JPS584754A - 新規なヨ−ドベンゼン誘導体の製法 - Google Patents
新規なヨ−ドベンゼン誘導体の製法Info
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- JPS584754A JPS584754A JP57103698A JP10369882A JPS584754A JP S584754 A JPS584754 A JP S584754A JP 57103698 A JP57103698 A JP 57103698A JP 10369882 A JP10369882 A JP 10369882A JP S584754 A JPS584754 A JP S584754A
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- acid
- product
- titration
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はX−線造影剤(X−ray contrast
media )として有用な新しい多ヨードベンゼン誘
導体の製造方法、特に少なくとも2個のペンセ゛ン核お
よび1個の低毒性を有するカルボキシル基を有し、工業
的に有効な方法により製造することができ、従って比較
的安価である良好なコントラストを提供する新しい化合
物の製造方法に関するものである。
media )として有用な新しい多ヨードベンゼン誘
導体の製造方法、特に少なくとも2個のペンセ゛ン核お
よび1個の低毒性を有するカルボキシル基を有し、工業
的に有効な方法により製造することができ、従って比較
的安価である良好なコントラストを提供する新しい化合
物の製造方法に関するものである。
2個のトリヨードベンゼン核および1個のカルボキシル
基を有する化合物の式は米国特許第2,708,678
号にすでに記載されている。この式は次のとおりである
: しかしながら、この特許に記載の方法によりこの化合物
を製造しようとする本出願人による試みは如何なる操作
条件を用いても全て不成功に終った。
基を有する化合物の式は米国特許第2,708,678
号にすでに記載されている。この式は次のとおりである
: しかしながら、この特許に記載の方法によりこの化合物
を製造しようとする本出願人による試みは如何なる操作
条件を用いても全て不成功に終った。
本発明は式
〔式中R工は式−0ONHR,(ここでR6は1〜4個
の炭素原子を有するアルキル基である)または式アルカ
ノイル基であり、そしてR8は水素原子、低級アルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アルカノイル
基である)を有する基を表わし;R2およびR3は式−
ao−NHRg (ここでRoは1〜4個の炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基である)の基を表わし;そ
してR4は水素原子または1〜64個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす〕で示される化合物およびそれら
の医薬上で許容されうる塩の製造方法に関する。
の炭素原子を有するアルキル基である)または式アルカ
ノイル基であり、そしてR8は水素原子、低級アルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アルカノイル
基である)を有する基を表わし;R2およびR3は式−
ao−NHRg (ここでRoは1〜4個の炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基である)の基を表わし;そ
してR4は水素原子または1〜64個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす〕で示される化合物およびそれら
の医薬上で許容されうる塩の製造方法に関する。
式(1)の酸の塩としては、特にアルカリ金属(たとえ
ばナトリウムおよびカリウム)塩、アンモニウム塩、ア
ルカリ土類(たとえばカルシウム)塩および有機塩基塩
(たとえはエタノールアミンまたはメチルグルカミン塩
)を挙げることかできる。
ばナトリウムおよびカリウム)塩、アンモニウム塩、ア
ルカリ土類(たとえばカルシウム)塩および有機塩基塩
(たとえはエタノールアミンまたはメチルグルカミン塩
)を挙げることかできる。
(■)式のアミン〔但しR4=HおよびR□=)1゜−
0ONHOH3および(」s+noooa3) ]は米
国特許13.210,412号に記載されている。
0ONHOH3および(」s+noooa3) ]は米
国特許13.210,412号に記載されている。
R4が水素である(IV)式のアミンは式:■
(式中Rよは前記の意味を有する)のアミンと式:の酸
塩化物とを縮合させ、次に生成する式工(式中R/1は
R1と同じ意味を有するか或はR1がヒドロキシ基を含
む場合にはビ□は(■)式の酸塩化物によるそのアシル
化生成物を表わす)の縮合生成物をヒドラジン分解(h
ydrazinolysia )させることにより製造
することができる。
塩化物とを縮合させ、次に生成する式工(式中R/1は
R1と同じ意味を有するか或はR1がヒドロキシ基を含
む場合にはビ□は(■)式の酸塩化物によるそのアシル
化生成物を表わす)の縮合生成物をヒドラジン分解(h
ydrazinolysia )させることにより製造
することができる。
(IV)式のアミンと酸塩化物(■)との縮合反応はジ
メチルアセトアンド或はジメチルホルムアミドのととぎ
極性溶媒中で20〜100℃の温度において、酸塩化物
を過剰量で使用して行なうと有利である。反応時間は2
時間ないし約4日間で変化させうる。
メチルアセトアンド或はジメチルホルムアミドのととぎ
