CS207562B2 - Method of making the derivatives of acids of 2,4,6-triiod-3/or 5/-/2,4,6-troiod-3/or 5/-aminobenzoyl/-aminoalcanoyl-amidobenzoo - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových polyjodových iontových derivátů benzenu, použitelných jako· kontrastní látky v rentgenografii. Vynález se zejména týká způsobu výroby derivátů kyselin 2,4,6--rijod-3(nebo 5) - [ 2,4,6-trijod-3 (nebo 5) -aminobenzoyl ] aminoalkanoylaminobenzoových, obsahujících nejméně dva trijodované benzenové zbytky a jednu karboxylovou skupinu, které se vyznačují nízkou toxicitou a skýtají dobrý kontrast, přičemž je lze připravit postupy, použitelnými v průmyslovém měřítku, takže náklady na jejich, výrobu jsou poměrně nízké.

V patentovém spise USA 2 708 678 je již popsána sloučenina tohoto typu se dvěma benzenovými jádry a jednou karboXylovou skupinou, vzorce

COOH

Avšak všechny pokusy, připravit tuto sloučeninu postupem popsaným v uvedeném patentovém spisu, selhaly, ať bylo použito jakýchkoliv reakčních podmínek.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6--rijod-3(nebo 5)-(2,4,6-trijod-3· (nebo 5) -aminobenzoylj-aminoalkanoyl-aminobenzoové obecného vzorce II

287562 (II) kde

Ri znamená atom vodíku, zbytek obecného vzorce —CO—NH—R5, v němž Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Ri znamená zbytek obecného vzorce

R7

Z —N \

Re v němž

Rí znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ra znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce —CO—NH—Rg, v němž Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo Ra znamená zbytek obecného vzorce

Rn

Z —N \

R12 v němž

Ru znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R’2 znamená zbytek obecného vzorce —CO—NH—Rg’ v němž R9’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Rž’ znamená zbytek obecného vzorce

R’11 z

—N \

R’12 v němž

R’u znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

R’12 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rá znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ris znamená atom vodíku, alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku nebo polyhydroxylovaný alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku,

R16 znamená atom vodíku, alkylový zbytek se 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, a znamená 0 nebo 1, ni а П2 jsou celá čísla od 1 do 5, a b znamená 0 nebo 1, jakož i jejich solí s farmaceutický vhodnými zásadami.

Jako soli kyselin obecného vzorce II je možno uvést zejména soli alkalických kovů, jako je sodík a draslík, dále amonné soli, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník, jakož i soli organických zásad, jako je ethanolamin nebo methylglukamin.

Sloučeniny obecného vzorce II se podle vynálezu připravují reakcí kyseliny 2,4,6-trijod-3 (nebo 5) -aminoalkanoylaminobenzoové obecného vzorce IVa

kde

Ri, R’2, ni, пг a b mají výše uvedený význam, s chloridem kyseliny 2,4,6-trijod-3(nebo 5)aminobenzoové obecného vzorce Va (iVi)

J (V A) kde

Rž, R15 a Ri6 mají výše uvedený význam.

Po provedení této reakce může popřípadě ještě následovat N-alkylace, N-hydroxyalkylace, N-acylace nebo N-polyhydroxyacylace, desacylace, jakož i esterlfikace nebo převedení v sůl podle známých, postupů.

Aminy obecného vzorce IV

COOH

kde a — 0, n = 1, Ri znamená vodík a Ri znamená vodík, skupinu —CONHCH3 nebo —NHCOCH3, jsou popsány v patentu US číslo 3 210 412.

Aminy obecného vzorce IV, kde R4 znamená vodík, je možno připravit kondenzací aminu obecného vzorce VI

COOH

kde

Ri má výše uvedený význam, s chloridem kyseliny obecného vzorce VII

Cl (VID kde n má výše uvedený význam, s následnou hydrazinolýzou získaného kondenzačního produktu obecného vzorce VIII

COOH r^ic_Va-nh-co

J (Vlil) kde a a n mají výše uvedený význam a

R’i má stejný význam jako Ri nebo v případě, kdy Ri obsahuje hydroxylovou skupinu, R’i znamená příslušný produkt acylace chloridem kyseliny obecného vzorce VII.

Kondenzační reakce aminu obecného vzorce IV s chloridem kyseliny obecného vzorce

VII se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle, jako je dimethylacetamid nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C, přičemž se chloridu kyseliny použije v nadbytku. Doba reakce může kolísat v rozmezí od 2 hodin až do 4 dnů.

Hydrazinolýza produktu obecného vzorce

VIII se provádí známým postupem působením hydrazinu ve vodném prostředí (viz například J. Am. Chem. Soc. 71, strana 1856 [1949], H. R. Ing a R. F. Manské, J. Chem. Soc. str. 2348 [1926], Chem. Ber. 83, str. 244 [1950]].

S výhodou se používá velkého nadbytku hydrazinu (4 až 8 molů na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII).

Aminy obecného vzorce IV, kde n = 1 a a = 0 a R4 znamená nižší alkylovou skupinu, se rovněž mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

COOH

kde

Ri má výše uvedený význam, s alkylačním činidlem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X

COOH

kde

R4 znamená nižší alkylovou skupinu, na níž se pak působí čpavkem.

Kondenzační reakce sloučenin obecných vzorců IVa a Va se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle, jako je dimethylaceta mid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C v přítomnosti nadbytku látky, vázající kyselinu, jako je triethylamin nebo uhličitan sodný. Doba reakce může kolísat v rozmezí od 2 hodin do asi 4 dnů.

К získání sloučeniny obecného vzorce II, kde Rá znamená alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu, je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce II, kde R< zna. mená atom vodíku, s alkylačním nebo hydrhxyalkylačním činidlem podle známých postupů.

К získání sloučeniny obecného vzorce II, kde Ris znamená nižší alkanoylovou skupinu nebo nižší polyhydroxyalkanoylovou skupinu, polyhydroxyalkanoylovou skupinu, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Ris a Ri6 znamenají atomy vodíku, s acylačním nebo polyhydroxylačním činidlem podle známých postupů.

Naopak je možno získat sloučeninu obecného vzorce II, kde Ris a Ri6 znamenají atomy vodíku, zmýdelnění (desacylací) sloučenin obecného vzorce II, acylovaných na dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde В = = 2, je možno připravit tak, že se jako aminu obecného vzorce VI použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Ris a R16 znamenají atomy vodíku.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují. V odstavcích А, В, C je popsána příprava aminů obecného vzorce IV, sloučenin obecného vzorce V a sloučenin obecného vzorce II.

V těchto příkladech byla čistota produktu sledována pomocí:

1. chromatografie na tenké fluorescenční vrstvě silikagelu (Merck F 254), za použití promývacích soustav:

1. benzen/methylethylketon/kyselina mravenčí (60/25/20) — promývací soustava I;

2. ethylacetát/isopropanol/čpavek (55/35/40) — promývací soustava 2;

3. ethylacetát/isopropanol/čpavek (35/35/40) — promývací soustava 3;

4. n-butanol/kyselina octová/voda (50/11/25) — promývací soustava 4.

Poznámka:

Některé promývací soustavy při chromatografii na tenké vrstvě (zejména promývací soustava 4) umožňují rozlišit jednotlivé isomery kyselin, obsahujících funkční skupinu kyseliny N-methyl-N-acylaminobenzoové.

Tak například čistá mono-N-methylovaná sloučenina obecného vzorce I poskytuje 2 skvrny (slabě rozdělené, přesto však zcela zřetelné a v různém poměru podle množství kyselin), a di-N-methylovaná sloučenina skýtá 3 skvrny.

2. Čistota sloučenin byla stanovena podle:

— množství halogenů — množství karboxylové kyseliny zpětnou titrací louhem — množství aktivního vodíku a karboxylo- vé funkční skupiny pomocí methylátu sodného v nevodném prostředí v přítomnosti azovioleti — množství karboxylové skupiny v dime- thylformamidovém roztoku pomocí roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu v isopropanolu — množství alifatických aminů pomocí kyseliny chloristé v prostředí kyseliny octové.

A. Příprava aminů obecného vzorce IV

I. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina I)

a) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-ftalimidoacetylaminobenzoové

COOH

J

Ve 300 ml dimethylacetamidu se rozpustí 180 g (0,3 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminobenzoové a po částech se za chlazení v ledové lázni přidá 170 g (0,76 molu) chloridu ftaloylglycinu. Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti, načež se zředí přidáním 1000 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou, znovu odsaje a vysuší v sušárně. Tím se získá 275 g bílého produktu, což odpovídá výtěžku 95 % teorie.

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:

Rf výchozí trijodované kyseliny0,4

Rf výchozího ftaloylglycinu0,77

Rf kondenzačního produktu0,68

b) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoové

COOH

HOCH, CH, NHC O ^X^NHCOCKNH,

A A ’ Z í

V 600 ml vody a 60 g (1,2 molu) hydrazinhydrátu se suspenduje 197 g (0,20 molu) předchozího produktu a vzniklá suspenze se zahřívá za míchání 2 hodiny při teplotě 80 * stupňů Celsia. Během zahřívání se suspenze rozpustí a ke konci reakce se vyloučí krystalická látka. Po ochlazení se vyloučená sraženina odsaje, promyje a vysuší v sušárně. Tím se získá 125 g produktu, což odpovídá výtěžku 95 % teorie.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:

Rf výchozí látky 0,68

Rf získaného produktu 0,05

Při detekci ninhydrinem vznikne žlutooranžová skvrna.

2. Čistota produktu podle množství obsaženého jodu: 97,7 %

3. Čistota produktu podle množství spotřebovaného louhu: 100 %

II. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-y-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina II)

Stejným postupem, jak byl popsán pro přípravu sloučeniny, avšak za použití kyseliny • 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoové jako výchozí látky obsahující jod, a za použití chloridu kyseliny y-ftalimidomáselné, jakožto chloridu kyseliny se získá v • záhlaví uvedená kyselina.

III. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina III)

Použije se stejného postupu, jak byl popsán pro sloučeninu I, jen se jako výchozí látky použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoové.

Získaný surový produkt se čistí tím, že se vymyje 95% ethanolem (přibližně 3000 g na 5 litrů), načež se zahřívá pod zpětným chladičem a pak se za horka zfiltruje. Celkový výtěžek po kondenzaci a čištění odpovídá 62,5 % teorie.

IV. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminoacetamidomethylbenzoové (sloučenina IV)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako jodovaného výchozího produktu použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminomethylbenzoové, získané tímto postupem:

Ve 220 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 111 g (0,177 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-acetamido-5-acetamidomethylbenzoové (švýcarský patent č. 13788/62) a roztok se pak 2 hodiny zahřívá při teplotě 70 °C. Po ochlazení na teplotu 0°C se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 7. Roztok se přes noc ponechá v chladničce, čímž produkt vykrystaluje. Vzniklé krystaly se promyjí vodou, odsají a vysuší v sušárně. Tím se získá 100 g produktu, což odpovídá výtěžku 96 % teorie.'

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2:

Rf výchozí látky 0,30

Rf získaného produktu 0,25

2. Čistota produktu podle množství obsaženého jodu: 99.5 %

Kondenzace kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminomethylbenzoové s chloridem ftaloylglycinu:

Ve 200 ml dimethylacetamidu se rozpustí 100 g (0,17 molu) trijodované kyseliny. К roztoku se přidá 55 g (0,25 molu) chloridu ftaloylglycinu. Reakční směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se přidá dalších 20 g chloridu ftaloylglycinu a 24 hodinách se přidá třetí podíl, tj. 45 g chloridu ftaloylglycinu.

Vyloučení produktu, jeho promytí, odsání, vysušení a následná hydrazinolýza se provádějí stejně jako při přípravě sloučeniny I.

V. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-£-aminokaproylaminobenzoové (sloučenina V)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, přičemž se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trljod-3-aminobenzoové a jako druhé složky chloridu kyseliny ε-ftaylimidokapronové.

VI. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-aminoacetamidobenzoové (sloučenina VI)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-aminobenzoové.

VII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aminoacetamidobenzoové (sloučenina VII)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5aminobenzoové.

VIII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina VIII)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylchloracetamidobenzoové

Při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C se 380 ml (4 moly) dimethylsulfátu přikape к roztoku 1300 g (2 moly) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methalkarbamoyI-5-chloracetamidobenzoové (patent US č. 3 210 412) ve 3 1 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po skončení přídavku se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu okolí a reakční směs se míchá po dalších 20 hodin. Filtrací se odstraní nerozpustné podíly, načež se okyselením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 1 vyloučí sraženina, která se odsaje, promyje několikrát vodou a vysuší při teplotě 60 °C. Čištění se provede rozpuštěním surového produktu v 900 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a vysolením přídavkem 1000 gramů chloridu sodného. Po míchání po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se vyloučená sraženina odsaje a znovu rozpustí ve 2500 ml vody. Roztok se zfiltruje a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený produkt se promyje vodou, odsaje a vysuší při teplotě 60 °C, čímž se získá 672 g produktu, což odpovídá výtěžku 51 % teorie.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2:

Rf výchozí látky 0,1

Rf získaného methylderivátu 0,2 a 0,25 (2 isomery)

2. Čistota podle množství jodu: 97 %

Čistota podle množství chloru

b) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyI-5-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoová

Ve 3500 ml koncentrovaného čpavku se rozpustí 314 g (0,49 molu) výše uvedené kyseliny a vzniklý roztok se zahřívá 20 hodin při teplotě 60 °C. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se zbytek vyjme 300 ml vo dy a okyselí pomocí kysličníku siřičitého. Reakční směs se ponechá 48 hodin v chladničce, načež se vzniklé krystaly odsají, několikrát promyjí vodou a vysuší v sušárně při teplotě 80 °C. Získá se 160 g (výtěžek 51 % teorie) produktu.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 3:

Rf získaného produktu 0,75

2. Čistota podle stanovení louhem sodným:

102 %

Čistota podle stanovení natrlum methoxidem 98 %

IX. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamino-5-aminoacetylaminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina IX)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamino-5-aminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 15, popsaná v dalším textu), avšak reakce trvá déle (4 dny při teplotě místnosti).

X. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoové (sloučenina X)

a) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-chloracetamido-benzoové:

Podle patentu US číslo 3 210 412.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2:

Rf výchozí látky 0,3

Rf získaného produktu 0,25

2. Čistota podle stanovení louhem sodným (99,8 %)

b) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-chloracetylaminobenzoové

591,5 g (1 mol) výše získaného produktu se rozpustí ve 2,3 molu 5 N louhu sodného a 100 ml acetonu. Ke vzniklému roztoku se přikape 1,3 molu methyljodidu, přičemž se teplota udržuje na 10 °C ledovou lázní. Po 16 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs vlije do 2 1 zředěné kyseliny chlorovodíkové (1/10), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Vyloučený pro dukt se odsaje a několikrát promyje vodou. Po vysušení v sušárně při teplotě 50 °C se získá 591 g produktu, což odpovídá výtěžku 85 % teorie.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 2

Rf výchozí sloučeniny 0,25

Rf methylo váného produktu [po rozložení ve 2 isomery) 0,35 a 0,45

2. Čistota podle stanovení chloru: 92 %

Čistota podle stanovení jodu: 100 %

Čistota podle stanovení natriummethoxidem 92 %

c) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-aminoacetylaminobenzoová

V 9 litrech koncentrovaného čpavku se rozpustí 590 g (0,9 molu) výše popsané kyseliny. Filtrací se oddělí 3 g nerozpustného podílu, kterým je methylester výchozí kyseliny.

Získaný roztok slabě žlutého zbarvení se zahřívá 20 hodin při teplotě 60 °C, načež se zahustí na objem 2 litrů za sníženého tlaku. Tím vykrystaluje amonná sůl, která se odsaje, rozpustí v 500 ml vody za přidání co nejmenšího množství hydroxidu sodného, načež se znovu vyloučí přidáním kyseliny octové na pH 4. Po odsání, promytí vodou a vysušení se získá 316 g (výtěžek 52 % teorie) bílého produktu.

Kontrola čistoty

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf výchozí sloučeniny 0,9

Rf získaného produktu 0,25 detekce ninhydrinem za vzniku žluté skvrny

2. Čistota podle stanovení louhem sodným 98,5 %

Čistota podle stanovení natriummethoxidem 100 %

XI. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-y-aminobutyrylamino-benzoové (sloučenina XI]

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny II, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-aminobenzoové. V tomto případě je nutno získaný surový produkt přečistit rozpuštěním 350 g tohoto produktu ve 4 litrech vody a 280 ml koncentrované kyseliny sírové. Nerozpustné podíly se odfiltrují, načež se po zneutralizování amin vysráží přidáním kyseliny octové na pH

4. Získá se 300 g přečištěného produktu.

XII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-$-aminopropionylaminobenzoové (sloučenina XII) .

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I jen se jako výchozí sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-aminobenzoové a jako chloridu kyseliny se použije chloridu kyseliny /3-ftalimidopropionové.

XIII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-acetylamino-5-aminoacetamidobenzoové (sloučenina XIII)

Postupuje se, až na několik níže uvedených výjimek, jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-N-acetyl-5-aminobenzoové (patent US 3 178 473):

1) Promytí kondenzačního produktu s ftaloylglycinem se provádí tak, že se 1554 g produktu vnese do 2 litrů ethylalkoholu o koncentraci 95 %, a získá se 1200 g přečištěného produktu.

2) Surový produkt z hydrazinolýzy se přečistí rozpuštěním 267 g ve 550 ml zředěné kyseliny sírové (1 : 10) o teplotě 80 stupňů Celsia. Filtrací za horka se oddělí 25 g ftalhydrazidu vzorce

Kyselý filtrát se pak zpracuje aktivním uhlím a zneutralizuje čpavkem na pH 4 až

5. Tím se vyloučí krystalická sraženina, která se promyje vodou, odsaje a vysuší v sušárně při teplotě nejprve 70, pak 105 °C, čímž se získá 211 g bílého produktu.

3) Přidáním horké kyseliny sírové ke kapalnému podílu z hydrazinolýzy se získá 390 gramů bílého produktu stejných vlastností, jako má 211 g předcházejícího produktu.

XIV. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina XIV)

Postupuje se stejně jako při přípravě sloučeniny II, jen se jako výchozí látky použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-aminobenzoové.

XV. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoyl) -glycyl-5-N-methylaminobenzoové (sloučenina XV)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije sloučeniny 14a), popsané v dalším textu,

XVI. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina XVI)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí jodované sloučeniny použije sloučeniny 34, popsané v dalším textu.

XVII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoy 1)-glycylaminobenzoové (sloučenina XVII)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny 3a), popsané v dalším textu.

XVIII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminopropionylaminobenzoové (sloučenina XVIII)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozí sloučeniny použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoové.

XXVIII. Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-karbaimoyl-5-amlnoacetamidobenzoové (sloučenina XXVIII)

Postupuje se jako u sloučeniny I při kondenzaci s chloridem ftaloylglycinu, přičemž se jako výchozí sloučeniny použije kyseliny

2,4,6-trijod-3-karbamoyl-5-aminobenzoové.

Hydrazinolýza: 4,85 molu výše uvedené o produktu se vnese do 4,850 litru vody a 940 ml hydrazinhydrátu. Směs se míchá 24 hodiny při teplotě okolí, načež se vyloučená sraženina odsaje a vysuší. Získá se 2,3 kg suchého produktu, obsahujícího ftalhydrazid.

1,88 kg tohoto produktu se dvakrát promyje ve 3,8 litru ethanolu pod zpětným chladičem, směs se za tepla odsaje a promyje teplým ethanolem. Vysušením se získá 1,566 kg suchého produktu, což odpovídá celkovému výtěžku 52 %.

