JPS59219268A - ウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発り］はウラシル誘導体に関するもので、詳し〔式中
、礼は低級アルキル基？１１−．　Ｒは）・ロゲン原子
または次式 ％式％ （式中　Ｒ１はアルキル基２表わ丁０）で表わされる基
に表わ丁Ｑ〕で表わさｆＬ々ウラシル誘読体に関丁ゐも
のであゐ。

５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）は、丁ぐ扛た制癌剤
として広く使用さｎているが、毒性が強く、また、消化
管障害が強いという欠点盆石している。

本発明は、かかる欠点のない新規ウラシル誘導体（Ｉ）
ｋ提供すること勿目的と丁りものである。

一般式（Ｉ）に関して、Ｒａ″７１’衣わさｒＬ６低級
アルキル基は直鎖状、分岐状のいず扛でも工く、たとえ
はメチル、エチル、プロピル、インプロピル、グチル、
イングチルなどが例示さ扛／）〇−一般式ｉ）に関して
、Ｒで表わさｆＬ々−・ログンとシテハ、クロル、ブロ
ム、ヨードなとか挙けらｒＬ、特に好ましいものはヨー
ドである。

烙らに、一般式（Ｉ）に関して、Ｒで表わ烙牡るアルキ
ル基は、直鎖状、分岐状及び環状のいずｎでもよく、そ
の炭素数は鎖状の場合、通常１〜１．１、好フしくけ３
〜８である。鎖状のアルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、イソブ
チル、オクチル、ノニル、テシル、ウンデシルなどが例
示さｎる。環状のアルキル基は、その一部に鎖状アルキ
ル基ｒ有していてもよ（（たとえは、環状アルキルで置
換ざｆした鎖状アルキルノ、その炭素数はｊｊｉ常４〜
１０である。

不発明のウラシル誘導体＜１）は、たとえは次に式示す
る方法などによって製造さｆＬゐ。

（式中、Ｘ及びＸ′はそγ１．ぞτしハロゲン原子勿示
し、Ｒ１は前記と同意義である。） 上記式中、Ｘ′″′ｃ衣わさ７Ｌゐハロゲン原子はＲで
表わ芒扛るハロゲン原子と対応するものであり、Ｘ″″
Ｃ：表わさｎるハロゲン原子はＸ′と同様のものでよい
。１１こ、上記式中、Ｒ’Ｃ０ＯＨの塩としては、カリ
ウム塩、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげら扛る。

本発明のウラシル誘導体（Ｉ）は、咄乳動物（たとえば
、ヒト、ウシ、ウマ、ラット、マウス、ウサギなとりに
対してアぐｎ？ｃ制癌作用ｒ有し、かつ毒性、消化管障
害が少ないものであり、制癌剤として有用なものである
〇 ウラシル誘導体（Ｉ）は、既知の賦形剤、増量剤など才
用いて、常套手段によって、錠剤、カプセル剤、丸剤、
散剤などの＾′イロ剤、′ｅＥ＃！Ｕ剤などの非経口剤
に製剤化Ｔゐことができな。ウラシル誘導体（Ｄ２、た
とえは、胃漕、大腸癌の治療剤として使用する場合、成
人１日当り、通常１０〜１０００１１１！？、好１しく
は１００〜８００ｒｖ投与する。