極性溶媒中で20〜100℃の温度において、酸塩化物
を過剰量で使用して行なうと有利である。反応時間は2
時間ないし約4日間で変化させうる。
(■)式の生成物のヒドラジン分解反応は水性媒質中で
ヒト2シンの作用による通常の技術により実施する〔こ
の点については、シャーナル オブアメリカン ケミカ
ル ソサエティ(J、 Am。
ヒト2シンの作用による通常の技術により実施する〔こ
の点については、シャーナル オブアメリカン ケミカ
ル ソサエティ(J、 Am。
chem、 soc、 ) 471 r 1856頁(
1949年);エイチ・アール・イング アンド アー
ル・エフ・マンスケ(H,R6Ingand R,Fl
Manske )著、ジャーナル オグ デ ケミカル
ソサエティ(、r、 Ohem、 Soc、)、 2
348 (’1926年);ケミ・ペルー (Ohem
、 Bar、 ) 83 + 244 (1950年)
を参照されたい)。ヒドラゾンの大過剰を使用するのが
有利である(1式の生成物1モルに対し4〜8モル)。
1949年);エイチ・アール・イング アンド アー
ル・エフ・マンスケ(H,R6Ingand R,Fl
Manske )著、ジャーナル オグ デ ケミカル
ソサエティ(、r、 Ohem、 Soc、)、 2
348 (’1926年);ケミ・ペルー (Ohem
、 Bar、 ) 83 + 244 (1950年)
を参照されたい)。ヒドラゾンの大過剰を使用するのが
有利である(1式の生成物1モルに対し4〜8モル)。
(IV)式のアミン(但しR4f′i低級アルキル基で
ある)はまた式1 (式中R1は前記の意味を有する)の化合物をアルキル
化剤と反応させることにより式:%式% (式中Rよは前記の意味を有し、R4は低級アルキル基
を表わす)の化合物を生成させ、次いで生成1−る化合
物をアンモニアと反応させることにより製造することも
できる。
ある)はまた式1 (式中R1は前記の意味を有する)の化合物をアルキル
化剤と反応させることにより式:%式% (式中Rよは前記の意味を有し、R4は低級アルキル基
を表わす)の化合物を生成させ、次いで生成1−る化合
物をアンモニアと反応させることにより製造することも
できる。
化合物■と化合物Vbとの反応は塩基性水性媒質、たと
えばノルマル水酸化ナトリウムの過剰中において60〜
90℃の温度で有利に行う。この反応時−]は乙ないし
48時間で変化させうる。
えばノルマル水酸化ナトリウムの過剰中において60〜
90℃の温度で有利に行う。この反応時−]は乙ないし
48時間で変化させうる。
(vb)式の塩素化化合物はクロルアセチルクロリドを
対応するアニリンと、通常の条件下に反応させ、所望に
より次にケン化させることにより製造することができる
。
対応するアニリンと、通常の条件下に反応させ、所望に
より次にケン化させることにより製造することができる
。
次の例は本発明を例示するためのものである。
(IV)式のアミン、(vb)式の誘導体および(li
t)式の化合物の製造をそれぞれ次のA、Bおよび0項
に記載する。
t)式の化合物の製造をそれぞれ次のA、Bおよび0項
に記載する。
この例において、純度照査(purity cont、
rol)は下記の方法により行なう: 1、 下記の溶離液中における螢光シリカゲル板(メル
クF254グレード)上の薄層クロマトグラフィ(TL
C+); 1−ベンゼン/メチルエチルケトン/¥酸(’60 !
25 +20 )溶離液1゜2−酢酸エチル/イソプ
ロパツール/アンモニア(55=35:40)溶離液2
゜ 3−酢酸エチル/イソゾロパノール/アンモニア(35
+35+40)俗離液6゜ 4−n−ブタノール/酢酸/水 (50111125)溶離液4゜ 註=成るTOL溶離液(特に溶離液4)を用い、N−メ
チルN−アシルアミノ安息香酸基を含有する酸の異なる
異性体を明示することができる。
rol)は下記の方法により行なう: 1、 下記の溶離液中における螢光シリカゲル板(メル
クF254グレード)上の薄層クロマトグラフィ(TL
C+); 1−ベンゼン/メチルエチルケトン/¥酸(’60 !
25 +20 )溶離液1゜2−酢酸エチル/イソプ
ロパツール/アンモニア(55=35:40)溶離液2
゜ 3−酢酸エチル/イソゾロパノール/アンモニア(35
+35+40)俗離液6゜ 4−n−ブタノール/酢酸/水 (50111125)溶離液4゜ 註=成るTOL溶離液(特に溶離液4)を用い、N−メ
チルN−アシルアミノ安息香酸基を含有する酸の異なる
異性体を明示することができる。
すなわち、純粋な(1)式のモノ−N−メチル化合物は
2スポツト(僅かに間隔かはなれており、明確に別個で
、酸により変化する比率で)を示し、またジ−N−メチ
ル化合物は6スポツトを示す。
2スポツト(僅かに間隔かはなれており、明確に別個で
、酸により変化する比率で)を示し、またジ−N−メチ
ル化合物は6スポツトを示す。
2、下記の方法による純度測定
1−ハロ2フ滴定。
2−カルボン酸滴定:水酸化ナトリウムによる逆滴定。
6−アゾヴアイオレツトの存在下に非水性媒質中でナト
リウムメトキシドを用いる不安定水素(1abile
hydrogen )およびカルボン酸滴定。
リウムメトキシドを用いる不安定水素(1abile
hydrogen )およびカルボン酸滴定。
4−テトラグチルアンモニウム水酸化物のインノロパノ
ール溶成によるシブチルホルムアミド俗液中のカルボン
酸の滴定。
ール溶成によるシブチルホルムアミド俗液中のカルボン
酸の滴定。
5−酢酸媒質中の過塩素酸による脂肪族アミンの滴定。
a)2,4.6−ドリヨードー6−(J−フタールイミ
ドーアセトキシエチルカルバミルー5−フタールイミド
アセチルアミンー安息香酸の製造 2.4.6−ドリヨードー3−N−ヒドロキシエチルカ
ルバミル−5−アミノ−安息香酸(180& ; 0.
