NO147447B - Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser - Google Patents

Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO147447B
NO147447B NO772202A NO772202A NO147447B NO 147447 B NO147447 B NO 147447B NO 772202 A NO772202 A NO 772202A NO 772202 A NO772202 A NO 772202A NO 147447 B NO147447 B NO 147447B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bis
acid
triiodanilide
dihydroxypropyl
methylcarbamoyl
Prior art date
Application number
NO772202A
Other languages
English (en)
Other versions
NO772202L (no
NO147447C (no
Inventor
Heinrich Pfeiffer
Ulrich Speck
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO772202L publication Critical patent/NO772202L/no
Publication of NO147447B publication Critical patent/NO147447B/no
Publication of NO147447C publication Critical patent/NO147447C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) med den generelle formel:
hvor er en rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxy-alkylgruppe med 2-6 carbonatomer og 1-5 hydroxygrupper, R2 er hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroxygruppe, R^ er hydrogen eller methyl, og X er en direktebinding eller (CH2) hvor n er 1-4, eller (CH2OCH2)n hvor n er 1-3, eller
Oppfinnelsen angår også røntgenkontrastmidler inneholdende forbindelser med formel I.
Gruppen R^ inneholder fortrinnsvis som mono- eller poly-hydroxyalkylgrupper 2-5 carbonatomer. Rettkjedede grupper av R^ består fortrinnsvis av 2-4 carbonatomer, forgrenede fortrinnsvis av 3-5 carbonatomer. Hydroxygruppene på gruppen R^
kan foreligge som primære og/eller sekundære hydroxygrupper.
Gruppen R.^ inneholder fortrinnsvis 1-3 hydroxygrupper. Som
grupper R^ kan f.eks. nevnes: 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxy-
propyl-, 3-hydroxypropyl-, 2-hydroxy-l-methylpropyl-, 3-hydroxy-l-methylpropyl-, 1-(hydroxymethyl)-ethyl-, 2-hydroxybutyl-, 3-hydroxybutyl-, 4-hydroxybutyl-, 2-hydroxy-l-methylbutyl-, 3-hydroxy-l-methylbutyl-, 4-hydroxy-l-methylbutyl-, 3-hydroxy-2-methylbutyl-, 4~hydroxy-2-methylbutyl-, 1,3-dihydroxy-isopropyl-, 3-hydroxy-isobuty1-, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl-, 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl-, 2,3-dihydroxypropy1-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxybutyl-, 3,4-dihydroxybuty1-, 3~hydroxy-2-(hydroxymethy])-propyl-, 2,3-dihydroxy-1-methylpropyl-, 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2,3,4~trihydroxybuty1-, 2,4-dihydroxy - 3- (hydroxymethyl)-butyl-, 3-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl) -
propyl-, 4-hydroxy-3,3-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butyl- og 2-hydroxy-l,1-bis-(hydroxymethyl)-ethyl-.
Særlig foretrukket er rettkjedede og forgrenede grupper med 2-3 carbonatomer, som er substituert med 1 eller 2 hydroxygrupper, f.eks. 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropy1, 1-(hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-dihydroxypropyl.
For røntgendiagnostikken, f.eks. de urinavledende organer
og de angiografisk omfattende krav, er som kontrastmiddel utviklet godt forlikelige salter av 2,4,6-trijodbenzoesyrer. Disse forbindelser tolereres imidlertid ikke uten bivirkninger av organismen ved høyere doseringer, skjønt deres toksisitet ofte er lav. En til-strekkelig fremstilling av karsystemet, de avledende urinveier,
og også de cerebrospinale hulrom og andre systemer krever anvend-elsen av høyere kontrastmiddeldoseringer eller høykonsentrerte oppløsninger. Dermed får de fysikalsk-kjemiske egenskaper av kontrastmidlet og dets oppløsninger større betydning, da vesentlige farmakologiske virkninger som smerte, blodtrykkssenkning, kar-beskadigelse og mange andre må tilbakeføres til disse.
Ved utviklingen av dimere hexajoderte dicarboxylsyrer kan
i motsetning til de monomere trijoderte benzoesyrer og andre, den nøytrale forlikelighet forbedres og vasodilatasjonen i angiografien nedsettes. Ved det noe lavere osmotiske trykk, f.eks. av den dimere iocarrainsyre (som dimegluminsalt) økes deres konsentrasjon i urinen..,
Fra DT-offentliggjørelsesskrift 2.031.724 er kjent ikke-ioniske røntgenkontrastmidler. De der beskrevne forbindelser som f.eks . "Met r izamid" (2-(3~acet amido-5-N-methylacet amido-2,4»6-trijodbenzamido)-2-deoxy-D-glucose) viser ikke de nødvendige, like gode egenskaper som forbindelsene ifølge oppfinnelsen som det fremgår av de følgende tabeller.