実施例１ ５−フルオロウラシル１．３ＯＮ’ｆジメチルホルムア
ミド２．０Ｍに溶解し、水冷撹拌下水素化ナトリウム（
含量６０％）０．４ｆｉ”；ｆ：加え、次いでα−クロ
ルエチルクロルホルメイト１．４３　ｇｋ約３（１分で
滴加。滴力［１後、室温で１５分攪拌した。水２０ゴ會
加え、酢酸エチルで抽出０酢酸工チル層ケ水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒ケ留去０残留物にベンゼン
５０　ｍｌ　ケ加え熱時演過ｒ行ない、已液、Ｃり析出
Ｔゐ結晶ケ瀘取丁ｎは融点１２７−１２８℃の１−　（
１’−クロルエチルオキシカルボニルノー５−フルオロ
ウラシルの無色結晶、０．３９！！（１６，５％］か得
ら扛る。Ｎ、Δ・１．比　（アセト７−　ｄ６　ｐｐｍ
）は、δ＝１，９３（３Ｈ１ｄＸＪ＝６　Ｈｚ　、　Ｃ
Ｉ（３八６．７３　（ＬＨ％　ｑＸＪ−６ＨｚｓＣＨ）
　　、　　８．１　７　　（ＩＨＸ　　ｄ　　Ｘ　　Ｊ
＝８Ｈｚ、　　　Ｃ６−Ｈ八１０、７　（Ｌ　Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ　ＸＮ）Ｉ　）実施例２ ５−フルオロウラシル５．０　：！（０，０４モル）ケ
シメチルホルムアミド５０ゴに浴解し、水冷攪拌下水素
化ナトリウム（含ｆｔ　５　Ｑ％）１．６＆”？ｆ：加
え、次いでα−クロルエチルクロルホルメイト５．５ｇ
裟約３０分で滴カロ。滴加後、室温で１５分攪拌した。

続いて酢酸カリウム９．０９に加え、室温で１時間反応
姿行なった。反応後、水５００ｍ１勿加え、酢酸エチル
で抽出。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸すｌ−ＩＪウム
て乾燥後、溶媒勿留去。残留物にベンゼンｒ加え、熱時
濾過葡行ない、濾液より析出する結晶を瀘取了ｎは、融
点１７１〜１７２℃の１−（１’−アセトキシエチルオ
キシカルボニルラ−５−フルオロウラシルの無色針状結
晶１．２　！ｊ（１２，１％うが得ら扛る。この結晶の
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ。

６Ｈｚ、ＣＨ３］、２．１２　（３Ｂ、　　８．　　Ｃ
ｌ４３　）、６．９３　（ＩＨＸ　ｑＸ　Ｊ＝６ＨｚＸ
　ＣＩ（う、７．３３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ６−
Ｈ）、８．４７（ＬＨ。

ｂ、ＮＩＩにシグナルを府丁ゐものであった。

実施例３〜５ 実施例２と同様にして、次の化合物紫合成した。

◎　１−（１’−ゾロピオニルオキシエチルオキシカル
ポニルノ−５−フルオロウラシル、無色針状晶、融点１
９３〜１９４℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ　”　）　、、　：　１７５０
．１７２５．１６９０、６５５ ｍも（ＣＤＣ７３＋　１）Ｉ）ｍノ：　　１．１７（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝　７　Ｈｚ　ＸＣＨ３ハ１．５８　（３Ｈ
ＸｄＸＪ＝６　Ｈｚ、　０Ｍ３）、２．　Ｊ　７　（２
Ｈ％　ｑ　％　Ｊ　〜７　Ｈｚ１ＣＨ２）、　６．９０
　（ＩＨＸ　（１，Ｊ＝６Ｈｚ、ＯＨ）、７．３３　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）◎　１−（１’−ゲ
タノイルオキシエチルオキシカルボニル）−５−フルオ
ロウラシル、？Ｍ−Ｂ針状晶、１泗点１７２〜１７３℃ Ｈ（（Ｎｕｊｏｌ、　　ａｎ　　”　　〕　　ｉｌ７５
０、　１７２５、　ｌ　６９５．１６６０’ Ｎｌνｍ　　（ＣＤＣ１３ｓ　　ｐｐｍ　　）　：６．
９　７　　＜　　３１−Ｌ　　　ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　
Ｘ　ＣＨ３）、１．６０（３Ｈ１ｄ、　　Ｊ＝Ｈ，ｚ。