3モル)をジメチルアセトアミド(600tILg )
中に溶解させる。フタリルグリシン酸塩化物(170&
; 0.76モル)を1部づつ加える(水浴上で冷却
させながら)。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を水
(1000mJ)で稀釈する。沈澱が生じる。生成する
物質を吸引濾過により採取し、水で繰返し洗い、吸引F
取し、次に乾燥器−乾燥させ、白色物質275gを得る
。収率!95q6゜純度照査! TOL溶離液1゜ 原料トリヨード酸のRf Q、4 原料フタリルグリシンのRt O,771 縮合生成物のRt O,68b) 214
+ 6−ドリヨードー3−N−ヒドロキシエチル−カル
バミル−5−アミノアセトアミド−安息香酸 前記aの生成物(197,9; 0.20モル)を水C
600m1)およびヒドラジン水和物(60g)中に懸
濁させ、攪拌しつつ2時間80℃で加熱する(溶解が起
る)。この反応中に結晶化が生じる。
ドーアセトキシエチルカルバミルー5−フタールイミド
アセチルアミンー安息香酸の製造 2.4.6−ドリヨードー3−N−ヒドロキシエチルカ
ルバミル−5−アミノ−安息香酸(180& ; 0.
3モル)をジメチルアセトアミド(600tILg )
中に溶解させる。フタリルグリシン酸塩化物(170&
; 0.76モル)を1部づつ加える(水浴上で冷却
させながら)。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を水
(1000mJ)で稀釈する。沈澱が生じる。生成する
物質を吸引濾過により採取し、水で繰返し洗い、吸引F
取し、次に乾燥器−乾燥させ、白色物質275gを得る
。収率!95q6゜純度照査! TOL溶離液1゜ 原料トリヨード酸のRf Q、4 原料フタリルグリシンのRt O,771 縮合生成物のRt O,68b) 214
+ 6−ドリヨードー3−N−ヒドロキシエチル−カル
バミル−5−アミノアセトアミド−安息香酸 前記aの生成物(197,9; 0.20モル)を水C
600m1)およびヒドラジン水和物(60g)中に懸
濁させ、攪拌しつつ2時間80℃で加熱する(溶解が起
る)。この反応中に結晶化が生じる。
冷却後、吸引濾過し、洗浄し、乾燥器−乾燥させ、生成
物125gを得る。収率:95%。
物125gを得る。収率:95%。
純度照査:
1)、TOL溶離液1
原料物質のRt O、68
得られた生成物のRf O,05
ニンヒドリンによる展開でオレンシー黄2
色スポットを得る。
2)、ヨード滴定による生成物の純度 97 、7%3
)、水酸化ナトリウムによる滴定に よる生成物の純度 100嗟原料物質とし
て、2 * 4.6− トリヨード−3−N−メチル−
カルバミル−5−アミン安息香酸を使用し、化合物Iの
場合と同じ方法を用いる。
)、水酸化ナトリウムによる滴定に よる生成物の純度 100嗟原料物質とし
て、2 * 4.6− トリヨード−3−N−メチル−
カルバミル−5−アミン安息香酸を使用し、化合物Iの
場合と同じ方法を用いる。
更に、粗生成物を精製する:95%エタノール中に取り
入れろ(約3000 &151 )。混合物を還流温度
に加熱し、次に熱いうちにp遇する。
入れろ(約3000 &151 )。混合物を還流温度
に加熱し、次に熱いうちにp遇する。
縮合十梢製の通算収率: 62.5%。
ヨード原料物質として2.4.6−トリヨード−6−ア
ミノ−安息香酸を使用し、化合物Iの場合と同じ方法を
用いる。
ミノ−安息香酸を使用し、化合物Iの場合と同じ方法を
用いる。
ヨード原料物質として2.4.6−ドリヨードー3−ア
セトアミド−5−アミノ−安息香酸を使用し、化合物I
の場合と同じ方法を用いる。
セトアミド−5−アミノ−安息香酸を使用し、化合物I
の場合と同じ方法を用いる。
&)2,4.6−ドリヨードー3−N−7’f/’−カ
ル/々ミル−5−N−メfルークロルアセトアミドー安
息香酸二 硫酸ジメチル(380y;4モル)を2,4゜6−ドリ
ヨードー3−N−メチル−カルバミル−5−クロルアセ
トアミド−安息香酸(130012モル)(米国特杵第
3,210,412号)の2N水酸化ナトリウム溶液(
2g)の溶液に、5〜10℃で滴加する。添加が完了し
た時に、反応混合物を室温まで温まるま\におき、さら
に20時間攪拌を続ける。次に反応混合物を濾過し、僅
かな不溶解物を除去し、生成物を濃塩酸でpH1に酸性
化する。生じる沈澱を吸引濾過により採取し、水で繰返
し洗い、60°Gで乾燥させる。この粗生成物を2N水
酸化ナトリウム900dに溶解させ、次に塩化ナトリウ
ム(1000,9)で塩析することにより精製する。室
温で24時間攪拌した後、沈澱物を吸引濾過により採取
し、水(2500d)に再溶解させる。その後、濾過し
、濃塩酸でpi−11に酸性化する。次に水で繰返し洗
い、吸引濾過により採取し、608Cで乾燥させ、生成
物672gを得る(収率!51%) 純度照査: 1)TLO溶離液2 原料物質のRf: Q、i メチル生成物のRf:Q、2および0.25(2異性体
