SU805944A3 - Способ получени полииодированныхпРОизВОдНыХ бЕНзОлА - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к органиче кой химии, конкретно к способу полу чени  новых полииодированных производных бензола, которые могут найти применение в качестве рентгейоконтрастных веществ. Известны рентгеноконтрастные сое динени  ( формулы ЙООН TfV do NH 7 э Недостатком соединений  вл етс  их труднодоступность.J Цель изобретени  - расширение ас сортимента рентгеноконтрастных веществ j Поставленна  цель достигаетс  те что при получении соединений общей формулы I ( JOOHRI T W- -v iiSvГОГ .л.-.п/..-к.. JCT -N- (;o((iHz)Nii- do Кэ где R. - водород или радикал CONHR причем R -алкил или гидроксилалкил , или радикал - причем R., -алканолил водород или радикал CONHRj ; причем Rj-алкил Яд.- ал кил С.,-С ; К. - водород или алканоил Кд - водород или алкил п 1-5- оединение общей формулы И Г . lffl- Jo(iH,)rt-HK- 0 Rj, R,RS имеют указан| . f t I - значени  подвергают взаимодейстс йодистым алкилом или сульм алкила в присутствии оокиси натри . сходное соединение II получают м взаимодействи  амина общей фор rhf n,- : ш-clo(lн,) - NH, где R - имеет указанные значени , с хлорангидридом кислоты RZ di-doJ где R , R/, Rj имеют указанные зн чени . Контроль чистоты осуществл ют сл дующими методами. 1. Тонкослойна  хроматографи  (тех) на пластинке из флуоресцирующего силикагел , элюирующие средства: 1- бензол (метилэтилкетон) муравь .ина  кислота (60/25/20) элюент 2- этилацетат (изопропанол) аммиак (55/35/40) элюент 2{ 3- этилацетат (изопропанол) аммиак (35/35/40) элюент 3, 4- н-бутанол (уксусна  кислота) вода (50/11/25) элюент 4. 2. Определение чистоты по: 1- анализу (количественному) га логенов; 2- анализу (количественному) ка боновой кислоты с помощью раствора 1 едкого натра; I 3 - анализу (кoличecтвeннo 1y) по вижного водорода и карбоновой кисло ты с помощью метилата натри  в нев ной среде в присутствии азокислотно го фиолетового; 4- анализу (количественному) в растворе диметилформамида карбоново кислоты с помощью гидроокиси тетрабутиламмони  в растворе в изопропан ле;. 5- анализу (количественному) ал фатических аминов с помощью хлорной кислоты в среде уксусной кислоты. Пример. 1. Получение 2,4,6-трииод 3-(2,4,б-триод N-метил-З-ацетамидобензоил ) глицил N-метилам нобензойной кислоты. 1tV irfy vS- l-NH-rio- ;н, WH:-do -IN-/J -1ГЙО 3-3 146 г (0,13 моль) 2,4,б-трииод 3-(2,4,6-трииод 3-адетамидобензоил глициламинобензойной кислоты раствор ют в 0,468 моль 48 мл раст ра едкого натра. При охлаждении прикапывают 0,338 моль йодистого метила. После перемешивани  в течение 16 ч при к натной температуре добавл ют еще 10% метилирующего агента и 4 н рас вора -едкого натра. После протекани еакции в течение 48 ч осаждают в ислой среде. После отсасываний, ромывок и высушиваний получают 18,5 г. Выход после метилировани  72%. Контроль частоты: тех, элюент 1 Не метилированный продукт0,75 Метилированный про- R дукт 0,78 и 0,8 Элюент 2 Не метилированный продукт 0,4 Метилированный R. продукт0,4 и 0,5 Элюент 4 Не метилированный продукт0,7 Метилированный R, продукт0,7 и 0,75 Очистку осуществл ют путем высалиани  соли аммони , выход 80%. Анализ по метилату 101%. Анализ по раствору едкого натра 97%. Пример 2. Получение 2,4,6триод-3-М-метилкар5амоил-5- (2,4,6-трииод-3-Н-метилкабамоил-5-ацетамио-бензоил )глицил-N метиламино -бензойной кислоты N (iOCJHjNHCiO JHjNHCO 11,8 г (0,01 моль) 2,4,6-трииод З-Ы-метилкарбамоил 5-(2,4,6-трииод 3-N метилкарб моил 5-аминобензоил)-аминогилицил бензойной кислоты. dHjNHtiO Раствор ют в 15 мл 2 н раствора едкого натра (0,03 мол ) и 4 мл ацетона , добавл ют по капл м 2,8. мл йодистого метила (или 0,04 моль).