ＣＩ（３）、１．６８　（２ＨＸｍ、　　ＣＨ２）、２
．３５（２Ｈｓ　　Ｌ　　Ｊ＝７ＨｚＸ　ＣＨ２）、６
．９０　（１ｉ−ｉ、ｑＸ　Ｊ＝７ＨｚＸ　ＣＨ）、７
．３３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６ＲｚＸ　Ｃ６−Ｈ）、８．
６０　（ＩＨ，ｂ、ＮＨ）■　１−（１’−イソブタノ
イルオキシエチルオキシカルボニル）−５−フルオロウ
ラシル、無色針状晶、融点１８６〜１８７　’Ｃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ　１）　：　ｌ　７５０．１７
３０．１６９５、６５５ １トロ〜’［Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６ｔ　　ｐｐｍ　　〕　
：　　１．１　０　　（６１１，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ３）、１．５７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６ＨｚＪ、　２．５３　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　ＣＨ〕、　
６．７３（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６ＨｚＸ　ＣＨ）、８．１７
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６ＨｚＸ　Ｃ６−Ｈ）、　１１．５４（ＬＨ。

ｂ、ＮＨ） ◎　１−　（１’−ハレリルオギシエチルオキシカルボ
ニルノ−５−フルオロウラシル、無色針状結晶、融点１
５４〜１５５℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｒｒｒ　１　〕、　１７４０、１
７２０、１６９５、６６０ ＭＡＲ（ＣＩ）Ｃ，５３１）Ｉｌｍ　）　　：　０．９
０　（３Ｈ，ｔ、　　に４Ｈｚ、ＣＨ３人１．１０〜１
．５０（６Ｈ，ｆｉｒ、　Ｃｌ−１２）、、１．６０　
（：３　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ３）、２．３６
（２Ｈ。

ｔＸＪ＝６Ｈｚ、−ＣＯＣＨ２）、６．９２　（ｌ　Ｈ
，（ｌＸＪ＝６　ＨＺ　ＸＣ，−Ｉ−１）、７゜３４　
（ＩＨ，ｂｒ、Ｎｕ）（へ）ｌ−（１’−カブリリルオ
キシエチルオキシカルボニル）−５−フルオロウラシル 無色針状結晶、融点１４６〜１４７℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ　　”　）　：　１７４０．
１７２０．１６９５、６６５ ］’ＪＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ八；ｏ、ｓ　ｓ　（ａ
ｎ、　　ｔ、　Ｊ＝６　Ｈｚ、ＣＨ３）、１．０６〜１
．４７　（ｌ　ＯＨ％　　ｂｒ。

ＣＨ２）、１．り８（３）］Ｓｄ、Ｊ＝６ＨｚＸＣＩ（
３）、２．３５　（２ＨＸｔＸＪ＝６）−Ｌｚ、　−Ｃ
ＯＣＨ２−バ６．９０　（Ｉｆ−Ｌ、　ｑ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ、　ＣＩ（八７．３３（ＩＬｄＸＪ＝６１Ｅ（ｚ、　
Ｃ６−Ｈバ８．８３（ＩＨ，ｂｒ。

Ｎ１１） ◎　ｌ　−（１’−力７’ロイルオキシエチルオギシカ
ルボニル）−５−フルオロウラシル 無色針状結晶、融点１１４〜１１５’ＣＩＲ（Ｎｕｊｏ
ｌ、Ｃｍ−’　）　：　ｌ　７４０．１７２０−、ｌ　
７００、６６５ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３、Ｉ）ｌ）ｍ　）　：　Ｏ−８８（
３１（、ｔ、　Ｊ＝＝４ＨｚＸＣＨ３バ１．０８〜１．
４８　（１４Ｈ％　ｂ　ｒ−。

ＣＨ２）、１．６０　（３１Ｆ１％　ｄ−、に６Ｈｚｓ
　ＣＨ３）、２．３０　（２１（、ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈ
２，−ＣＯＣＨ２−）、６．９２　Ｃ２Ｈ，ｃｉ、　Ｊ
＝６Ｈｚ、　ＣＨ八へ、００　（ＩＨ。

