JPS584754A - 新規なヨ−ドベンゼン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＸ−線造影剤（Ｘ−ｒａｙ　ｃｏｎｔｒａｓｔ
ｍｅｄｉａ　）として有用な新しい多ヨードベンゼン誘
導体の製造方法、特に少なくとも２個のペンセ゛ン核お
よび１個の低毒性を有するカルボキシル基を有し、工業
的に有効な方法により製造することができ、従って比較
的安価である良好なコントラストを提供する新しい化合
物の製造方法に関するものである。

２個のトリヨードベンゼン核および１個のカルボキシル
基を有する化合物の式は米国特許第２，７０８，６７８
号にすでに記載されている。この式は次のとおりである
： しかしながら、この特許に記載の方法によりこの化合物
を製造しようとする本出願人による試みは如何なる操作
条件を用いても全て不成功に終った。

本発明は式 〔式中Ｒ工は式−０ＯＮＨＲ，（ここでＲ６は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基である）または式アルカ
ノイル基であり、そしてＲ８は水素原子、低級アルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アルカノイル
基である）を有する基を表わし；Ｒ２およびＲ３は式−
ａｏ−ＮＨＲｇ　（ここでＲｏは１〜４個の炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基である）の基を表わし；そ
してＲ４は水素原子または１〜６４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす〕で示される化合物およびそれら
の医薬上で許容されうる塩の製造方法に関する。

式（１）の酸の塩としては、特にアルカリ金属（たとえ
ばナトリウムおよびカリウム）塩、アンモニウム塩、ア
ルカリ土類（たとえばカルシウム）塩および有機塩基塩
（たとえはエタノールアミンまたはメチルグルカミン塩
）を挙げることかできる。

（■）式のアミン〔但しＲ４＝ＨおよびＲ□＝）１゜−
０ＯＮＨＯＨ３および（」ｓ＋ｎｏｏｏａ３）　］は米
国特許１３．２１０，４１２号に記載されている。

Ｒ４が水素である（ＩＶ）式のアミンは式：■ （式中Ｒよは前記の意味を有する）のアミンと式：の酸
塩化物とを縮合させ、次に生成する式工（式中Ｒ／１は
Ｒ１と同じ意味を有するか或はＲ１がヒドロキシ基を含
む場合にはビ□は（■）式の酸塩化物によるそのアシル
化生成物を表わす）の縮合生成物をヒドラジン分解（ｈ
ｙｄｒａｚｉｎｏｌｙｓｉａ　）させることにより製造
することができる。

（ＩＶ）式のアミンと酸塩化物（■）との縮合反応はジ
メチルアセトアンド或はジメチルホルムアミドのととぎ
極性溶媒中で２０〜１００℃の温度において、酸塩化物
を過剰量で使用して行なうと有利である。反応時間は２
時間ないし約４日間で変化させうる。

（■）式の生成物のヒドラジン分解反応は水性媒質中で
ヒト２シンの作用による通常の技術により実施する〔こ
の点については、シャーナル　オブアメリカン　ケミカ
ル　ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ。

ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　）　４７１　ｒ　１８５６頁（
１９４９年）；エイチ・アール・イング　アンド　アー
ル・エフ・マンスケ（Ｈ，Ｒ６Ｉｎｇａｎｄ　Ｒ，Ｆｌ
Ｍａｎｓｋｅ　）著、ジャーナル　オグ　デ　ケミカル
　ソサエティ（、ｒ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、　２
３４８　（’１９２６年）；ケミ・ペルー　（Ｏｈｅｍ
、　Ｂａｒ、　）　８３　＋　２４４　（１９５０年）
を参照されたい）。ヒドラゾンの大過剰を使用するのが
有利である（１式の生成物１モルに対し４〜８モル）。