После перемешивани  в течение 48 ч при комнатной температуре подкисл ют до . Происходит осаждение. После отсайываний , промывок водой, продукт раствор ют вновь, затем довод т до рН 3 - 4 и пропускают через сажу. Фильтруют, осадок отжимают. После высушивани  получают 9 г продукта (выход 75%). Контроль частоты: ТСХ, Элюент 1. Исходный продукт 0,5. Метилированный продукт 0,6. Анализ по метилату 98%. Пример 3. Получение 2,4,6-тpииoд-3-N-мётилкapбaмoил-5- (2,4, 6-триод-3-метилкарбамоил-5-М-метилацетамидо-бензоил )) у -аминобутири -N метиламино бензойной кислоты. COMHUHs fir k-ii-M (Jo((;H,)jracJoJyLi, (JH.NHtJo нйойн. I 23 г (или 0,082 моль) 2,4,6-три иод 3-Н-метилкарбомоил-5)2,4,6-три Ьд-3-М-метилкарбамоил-5-М-метилацетамидобензоил )у-ами нобутириламино бензойной кислоты , CONHdHs NH lo{dHi)JK6 ( iH}HH(io Раствор ют в 8,3 мл 5 н раствор едкого натра (0,0418 моль) и 12 мл эоды, прикапывают 5,9 г йодистого метила (0,0418 моль). После переме шивани  в течение 24 ч при комнатно температуре подкисл ют до рН 1.От сасывают, промывают водой и осадок высушивают. Получают 20 г сырой кис лоты. Очистка осуществл етс  путем кри таллизации при нагревании в этанол ( 20 г/40 мл) при кип чении с обра:тн холодильником в течение 3-х дней. После отсасывани  продукт извлекают в щелочной среде. Его пропускают че рез сажу. После кислотного осаждени отсасывают, промывают водой и проду высушивают. Получают 4,5 г (выход 20%). Контроль частоты; тех, Элюент 1 Не метилированный продукт0,25 Метилированный продукт Элюент 4 Не метилированный 0,3 и 0, продукт Метилированный f 0,35,0,3 продукт и 0,25 Анализ по раствору едкого натра: 98%. Анализ по метилату: 98%. Пример 4. Получение 2,4,6 тpииoд-3-N-oкcиэтилкapбaмoил-5-С (2 }, 6-трииод-3-Ы-метилкарбс1Моил-5-ами нобензоил)-N-метиламиноглицил бензо ной кислоты Thr HO(dH,),HHdO A NdodHjKHdO 3 dHj 11,8 г (0,01 моль) 2,4,6-трииоД-3-М-оксиэтилкарбамоил-5- (2,4,6-три иод 3-М-метилкарбамоил-5-аминобензил ) глициламинобензойной кислоты боон(toMHdH, А tSr lN-41-iiHdQdM.iiMdo -ii -NHdodHiUHdo но{Снг),к (1в 33 раствор ют в 15 Ш1 2н. раствора ед:кого натра (0,03 моль) и 4 мл ацето на . Прикапывают 2,8 мл йодистого (или 0,04 моль). После перемешивани  в течение 48 ч при комнатной температуре под кисл ют до рН 1. Происходит осаждение . После отсасывани , промывки водой, продукт раствор ют вновь, затем довод т до рН 3-4 и пропускают через сажу. Фильтруют осадок отжимают . После высушивани  получают 9 г продукта (выход 75%) Пример 5. Получение 2,4,6-триод-3-М-метилкарбамоил-5-М-метил- -трииод-3-Н-метилкарбг1Моил-5-М-метилацетамидобензоил j -р-аминопропионил-N-метиламино/бензойной кислоты оонdOMHciHj &-, Л -CotdHjjjiniCOн- dodHj бН}Нн(:о 3 iHjЬ «iHj Работеиот, как в примере 1, но исход т из 2,4,6-трииод-3-Н-метилкарба эил-5- 2 ,4,б-трииод-3-N-метилкарбамоил-5-Н-метилацетамидобензоил-у -амино-бутирил-метиламинс -бенЗОЙной кислоты. СООИtiOOTKtHj TrV тпг (йН|) -iWJ- к iH}VK (rO 3ij dHj Ниже даны результаты сравнительного токсикологического и фармакологического исследовани . Определение острой токсичности.Токсичность у 1«ыши при введении внутривенно . Это определение при введении внутривенно осуществл ют на мыши LOPS рода OFI происхождени  SWiCS. Каждую дозу ввод т партии из 10 ь«лшей, включающей 5 самок и 5 самцов. Инъекции осуществл ют вручную, в каудальную хвостовую вену, со скоростью 2 мл/мин. Гибель подсчитывают спуст  24 ч посе инъекции. Исследовани  вьщелени  желчным пу; ем у кс ики осуществл ют на взрослых с иках, самцах или самках, весом 3кг . Продукт ввод т внутривенно в озе 0,10 г/кг иода на уровне внутеннего сафена. За выделением продука след т с помощью рентгенографии. нимки, позвол ющие видеть желчный узырь и мочевой пузырь, были сделаы в следующие времена: 30 мин, 1ч, ч, 3ч, 4ч, 5ч, 6ч. Воздействие на феморальный дебет существл ют на собаках смешанной породы , самцах, от 7 до 12 кг весом, :анастезированных нембуталом.

