтруют оп ть через гифло . Оранжево-красный фильтрат высуши вают с помощью сульфата натри , концентрируют в вакууме и выпаривают с помощью уксусного эфира. При этом выдел етс черна смола, которую отфильтровывают и выбрасывают. Двухфазный фильтрат, содержащий еще воду подвергают три раза азеотропии с бензолом в вакууме при . Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче и высушивают в вакууме при 0 С. Его смешивают два раза, примен по Т л ацетона, причем остаётс коричнева Смола, которую выбрасывают . Собранные оранжевые ацетоновые экстракты концентрируют в вакууме пр kQ°C приблизительно до 1бО мл, приг чем отфильтровывают и выбрасывают коричневую смолу. К фильтрату прибавл ют 1 л уксусного эфира и концен трируют в вакууме при 0 С. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче , промывают сперва уксусным эфиром и затем простым эфиром. Получают (6R, 7) 12-(2-хлорацетамидо)Ч-тиазолил -2- (2-метоксиимино)ацетам до -3; {(2,5-дигидро-6-окси-2-метил5-оксо-ас-триазйн-3-ид )тио1-метил 8-oкco-5-тиa-i-aзaбициклo (,2,Q)oкt2-ен карбонрвую кислоту (фракци I: бежева аморфна кислота). Эту фракцию можно примен ть непосредственно дл получени желаемого Целевого про дyктa. Маточный раствор уксусного эфира кoнцeнтpиpyют в вакууме при kO°C, разбавл ют простым эфиром и выпавшее вещество отсасывают на нутче. Получа ют (6R, 7РО-7 2- 2-(2-хлорацетамидоУ4 тиазолил -2-(Z7мetoкcииминo)aцeтaмидо}-3 Е (2,5-Дигидро-6-окси-2-метил5 оксо-ас-триазин-3-ил )тио -метил}-8 оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2ен-2-карбоновую кислоту (фракци I: светло-бежева аморфна кислота, в тонкослойной хроматографии немного чище, чем фракци I). Полный выход фракции I и И 18,8 г (49,6% от теории). Дл получени динатриевой соли раствор ют 3,5 г кислоты (фракци 1) 9 в смеси 20 мл ацетона и 11 мл воды. К раствору прибавл ют 6 мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты -в уксусном эфире, причем кристаллизуетс динатриева соль. Затем прибавл ютпо порци м еще 25 мл ацетона и смесь помещают на 2 ч.в низкотемпературный холодильник. Затем кристаллизат отсасывают на нутче , промывают по очереди 25 мл очень холодной смесью ацетона и воды (80:20), чистым ацетоном и низкокип щим петролейным эфиром и высушивают всю ночь в вакууме, при . Получают динатриевую соль (6R, 7R) (2-хлорацетамидо)- ;-тиазолил 2- (г-метоксиимино)-ацетамидо}-3 {(2,5-ДИГидро-6-окси-2-метил-5-оксоас-триазин-3-ил )тио -метил}-8-оксо5-тиа-1-азабицикло ( ,2,0)- окт-2-ен2-карбоновой кислоты в виде светложелтых кристаллов. W ,7 вводе). . Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре. (0.0): прибл. 3,6 (2-СНг.) (АВ-кв.,2); 3,63(NCHj)(c.,3); ,05(OCHi)(c.,3); Ч27(3-СНг.)(АВ-кв.2); ,4,3(-СО-СНг-С1)(с.,2); б,.23(Н-6)(д.,1); 5,83(.Н-7) (д. ,Г); 7,«7(тиазол-Н) (с. ,1). Микроанализ, С Н NgOj SgСiMa 2. сод€ эжащйй f,39 воды и 0,2 мол ацетона . Вычислено,%: С 35,59; Н 2, N 16,60; S Й,25;.С1 5,25. Найдено,: С36,03; Н 2,67; 16,32; S 14,01; Сt 5,16. . П р и м е Р: 2. Получение натрие .. (6R, 7R)-7-Г2-(2-aминo-4тиазолил )-г2-{метоксиимино)ацетамидоЗ8-оксо-З- (U,,5,6-тeтpaгидpo-4метил-;5 .,6-диоксо-триазин-3-ил)тио метил J-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-окт2-ен-2-карбоновой кислоты. 19 г (6R, 7R)(2-xлopацетамидо )-т-тиазолил -2-(метоксиимино )-ацетамидо -8-оксо-3-(1 ,4,5,,6тетрагидро-4-метил-5 ,6-диоксо-ас ..... триазин-3-ил)-тио -метил -5-тиа-1аза ицикло (4,2,0)окт-2-ен- г-карбоно ,вой кислоты суспендируют вместе с 9,5 г тиомочевины в 1.5 мл воды. При пропускании .азота и перемешивании довод т рН 5%-ным раствором бикарбоната .натри до 6,8, причем образуетс желто-оранжевый рас.т(зор. При помощи автотитратора и приприбавле139