)2)純度: ヨード滴定: 97係 塩素滴定 +104係 1))2,4.6−ドリヨードー3−N−メチル−カル
バミル−5−N−メチル−N−アミ5 ノアセチル−アミノ−安息香酸: 前記a、)の酸(514g; 0.49モル)を濃アン
モニア3,500rILJに溶解させ、60°Gで2時
間加熱する。減圧下に蒸発乾燥させ、生成物を水300
vtl中に取り、二酸化イオウで酸性にする。次に、4
8時間中に冷蔵庫中で結晶化させ、吸引濾過により採取
し、水で繰返し洗い、80°0で乾燥器中で乾燥させ、
生成物160.!i’を得る(収率二519b)。
ル/々ミル−5−N−メfルークロルアセトアミドー安
息香酸二 硫酸ジメチル(380y;4モル)を2,4゜6−ドリ
ヨードー3−N−メチル−カルバミル−5−クロルアセ
トアミド−安息香酸(130012モル)(米国特杵第
3,210,412号)の2N水酸化ナトリウム溶液(
2g)の溶液に、5〜10℃で滴加する。添加が完了し
た時に、反応混合物を室温まで温まるま\におき、さら
に20時間攪拌を続ける。次に反応混合物を濾過し、僅
かな不溶解物を除去し、生成物を濃塩酸でpH1に酸性
化する。生じる沈澱を吸引濾過により採取し、水で繰返
し洗い、60°Gで乾燥させる。この粗生成物を2N水
酸化ナトリウム900dに溶解させ、次に塩化ナトリウ
ム(1000,9)で塩析することにより精製する。室
温で24時間攪拌した後、沈澱物を吸引濾過により採取
し、水(2500d)に再溶解させる。その後、濾過し
、濃塩酸でpi−11に酸性化する。次に水で繰返し洗
い、吸引濾過により採取し、608Cで乾燥させ、生成
物672gを得る(収率!51%) 純度照査: 1)TLO溶離液2 原料物質のRf: Q、i メチル生成物のRf:Q、2および0.25(2異性体
)2)純度: ヨード滴定: 97係 塩素滴定 +104係 1))2,4.6−ドリヨードー3−N−メチル−カル
バミル−5−N−メチル−N−アミ5 ノアセチル−アミノ−安息香酸: 前記a、)の酸(514g; 0.49モル)を濃アン
モニア3,500rILJに溶解させ、60°Gで2時
間加熱する。減圧下に蒸発乾燥させ、生成物を水300
vtl中に取り、二酸化イオウで酸性にする。次に、4
8時間中に冷蔵庫中で結晶化させ、吸引濾過により採取
し、水で繰返し洗い、80°0で乾燥器中で乾燥させ、
生成物160.!i’を得る(収率二519b)。
純度照査2
1)Tr、c溶離液3
得られた生成物のRfIo、75
2) 純度:水酸化ナトリウムによる滴定+ 102
q6a)2,4.6−トリヨード−6−クロルアセトア
ミド−安息香酸の製造(米国特許 6 第3.210,412号による)。
q6a)2,4.6−トリヨード−6−クロルアセトア
ミド−安息香酸の製造(米国特許 6 第3.210,412号による)。
純度照査:
1)TLO溶離液2
原料物質のRf:3.3
得られた生成物のRt s O,25
2)純度:
水酸化ナトリウムによる滴定!99.8q6b)2,4
.6−ドリヨードー3−N−メチル−N−クロルアセチ
ルアミノ−安息香酸上記a)の生成物(591,5&;
1モル)を5N水酸化ナトリウム(2,6モル)および
アセトン(100mA)に溶解させる。
.6−ドリヨードー3−N−メチル−N−クロルアセチ
ルアミノ−安息香酸上記a)の生成物(591,5&;
1モル)を5N水酸化ナトリウム(2,6モル)および
アセトン(100mA)に溶解させる。
水浴により10°Cに温度を維持しつつ、ヨウ化メチル
(1,6モル)を情趣する。室温で16時間攪拌した後
、反応混合物を水浴により冷却しつつ稀(1/10 )
塩酸2に上に江ぎ入れる。生成する沈澱を吸引濾過によ
り採取し、水で繰返し洗い、50°Cで乾燥器で乾燥さ
せ、生成物591gを得る(収率X85係)。
(1,6モル)を情趣する。室温で16時間攪拌した後
、反応混合物を水浴により冷却しつつ稀(1/10 )
塩酸2に上に江ぎ入れる。生成する沈澱を吸引濾過によ
り採取し、水で繰返し洗い、50°Cで乾燥器で乾燥さ
せ、生成物591gを得る(収率X85係)。
純度照査:
1)TLO溶離液2
原料物質のmt r 0.25
メチル生成物のRf
(2異性体の分離) ! 0.35および0.452)
純度:塩素滴定 : 92係 純度寡ヨー累滴定=100係 純度エナトリウムメトキシドによる滴定12%Q)2,
4.6−ドリヨードー3−N−メチル−N−アミノアセ
チルアミノ−安息香酸:上記の酸(590g; 0.9
0モル)を濃アンモニア9Lに溶解させる。溶解を実質
的に完了させる(原料酸のメチルエステルである不溶解
物質3gは一過により除去する)。
純度:塩素滴定 : 92係 純度寡ヨー累滴定=100係 純度エナトリウムメトキシドによる滴定12%Q)2,
4.6−ドリヨードー3−N−メチル−N−アミノアセ
チルアミノ−安息香酸:上記の酸(590g; 0.9
0モル)を濃アンモニア9Lに溶解させる。溶解を実質
的に完了させる(原料酸のメチルエステルである不溶解
物質3gは一過により除去する)。
生成する溶液(淡黄色)を20時間60°Cで加熱し、