Čistota (kontrola):

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf výchozí látky 0,65

Rf získaného produktu 0,00

2. Čistota produktu podle obsahu jodu 91,5 procent

V tabulce I jsou uvedeny údaje, týkající se přípravy aminů obecného vzorce IV kondenzací a hydrazinolýzou, jakož i takto získaných aminů. V tabulce II jsou shrnuty údaje týkající se přípravy aminů obecného vzorce IV z chlorovaných derivátů obecného vzorce IX, jakož i údaje, týkající se takto získaných aminů.

LO © СЧ O) CD со > о да

LO N Н 7 Μ Ф Н LQ QO СО tx Q Гх 00 СО tx

СО со ©

'>4 > о д

О 00 сч © ю ю > о ф о —<

cd Λ1 i-H

A od'

H д о

N г^?

о д

N cd řM то д

'Ф д cd

>Ч Д а <

ч-ч co

Μ

© LO rH	J © co M	q
o o*	g ° g	o

, g 'ί д o o cn >

LO © LO LO LO o o o rq o rH ©

CD CD CD CD CD Cd CD

LO O OD O co ©

CD O

M tq Cd o“

O CD

© О СЧ o o

M > cd

M o ω >

OO ©'OO

H ^LJO H o θ' Cd o tC g

LO cq rH g o o O

CC

CM LO ©^q cq © o od o

LO LO o o cq cq CD CD CD CD

LO	LO OD
O O	C C cq
CD CD	CD CdD Cd

Д 'cd > o OD O O о x o 7? - q§

Φ

Či

LO OO O O OO OO ^O OD rH ví

O

CD

Д 'Cd >

O o

g

Φ Д

СЧ СЧ rx CD tx © © CD 00 O)

>ω Д

сч © © LO

M Lq O~ o o o o

O © oo^ oqcq o o od od

	©	©
		oq cq	cq *q ©~
o	o	cd o	o o o

lo OO Cd τ-q cq rq LO m cq cq C c CD Cd C CD o

LO co

CD

LO © m m r- tq oo CD CD Cd CD CD CD

, , >—i *—i S >—-i П ы u >—< v> X. r-ч rs

X X x X x £ x

Ц-1

ΙΌ	ΙΌ	ΙΌ
	н й
о	о	О

ю со см θ' О' cd X

Й О cd Η

Ф Ό Й О

гЧ t*·»

ΙΌ О

ΙΌ О О' о

Cd 1Ό cd U? см см со о о еГ о >С а о

4-J X cd

Tabulka III

COOH

J 1 л loj

H0CH,CH,NHC0' V 'NHCGCl^NH, ·* Z A Z Z /v

II

CH^COHN

J

CO OH

J

o j

'CH^HCOCI^Nl·^

COOH

V/

^iC0CH₂NH₂

J

4/

Vlll

IX cooh jM ο' γ HCCXCHíNHCO

J

CH;N~COCH₃

J

NHCOCH_zNHz cooh

XI cooh

J

NHCOÍCCH^NHi

cooh

J

NHCCOCCfáNHz

J cooh

'NHCOCH_zNH_z

	COOH
Jx	ÁJ
	ipX
x,v hoch2c^nhco'	УННСОЩ)^ J

χν

J

CH,NHCO Э

COOH	CONHCHx
1 >	A>
qť	O
V^NCOCH/IHCO'	Xх NHCOCH^NH^
J CH3	J

XV/

COOH

NHCOCH^NHCO

J

CONHCH₅ J

NHCOCH^NH^

J

COOH

J ^•NHCOCH^NHCO

J

XVI/

HOCH.CH^NHCO

J

CONHCH^

NHCOCH^NHj)

J

XVIII

COOH

J

CHJJHCO 3

J

J

NHCOÍCH^NH^

COOH

J

NHCOCH_ZNH^

XVIII

B. Příprava derivátů obecného vzorce V

XIX. Příprava chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina XIX] g kyseliny 2,4,6-trijod-3-methylkarbamoyl-5-N-acetyl-N-methyl-ammobenzoové, popsané ve francouzském patentu 2 085 636, se suspenduje v 90 ml thionylchloridu. Suspenze se za míchání zahřívá 5 hodin při teplotě 65 °C. Získá se hustá suspenze, která se ponechá . ochladit. Po odsátí a promytí chloridu kyseliny diisopropyletherem se produkt vysuší za sníženého tlaku. Získá se tím 37 g produktu, což odpovídá výtěžku 73 °/o teorie.

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě po reakci s propylaminem, použitým v nadbytku v prostředí dimethylacetamidu.

Promývací soustava 1:

Rf výchozí sloučeniny 0,5

Rf produktu po kondenzaci s propylaminem 0,55

XX. Příprava chloridu kyseliny Z^e-trijod-S-methylkarbamoyl-5-aminobenzoové (sloučenina XX)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny XIX, jen se jako výchozí látky použije kyseliny 2,4,6-trijodtЗ-N-tnethylkarbamoylt5taminobenzoové (výtěžek 85 % teorie).

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě: Obdobný postup jako u předchozího produktu, avšak po kondenzaci s ethanolaminem.

Rf výchozí kyseliny0,8

Rf kondenzačního produktu0,4

2. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití . promývací soustavy aceton/chloroform/kysellna octová (50/40/10)

Rf kyseliny0,55

Rf chloridu kyseliny0,95

XXI. Příprava chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoové (sloučenina XXI]

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny XIX, jen se jako výchozí sloučeniny použije kyseliny 2,4,(--tгijod-3-N-mett^yl-N-acetylamit nobenzoové (výtěžek 85 % teorie).

XXII. Příprava chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-diacetylaminobenzoové (sloučenina XXII)

a] Diacetylace kyseliny 2,4,6-trijod-3tNtmet thylkarbamoyl-5-aminobenzoové, popsané v patentu US číslo 3 145 197.

V 1,6 litru anhydridu kyseliny octové se během noci zahřívá při teplotě 120 °C 800 g (1,4 molu) trijodované kyseliny. Pak se reakční směs ochladí a nerozpuštěných 123 g výchozího produktu se odfiltruje. Reakční směs se pomalu vlije do 3 litrů vody a 1 kg ledu. Vzniklé dvě fáze se od sebe oddělí. Ke spodní fázi se přidá 2,4 litru vody, čímž se získá gumovitý produkt, který se rozpustí v 800 mililitrech kyseliny octové. Tento roztok se srazí přídavkem 5,4 1 vody a 1 kg ledu. Po odsátí sraženiny a po promytí vodou se získá 500 g vlhkého produktu, který se použije bez další úpravy.

b] Příprava chloridu kyseliny

Získaných 500 g surového produktu se postupně přidá k 830 ml thionylchloridu. Teplota reakční směsi se tím sníží. Po 30 minutách se přidá 300 ml thionylchloridu, po dalších 30 minutách dalších 400 ml thionylchloridu. Po 2 hodinách zahřívání při teplotě 70 °C je reakce skončena. Th-ionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme benzenem načež se roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tento postup se dvakrát opakuje.

Tím se získá 305 g béžového produktu, což odpovídá celkovému výtěžku 38 °/o, vztaženo na použitou kyselinu Z^e-tr^od^-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoovou.

Kontrola čistoty:

Postupuje se obdobně jako u sloučeniny XIX po kondenzaci s propylaminem.

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy aceton/chloroform/ /kyselina octová (5:4:1)

Rf = 0,83.

2. Čistota podle stanovení obsahu jodu:

%

Čistota podle stanovení methoxidem 101 o/₀.

XXIII. Příprava chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-acetoxyethylkarbamoy--5-N-diacetylaminobenzoové (sloučenina XXIII)

a) Triacetylace kyseliny 2,4,6-trijodt3tNthydt roxyethylkarbamoyl-5-aminobenzoové

Ve 150 ml anhydridu kyseliny octové se rozpustí 60,2 g (0,1 molu) kyseliny 2,4,6-trljod-3-N-hydгoxyethylkarbamoyl-5-ammobent zoové. Vzniklý roztok se zahřívá 48 hodin při teplotě 160 °C. Po ochlazení se roztok vlije do 250 ml vody. Vznikne gumovitý pro dukt, který se rozpustí ve 3 podílech po 150 ml chloroformu. Chloroform se vymyje 2X vždy 100 ml vody, načež se vysuší chloridem vápenatým. Po filtraci se odpařením za sníženého tlaku získá 60 g olejovitého produktu (82 % teorie).

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf triacetylovaného produktu 0,75

2. Stanovení čistoty: čistý produkt je neisolován

b) Příprava chloridu kyseliny

Ve 150 ml thionylchloridu se rozpustí 60 gramů (0,082 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-acetoxyethylkarbamoyl-5-diacetylaminobenzoové. Roztok se zahřívá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Po odpaření za sníženého tlaku se zbytek rozpustí ve 100 ml chloroformu. Nerozpustný podíl se odfiltruje, a chlorid kyseliny se vyloučí pomalým přidáváním ethyletheru. Po odsátí a vysušení se získá 45 g (výtěžek 73 % teorie), vztaženo na triacetylovaný produkt.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf chloridu kyseliny 0,9

2. Stanovení čistoty: produkt neisolován

XXIV. Příprava chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-acetoxyethylkarbamoyl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoové (sloučenina XXIV)

a) Acetylace kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoové

К suspenzi 658 g (1 molu) kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethyl-karbamoyl-5-N-methyl-N-acetamidobenzoové, popsané ve francouzském patentu 2 074 734, ve 2 1 dioxanu se přidá 157 g (2 moly) acetylchloridu.