НИИ раствора бикарбоната натри выдерживают рН реакционного раствора в течение 6 ч посто нно при 6,8-7,0. К оранжевому раствору прибавл ют муравьиную кислоту до тех пор, пока рН не составит 3,5- Выпавшее вещество отсасывают, на нутче и промывают 100 мл муравьиной кислоты. Этот остаток на нутче обозначают Т ). рН фильтрата довод т прибавлением муравьиной кислоты до 2,5, причем выдел етс оп ть вещество. Смесь выдерживают 1 ч в лед ной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промы вают небольшим количеством лед ной воды. Это вещество представл ет собо фракцию I. Оранжево-коричневый остаток на нутче (Т) суспендируют в 250 мл воды. рН суспензии довод т 2н, NaOH до 7, примем образуетс оранжево-коричневый раствор. К этому раствору прибавл ют оп ть муравьиную кислрту до тех пор, пока рН не составит 3,5. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче и выбрасывают. рН фильтрата довод т муравьиной кислотой до 2,5, причем выдел етс оп ть вещество . Смесь выдерживают 1 ч в лед ной бане, затем выпавшее вещество отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством лед ной воды (фракци II). Фракции I и II суспендируют вместе в 500 мл этанола и выпаривают в ротационном выпарном аппарате с целью удалени воды. После прибавлени простого эфира отсасывают на нутче и промывают по очереди простым эфиром и низкокип щим петролейным эфиром. Таким образом получают 7,0 г предлагаемого желтоватого твердого вещества, которое обозначают А.

Маточные растворы и промывную вод фракций I и II концентрируют приблизительно от 1,7 л до 250 мл, рН довод т муравьиной кислотой до 2,5 и раствор помещают на ночь в холодильник, причем кристаллизуетс еще раз вещество. Его отсасывают на нутче и промывают небольшим количеством воды. Остаток на нутче подвергают азеотропии с этанолом. Получают твердое, практически бесцветное пред лагаемое вещество, которое обозначают В. В тонкослойной хроматографии 5 чище, чем А.

91Д

Дл получени чистого предлагаемого вещества, кислоту В суспендируют в 150 мл метанола и прибавл ют при перемешивании Ю мл 2н.раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в уксусном эфире. Приблизительно через 10 мин образуетс раствор, к которому прибавл ют 100 мл этанола. Смесь концентрируют сильно в вакууме при . После прибавлени этанола выдел етс натриева соль в аморфном виде. Ее отсасывают на нутче, промывают по очереди этанолом и ниэкокип щим петролейным эфиром и высушивают 2 ч в высоком вакууме при Получают k, г предлагаемого вещества в виде практически бесцветного аморфного порошка, содержащего, на моль вещества, 0,37 мол - ,9° ( в воде).

Согласно спектру ЯМР предлагаемое вещество имеетс в виде Z/E-смеси (90:10). Микроанализ также соответствует заданной структуре..

Спектр ЯМР.

3,(МСНъ)(с.,3); прибл. 3,60() (АВ-кв.,2); г,00(ОСН5)(с.,3); прибл. 4,15(3-СН) (AB-KB.2)i 5,1б(н-6)(д.,1); 5.76 (Н-7)(д.,1); 6,9б(тиазол-Н)(с.,1).