（ＩＶ）式のアミン（但しＲ４ｆ′ｉ低級アルキル基で
ある）はまた式１ （式中Ｒ１は前記の意味を有する）の化合物をアルキル
化剤と反応させることにより式：％式％ （式中Ｒよは前記の意味を有し、Ｒ４は低級アルキル基
を表わす）の化合物を生成させ、次いで生成１−る化合
物をアンモニアと反応させることにより製造することも
できる。

化合物■と化合物Ｖｂとの反応は塩基性水性媒質、たと
えばノルマル水酸化ナトリウムの過剰中において６０〜
９０℃の温度で有利に行う。この反応時−］は乙ないし
４８時間で変化させうる。

（ｖｂ）式の塩素化化合物はクロルアセチルクロリドを
対応するアニリンと、通常の条件下に反応させ、所望に
より次にケン化させることにより製造することができる
。

次の例は本発明を例示するためのものである。

（ＩＶ）式のアミン、（ｖｂ）式の誘導体および（ｌｉ
ｔ）式の化合物の製造をそれぞれ次のＡ、Ｂおよび０項
に記載する。

この例において、純度照査（ｐｕｒｉｔｙ　ｃｏｎｔ、
ｒｏｌ）は下記の方法により行なう： １、　下記の溶離液中における螢光シリカゲル板（メル
クＦ２５４グレード）上の薄層クロマトグラフィ（ＴＬ
Ｃ＋）； １−ベンゼン／メチルエチルケトン／￥酸（’６０　！
　２５　＋２０　）溶離液１゜２−酢酸エチル／イソプ
ロパツール／アンモニア（５５＝３５：４０）溶離液２
゜ ３−酢酸エチル／イソゾロパノール／アンモニア（３５
＋３５＋４０）俗離液６゜ ４−ｎ−ブタノール／酢酸／水 （５０１１１１２５）溶離液４゜ 註＝成るＴＯＬ溶離液（特に溶離液４）を用い、Ｎ−メ
チルＮ−アシルアミノ安息香酸基を含有する酸の異なる
異性体を明示することができる。

すなわち、純粋な（１）式のモノ−Ｎ−メチル化合物は
２スポツト（僅かに間隔かはなれており、明確に別個で
、酸により変化する比率で）を示し、またジ−Ｎ−メチ
ル化合物は６スポツトを示す。

２、下記の方法による純度測定 １−ハロ２フ滴定。

２−カルボン酸滴定：水酸化ナトリウムによる逆滴定。

６−アゾヴアイオレツトの存在下に非水性媒質中でナト
リウムメトキシドを用いる不安定水素（１ａｂｉｌｅ　
ｈｙｄｒｏｇｅｎ　）およびカルボン酸滴定。

４−テトラグチルアンモニウム水酸化物のインノロパノ
ール溶成によるシブチルホルムアミド俗液中のカルボン
酸の滴定。

５−酢酸媒質中の過塩素酸による脂肪族アミンの滴定。

ａ）２，４．６−ドリヨードー６−（Ｊ−フタールイミ
ドーアセトキシエチルカルバミルー５−フタールイミド
アセチルアミンー安息香酸の製造 ２．４．６−ドリヨードー３−Ｎ−ヒドロキシエチルカ
ルバミル−５−アミノ−安息香酸（１８０＆　；　０．
３モル）をジメチルアセトアミド（６００ｔＩＬｇ　）
中に溶解させる。フタリルグリシン酸塩化物（１７０＆
　；　０．７６モル）を１部づつ加える（水浴上で冷却
させながら）。室温で一夜攪拌した後、反応混合物を水
（１０００ｍＪ）で稀釈する。沈澱が生じる。生成する
物質を吸引濾過により採取し、水で繰返し洗い、吸引Ｆ
取し、次に乾燥器−乾燥させ、白色物質２７５ｇを得る
。収率！９５ｑ６゜純度照査！　ＴＯＬ溶離液１゜ 原料トリヨード酸のＲｆ　　　Ｑ、４ 原料フタリルグリシンのＲｔ　　　Ｏ，７７１ 縮合生成物のＲｔ　　　　　　Ｏ，６８ｂ）　　２１４
＋　６−ドリヨードー３−Ｎ−ヒドロキシエチル−カル
バミル−５−アミノアセトアミド−安息香酸 前記ａの生成物（１９７，９；　０．２０モル）を水Ｃ
６００ｍ１）およびヒドラジン水和物（６０ｇ）中に懸
濁させ、攪拌しつつ２時間８０℃で加熱する（溶解が起
る）。この反応中に結晶化が生じる。