Reakční směs se zahřívá 20 hodin při teplotě 80 °C, přičemž se tuhé látky rozpustí. Odpařením dioxanu za sníženého tlaku se získá 700 g (výtěžek 100 % teorie) kyseliny.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf výchozí sloučeniny 0,25

Rf získaného produktu 0,45

2. Čistota podle obsahu jednotlivých složek: produkt neisolován

b) Příprava chloridu kyseliny

Ve 1200 ml thionylchloridu se rozpustí 790 g (1 mol) výše získané kyseliny. Roztok se zahřívá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Tím se získá červený roztok, který se ponechá stát 48 hodin v chladničce. Vyloučí se krystalický produkt, který se promyje, po odsátí, isopropyletherem, načež se po vysušení získá 485 g produktu (výtěžek 67 % teorie).

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf výchozí sloučeniny 0,45

Rf získaného produktu 0,8

2. Čistota podle stanovení množství jodu:

100 %

XXIX. Příprava chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-3-karbamoyl-5-amino-benzoové (sloučenina XXIX)

К 1,2 1 thionylchloridu se přidá 1,024 kg kyseliny 2,4,6-trijod-3-karbamoyl-5-aminobenzoové. Směs se míchá nejprve 7 hodin při teplotě 80 °C, poté přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odsaje, dvakrát promyje vždy 250 ml thionylchloridu a pak jedenkrát třemi litry isopropyletheru, načež se vysuší na vzduchu. Získá se tím 920 g produktu, což odpovídá výtěžku 87 procent teorie.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití téhož postupu jako u sloučeniny XIX. Jako promývací soustavy se použije směsi acetonu, chloroformu a kyseliny octové (50/40/10)

Rf kyseliny 0,3

Rf kondenzačního produktu 0,85

2. Čistota podle množství obsaženého jodu:

%

Čistota podle množství obsaženého chloru:

%

V tabulce IV jsou uvedeny vzorce takto připravených chloridů kyselin, jakož i dalších již známých chloridů kyselin, kterých je použito pro přípravu sloučenin obecného vzorce II.

Tabulka IV

XXVI

COCl

XXIX COCl

C. Příprava sloučenin obecného vzorce II

1) Příprava kyseiiny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoyl ) -glycylaminobenzoové (sloučenina 1)

a) Kondenzace

Ve směsi 250 ml dimethylacetamidu a 58,5 gramů triethylaminu se suspenduje 165 g kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyeehylkarbamoyl-5-aminoacetamidobenzoové (sloučenina I] [0,25 molu). K získané suspenzi se přidá 163 g [0,25 molu) chloridu kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-karbamoyl-5-N-methyl-N-acetylaminobenzoové (sloučenina XIX). Reakční směs se intenzivně míchá po 6 hodin při teplotě 50 °C. Chromatograficky na tenké vrstvě se zjistí, že reakční směs obsahuje méně než 3 % výchozích sloučenin.

Reakční roztok se pak vlije do 1240 ml vody, čímž vznikne malé množství sraženiny, které se odsaje. K filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková až do zřetelně kyselé reakce. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší v sušárně při teplotě 80 °C.

Získá se tím 186 g [výtěžek 61 % teorie) surového produktu.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1

Rf výchozího aminu	0,05
Rf chloridu kyseliny	0,80
Rf kondenzačního produktu	0,15

2. Čistota produktu podle stanovení louhem sodným: 95 %

Čistota produktu podle stanovení natriummethoxidem: 98,5 %

Čistota produktu podle stanovení jodu: 97 %

b) Čištění

Provádí se krystalizací za tepla z 95% ethanolu.

Ve 400 ml 95% ethanolu se suspenduje 186 g produktu. Vzniklá suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem a po 6 hodinách se dokonale rozpustí. Poté začne produkt krystalovat. Po celkové době zahřívání 36 hodin se reakční směs nechá vychladnout.

Po odsátí se vlhký produkt rozpustí ve 400 ml vody a hydroxidu sodného. Přidáním kyseliny octové se pH upraví na hodnotu 4 až

5. Směs poté dvakrát zpracuje aktivním uhlím, načež se zfiltruje a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí až do značně kyselé reakce.

Po zfiltrování, promytí vodou, odsátí a vysušení se získá 115 g čistého produktu, což odpovídá výtěžku 62 % teorie.

Kontrola čistoty:

1. Chromatograficky na tenké vrstvě: deim kondenzace

2. Čistota produktu podle stanovení hydroxidem sodným: 101 %

Čistota produktu podle stanovení natriummethoxidem: 98,5 %

Čistota produktu podle stanovení jodu: 100,5 %

2) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamido-benzoyl)-y-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina 2)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1 z aminu II a chloridu kyseliny XIX.

3) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 3)

Tato sloučenina se připraví dvěma postupy:

a) z kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 3a). Připraví se sloučenina 3a) postupem jako při přípravě sloučeniny 1 z aminu I a chloridu kyseliny XX. Acetylací sloučeniny 3a) se získá sloučenina 3.

b) z kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-diacetylaminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 3b). Postupem jako pro přípravu sloučeniny 1 se připraví sloučenina 3b) z aminu I a chloridu kyseliny XXII. Zmýdelněním sloučeniny 3b) se získá sloučenina 3.

4) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbaimoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkar bamoy l-5N-acety laminobenzoy 1) -χ-aminobutyrylaminobenzoové (sloučeniny 4)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-Ň-methylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-acetoxykarbamoyl-

5-N-diacety laminobenzoy 1) -χ-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina 4a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1 z aminu II a chloridu kyseliny XXIII.

b) Zmýdelněním sloučeniny 4a) se získá sloučenina 4.

5) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl)-glycylmethylaminobénzoové (sloučenina V)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1 avšak za použití aminu IV a chloridu kyseliny XIX.

6) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-acetamido-5-N-methylacetamido-benzoyl j -glycylaminobenzoové (sloučenina 6)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-amino-5-N-me thylacetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 6a).

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, avšak za použití aminu I a chloridu kyseliny XXV.

b) Acetylací sloučeniny 6a) se získá sloučenina 6.

7) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -χ-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina 7)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-(2,4,6-tri jod-3-N-acetoxyethylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -y-aminobutyrylaminobenzoová (sloučenina 7a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu

II a chloridu kyseliny XXIV.

b) Zmýdelněním sloučeniny 7a) se získá sloučenina 7.

8) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoylj-glycylbenzoové (sloučenina 8)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoy 1-5-(2,4,6-tri jod-3-N-acetoxyethylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoová (sloučenina 8a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny I, jen se jako výchozích sloučenin použije aminu 3 a chloridu kyseliny XXIV.

b) Zmýdelněním sloučeniny 8a) se získá sloučenina 8.

9) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 9)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu

III a chloridu kyseliny XIX.

10) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -s-aminokaproylaminobenzoové (sloučenina 10)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu V a chloridu kyseliny XIX.

11) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methylacetamidobenzoyl) -χ-aminobutyryl-aminobesnzoové (sloučenina 11)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu II a chloridu kyseliny XXI.

12) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-trijod-3-acetamidobenzoyl) -glycy laminobenzoové (sloučenina 12)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-trijod-3-aminobenzoyl)-glycylaminobenzoová (sloučenina 12a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu VI a chloridu kyseliny XXVI.

b) Acetylací sloučeniny 12a) se získá sloučenina 12.

13) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-tri jod-3-N-methylacetamido-benzoyl) -glycyl-N-methylamino-benzoové (sloučenina 13)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu X a chloridu kyseliny XXI.

14) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycyl-N-

-methylaminobenzoové (sloučenina 14).

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-methyl-karbamoyl-5-aminobenzoyl)-glycyl-N-methylaminobenzoová (sloučenina 14a).

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu VIII a chloridu kyseliny XX.

b) Acetylací sloučeniny 14a) se získá sloučenina 14.

15) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-aminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 15)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu III a chloridu kyseliny XXV.

16) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-[2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoyl ]-glycylaminobenzoo vé (sloučenina 16)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-[2,4,6-trijod-3-N-methyl-acetamido-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoyl) -aminoglycylbenzoy 1 ] -glycy laminobenzoová (sloučenina 16a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny jen se jako výchozích látek použije aminu IX a chloridu kyseliny XX.

b) Acetylací sloučeniny 16a) se získá sloučenina 16.

17) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-karbamoyl-5-[2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-(2,4,6-trijod-3-N-me- thylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoy 1) -glycy laminobenzoyl ] -glycylaminobenzoové (sloučenina 17)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu IX a chloridu kyseliny XIX.

18) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyi-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylacetamidobenzoylglycyl) -aminobenzoové (sloučenina 18)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu III a chloridu kyseliny XXI.

19) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methyl- karbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl)-glycylaminobenzoové (sloučenina 19)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu VI a chloridu kyseliny XIX.

20) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-acetamidobenzoyl)-glycylaminobenzoové (sloučenina 20)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-(2,4,6tri jod-3-N-methylacetamido-5-aminobenzoyl)glycylaminobenzoová (sloučenina 20a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu VII a chloridu kyseliny XXV.

b) Acetylací sloučeniny 20a) se získá sloučenina 20.

21) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-( 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 21)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoy 1-5-amino-benzoylglycy 1) -N-methylaminobenzoová (sloučenina 21a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích sloučenin použije aminu X a chloridu kyseliny XX.

b) Acetylací sloučeniny 21a) se získá sloučenina 21.

22) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-trijod-3-N-methyl-karbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -y-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina 22)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XI a chloridu kyseliny XIX.

23) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -β-aminopropionylaminobenzoové (sloučenina 23)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu

XII a chloridu kyseliny XIX.

24) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoylj-y-aminobutyrylaminobenzoové (sloučenina 24)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XIV a chloridu kyseliny XIX.

25) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-(2,4,6-tri jod-3-N-methylk ar bamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 25)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu VII a chloridu kyseliny XIX.

26) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina XXVI)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoyl-glycylamlnobenzoová (sloučenina 26a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu

XIII a chloridu kyseliny XX.

b) Acetylací sloučeniny 26a) se získá sloučenina 26.

27) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 27)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XII a chloridu kyseliny XX.

28) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methyl-karbamoyl-5-[ 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-me- thylkar bamoyl-5-acetamido-benzoyI) glycylaminobenzoyl ] -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 28)

2«

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-[ 2,4,6-tri jod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,-

4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyI-5-aminobenzoyl) -glycylaminobenzoyl ] -glycyl-N-methylaminobenzoová (sloučenina 28a).

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XV a chloridu kyseliny XX.

b) Acetylací sloučeniny 28a) se získá sloučenina 28.

29) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-[2,4,6trljod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoy 1) -glycylaminobenzoyl ] -glycylaminobenzoové (sloučenina 29)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XVI a chloridu kyseliny XIX.

30) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyí-5-[2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoyl ] -glycylaminobenzoové (sloučenina 30)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XVII a chloridu kyseliny XIX.

34) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoy 1) -glycylaminobenzoové (sloučenina 34)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu VI a chloridu kyseliny XX.

35) Příprava kyseliny 2,4,6-trljod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methylkarbamoyl-5-glukonylaminobenzoУ1) -glycylaminobenzoové (sloučenina

35)

a) Kondenzace

Ve 100 ml dimethylacetamidu se suspenduje 53,5 g (0,045 molu) sloučeniny 27, а к suspenzi se přidá 39 g (0,091 molu) chloridu pentaacetylované kyseliny glukonové, připraveného podle postupu, popsaného С. E. Braunem a C. D. Cookem v Organic Syntheses, sv. 41 str. 79—82. Směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti, načež se vlije do 500 ml vody. Vzniklý gumovitý produkt vykrystaluje po 48 hodinách v chladničce.

Sraženina se pak odsaje a několikrát promyje vodou. Chromatografická analýza na tenké vrstvě za použití promývací soustavy

1.

Výchozí sloučenina: 0,5

Kondenzační produkt: '0,35

b) Získaný surový produkt se rozpustí ve 300 ml čpavku. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku dosucha, a zbytek se vyjme 125 ml vody. Vzniklý roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : : 1].

Po 48 hodinách stání v chladničce se vzniklá sraženina odsaje a promyje několikrát vodou. Po vysušení se získá 35 g produktu, který se promyje 350 ml ethanolu. Po odsátí a vysušení se získá 30 g kyseliny, což odpovídá celkovému výtěžku 49' % teorie.

»

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě za použi> tí promývací soustavy 1:

Rf 0,0

Za použití promývací soustavy 3:

Rf 0,25

Za použití promývací soustavy 4:

Rf 0,15

Stanovení čistoty pomocí hydroxidu sodného: 98 c

Stanovení čistoty podle obsahu jodu: 100 %

36] Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-hydroxy- , ethylkarbamoyl-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methylkarbamoyl-5-glukonylaminobenzoyl ] -glycylaminobenzoové {sloučenina 36]

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 35, přičemž se jako výchozí látky použije sloučeniny 3a],

Chromatografická analýza na tenké vrstvě:

za použití promývací soustavy 1: Rf 0,0 za použití promývací soustavy 3: Rf 0,15 » za použití promývací soustavy 4: Rf 0,1

37) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylacetamidobenzoyl)- , -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 13, druhá metoda)

146 g (0,13 molu) sloučeniny 12 se rozpustí ve 4 N roztoku hydroxidu sodného (v množství, odpovídajícím 0,468 molu).

Za chlazení se přikape 0,338 molu methyljodidu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se znovu přidá 10 % methylačního činidla a 4 N roztoku hydroxidu sodného. Po 48 hodinách reakce se produkt vyloučí v kyselém prostředí. Po odsání, promytí a vysušení 'se . získá ' 118,5 g produktu (výtěžek methylace činí 72 %).

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:

nemethylovaný produkt Rf0,75 methylovaný produkt Rf 0,78 a 0,8 za použití promývací soustavy 2:

nemethylovaný produkt Rf0,4 methylovaný produkt 0,4 a 0,5 za použití promývací soustavy 4:

nemethylovaný produkt Rf0,7 methylovaný produkt Rf 0,7 a 0,75

Čištění

Provádí ' se vysolením amonné soli, výtěžek činí 80 %.

Stanovení pomocí methoxidu: 101 %

Stanovení pomocí hydroxidu sodného 97 %

38) Přípravy kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-meth.ylkarbamoyl-5-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 14, druhá metoda)

a) Příprava, sloučeniny 14a) (druhá metoda)

V 15 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (0,03 molu) a 4 ml acetonu se rozpustí ' 11,8 gramů (0,01 molu) sloučeniny 27. K roztoku se přikape 2,8 ml (0,04 molu) methyljodidu. Po 48 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs okyselí na pH 1, čímž se vyloučí sraženina. Po odsání a promytí vodou se sraženina znovu rozpustí, pH se upraví v ' rozmezí 3 až 4 a roztok se ' zpracuje aktivním uhlím. Po odfiltrování aktivního uhlí se znovu vyloučí sraženina, která se odsaje a vysuší. Získá se tím 9 g produktu (výtěžek odpovídá 75 % teorie).

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1 výchozí sloučenina Rf 0,5 methylovaný produkt Rf 0,6

Stanovení pomocí methoxidu: 98 %

b) Acetylace sloučeniny 14a) za vzniku sloučeniny 14

Postupuje se podle obvyklé metody za použití acetylchloridu, rozpuštěného v dimethylacetamidu (výtěžek 40 %).

207582

39] Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamo yl-5-( 2,4,6-trjjod-3-N-methylkarbamoyl-5-N-methylacetamidobenzoyi)-/--aminobutyry--N-methylaminobenzoové (sloučenina 37)

Ve směsi 8,4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného (0,048 molu) a 12 ml vody se rozpustí 23 g (0,082 molu) sloučeniny 2. K roztoku se přikape 5,9 (0,0418 molu) methyljodidu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se roztok okyselí na pH 1. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 20 g surové kyseliny.

Čištění

Provádí se krystalizací za tepla v ethanolu (20 g/40 ml) za varu pod zpětným chladičem po 3 dny. Po odsátí vzniklé sraženiny se produkt rozpustí v alkalickém prostředí a roztok se zpracuje aktivním uhlím. Po odfiltrování aktivního uhlí se filtrát okyselí, vzniklá sraženina se odsaje a promyje vodou, načež se vysuší. Získá se tím 4,5 g produktu (výtěžek činí 20 % teorie).

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:

nemethylovaný produkt Rf 0,25 methylovaný produkt Rf 0,55 za použití promývací soustavy 4:

nemethylovaný produkt Rf 0,3 a 0,4 methylovaný produkt Rf 0,35 0,30 a 0,25

Stanovení pomocí hydroxidu sodného: 98 % Stanovení pomocí methoxidu: 98 %

40) Příprava kyseliny 2,4,6--Γί^-3-Ν^ύ^xyethylkarbamoyl-2l (2,4,6-tr^od-á-N-methyl-karbamoyl^-acetamidobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 38)

a] Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-h.ydroxyethylkarbamoyil2l (2,4,6·^-:rij'od-3-N-methyikarbamoyl-2laminobenzoyi) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 38a)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 14a), jen se methylu je jako výchozí sloučenina sloučenina 3a).

b) Acetylací sloučeniny 38a) známým postupem se získá sloučenina 38).

41) Příprava kyseliny 2,4,6--rij’od-3-N-methyikarbamoy·l-2- (2,4,6-trijodM-N-methyikarbamoyΊl2lNlmethylacetamidobenzoyl) -β-aminopropionylaminobenzoové (sloučenina 39)

Připraví se jako sloučenina 1 z aminu XVIII a chloridu kyseliny XIX. Doba zahřívání při teplotě 50 °C činí 3 hodiny. Výtěžek surové sloučeniny je 48 %.

42) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-2-(2,4,6-trjjod-3-N-mel thyikarbímloyl-2-N-lnethyiacetamidobenzoyl ] -βlaminopropionyllNlmethylaminobenzoové (sloučenina 40)

Tato sloučenina se získá methylací sloučeniny 39.

43) Příprava kyseliny 2,4,6--rijod-3-karbamoyl-5- (2,4,6-tri jodl3lkarbamoyl-2lamil nobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 41)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije aminu XXVIII a chloridu kyseliny XXIX.

44) Příprava kyseliny 2,4,f^--^rijod-3-^arbamoyl·2-(2,4,6-trijod-3-N-methylkarbal bamoyl^-aminobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 42)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu XXVIII a chloridu kyseliny XX.

45) Příprava kyseliny 2,4,6--rijod-3-karbamoy^- (2,4,6-tri Íod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycylaminobenzoové (sloučenina 43)

Sloučenina 43) se získá acetylací sloučeniny 42.

46) Příprava kyseliny 2,4,6-^^-3^^0thyikarbamoyi-2l (2,4,6--rijod-3-karbamoyl^-acetamidobenzoylj-glycyl-N-methylamino-benzoové (sloučenina 44)

a) Kyselina 2,4,6--rijod-3-N-methylkarbamoyi-2- (2,4,6--riiodl3-karbamoyil2-ammobenzoyl) lgiycyilN-methylammOlbenzoové ('sloučenina 44a).

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu VIII a chloridu kyseliny XXIX.

b) Acetylací sloučeniny 44a) se získá sloučenina 44.

47) Příprava kyseliny 2,4,6-trijodl3lNlmethylkarbaInoyl-2-(2,4,6-trijod-3-N-methylacetamido^-acetamidobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 45)

a) Kyselina 2,4,6-lrijod-3-N-methylkarbamoyi-2- (2,4,6-lrijod-3-N-methylacetamidOl ^-aminobenzoyl) -glycyl-N-methylamino-benzoové (sloučenina 45a)

Postupuje se jako pří přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu VIII a chloridu kyseliny XXV.

b) Acetylací sloučeniny 45a) se získá sloučenina 45.