次に減圧下に22に濃縮する。アンモニウム塩が晶出す
る;結晶を吸引濾過により採取し、水(500wn)お
よび最小量の水酸化ナトリウム中に再溶解させ、酢酸で
ジ14にし再沈澱させた後、吸引濾過して採取し、水で
繰返し洗い、吸引濾過し、乾燥させ、白色生成物316
gを得る(収率:52%)。
次に減圧下に22に濃縮する。アンモニウム塩が晶出す
る;結晶を吸引濾過により採取し、水(500wn)お
よび最小量の水酸化ナトリウム中に再溶解させ、酢酸で
ジ14にし再沈澱させた後、吸引濾過して採取し、水で
繰返し洗い、吸引濾過し、乾燥させ、白色生成物316
gを得る(収率:52%)。
純贋照食:
1)TLO溶離液1
原料物質のRf + Q、9
得られた生成物のp、t: 0.25 にンヒドリンに
よる展開で黄色スポット) 2)純度:水酸化ナトリウムによる滴定+ 98.5q
6純度: ナトリウムメトキシドによる滴定100%。
よる展開で黄色スポット) 2)純度:水酸化ナトリウムによる滴定+ 98.5q
6純度: ナトリウムメトキシドによる滴定100%。
2.4.6−ドリヨードー3−N−メチル−N−アセチ
ルアミノ−5−アミノ−安息香酸(米国%許第3.17
8,473号)を使用し、次の条件をのぞき化合物Iの
鴨合と同じ方法を用いる:1)フタリルグリシンとの縮
合生成物を洗浄する(95%エチルアルコール2kに生
成物1554&を入れ、精製生成物120019を得る
)。
ルアミノ−5−アミノ−安息香酸(米国%許第3.17
8,473号)を使用し、次の条件をのぞき化合物Iの
鴨合と同じ方法を用いる:1)フタリルグリシンとの縮
合生成物を洗浄する(95%エチルアルコール2kに生
成物1554&を入れ、精製生成物120019を得る
)。
2)稀硫酸(l/10 ) 550tnl中に生成物2
679 gを80℃で溶解させることにより粗ヒドラゾン分解生
成物を精製する。
679 gを80℃で溶解させることにより粗ヒドラゾン分解生
成物を精製する。
熱い過し、フタルヒドラジド25gを除去する:
硫酸p液を活性炭で処理し、アンモニアによりpH4〜
5に中和する。次に結晶化させ、水で繰返し洗い、吸引
戸取し、70°Cで次に150°Cで乾燥機中で乾燥さ
せ、白色物質211gを得る。
5に中和する。次に結晶化させ、水で繰返し洗い、吸引
戸取し、70°Cで次に150°Cで乾燥機中で乾燥さ
せ、白色物質211gを得る。
6)上記の211gと同じ品質の白色物質390gを、
ヒドラゾン分解液を熱いうちに硫酸で処理することによ
り採取する。
ヒドラゾン分解液を熱いうちに硫酸で処理することによ
り採取する。
表1に縮合およびヒドラジン分解による(IV)式のア
ミンの製造および生成するアミンに関するデータを記載
する。表Hに(■)式の塩素化誘導体からの(IV)式
のアミンの製造および生成するアミンに関するデータを
記載する。
ミンの製造および生成するアミンに関するデータを記載
する。表Hに(■)式の塩素化誘導体からの(IV)式
のアミンの製造および生成するアミンに関するデータを
記載する。
0
表■はかくして製造された一般式(IV)のアミンの構
造式を例示するものである。
造式を例示するものである。
次の表1において:(1)は熱いDMFで洗浄後を示し
、 (2)はベンゼン/メチルエチ ルケトン/イ酸(80工 20:10)溶離液の使 用を示す。
、 (2)はベンゼン/メチルエチ ルケトン/イ酸(80工 20:10)溶離液の使 用を示す。
26
(24) 365−一
8 目 30式(Vb )の誘導体の製造 2,4.6−)リョードー6.5−ビス−(N−ヒドロ
キシエチル−カルバミル)−アニリン(S4EM;1モ
ル)(フランス特許第1.172.953号に記載)を
DMA0 (ジメチルアセトアミド)21に室温で溶解
させる。ここに水浴により冷却しつつクロルアセチルク
ロリ)’(430d;6モル)を徐々に加える。室温で
6時間攪拌をつづける。
8 目 30式(Vb )の誘導体の製造 2,4.6−)リョードー6.5−ビス−(N−ヒドロ
キシエチル−カルバミル)−アニリン(S4EM;1モ
ル)(フランス特許第1.172.953号に記載)を
DMA0 (ジメチルアセトアミド)21に室温で溶解
させる。ここに水浴により冷却しつつクロルアセチルク
ロリ)’(430d;6モル)を徐々に加える。室温で
6時間攪拌をつづける。
この反応の完了は酢酸エチル/イソゾロパノール/アン
モニア(55:35:20)溶離液中のシリカゾル板上
の薄層クロマトグラフィにより制御する。Rf : 0
.5゜反応混合物を水(6))上に注き入れ、非常に細
かい白色沈澱なうる。これは容易には吸引戸数されない
。水で洗浄した後、生成する2、4.6−ドリヨードー
3.5−ビス−(N−クロルアセトギシエチルカルバミ
ル)−クロルアセトアニリドを2N水酸化ナトリウム2
5 1中で2時間室温において、次に2時間40′Cにおい
て攪拌することによりケン化させる。
モニア(55:35:20)溶離液中のシリカゾル板上
の薄層クロマトグラフィにより制御する。Rf : 0