冷却後、吸引濾過し、洗浄し、乾燥器−乾燥させ、生成
物１２５ｇを得る。収率：９５％。

純度照査： １）、ＴＯＬ溶離液１ 原料物質のＲｔ　　　　　　Ｏ、６８ 得られた生成物のＲｆ　　　Ｏ，０５ ニンヒドリンによる展開でオレンシー黄２ 色スポットを得る。

２）、ヨード滴定による生成物の純度　９７　、７％３
）、水酸化ナトリウムによる滴定に よる生成物の純度　　　　　　　１００嗟原料物質とし
て、２　＊　４．６−　トリヨード−３−Ｎ−メチル−
カルバミル−５−アミン安息香酸を使用し、化合物Ｉの
場合と同じ方法を用いる。

更に、粗生成物を精製する：９５％エタノール中に取り
入れろ（約３０００　＆１５１　）。混合物を還流温度
に加熱し、次に熱いうちにｐ遇する。

縮合十梢製の通算収率：　６２．５％。

ヨード原料物質として２．４．６−トリヨード−６−ア
ミノ−安息香酸を使用し、化合物Ｉの場合と同じ方法を
用いる。

ヨード原料物質として２．４．６−ドリヨードー３−ア
セトアミド−５−アミノ−安息香酸を使用し、化合物Ｉ
の場合と同じ方法を用いる。

＆）２，４．６−ドリヨードー３−Ｎ−７’ｆ／’−カ
ル／々ミル−５−Ｎ−メｆルークロルアセトアミドー安
息香酸二 硫酸ジメチル（３８０ｙ；４モル）を２，４゜６−ドリ
ヨードー３−Ｎ−メチル−カルバミル−５−クロルアセ
トアミド−安息香酸（１３００１２モル）（米国特杵第
３，２１０，４１２号）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（
２ｇ）の溶液に、５〜１０℃で滴加する。添加が完了し
た時に、反応混合物を室温まで温まるま＼におき、さら
に２０時間攪拌を続ける。次に反応混合物を濾過し、僅
かな不溶解物を除去し、生成物を濃塩酸でｐＨ１に酸性
化する。生じる沈澱を吸引濾過により採取し、水で繰返
し洗い、６０°Ｇで乾燥させる。この粗生成物を２Ｎ水
酸化ナトリウム９００ｄに溶解させ、次に塩化ナトリウ
ム（１０００，９）で塩析することにより精製する。室
温で２４時間攪拌した後、沈澱物を吸引濾過により採取
し、水（２５００ｄ）に再溶解させる。その後、濾過し
、濃塩酸でｐｉ−１１に酸性化する。次に水で繰返し洗
い、吸引濾過により採取し、６０８Ｃで乾燥させ、生成
物６７２ｇを得る（収率！５１％） 純度照査： １）ＴＬＯ溶離液２ 原料物質のＲｆ：　　　Ｑ、ｉ メチル生成物のＲｆ：Ｑ、２および０．２５（２異性体
）２）純度： ヨード滴定：　９７係 塩素滴定　＋１０４係 １））２，４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチル−カル
バミル−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アミ５ ノアセチル−アミノ−安息香酸： 前記ａ、）の酸（５１４ｇ；　０．４９モル）を濃アン
モニア３，５００ｒＩＬＪに溶解させ、６０°Ｇで２時
間加熱する。減圧下に蒸発乾燥させ、生成物を水３００
ｖｔｌ中に取り、二酸化イオウで酸性にする。次に、４
８時間中に冷蔵庫中で結晶化させ、吸引濾過により採取
し、水で繰返し洗い、８０°０で乾燥器中で乾燥させ、
生成物１６０．！ｉ’を得る（収率二５１９ｂ）。