48) Příprava kyseliny 2,4,6-tri]od-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-acetamido-benzoyl)-glycyl-N-methyl-aminobenzoové (sloučenina 46)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyi-5- (2,4,6-tri jod-3-N-acetoxyethylkarbamoyl-5-diacetylaminobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoová (sloučenina 46a).

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

1, jen se jako výchozích látek použije aminu VIII a chloridu kyseliny XXIII.

b) Zmýdelněním sloučeniny 46a) se získá sloučenina 46).

49) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- [ 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (bis-hydroxymethylpropionylamino) -benzoylgly cyl ] -N-methy 1aminobenzoové (sloučenina 47)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny za použití sloučeniny 14a) a chloridu kyseliny bis-acetoxymethylpropionové, připraveného týmž postupem jako chlorid kyseliny pentaacetylglukonové.

50) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-glukonylaminobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 48)

Postupuje se jako při přípravě sloučeniny

35) jen se jako výchozí látky použije sloučeniny 14a).

51) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5- (2,4,6-tri jod-3-N-methyl-karbamoyl-5-diacetylaminobenzoy 1) -glycyl-N-methylaminobenzoové (sloučenina 49)

Tato sloučenina se připraví acetylací sloučeniny 14a) anhydridem kyseliny octové.

52) Příprava kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5- (2,4,6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl)-glycyí-N-methylaminobenzoové (sloučenina 50)

a) Kyselina 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-2,-

4.6- trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-amino-benzoylj-glycylaminobenzoová (sloučenina 50a)

Postupuje se jak při přípravě sloučeniny 1, jen se jako výchozích látek použije kyseliny 2,4,6-trijod-3-acetamido-5-aniinoacetylaminobenzoové VII a chloridu kyseliny XX.

b) Kyselina 2,4,6-trijod-3-acetamido-5’2,4,-

6-trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-aminobenzoyl)-glycyl-N-methylaminobenzoová (sloučenina 50 b)

Tato sloučenina se získá methylací sloučeniny 50a) methyljodidem.

c) Kyselina 2,4,6-trijod-3-acetamido-5- (2,-

4.6- trijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetamidobenzoyl) -glycyl-N-methylaminobenzoo vá

Získá se acetylací sloučeniny 50b).

Kontrola čistoty:

Chromatograficky na tenké vrstvě za použití promývací soustavy 1:

sloučenina 50a J Rf0,55 sloučenina 50b) Rf0,5 sloučenina 50 Rf0,3 za použití promývací soustavy 4:

sloučenina 50 Rf 0,35 až 0,4.

V tabulce V jsou uvedeny údaje, týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce II a získaných sloučenin, přičemž vzorce těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce VI.

о о а о

д ф > о а ctí +·* СО

’Ί’*. 2 «	см	1 О СМ	см θ'	ю со	ш ю о о	1 О Sh	см >ф >	ю о
О О Д о		Л CD	Ctí ю	о	О	ctí	о
Ctí Ctí > £	4-Í сл	са +ť > > £	ф	ctí Ctí	> Ctí ю >	4—J сл	ctí
СО СО 1-1 θ' θ' О~ Ё	Д о сл	гЧ '>ч 5 д' S °	гЧ о~	со о~	'Ml со о	СМ '>* о~ a	д о сл	о*

ιη 1Г> τ—I CM гЧ сГ со θ' ю

Ю Гч

СО θ' о

	ю	ю			<Ю			Ю LO	ну
о	о	00	о	со	О О	о	00	О' оо	00
о	о	о	о	σ>	о о	о	о	о о	о

О оо о ООО

см со о со о

	07
00	о	о о		о	о	со
о	о	о о	о	о	о	о
		гЧ			гЧ

см о ю ООО >ф > о £3

О *ф см

Гч т-Н о TJ1 со д о

4-» ы

гЧ О'

1П CXD О о о ю со о

>ф	>ф
>	>
о	о
Л4

ф СО Ф СО Оч ir> cj ω со гЧ

тЯ д z

Д

О а о Сн

Р-1 и-/ ю

	о
ш	см		сл
т-Ч	1—^	v4	ф
θ'	θ'	о	д

	д ф	•
Ό	Ό	Н1 °	о
о	д	Ф (Л CJ ·<—i	сл •rH
оо	о	Ctí 0)	СО Ф
Гч		N Д	Д

О сл ф Д

ю ю			ю	о о	о	ю	я >	8« 2 §
гЧ СМ	см	см	см	см^см	см	см	см ш	LO
θ' о	О'	о	О'	о со	о~	о	θ' CD θ'	Λ сл	о

гЧ CM t> нн Ф

СО Ю тг —- д

о			о	о
сл			сл	сл •r4	ιη
Ф	со		ф	ф	ш со
Д	00		д	д	ш со

оо о~

о м о

X X н-i н-< XXX	X X	НН НИ X X	й х X X	> X X	> X X	И X й ><	НН X X	> X X
нн НН НН н-4		НН НН	> НН 1-4	НН	НН НН	НН я >	НН НН	НН >

Ctí	I
	Ф
Г-Н	>О
д	Д	ctí
rQ	О	д
ctí
Η	ω	д

сл		сл	сл	(Л	СЛ	сл
ф		ф	ф	ф	ф	ф
)€н		>£н	>Сн	>£н	>Jh	>Сн
Λ	ctí			ая		Он Ctí	о
гЧ см СО	СО	со со	π1 ’Л ю	CD CD	Ьч Ьч	00 00 О	г-Ч

CM od

CO

A CD

ID co O*

OD OD

CD CD r-l Ю

Z O

A w co o*

ID o

Й >Φ A 0D >0 Φ G

ID CO O* cd co CD

OD

CD

UĎ~

CD

O)

ID

A

ID

O

O

I CM 0 0,_O’S о Λ oca cd ^o > >ω ^O co '>§ o* cc о дO

CD CD

O O rH oo OD

LD

A tD

UĎ i CD A 'X 3 Ό S ^o cd ts CD

ID CM

UĎ

CD O

CD CD

OD

CD

CM o

CO co +-> 4d f-i . . 2Í O cd A > W

CM o rH A o

4-» W t

O Fh a^ cm o Fh a >

м3 Fh 21 « >

Ί3

CD \rI ω d >

CM

ID b

CD

CO

O

LD CO +

•Μ» i z cd

A

CD

CD

I Q

CM > > CO -'X CD S

A

ID

ID CO ^Q b σ>

CD

CD

CD cm

CD

CD CD

CD

CD O

CD CD

CD

CO co

ID

CQ CO

K O A w

CM Ш rH · · rH LD

ΌΌ* O*

A

CD CD

A

ID

		A
Cd		> a tS
.. © A 00 A -rH	ID 00	tb o s t\ ti o
o“ O* O ·O	O*	о a <n

i

O

Fh

A ^> Cd jť ю > Й ID

4^0 rH

О Д СЛ CD

CD CD b» CD bCD bx

A

O	o	ID	ID	ID
CM	CM	CM '	rH	co
O	O	CD	CD	Q

s CD

CD

O

CD

OD

CD σ>

CO CD

CT>

UD 00 CD

UĎ.

00*

CD

CD

A

S S +	+
K + ,	E + +
o « o « o í A · ·*> W > 4-t W	Ski
Ы-0 W ΰ M Z	M Z Z

b

cd				> d
UĎ		Uď		Π §
CM. 00	tx	•A	A.	Π2
0* O*	o*	o	O*	o a

CD

CD

A >0) > O 2Í Φ □

OD. *>

CD

CD O) co

K O A w

O	LD		ID
CM	CM		rH
o*	O		O
	t O	t JS
	21 A	A- O O .W
	do
-o	O	X Φ	Φ 00
A	& a x>	cd co

co co

o	o	o	UĎ
CM	A	LD	00	co
o*	o*	O*	o*	o*

CM

b>

00 A

ao

co

A

A CM

O

co

o

CD

00

CD

CO

b

bx

o

00 oo

co

00

CD

ID ——

oo

b

CD

b

co

00

bx

CD

00

и

> XX

X A

X

X

> X

X

X WH

X

X A

X WH

X

X

X

X WH

X

X · X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

A A г—I rd

Z X A A	X A	A A A	A >	WH >	X	WH X
					CD	co
					Φ	Φ
					>Fh	>Ih
0t1	Ctí					%
LD CO	00	b>	00	CD	0 o	rH rH	CM
rH A	rd	rd	r-l	t—1	CM CM	CM CM	CM

WH WH	>	WH	WH WH wh	WH	>		WH >
X	X	>	X	WH	X		X
			CD		CD
			Φ		Φ
			>5w		>Fh
					a	cd
co	A	LD	co co	ts	00	00	0
CM	CM	CM	CM CM	CM	CM CM	CM

Mi со

CM

СО м<

СО см

О а о к» ri > © 'X о а со см © co’ s o řn a co ri o

CO © © Φ CD

O CD

©
Mi	©	Mí	©	©	Mi
cd	Φ	cd	o	CM	o
CO	o	cd	od	d	CO
O ©	CO	©	CM	CO	©
©^ ©^	Mi	©	©	©	©
cd o*	o	o	o	o	o

CD м< o ©^ © ©

X^ © © © Mi >ф > o

Ф ω cd © © CM © © o o o © © Ή CM cd o © © C © CD ©

cd o

C

X o cd +-» >N ri o a

O τη o 'cd > o Ьч ri co ri А _. % tx © © o o

оо ri O > a й

CM cd o

CCO ’ao β © Φ © ©

	CO	cd	cd	CO
	a	ri	β	β
	>φ	>φ	>φ	>Φ
	4—·	w	Ή	μ
E	>ω	>C/) *«-Ч	>C0 Ή
O	>>o	>Q	>a	>3
	Φ	Φ	φ	Φ
jy	β	β	β	β