.5゜反応混合物を水(6))上に注き入れ、非常に細
かい白色沈澱なうる。これは容易には吸引戸数されない
。水で洗浄した後、生成する2、4.6−ドリヨードー
3.5−ビス−(N−クロルアセトギシエチルカルバミ
ル)−クロルアセトアニリドを2N水酸化ナトリウム2
5 1中で2時間室温において、次に2時間40′Cにおい
て攪拌することによりケン化させる。
同−溶離液中、シリカゾル板上のクロマトグラフによる
照査: Rf = 0.35゜ この反応混合物を冷却させ、濃塩酸(1001nl)で
中和し、室温で一夜攪拌をつづける;吸引濾過した後、
水で洗い、吸引濾過し、600Cで一夜乾燥させ、生成
物672を乞得る(収軍:96%)。
照査: Rf = 0.35゜ この反応混合物を冷却させ、濃塩酸(1001nl)で
中和し、室温で一夜攪拌をつづける;吸引濾過した後、
水で洗い、吸引濾過し、600Cで一夜乾燥させ、生成
物672を乞得る(収軍:96%)。
純度照査:
ナトリウムメトキシドによる滴定:105%ヨー素滴定
: 99%塩素滴定
102.8係6 2.4.6−ドリヨードー3−N−メチルカルバミル−
5−アミノ−アセトアミド−安息香酸(126r ;
0.2モル) (化合物1 )(1”)N水酸化ナトリ
’:” ム(220ml ) (7’)溶液を、2.4
.6−ドリヨードー3.5−ビス(N−ヒドロキシエチ
ルカルバミル)−クロルアセトアニリド(288r )
(XXVII)のN水酸化ナトリウム(400mg)
溶液と混合する。20時間攪拌しなから85°Cで加熱
をつづける。溶液を20℃に冷却させ、pH1に酸性化
する。生成するガム状物は室温で一夜放置した後に結晶
化する。この固形物を吸引濾過により採取し、水で洗い
、乾燥させ、粗製の酸280Vを得る。この粗製酸を水
中に取り入れ、アンモニアでpHL7に調整し、僅かな
不溶解物を涙去し、次に生成物を稀(l/、。)塩酸に
よ’OpH1に酸性化する。沈澱を吸引−過により採取
し、水で洗い、次に乾燥させ、粗製の鹸224fを得る
。
: 99%塩素滴定
102.8係6 2.4.6−ドリヨードー3−N−メチルカルバミル−
5−アミノ−アセトアミド−安息香酸(126r ;
0.2モル) (化合物1 )(1”)N水酸化ナトリ
’:” ム(220ml ) (7’)溶液を、2.4
.6−ドリヨードー3.5−ビス(N−ヒドロキシエチ
ルカルバミル)−クロルアセトアニリド(288r )
(XXVII)のN水酸化ナトリウム(400mg)
溶液と混合する。20時間攪拌しなから85°Cで加熱
をつづける。溶液を20℃に冷却させ、pH1に酸性化
する。生成するガム状物は室温で一夜放置した後に結晶
化する。この固形物を吸引濾過により採取し、水で洗い
、乾燥させ、粗製の酸280Vを得る。この粗製酸を水
中に取り入れ、アンモニアでpHL7に調整し、僅かな
不溶解物を涙去し、次に生成物を稀(l/、。)塩酸に
よ’OpH1に酸性化する。沈澱を吸引−過により採取
し、水で洗い、次に乾燥させ、粗製の鹸224fを得る
。
水酸化ナトリウムによる滴定: 112%鞘製;
1、 アンモニウム塩:酸2241を水150m1中に
取り入れる。中和するまでアンモニアを加える。
取り入れる。中和するまでアンモニアを加える。
結晶化が生起する。この混合物を室温で24時間攪拌す
る。沈澱物を吸引濾過により採取し、水で洗い、次に溶
解が完了する迄、1ON水酸化ナトリウム中に取り入れ
る。次に塩酸で沈澱させ、吸引濾過し、水で洗い、次に
乾燥させ、酸155vを得る。
る。沈澱物を吸引濾過により採取し、水で洗い、次に溶
解が完了する迄、1ON水酸化ナトリウム中に取り入れ
る。次に塩酸で沈澱させ、吸引濾過し、水で洗い、次に
乾燥させ、酸155vを得る。
水酸化ナトリウムによる滴定:107係2、 メチルグ
ルカミン塩;28係ヨウ素を含有するメチルグルカミン
塩溶液をかくして得られた155vを用い製造する。遠
心分離および微細孔フィルターによる濾過により不溶解
物を除去する。
ルカミン塩;28係ヨウ素を含有するメチルグルカミン
塩溶液をかくして得られた155vを用い製造する。遠
心分離および微細孔フィルターによる濾過により不溶解
物を除去する。
p液を塩酸でp)−11に酸性化する。沈澱を吸引濾過
により採取し、次に、この処理をもう1度繰返して、酸
74t(通算収率: 18.5 qb)を得る。
により採取し、次に、この処理をもう1度繰返して、酸
74t(通算収率: 18.5 qb)を得る。
生成物の純反を次のごとく照査する。
−TLO、シリカゾル板、n−ブタノール/水/酢酸(
50:25+11)酸11jiI液:原料クロル物質の
Rf : 0.75原料アミンのfR: 0.
25 縮合生成物のRf : 0.25−〇、I N水
酸化ナトリウムによる滴定; 103%−ナトリウムメ
トキシドによる滴定: 100%−ヨー素滴定:
97係アミン団の代りにアミンX
■を用い、化合物31に関して記載の方法な使用する。
50:25+11)酸11jiI液:原料クロル物質の
Rf : 0.75原料アミンのfR: 0.