純度照査２ １）Ｔｒ、ｃ溶離液３ 得られた生成物のＲｆＩｏ、７５ ２）　純度：水酸化ナトリウムによる滴定＋　　１０２
ｑ６ａ）２，４．６−トリヨード−６−クロルアセトア
ミド−安息香酸の製造（米国特許 ６ 第３．２１０，４１２号による）。

純度照査： １）ＴＬＯ溶離液２ 原料物質のＲｆ：３．３ 得られた生成物のＲｔ　ｓ　Ｏ，２５ ２）純度： 水酸化ナトリウムによる滴定！９９．８ｑ６ｂ）２，４
．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチル−Ｎ−クロルアセチ
ルアミノ−安息香酸上記ａ）の生成物（５９１，５＆；
１モル）を５Ｎ水酸化ナトリウム（２，６モル）および
アセトン（１００ｍＡ）に溶解させる。

水浴により１０°Ｃに温度を維持しつつ、ヨウ化メチル
（１，６モル）を情趣する。室温で１６時間攪拌した後
、反応混合物を水浴により冷却しつつ稀（１／１０　）
塩酸２に上に江ぎ入れる。生成する沈澱を吸引濾過によ
り採取し、水で繰返し洗い、５０°Ｃで乾燥器で乾燥さ
せ、生成物５９１ｇを得る（収率Ｘ８５係）。

純度照査： １）ＴＬＯ溶離液２ 原料物質のｍｔ　ｒ　　０．２５ メチル生成物のＲｆ （２異性体の分離）　！　０．３５および０．４５２）
純度：塩素滴定　：　９２係 純度寡ヨー累滴定＝１００係 純度エナトリウムメトキシドによる滴定１２％Ｑ）２，
４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチル−Ｎ−アミノアセ
チルアミノ−安息香酸：上記の酸（５９０ｇ；　０．９
０モル）を濃アンモニア９Ｌに溶解させる。溶解を実質
的に完了させる（原料酸のメチルエステルである不溶解
物質３ｇは一過により除去する）。

生成する溶液（淡黄色）を２０時間６０°Ｃで加熱し、
次に減圧下に２２に濃縮する。アンモニウム塩が晶出す
る；結晶を吸引濾過により採取し、水（５００ｗｎ）お
よび最小量の水酸化ナトリウム中に再溶解させ、酢酸で
ジ１４にし再沈澱させた後、吸引濾過して採取し、水で
繰返し洗い、吸引濾過し、乾燥させ、白色生成物３１６
ｇを得る（収率：５２％）。

純贋照食： １）ＴＬＯ溶離液１ 原料物質のＲｆ　　＋　　Ｑ、９ 得られた生成物のｐ、ｔ：　０．２５　にンヒドリンに
よる展開で黄色スポット） ２）純度：水酸化ナトリウムによる滴定＋　９８．５ｑ
６純度：　ナトリウムメトキシドによる滴定１００％。

２．４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ−５−アミノ−安息香酸（米国％許第３．１７
８，４７３号）を使用し、次の条件をのぞき化合物Ｉの
鴨合と同じ方法を用いる：１）フタリルグリシンとの縮
合生成物を洗浄する（９５％エチルアルコール２ｋに生
成物１５５４＆を入れ、精製生成物１２００１９を得る
）。

２）稀硫酸（ｌ／１０　）　５５０ｔｎｌ中に生成物２
６７９ ｇを８０℃で溶解させることにより粗ヒドラゾン分解生
成物を精製する。

熱い過し、フタルヒドラジド２５ｇを除去する： 硫酸ｐ液を活性炭で処理し、アンモニアによりｐＨ４〜
５に中和する。次に結晶化させ、水で繰返し洗い、吸引
戸取し、７０°Ｃで次に１５０°Ｃで乾燥機中で乾燥さ
せ、白色物質２１１ｇを得る。