© © o © © cd 'h ri o ω riUTD

Td Φ a >φ ri ω '>4 a N o

co φ

ri ri ri >φ 4-i >co S ω Д ° д —< о¹ оо ri _ о х© о >ф ri

I X Ч-» Φ ω л o a

X o

Ф CJ i O

		ri	O ’
				o		o 00 cd co	X 4-> Φ		a ri
	©	CM	©	CD	o	О X Ф	CJ	X	O
	©	©	©	rH ©	©	a ri β	ri	©	ri ri A 4-» Φ A
©	© ο	ml	©	co	©^	©~	©		XrH ω
ο	ООО	o	o	o	b	o		ri o ч > rH a!
©	© ©	X	©	©	X	X	X		Q
X	tx tx	X	©	X	©	©	©		O ©

N a a φ φ >O >o •l-ч >r4 ri ri ___t rH i-H φ o o §S6 “fí a ⁿ n 'X^ ~ ri 2 и-* p< о д >φ λό S-a-§ Ό o “ © a ri ° в S<§ ri l^a ri

Φ οι >

©O 2 ri o ri cd A 4-» Φ > ri

X ri A cd ri о £

4-» О N А О N ^ф “

N ri ° о

O ^φ

N a φ

	4—1 1—1	ГН (H »—< 4—4 4-H ►—1 >>>
		>	XXX
>	—<	X	XXX

ω cd N ri

4-»

X

Д1 ω cd N cd

Mi © ©

PO © o © M<

rH CM Mi rii ©

4—<	4—(	4-H	Η—1
>	>	>	>		>
ω	W	W	w		CO
φ	φ	φ	Φ		Φ
>f-4	>φ	>Sh	>φ		>φ
a a cd	а ri	f«s	a	ri	ari
Φ Mi © ©	CD CO	o	Mi	© Mi
χΠ χη Mi χη	τη rn	mi	T—1

© Mi

X 'ri ri N о

Cli со 'Φ ri Ό

Φ Φ φ O φ «г-« _м 'Φ ri

Ί5 >N

O O O 2 'S a a dl 4—l co

S o ^φ a гН см СО М< © tx

1)

COOH

HÁJ НОСН^СН^НаУ^ЫН СОСН^НСО

O

COWHCHj

WCOCHj ^J CH₃

2) COOH d£n # I _e γ A ΪΟΪ CH-NHCO' ^'·

CONHCH^

T°1

Y ^NHCOÍCHJ.NHСО уСОСНу

J ^л J СН' г?

COOH

J 1 J

CONHCH, í си

HOCH₂CH_ZHNCO^>^_NHCQCHNHCO'\^_NHCOCH₃ •J J

3J

CO N Ш-L

HHCOCH^NНСО 'γ^ НН,

J

COOH

JOT )⁽

HOCH CH_ZHNCO' Y^NHCOCH_ZNHCO' ^K J зы >H COHHCH^CKOH кл

Cí-LWr/CO NHCOÍCHJ.NHCO'' YYřiCOCH.

³ J J ^J

4/

CKNHC ó

COOH J

CONHCI^CH^OOCCH^

J

J

NHCOÍCH^ NHCO

O

J

NC0CH₃

COCHj

J

COOH

J

CHXONH^ ³ J

CH^NHCOCH^HCO

ONHCH,

J ³

NCOCH^

J 1 ^ó CH₃

6)

HOCH^NHCO

J

COOH

J

J o

HOCH^CH^NHCO

COOH j

O j

NHCOCH^NHCO

NHCOCH*

J JL v

NHCOCH^NHCO

NCOCH^

NCOCHa

I ^{1 J J CH}3

7)

CH^NHCO

J

COOH J

o

CONHCH_ZCH_ZOH

7á)

NHCOÍCH^NHCO J

J

o

NCOCH. j I ^J CH₃

J

CH^NHCO

COOH J

o

NHCOfCH^NHCO

J conhch_zch_zoocch₃ J

J

J

NCOCH.

I ³ сн_ъ

207582 cooh conhch^ch^oh

Jx.zSv	/J	á
		(O
CHJNHCO^y	^NHCOCHLNHCO	Y	^NCOCH·
J		j	I 3 CH3

8a)	cooh
<
	w
СНрНСО'	1 NHCOCH. NHCO J Á

conhch^ih₂oocch₂₎

J

NCOCH.

I ^{3 сн} _ъ

9)

CH^NHCO

COOH

CONHCH& J

10)

11) nhcochnhco

J

J

o

NC0CH.

^(CH5

J

COOH 1	CONHCH3
W	O
τ' NHCO К HJJ4 HCCC J	0
	J	снъ

CH^HNCO

J

COOH

J

J

ЫН^О-у^рН⁰⁰

NCOCH.

NHCOCH^

12)

16)

13)

U)

12а)

J

COOH J

О j

COOH J J

CH^NHCO

NCOCH-NHCO I * CH_y

CONHCH* J J

NC0CH_LNHC0 ch*

NHCOCH$

COOH

CH.NHCO ύ

CIHNCOCH. ³ J J

NHCOCH_ZNHC

CONHCH^

J

J

NHCOCHzNHCO

J J

NHCOCH^

COOH

Ж

1ба)

CM^NCOCHj

J

CONHCH^ . - ₄

CW NHCO j^^NHCOChLNHCO NHCOCW/1HCO j ³ J J J

17)

J

CH^NHCO

COOH J

j

COHHCH^ nmcocHjMHco'⁴^ /усосн₃ ^{J J}

NHCOCH^NHC

CHjNCOCH^ ^á ' J

18J

Xrqx

CHNHCO' ^^NHCOCH^NHCO^^HCOC^ ³ 3 J A

CH₃

19)

COOH

J

NHCOCHjNHCO

CONHCH^

J

O

J

I^ICOCH^

СН_Ъ

HHCOCH.

w

CH^COHN NHCOCH^lHCff^ δ J

20)

COOH J

NCOCH^ ^J CH₃

CGOH

20A) γ

ЮТ

CHXOHN' Y^NHCOCH₂NHCO ^á J мн.

NCOCH. I ^{J CH}3

21л)

22)

23)

2k)

21)

J

COOH J

o

J

COOH

J

О

J

NHCOÍCH^NHCO hoch_zch₂nhco

J

COOH J

J

CONHCH₃

NHCOÍCHfóNHCO

О j

NCOCH.

I э

CH₃

CONHCH^

J

о

J

NCOCHI ^{3 CH}3

NHCOÍCH&NHCO

CONHCH₃ J

O

J

NC0CH~

I ^{3 CH}3

25)

75 6 2

26) COOH 1		CONHCH^
		„1 j
w	4	ÍOjT
CH.CON ''T HCICCHZNHCO^	\AWNHCOCH3
cw3 0		1 £ J

27)

CH^NHCO

COOH

J

o j

CQNHCH3

J

NHCCCH^NHQQ

O j

nh₂

28)

CH^NHC

COOH

J

o

28a)

NCOChLNHCO t *

J ^CHi cc qnhch₇ nhcqch₂nhcq

J

o

J

CONHCH^ J

J

NHCOCHy

COOH

CH^NHCO

o

CONHCH,

Λ ¹ J

N00CH_ZNHCO ^{J CH3}

CHCCHHCCO J

CONHCH^ ‘ J

O ^NH2

J

J

o

J

CONHCH^ J

J

CONHCH^

COOH nhcoch^nhco

NC0°^Ck i J J СН₃ i

29)

30)

J

HOCH^CH^NHCO

COOH

J

СОННСН₅

J. ¹ A

NHCOCH-NHCO' NfícOCHNHC ² .W

Ζ'Φ'T

COHHCH^

O 'κχΌ ,[ ’ Ol '' N H CO C ί^ΛΉ CO Aq _{N H2}

Л.

CONtlCH^

NCOCH ti J сн_г i

35) COOH ^JToť

CH^NHCO' Ϋ NHC0CH₂NHC0

J

CONHCH.

ó

J J

NHCO (CH OH )_rH

CONHCH3 yj 1.0 [ HQCHMHNCO^^NHCOCH^NHCO' ^:γ·'NHCO (СИОН )_sH ^J J

36)

COOH w

37)

NCO (ČHJ .NHC 0 ! £ ~> [ CH j

CONHCH^ , I ]оГ

NCOCH.

I ^{3 CH}j

COOH ror

HOCH^H^iNGÓ

38)

CONHCH^ o. Кл NCOCH.NHCO^ NHCOCH J I ^л J ^{ó ÍH}3

38a) COOH ^w

HOCHC-LHNCO T NCOCHMHCO ^{Á 2} j ! ^{z CH}2>

CONHCH^

U „x ³ ‘ΟΪ

J ~

39)

COOH < A>

JW

ЩННСО)

HcCO (CHJNHCO

CONHCH^ ' ^J 'N-COCH.

. I ' ^J сн₃

40)

COOH ^3

CONHGH? ³γΚ β CH.flHC(ť^>'T'Nн(CIHkNHCH ³ _J I ²¹ ’.

CH_b J ''N-COCH,

I ³ ch₃

43)

CONH>

COOH

Ю1

CH^NHCO^ Y N-COCHMCO ' ^CH3 ÍH₃

O

CONH_Z

J ^NHCOCH₃

J

45a)

CHNHCO

COOH

J

O

J

CH^N~C0CH₃ J ' J t^-COCH^NHCO ^CH3

J

O '2

45)

COOH

CH^NHCO

H-C0CH₂NHC0

СН_Ъ

J

J

NHCOCH^

V-COCH o

J

46л)

CH^NHCO

f^COCH^NHCO

CH₃

J

ONHCH^CH^OCOCH^

COCH3

46)

CHNHCO

COOH

J

onhch,ch₂oh

J ^{z z}

N-C0CHJJHC0 I ^л CH₃

J

NHCOCH^

J

47) ^COOH

J^

Crl^LNHCC°

CONHCH'

J

J ^N-COCH^,NHCO i x CH3

O

CH.OH * NHCO-CH-CřVj

CH₂0H

COOH CONHCHy

JOT JPX coch₅

CHNHCO i^N-COCH^NHCO V ' ^J ' ^г 5 Wh,

50)	COOH 1	CONHCH,
		JL
		Г&
CH^COHN	T^N-COCH,NHCO- J CH*	V J	^NHCOCH3

Tabulka VII

D. Příprava roztoků pro injekce

Roztoky pro injekce, v kvalitě požadované v lékařství, se připraví použitím soli methylglukaminu nebo sodné soli, kteréžto roztoky obsahují 28, 38 nebo 48 g jodu ve 100 ml roztoku (v dalším jsou označovány jako roztoky, obsahující 28 %, 38 % a 48 ·% jodu).