Введенна  доза нембутала составл ет 30 мг/кг с премедикацией Vetranguil (обща  внутривенна  инъекци  2,5 мг), дыхание спонтанное. Иэуче--. .ние изменений дебета осуществл ют «а уровне феморальноП артерии, левой или правой, с помощью электромагнитного датчика. Инъекции осуществл ют

в коллатераль феморальной артерии ниже датчика; с помощью катетера, вводимого ретроградным путем, чтобы не нарушать потока крови. Инъекции посто нного объема 1/5 мл, вводимые за 3-5 сек. Ввод т также точно такой же объем-изотонического раствора хлористого натри .

Полученные результаты представлены в таблице.

2,4,6-Трииод-3-метилкарбамоил-5-ацетамидо-бензойна  кислота

2,4,6-Трииод-3-N-OKCHэтилкарбс1моил-5-ацета{/идо-бензойна  кислота

Адиполилдиимидо-5,5-бис- (ацетамидо)2,4,6-трииод-N-метил-из офталева  кислота

2,4,6-Трииод-3,5-бис- (ацетамидо)бензойна  кислота

Адипоилдиимидо-3,3-бис- (2,4,6-трииод-амино )-бензойна  кислота

Учитыва  сказанное ранее, соединени  (i) используют в качестве непро-зрачных продуктов в рентгенографических цел х. Основные показани  этих соединений - урографи , ангиографи , холангиографи  и миелографи .

Предпочтительной формой непрозрачных продуктов  вл ютс  водные растворы солей.

Вводные растворы предпочтительно содержат 5-100 г соли на 100 мл и вводимое путем инъекции количество таких растворов может измен тьс  от 6 до 1000 мл.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ.получени  полииодированных . производных бензола общей формулы

   ++++

   5,4

   +++

   5,6

   +++

   6,2

   ++

   5,7

   +++

   ++++

   ++++

   CO(CH2)f,-WH-CO

   где R - водород или радикал CONHR причем R -апкил или гидроксиалкил .или радикал - NHR,, причем R. алканоил ,

   R: 2 - водород или радикал COfJHRg ,

   причем RJ -алкил RJ - алкил

   - водород или алканоил , RC - водород или алкил

   п 1- т 5} отличающийс  тем, что 5 соединение общей формулы

   NH -COCcHjl -NH-CO

   где R , R2. . л иметот указанные значени , подвергают взаимодействию с йодистым алкилом или сульфатом алкила С -с, в присутствии основани .

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 51. Патент США № 2708678,

   кл. 260-518, 1955 (прототип).