25 縮合生成物のRf : 0.25−〇、I N水
酸化ナトリウムによる滴定; 103%−ナトリウムメ
トキシドによる滴定: 100%−ヨー素滴定:
97係アミン団の代りにアミンX
■を用い、化合物31に関して記載の方法な使用する。
アミン■の代りにアミン■■を用い、化合物61に関し
て記載の方法を使用する。
て記載の方法を使用する。
9
次表■に、式■の化合物および生成する化合物に関1−
るデータケ示す。Cれらの化合物の構造式2式% 0 田 多 田 N) 「0 (62) D 注入可能溶液の製造 医薬品品質の注入ol能な溶液を、100 ml当りヨ
ー素282.3El或は4Elを含有するメチルグルカ
ミン或はす) IJウム塩の形で製造する(すなわちこ
の溶液はヨー素28係、68係および4B係を含有する
)。
るデータケ示す。Cれらの化合物の構造式2式% 0 田 多 田 N) 「0 (62) D 注入可能溶液の製造 医薬品品質の注入ol能な溶液を、100 ml当りヨ
ー素282.3El或は4Elを含有するメチルグルカ
ミン或はす) IJウム塩の形で製造する(すなわちこ
の溶液はヨー素28係、68係および4B係を含有する
)。
生成物を窒素雰囲気下にアンプルに詰めだ後、20分間
120℃で加熱することにより減菌する。
120℃で加熱することにより減菌する。
37°Cにおける28%メチルグルカミン塩溶液の粘度
測定結果を次表■に示す。この結果から明らかなように
、予想に反して(I)式の化合物は比較的低い溶液粘度
を有する。
測定結果を次表■に示す。この結果から明らかなように
、予想に反して(I)式の化合物は比較的低い溶液粘度
を有する。
表 ■
[−
重量モル浸透圧濃度(osmolality )測定結
果を次表■に示す。
果を次表■に示す。
重量モル浸透圧濃度はヨー素28係或は38係を含有す
る溶液の順次稀釈により得られた値の外債法により測定
する。
る溶液の順次稀釈により得られた値の外債法により測定
する。
重量モル浸透圧i1度の読みはツイスタ モデル(FI
SKE Model ) 230 / D / 330
D浸透針を用い行なう。この装置は溶液にg当りのミ
リオスモルとして測定値を示すものである。この操作は
氷点測定法の原則に基づく。測定はヨー素28係または
68%を含有する溶液で行なった。
SKE Model ) 230 / D / 330
D浸透針を用い行なう。この装置は溶液にg当りのミ
リオスモルとして測定値を示すものである。この操作は
氷点測定法の原則に基づく。測定はヨー素28係または
68%を含有する溶液で行なった。
表 ■
註)、xa、bおよびCは次の対照化合物である;a
: 2 、4 、6−1−リョード−3−N −メf
ルカルパミルー5−アセトアミドー安息香酸b:2,4
.6−)リョードー3N−ヒドロキシエチルカルバミル
−5−アセトアミド−安息香酸 C: 5 、5’−アジポイルシイミド−ビス−(2゜
4.6−トリヨード−N−メチルイソフタラミン)酸。
: 2 、4 、6−1−リョード−3−N −メf
ルカルパミルー5−アセトアミドー安息香酸b:2,4
.6−)リョードー3N−ヒドロキシエチルカルバミル
−5−アセトアミド−安息香酸 C: 5 、5’−アジポイルシイミド−ビス−(2゜
4.6−トリヨード−N−メチルイソフタラミン)酸。
5
グルカミン塩として、偏)式の化合物が対照化合物に比
べ著しく低い重量モル浸透圧濃度を有することは明白で
ある。
べ著しく低い重量モル浸透圧濃度を有することは明白で
ある。
比較毒物学および薬理学的研究の結果を次に示す。
スイス原産のOFI iのl0PSマウスにおいて、静
脈内毒性測定を行なった。
脈内毒性測定を行なった。
雄5匹および雌5匹のマウスよりなる一組10匹のマウ
スに各投与量を注射した。
スに各投与量を注射した。
注射は2−7分の速度で尾静脈中に手で行なった。
注射後24時間中の死亡率を記録した。
この試験は体重6〜4 Kgの雄或は雌の成年ネコで行
なった。
なった。
被検物質を伏在静脈のレベルの静脈に0.10 r/匂
ヨー素の施用量で注射した。被検物質の浄化6 をX−線コントロールによりモニターで監視した。
ヨー素の施用量で注射した。被検物質の浄化6 をX−線コントロールによりモニターで監視した。
胆叡および膀胱を見ることができるX−線写真を次の時
間で写す160分、1時間、2時間、6時間、4時間、
5時間、6時間。
間で写す160分、1時間、2時間、6時間、4時間、
5時間、6時間。
この試験はネプタールー麻酔をかけた体重7〜12I(
りの雄或は雌のモングレル(mongrels )で行
なった。
りの雄或は雌のモングレル(mongrels )で行
なった。
ネプタールは3 Q my / i(9の投与量で、ヴ
エトランキル吸収麻酔前内服薬投与(総静脈注射量2.
5ηり)を用い−6行なった。呼吸は自発性であった。
エトランキル吸収麻酔前内服薬投与(総静脈注射量2.