Po naplnění ampulky v atmosféře dusíku se produkt sterilizuje zahříváním při teplotě 120 °C po dobu 20 minut.

V tabulce VII jsou uvedeny výsledky měření viskozity 28% roztoků solí methylglukaminu při teplotě 37 °C. Z uvedených, výsledků vyplývá, že na rozdíl od toho, co bylo možno očekávat, se roztoky sloučenin obecného vzorce II vyznačují poměrně nízkými viskozitami.

Sloučenina Vlskozita v cP [v Pa. s] při teplotě 37 °C

5,4 [0,0054]

6,56 [0,00656]

5,72 [0,00572]

5,2 [0,0052]

5,5 [0,0055]

5,8 · [0,0058]

5,2 [0,0052]

6 [0,006]

V tabulce VIII jsou uvedeny výsledky měření osmolality.

Míra osmolality se získá extrapolací hodnot, získaných postupným ředěním roztoků, obsahujících 28 % nebo 38 % jodu.

Osmolalita se měří osmometrem FISKE,

0'7 56 2 model 230/D/300 D. Tento přístroj uvádí hod- kryoskopie. Měření byla provedena s' roznotu osmolality v miliosmolech na 1 kg roz- toky, obsahujícími 28 % jodu.

toku. Tento přístroj pracuje na principu

Tabulka VIII

Sloučenina Osmolallta mosm/kg

Sloučenina

Osmolalita mosm/kg

1	510	20	755
2	475	37	730
3	550	21	580
5	490	23	535
6	480	38	635
7	525	24	575
8	535	25	925
9	440	26	500
10	420
11	390	a x)	1410
14	600	b	1390
16	250	c	950
17	200
18	390
19	500

sloučeniny a^x), b a c jsou tyto referenční sloučeniny:

a]: kyselina 2,4,6--rijod-3-N-methylkarbamoyl-5-acetairiidobenzoová, bj: kyselina 2,4,6-trijod-3-N-hydroxye1:hyl-karbamoyl-5-acetamidobenzoová, c ]: kyselina 5,5’-adipoyldiimido-bis- [2,4,6--ΓΪοά-Ν--ηΰίΡν]ί8θΉ313ΐηονΗ).

Je patrné, že se sloučeniny obecného vzorce II v podobě soli methylglukaminu vyznačují poněkud nižší osmolalitou ve srovnání s referenčními sloučeninami.

Dále jsou uvedeny výsledky toxikologických a farmakologických testů.

Stanovení akutní toxicity

Toxicita u myší, stanovená intravenosně:

Při testu se použije myší IOPS švýcarského původu, kmene OFI. Každá dávka se aplikuje skupině 10 myší, jež obsahuje 5 samců a 5 samic. Injekce se aplikují ručně do ocasní žíly rychlostí 2 ml/min.

Uhynutí se zjišťuje po uplynutí 24 hodin po aplikaci.

Vylučování zkoumaných sloučenin žlučí u koček:

Testy se provádějí na dospělých kočkách, samcích nebo samicích o hmotnosti 3 až 4 kilogramy.

Zkoumaná látka se aplikuje intravenosní injekcí v dávce 0,10 g/kg jodu do podkožní žíly dolní končentiny na vnitřní straně. Vy lučování sloučeniny se ' sleduje rentgenologicky.

Snímky žlučníku a močového měchýře se provádějí 30 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 5 hodin a 6 hodin po aplikaci zkoumané sloučeniny.

Vliv na femorální úbytek:

Tento test se provádí na bastardních psech nebo fenách o hmotnosti 7 až 12 kg, anestetisovaných nembutalem.

Použitá dávka nembutalu činí 30 mg/kg při premedikaci véntranquilu, (celková intravenosní injekce 2,5 mg), dýchání je spontánní. Změny úbytku se zjišťují na úrovni femorální arterie, pravé nebo levé, pomocí elektromagnetického záznamu.

Injekce se aplikují do kolaterální femorální arterie' před snímacím zařízením, za použití katedru, upraveného po směru toku, aby nedocházelo k narušování toku krve.

Injekce mají vždy . objem 1,5 ml, který se vstřikne během 3 až 5 sekund.

Rovněž se vstřikuje stejný objem isotonického ' roztoku chloridu sodného.

Výsledky těchto testů jsou uvedeny ' v tabulce IX.

Tabulka IX

Sloučenina	Obsah sloučeniny II, v % sůl methyl- sodná sůl glukaminu	Akutní toxicita, u myši g jodu/kg intravenosní aplikace	Periferní vasokilatace femorální úbytek	Vylučování žlučí u koček, intravenosní aplikace 0,10 g jodu/kg
1	38		11,5	+	+
2	28		9,5	+	0
3	26		9—10	+
5	28		6,8	+ + + +	+
6	28		10	+	0
7	28		5	+ +	0
8	26		12	+ +	-1-
9	38		11,5	+	+ +
10	28		1,5	+ + + +	+ + + +
11	28		2,3	+ + + +	+ + +
14	28		12	4-	+
16	28			+	0
17		28		+ +	0
18	28			+ + + +	+ + + +
19	28	4		4- + + +	+ + + +
20		28 a 38	7,5	+	i
21	20		4 až 5	+ + + +	+ + +
23	28		3,5	+ + +	+ + + +
24	28		8,5	+	0
25		34	9	+ 4-	0
26		38	13	4-4-	0
35	28		8	4-4-	0
36	28		8	4- 4-	0
37	28		pod 6	4- + 4-4-	+ +
a	28		5,4	+ + +	0
b	30		5,6	+ + +	0
c	28		6,2	+ +	0
d		38	5,7	+ + +	0
		směs obou solí
e	28		2	+ + + +	+ + + +

Poznámky:

a: kyselina 2,4,6-trijod-3-methylkarbamoyl-5-acetamidobeinzoO'Vá b: kyselina 2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylkarbamoyl-5-acetamidobenzoová c: kyselina 5,5’-adipoyldiimino-bis- (2,4,6-trijod-N-methylisoftalamová) d: kyselina 2,4,6-trijod-bis-[3,5-acetamido)-benzoová, e: kyselina 3,3’-adipoyldiimino-bis(2,4,6-trijodbenzoová)

Jak vyplývá z výše uvedeného, jsou sloučeniny obecného vzorce II použitelné jako kontrastní látky v radiografii. Hlavní možnosti jejich použití jsou v urografie, angiografii, cholangiografii a myelografii.

Výhodnou formou pro použití kontrast pRedmet nich látek podle vynálezu jsou vodné roztoky solí sloučenin obecného vzorce II. Tyto vodné roztoky obsahují s výhodou 5 až 100 gramů soli ve 100 ml roztoku, a jejich množství, které lze aplikovat injekčně, je v rozmezí od 5 do 1000 ml.

Claims (2)

1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II (II)

   V kde

   Ri znamená atom vodíku, zbytek obecného vzorce —CO—NH—R5, v němž Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Ri znamená zbytek obecného vzorce

   R7

   Z —N \

   Re v němž R7 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rz znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce —CO—NH—Rg, v němž

   R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloixyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

   Rz znamená zbytek obecného vzorce

   Rn

   Z —N \

   R12 v němž

   Ru znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, a

   Riz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Způsob výroby sloučenin obecného vzor —CO—NH—Rg’, v němž

   R9’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

   Rz’ znamená zbytek obecného vzorce

   Ru’

   Z —N \

   R12’ v němž

   Ru’ znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a

   R12’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R4 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Ris znamená atom vodíku, alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku nebo polyhydroxylovaný alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku,

   R16 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, c znamená 0 nebo 1, ni a na jsou celá čísla od 1 do 5, a b znamená 0 nebo 1, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými zásadami, vyznačující se tím, že se nechá kyselina 2,4,6-trijod-3(nebo 5)-aminoalkanoylaminobenzoová obecného vzorce IVa kde

   Ri, Rž’, ni, Hž a b mají výše uvedený význam, nechá reagovat s chloridem kyseliny
2. 2,4,6--rijod-3(nebo 5)-aminobenzoové obecného vzorce Va kde

   Rž, Ris a Ri6 mají výše uvedený význam, v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C v přítomnosti akceptoru kyseliny, a popřípadě k získání sloučeniny obecného vzorce II, kde Ris znamená alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku a R16 znamená atom vodíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde každý ze symbolů Ris a Ri6 znamená atom vodíku, s vhodným N-acylačním činidlem, nebo k získání sloučeniny obecného vzorce II, kde Ris · znamená alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku a R16 znamená atom vodíku, se zmýdelní sloučenina obecného vzorce II, kde každý ze symbolů Ris a R16 znamená alkaJ noylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, a/nebo k získání sloučeniny obecného vzorce II, kde Rs, R6, R9 a/nebo Rio znamenají hydroxyalkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, se zmýdelní sloučenina obecného vzorce II, kde Rs, Rs, R9 a/nebo Rio znamenají alkanoyloxyalkylové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo k získání sloučeniny obecného vzorce II, kde Ris znamená polyhydroxylovaný alkanoylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku a R16 znamená atom vodíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde každý ze symbolů Ris a Ri6 zname-ná atom vodíku, s vhodným polyhydroxyacylačním činidlem, nebo k získání sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R4 znamená atom vodíku, s alkylačním činidlem, a/nebo k získání soli se sloučenina obecného vzorce II převede v sůl reakcí s farmaceuticky vhodnou zásadou.