６）上記の２１１ｇと同じ品質の白色物質３９０ｇを、
ヒドラゾン分解液を熱いうちに硫酸で処理することによ
り採取する。

表１に縮合およびヒドラジン分解による（ＩＶ）式のア
ミンの製造および生成するアミンに関するデータを記載
する。表Ｈに（■）式の塩素化誘導体からの（ＩＶ）式
のアミンの製造および生成するアミンに関するデータを
記載する。

０ 表■はかくして製造された一般式（ＩＶ）のアミンの構
造式を例示するものである。

次の表１において：（１）は熱いＤＭＦで洗浄後を示し
、 （２）はベンゼン／メチルエチ ルケトン／イ酸（８０工 ２０：１０）溶離液の使 用を示す。

２６ （２４）　　　　　　　　　　　　３６５−一　　　　
　８　　　　目 ３０式（Ｖｂ　）の誘導体の製造 ２，４．６−）リョードー６．５−ビス−（Ｎ−ヒドロ
キシエチル−カルバミル）−アニリン（Ｓ４ＥＭ；１モ
ル）（フランス特許第１．１７２．９５３号に記載）を
ＤＭＡ０　（ジメチルアセトアミド）２１に室温で溶解
させる。ここに水浴により冷却しつつクロルアセチルク
ロリ）’（４３０ｄ；６モル）を徐々に加える。室温で
６時間攪拌をつづける。

この反応の完了は酢酸エチル／イソゾロパノール／アン
モニア（５５：３５：２０）溶離液中のシリカゾル板上
の薄層クロマトグラフィにより制御する。Ｒｆ　：　０
．５゜反応混合物を水（６））上に注き入れ、非常に細
かい白色沈澱なうる。これは容易には吸引戸数されない
。水で洗浄した後、生成する２、４．６−ドリヨードー
３．５−ビス−（Ｎ−クロルアセトギシエチルカルバミ
ル）−クロルアセトアニリドを２Ｎ水酸化ナトリウム２
５ １中で２時間室温において、次に２時間４０′Ｃにおい
て攪拌することによりケン化させる。

同−溶離液中、シリカゾル板上のクロマトグラフによる
照査： Ｒｆ　＝　０．３５゜ この反応混合物を冷却させ、濃塩酸（１００１ｎｌ）で
中和し、室温で一夜攪拌をつづける；吸引濾過した後、
水で洗い、吸引濾過し、６００Ｃで一夜乾燥させ、生成
物６７２を乞得る（収軍：９６％）。

純度照査： ナトリウムメトキシドによる滴定：１０５％ヨー素滴定
：　　　　　　　　　　　９９％塩素滴定　　　　　　
　　　　　　１０２．８係６ ２．４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルカルバミル−
５−アミノ−アセトアミド−安息香酸（１２６ｒ　；　
０．２モル）　（化合物１　）（１”）Ｎ水酸化ナトリ
’：”　ム（２２０ｍｌ　）　（７’）溶液を、２．４
．６−ドリヨードー３．５−ビス（Ｎ−ヒドロキシエチ
ルカルバミル）−クロルアセトアニリド（２８８ｒ　）
　（ＸＸＶＩＩ）のＮ水酸化ナトリウム（４００ｍｇ）
溶液と混合する。２０時間攪拌しなから８５°Ｃで加熱
をつづける。溶液を２０℃に冷却させ、ｐＨ１に酸性化
する。生成するガム状物は室温で一夜放置した後に結晶
化する。この固形物を吸引濾過により採取し、水で洗い
、乾燥させ、粗製の酸２８０Ｖを得る。この粗製酸を水
中に取り入れ、アンモニアでｐＨＬ７に調整し、僅かな
不溶解物を涙去し、次に生成物を稀（ｌ／、。）塩酸に
よ’ＯｐＨ１に酸性化する。沈澱を吸引−過により採取
し、水で洗い、次に乾燥させ、粗製の鹸２２４ｆを得る
。