5ηり)を用い−6行なった。呼吸は自発性であった。
流動速度の変化を右或は左大腿部動脈のレベルでステー
タム電磁気感知計(5tatba、m electro
−magnetic 5ensor )により記録し
た。
タム電磁気感知計(5tatba、m electro
−magnetic 5ensor )により記録し
た。
この注射は血流を混乱させないように、逆行ルートによ
り設置したカテーテルにより大腿部動脈の側枝で感知計
の下方で行なった。
り設置したカテーテルにより大腿部動脈の側枝で感知計
の下方で行なった。
注射は3〜5秒以内に1.5rnlを注入する一定の量
で行なった。
で行なった。
また、等張性塩化ナトリウムを同量注射した。
得られたデータを表■にまとめて示す。
イー・メラルチンの方法(J10Melaltin’
smeth+〕d ) (インペステイデーテイプ ラ
ジオロジイーエnvestigative Ra、di
ology 、 1970.5.1.13〜21)に
よる蕉刺1耶槽内注入においてラットで行なわれた毒物
学的研究の結果をまた次に示す。
smeth+〕d ) (インペステイデーテイプ ラ
ジオロジイーエnvestigative Ra、di
ology 、 1970.5.1.13〜21)に
よる蕉刺1耶槽内注入においてラットで行なわれた毒物
学的研究の結果をまた次に示す。
(l′)式の化合物がX−線造影剤として有用であるこ
とは上記のデータから明白である。本発明の化合物の主
要用途は尿路レントデン造影術、血管レントゲン造影術
、胆嚢、胆管レントデン造影術および背髄腔しントrン
造影術である。
とは上記のデータから明白である。本発明の化合物の主
要用途は尿路レントデン造影術、血管レントゲン造影術
、胆嚢、胆管レントデン造影術および背髄腔しントrン
造影術である。
X−線造影剤として好ましい調剤形はl)式の化合物の
塩の水性溶液よりなるものである。
塩の水性溶液よりなるものである。
この水性溶液は100−当り塩5〜100fを含有する
ことが有利であり、またこのような溶液の注入可能量は
5−からi、ooo−の範囲内で変化させうる。
ことが有利であり、またこのような溶液の注入可能量は
5−からi、ooo−の範囲内で変化させうる。
代理人 浅 村 皓
外Σ名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 〔式中R工は式−0ONHR5(ここでR6は1〜4個
の炭素原子を有するアルキル基である)または式−N<
R7<ここでR9は2〜6個の炭素原子を有す8 るアルカノイル基であり、そしてR8は水素原子、低級
アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アル
カノイル基である)を有する基を表わし; R2およびR3は式 −〇〇−NHR9(ここでR9は
1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基であ
る)の基を表わし;そして R1は水素原子または1〜4個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす〕で示される化合物およびそれらの医薬
として許容される塩基との塩の製造方法であって、 式■ I R。 (式中R1およびR4は上記定義の意味を有する)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB24169/74A GB1488903A (en) | 1974-05-31 | 1974-05-31 | X-ray contrast media |
GB24169/74 | 1974-05-31 | ||
GB33900/74 | 1974-07-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS584754A true JPS584754A (ja) | 1983-01-11 |
Family
ID=10207490
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50065216A Expired JPS585186B2 (ja) | 1974-05-31 | 1975-05-30 | シンキポリヨウドイオンセイベンゼンユウドウタイノ セイゾウホウ |
JP57103698A Pending JPS584754A (ja) | 1974-05-31 | 1982-06-16 | 新規なヨ−ドベンゼン誘導体の製法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50065216A Expired JPS585186B2 (ja) | 1974-05-31 | 1975-05-30 | シンキポリヨウドイオンセイベンゼンユウドウタイノ セイゾウホウ |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4005188A (ja) |
JP (2) | JPS585186B2 (ja) |
AR (1) | AR205196A1 (ja) |
AT (1) | AT345796B (ja) |
BE (2) | BE829574A (ja) |
BR (1) | BR7503406A (ja) |
CA (1) | CA1071228A (ja) |
CH (1) | CH597159A5 (ja) |
CS (1) | CS207562B2 (ja) |
DE (1) | DE2524059A1 (ja) |
DK (1) | DK137945B (ja) |
EG (1) | EG12474A (ja) |
ES (2) | ES437996A1 (ja) |
FR (1) | FR2272655B1 (ja) |
GB (1) | GB1488903A (ja) |
HU (2) | HU174153B (ja) |
NL (1) | NL7506400A (ja) |
NO (1) | NO139918C (ja) |
SE (1) | SE410849B (ja) |
SU (4) | SU665797A3 (ja) |
ZA (1) | ZA753131B (ja) |
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GB1491129A (en) * | 1975-06-04 | 1977-11-09 | Guerbet Sa | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
CH626873A5 (ja) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DE2852094A1 (de) * | 1978-11-30 | 1980-06-12 | Schering Ag | Neue roentgenkontrastmittel |
JPS60183699A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | 株式会社東芝 | 異常警報装置の制御回路 |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
JPH0259997U (ja) * | 1988-10-25 | 1990-05-01 | ||
US6331640B1 (en) * | 1998-10-13 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminopropionic acid derivatives |
US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
EP1830902A2 (en) * | 2004-12-30 | 2007-09-12 | Cinvention Ag | Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug |
EA011516B1 (ru) * | 2005-01-13 | 2009-04-28 | Синвеншен Аг | Композиционный материал и способ его изготовления |
KR20070102717A (ko) * | 2005-01-24 | 2007-10-19 | 신벤션 아게 | 금속 함유 복합 물질 |
WO2006097503A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Cinvention Ag | Process for the preparation of porous sintered metal materials |
KR20080033335A (ko) * | 2005-07-01 | 2008-04-16 | 신벤션 아게 | 다공성 망상 복합 물질의 제조 방법 |
CA2612195A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Cinvention Ag | Medical devices comprising a reticulated composite material |
EP1937753A1 (en) * | 2005-10-18 | 2008-07-02 | Cinvention Ag | Thermoset particles and methods for production thereof |
DK2394983T3 (en) * | 2006-07-19 | 2014-12-15 | Du Pont | Process for the preparation of 3-substituted 2-amino-5- halobenzamider |
AU2008206953A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
EP2126040A1 (en) * | 2007-02-28 | 2009-12-02 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
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---|---|---|---|---|
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