ｂｌ：、ＮＨ）、７．３６（−１Ｈｊ；　ｄ、　　Ｊ＝
６Ｈ２，Ｃ６−Ｈ）（ｉｌ））ｌ−（＋１’−ラウロイ
ルオキシエチ次オキシカ＃　、７ｙニル、）−・５−フ
ルオ、ロウラシル無色針状結晶、融点−８５〜９０′Ｃ 工Ｒ（Ｎｕｊｏｌｓ　ｃｎＶ”　）：１７４０．１７２
０，１７００゜６６５ ＮＭＲ＜　ＣＤ　ｃｉ３、Ｉ）ｐｍ　）　：　０．８９
　（３Ｈ１ｔ、　Ｊ−５Ｈｚ、ＣＨ３）、、　１．０５
〜１．５０　（１８Ｈ１ｂｒ。

ＣＨ２）＜１．６０　（３＊、ａ、Ｊ＝７．５ＨｚＸＣ
Ｈ３バ２．３６　（２Ｈ％　ｔｓ　Ｊ＝６Ｈｚ、−−Ｃ
ＯＣＨ２−バ６．９２　（ｌＨ％　（１％　Ｊ＝７．５
Ｈ２％　ＣＨ）、　６．６２（Ｌ　ＨｌｂｒＸ　ＮＨ）
、７．３４．　（Ｉ　ＨＸｄ、　　Ｊ＝５．８１−Ｌｚ
、　　Ｃ６−Ｈ） （Ｕｌ−（］］’−７クロヘキシルアセトキシエチルオ
ギシカルボニＬ／）　−５−フルオロウランル、無色針
状結晶 ＮＡ４Ｒ（ＩＷ−’ｉｓＵ　　−ｄ６　、　　ｐｌ）ｍ
　　ノ　：１．３３〜１．７３（１１ＦＩＸｂｒ　％　
　Ｃ６Ｈ１、）、１．８５　（３Ｉ−ｉ、ｄ１Ｊ’　＝
　６１−Ｉｚ　、　ＣＨ３）、２．５０　（２”−１，
ｚ　ｂｒ。

−Ｃ（ＪＣＢ□−〕、６．６７　（Ｌ　Ｈ，、ｑ、　　
Ｊ＝６Ｆ１ｚ。

ＣＩ（バ　　８．２０（ＩＩＩ　、　　ｄ　Ｘ　　Ｊ＝
７　　トｔｚ、Ｃ６−Ｈ）試験例１（治ム（効果の測定
〕 １群６匹（但し、コントロールノ；トは１（）匹うのｊ
′篩濁又は溶ｊ丁トした検体ヶ接種翌日より１日１回、
１２、５　ｍＪ／に、９あて、７日間経口投与し、接［
１０日後の■・Ｉ！陽型重量２迎定した。抗＋＋ａ！＋
易効果は、１ｌ−ｆｊ陽重量／コントロール＃０りとし
て求め、こてム【第１表に示した。尚、１群５〜６匹の
マウスを１史用比＋１ヅのための５−７ 一ロコアフゴロ１７プルもｌ７ｙＪ様操作によって行な
った。

εｕ　　１　　衣 試験例２（青性試験〕 ＩＣＩζ系マウスに０．５％アラビアゴム水＠液に堰−
７蜀又は溶解した検体’ｉ１日１回１．　（１００ｍ９
／　Ｋ９あて投与し、マウスのくＥ存日数ケ調べ、その
結果ケ第２表に示し友０ 第　２　表 手　続　ネ市　正　で＋（自光り 昭和５８年１１月２２０ ７・・′ゝ、 特許庁長官　殿　　　　　　　　　　　　　　＼′、１
１、事件の表示 昭和５８年特許願第９．）２９３　　号２、発明の名称 ウランル誘心体 ３、補正をする者 ４、代理人 ■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６）　２２７−１１５６ ６、補正Ｑこより増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の１発明の詳紳々説す−１」の（１８ｄ８、補正
の内容 （１）１組１裏ホ２頁、第６行の「１．・己、読ｉ；ｊ
；　Ｊ　ｇ二「１．・ν、ｒｔ体」に訂正するＯ Ｊ゛ノ、に

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ン原子または次式 ■ （疋−Ｒ１ （式中、Ｒ１はアルキル基２表わ丁ｏ）で表わさしる基
   ｒ懺わ丁０）で表わされるウラシル誘導体。