Микроанализ NgO/ , содержащий 1,,37 моль воды и 0,6 моль этанола (Мол. в,576,55)

Вычислено,%: С 38,17; Н З,; N 18, Na 3,81.

Найдено,: С 38,23; Н 3,2; N 18,61; Na А,Об.

Используемую в качестве исходного соединени (6R, 7R)(2хлорацетамидо )- -тиазолил -2-(меток сиимино)-ацетамидо|-8-оксо-3 { (1 ,,5,6-тетрагидро- -метил-5,6диоксо-ас-триазин-3 ил )тио -метил}5-тиа-1 -азабициклоС ,2,0)окт-2-ен2-карбоновую кислоту можно получить следующим образом.

Claims

kk г (7Л)-7 амино-3-дезацет.окси3 (1 ,6-тетрагидро- -метил-5,6диоксо-ас-триазин-3-ил -цефалоспорановой кислоты суспендируют в смеси 600 мл воды и 300 мл тетрагидрофурана . К суспензии прибавл ют по капл м при хорошем пропускании азота и при помощи автотитратора 2н.раствора едкого натра до тех пор, пока не образуетс коричневый раствор с рН 7,8. Этот раствор охлаждают до 0-5°С и к нему прибавл ют по капл м в течение 15 t5 мин раствор хлорангидрида 2-(2 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(г-метоксиимино )уксусной кислоты в тетра гидрофуране (получают из ,S г соответствующей кислоты согласно пр меру 1). Затем.перемешивают 2,5 ч при рН 8 и , рН ацилирующей сме си выдерживают прибавлением 2н.рас вора едкого натра при помощи автотитратора посто нно при 7,8-8. Темный раствор освобождают в вакууме при от тетрагидрофурана. Затем раствор разбавл ют водой до объема 2 л,рН довод т 2н.серной кислотой до
2. Выпавшее при этом вещество отсасывают на нутче, промывают 1 л воды и высушивают 2 дн в вакууме при 0 С. Выход сырого вещества сос тавл ет 60 г. Дл очистки вещество раствор ют сперва в смеси 100 мл воды и 300 мл ацетона. Темный раствор разбавл ют ацетоном до объема 2 л. Выпавшее при этом темное вещество (3,5г) отфильтровывают и выбра сывают, К фильтрату прибавл ют 1 л уксусного эфира. В вакууме при kO С упаривают 1л растворител . Затем раствор разбавл ют 2 л уксусного эфира. Выпавшее при этом бежево ,коричневое вещество выбрасывают. Фильтрат концентрируют сильно в вакууме , Выкристаллизованную кислоту отсасывают на нутче CJlr). Дл перекристаллизации кислоту раст вор ют сперва в 800 мл метанола при температуре дефлегмации,- Раствор охлаждают до 25С и отфильтровывают от немножко оранжевого вещества. Желтый раствор перемешивают 1 ,5 ч в лед ной бане, причем кристаллизуетс кислота. Ее отсасывают, на нутче, промывают по очереди метанолом и низкокип щим петролейным эфиром и высушивают в вакууме при,, Таки образом получают 19,5 г исходного с динени в виде бежевых кристаллов (ВыхОд 25,8%.от теории). Согласно спектру ЯМР исходное соединение име етс в виде Z/E-смеси (75:25). ,k.-127,9 (с 1 в диметилформамиде )о Спектр ЯМР. (DMSO-dj)(главный компонент Z-изомер ):3,30(МСНг,)(с,,3); 3.68(2-CHt) (АВ-КБ.,2); 3,90.(ОСИл)(с.,3); ,13(3-CHg.)(AB-KB.,2); ,37(-CO-CHt-Ct)(c,,2); 5,17(Н-6) (д,,1); 5,83(Н-7),(кв.1); 7,(тиазол-Н )(с,,1); 96 9,б9(-СО-МН-С)(д,,1); 12,55(-CO-NH-C )(с,,1); 13,0(-СООМл ( б,. О, &Пример 3, Получение метилен (6R, 7R)-7- 2-(2-амино- -тиазолил)-2 (Z-метоксиимино)-ацетамидо -3I (2 ,5-дигидpo-2-мeтил-5-oкco-6 (пивaлoилoкcи)нeтoкcи(-ac-тpиaзин-3ил )-тиo -метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалата , 1,85 г полученной по примеру 1 динатриевой соли цефалоспорина суспендируют в 50 мл диметилформамида и при пропускании азота при прибавл ют 1,35 г пивалоилоксиметилйодида . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5 С и затем ее наливают на 500 мл уксусного эфира. Смесь промывают три раза водой, два раза раствором .бикарбоната натри и еще раз водой. Раствор высуширают при помощи сульфата натри и концентрируют сильно в вакууме при , После прибавлени простого эфира выдел етс предлагаемое вещество а аморфном виде. Его отсасывают на нутче, промывают простым эфиром и НИЗКОКИПЯ14ИМ петролейным эфиром и высушивают всю ночь в высоком вакууме при 25С, Получают t),8 г (Зб,5%) предлагаемого вещества в виде бежевого аморфного порошка. Продукт не содержит воды. Спектр ЯМР и микроанализ соответствуют заданной структуре. Спектр ЯМР. (DMSO-de):1,17(2x(CHj)iCO-)(c.,l8); прибл, 3,6(2-СНг)(АВ-кв. ,2); 3,64(NCHb)(c,,3); 3,83(OCHi)(c.,3); ,28(3-CHt)(AB-KB,,2); 5,18(Н-6) (д.,1); прибл, 5,8(Н-7)(кв.,1); прибл. 5,9(2х-0-СНг.-0-)(м.,А); 6,75 (тиазолил-Н) (с,, 1); 7,17(МН) (б.,2); 9,70(NH)(д.,1). Микроанализ (Мол.в, :782,86) Вычислено,%: С ,03; Н 4,8S; N 14,31: Найдено,: С 5,82; Н А,90; N 14,13, Пример 4. Получение ампулы с сухим стерильным веществом дл внутримышечного введени Получают лиофилизат 1 г .чинатриевой соли (6R, 7R)-7-С2-(2-амино-4тиазолил )-2-(2-метоксиимино)ацетамидоЗ -3- (Г(2,5-ДИГидро-6-окси-2-ме.тил5- оксо-ас-триазин-3-ил )тио1метилу8оксо-5-тиа-1 -азабици.кло{4,2 ,0)окт-2 ен-2-карбоновой кислоты и заливают в ампулы. Перед применением к лиофилизату прибавл ют 2,5 мл 2 -ного раствора лидокаингидрохлорида. Формула изобретени 1. Способ получени производных цефалоспорина общей формулы.. ;У и снлк-сомнДлх I ТПГ I м .ACH,.-S-X «гН у Тон в которой X - 2,5-ДИГИдро-6-оксо-2метил-5-оксо--ас-триазин-3-ил группа котора находитс в таутомерном рав новесии с 1 ,2,5,6-титpaгидpo-2мeтил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-З-илгруппой , или 1 (А.З.б-тетрагидро- метил-5 ,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппа , или их сложных эфиров, прос тых эфиров или солей, или их гидратов или гидратов- их-сложных эфиров простых эфиров или солей, отли чающийс - тем, что в соединении общей формулы II .C-CONH. In .-s-x . 18 где X имеет указанные значени ; R - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщелл ют галогенацетильную аминозащитную группу и, в соответствующем случае, если карбоксигруппа защищена , отщепл ют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе в кислой или нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости , целевой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола перевод т в его сложный эфир, простой эфир или соль или в его гидрат его сложного эфира, простого эфира или соли. .. Способ поп.1,о-тличающ и и с тем, что получают (6R, 7R) (2-амино- -тиазолил)-2-(гметоксиимино )ацетамидо -3- (1(2,5дигидро-6-окси-2-метил-5-оксо-астриазин-3-ил )тио -метил -8-оксо-5тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт 2-ен-2карбоновую кислоту или ее соль или ее гидрат или гидрат ее соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по за вке W 243981.8/23-04, кл. С 07 D 5(11/3, 1976.