水酸化ナトリウムによる滴定：　１１２％鞘製； １、　アンモニウム塩：酸２２４１を水１５０ｍ１中に
取り入れる。中和するまでアンモニアを加える。

結晶化が生起する。この混合物を室温で２４時間攪拌す
る。沈澱物を吸引濾過により採取し、水で洗い、次に溶
解が完了する迄、１ＯＮ水酸化ナトリウム中に取り入れ
る。次に塩酸で沈澱させ、吸引濾過し、水で洗い、次に
乾燥させ、酸１５５ｖを得る。

水酸化ナトリウムによる滴定：１０７係２、　メチルグ
ルカミン塩；２８係ヨウ素を含有するメチルグルカミン
塩溶液をかくして得られた１５５ｖを用い製造する。遠
心分離および微細孔フィルターによる濾過により不溶解
物を除去する。

ｐ液を塩酸でｐ）−１１に酸性化する。沈澱を吸引濾過
により採取し、次に、この処理をもう１度繰返して、酸
７４ｔ（通算収率：　１８．５　ｑｂ）を得る。

生成物の純反を次のごとく照査する。

−ＴＬＯ、シリカゾル板、ｎ−ブタノール／水／酢酸（
５０：２５＋１１）酸１１ｊｉＩ液：原料クロル物質の
Ｒｆ　：　　０．７５原料アミンのｆＲ：　　　　０．
２５ 縮合生成物のＲｆ　：　　　　０．２５−〇、Ｉ　Ｎ水
酸化ナトリウムによる滴定；　１０３％−ナトリウムメ
トキシドによる滴定：　　１００％−ヨー素滴定：　　
　　　　　　　　　　９７係アミン団の代りにアミンＸ
■を用い、化合物３１に関して記載の方法な使用する。

アミン■の代りにアミン■■を用い、化合物６１に関し
て記載の方法を使用する。

９ 次表■に、式■の化合物および生成する化合物に関１−
るデータケ示す。Ｃれらの化合物の構造式２式％ ０ 田 多 田 Ｎ） 「０ （６２） Ｄ　注入可能溶液の製造 医薬品品質の注入ｏｌ能な溶液を、１００　ｍｌ当りヨ
ー素２８２．３Ｅｌ或は４Ｅｌを含有するメチルグルカ
ミン或はす）　ＩＪウム塩の形で製造する（すなわちこ
の溶液はヨー素２８係、６８係および４Ｂ係を含有する
）。

生成物を窒素雰囲気下にアンプルに詰めだ後、２０分間
１２０℃で加熱することにより減菌する。

３７°Ｃにおける２８％メチルグルカミン塩溶液の粘度
測定結果を次表■に示す。この結果から明らかなように
、予想に反して（Ｉ）式の化合物は比較的低い溶液粘度
を有する。

表　　　■ ［− 重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ　）測定結
果を次表■に示す。

重量モル浸透圧濃度はヨー素２８係或は３８係を含有す
る溶液の順次稀釈により得られた値の外債法により測定
する。

重量モル浸透圧ｉ１度の読みはツイスタ　モデル（ＦＩ
ＳＫＥ　Ｍｏｄｅｌ　）　２３０　／　Ｄ　／　３３０
　Ｄ浸透針を用い行なう。この装置は溶液にｇ当りのミ
リオスモルとして測定値を示すものである。この操作は
氷点測定法の原則に基づく。測定はヨー素２８係または
６８％を含有する溶液で行なった。

表　　　■ 註）、ｘａ、ｂおよびＣは次の対照化合物である；ａ　
：　２　、４　、６−１−リョード−３−Ｎ　−メｆ　
ルカルパミルー５−アセトアミドー安息香酸ｂ：２，４
．６−）リョードー３Ｎ−ヒドロキシエチルカルバミル
−５−アセトアミド−安息香酸 Ｃ：　５　、５’−アジポイルシイミド−ビス−（２゜
４．６−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタラミン）酸。

５ グルカミン塩として、偏）式の化合物が対照化合物に比
べ著しく低い重量モル浸透圧濃度を有することは明白で
ある。

比較毒物学および薬理学的研究の結果を次に示す。

スイス原産のＯＦＩ　ｉのｌ０ＰＳマウスにおいて、静
脈内毒性測定を行なった。

雄５匹および雌５匹のマウスよりなる一組１０匹のマウ
スに各投与量を注射した。

注射は２−７分の速度で尾静脈中に手で行なった。

注射後２４時間中の死亡率を記録した。

この試験は体重６〜４　Ｋｇの雄或は雌の成年ネコで行
なった。

被検物質を伏在静脈のレベルの静脈に０．１０　ｒ／匂
ヨー素の施用量で注射した。被検物質の浄化６ をＸ−線コントロールによりモニターで監視した。

胆叡および膀胱を見ることができるＸ−線写真を次の時
間で写す１６０分、１時間、２時間、６時間、４時間、
５時間、６時間。

この試験はネプタールー麻酔をかけた体重７〜１２Ｉ（
りの雄或は雌のモングレル（ｍｏｎｇｒｅｌｓ　）で行
なった。

ネプタールは３　Ｑ　ｍｙ　／　ｉ（９の投与量で、ヴ
エトランキル吸収麻酔前内服薬投与（総静脈注射量２．
５ηり）を用い−６行なった。呼吸は自発性であった。

流動速度の変化を右或は左大腿部動脈のレベルでステー
タム電磁気感知計（５ｔａｔｂａ、ｍ　ｅｌｅｃｔｒｏ
　−ｍａｇｎｅｔｉｃ　５ｅｎｓｏｒ　）により記録し
た。

この注射は血流を混乱させないように、逆行ルートによ
り設置したカテーテルにより大腿部動脈の側枝で感知計
の下方で行なった。

注射は３〜５秒以内に１．５ｒｎｌを注入する一定の量
で行なった。

また、等張性塩化ナトリウムを同量注射した。

得られたデータを表■にまとめて示す。

イー・メラルチンの方法（Ｊ１０Ｍｅｌａｌｔｉｎ’　
ｓｍｅｔｈ＋〕ｄ　）　（インペステイデーテイプ　ラ
ジオロジイーエｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｒａ、ｄｉ
ｏｌｏｇｙ　、　　１９７０．５．１．１３〜２１）に
よる蕉刺１耶槽内注入においてラットで行なわれた毒物
学的研究の結果をまた次に示す。

（ｌ′）式の化合物がＸ−線造影剤として有用であるこ
とは上記のデータから明白である。本発明の化合物の主
要用途は尿路レントデン造影術、血管レントゲン造影術
、胆嚢、胆管レントデン造影術および背髄腔しントｒン
造影術である。

Ｘ−線造影剤として好ましい調剤形はｌ）式の化合物の
塩の水性溶液よりなるものである。

この水性溶液は１００−当り塩５〜１００ｆを含有する
ことが有利であり、またこのような溶液の注入可能量は
５−からｉ、ｏｏｏ−の範囲内で変化させうる。

代理人　浅　村　　　皓 外Σ名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■ 〔式中Ｒ工は式−０ＯＮＨＲ５（ここでＲ６は１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基である）または式−Ｎ＜
   　Ｒ７＜ここでＲ９は２〜６個の炭素原子を有す８ るアルカノイル基であり、そしてＲ８は水素原子、低級
   アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基または低級アル
   カノイル基である）を有する基を表わし； Ｒ２およびＲ３は式　−〇〇−ＮＨＲ９（ここでＲ９は
   １〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基であ
   る）の基を表わし；そして Ｒ１は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わす〕で示される化合物およびそれらの医薬
   として許容される塩基との塩の製造方法であって、 式■ Ｉ　　Ｒ。 （式中Ｒ１およびＲ４は上記定義の意味を有する）