Det har overraskende vist seg at selv høykonsentrerte oppløs-ninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I ikke overstiger det osmotiske trykk av blodet. De nye forbindelser utmerker seg på grunn av sin størrelse ved mindre diffuserbarhet.
I tabell I vises ved eksempler av forbindelsene E - H at det osmotiske trykk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er betraktelig lavere enn noen viktige handelspreparat er av forskjellig struktur.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er således utmerket egnet som skyggedannende forbindelser for fremstilling av, hhv. anvendelse i røntgenkontrastmidler . De nye forbindelser har alle de egenskaper som kreves av røntgenkontrastmidler. Mange er, skjønt de er ikke-ioniske, også meget godt vannoppløselige. De nye forbindelser utgjør forlikelige røntgenkontrastmidler,■som er egnet ved angiografi, urografi, myelografi, lymfografi og til avtegning av forskjellige legemshulrom og til andre radiologiske undersøkelser.
På grunn av deres svake og nøytrale smak er noen av forbindelsene, også når de ikke er vannoppløselige, utmerket egnet for oral administrasjon og for innbringelse i lungene. Den bitre og ubehagutløsende smak som hefter ved de vanlige kontrastmidler, må ansees som tungtveiende ulemper særlig i gastrografien og bronko-grafien.
De nye forbindelser utmerker seg dessuten fremfor alt ved sin lave toksisitet, som det fremgår av tabell II f.eks. av forbindelsene E, F, G og I i sammenligning med de kjente handels-preparater "Meglumin-amidotrizoat", "Meglumin-iothalamat", "Meglumin-iocarmat" hhv. "Metrizamid".
1. Forlikelighet efter intravenøs injeksjon
Kont rastmidlene som skal prøves, ble injisert intravenøst som oppløsninger, når de er såvidt ioniske som "Megluminsalter", i en konsentrasjon på 300 mg jod/ml og i en dose på 10 g jod/kg med en injeksjonshastighet på O,8 ml/min pr. 6-10 mus. Det viste seg at efter injeksjon av det ioniske kontrastmiddel døde alle dyr, og efter injeksjon av "Metrizamid" døde 1 dyr. Efter administrasjon av den nye forbindelse E overlevet alle mus .
2. Proteinbinding
Bindingen av kontrastmidlet til proteinene av menneskeplas-maet ble ved sluttkonsentrasjonen i plasmaet bestemt til 1,2 mg jod/ml ved hjelp av ultrafiltreringsmetoden. Den nye ikke-ioniske dimer E ble i meget liten utstrekning bundet med 1,4 t 2,4%. Sammenligningsforbindelsene viste alltid en høyere proteinaffinitet.
Bindingen til proteiner er uønsket for kontrastmidler
for angiografi, urografi og myelografi. En bare liten proteinbind-ding som den som ble funnet for den nye dimer E, må ifølge Peter Knoefel (Binding of iodinated radiocontrast agents to
the plasma proteins in: International Encyclopedia of Pharma-cology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1, 1971, Pergamon Press) bedømmes som en indikasjon på en god forlikelighet .
3. Påvirkning av erythrocytene
Kontrastmiddeloppløsninger med en konsentrasjon på
300 mg jod/ml ble blandet i forholdet 1:6 med heparinisert blod. Sluttkonsentrasjonen av kontrastmidlet utgjorde 43 mg jod/ml. Som bedømmelseskriterier tjente forandringen av den naturlige erythrocytform over echinocyter til sferocyter. Bedømmelsestallet for intakte erythrocyter utgjorde 0, det
for den høyeste beskadigelsesgrad 5. Den nye ikke-ioniske dimer E forårsaket langt den ringeste beskadigelse av erythrocytene. Dette resultat er av betydning i to henseende: a. For hurtig intravenøs administrasjon av kontrastmiddel i høy dose må kreves at det har en lavest mulig innflytelse på bestanddelene av blodet.
b. Av den ganske overordentlig lille skadende innflytelse av det nye kontrastmiddel på erythrocytene kan der sluttes at det har en generelt liten membranskadende virkning.
Av tabell II fremgår at forbindelsene ifølge oppfinnelsen, særlig med hensyn til proteinbinding og innflytelsen på erythrocytene, er tydelig overlegne over de kjente forbindelser A-D.
I en videre test ifølge Valzelli [L. Valzelli (A simple method to inject drugs intracerebrally Med. exp. 11, 23-26, 1964)] ble hver av 10 rotter (90-110 g) injisert intracerebralt med kontrastmiddeloppløsninger av forbindelsene A-E med en jodkonsen-trasjon på 50 mg/ml i en dose på 0,4 ml/kg. Som toksiske virkninger ble registrert alvorlige holdningsanomalier, torsjons-spasmaer, tydelige eksitasjonstilstander og død. Den nye forbindelse E frembrakte ikke slike virkninger hos noen av dyrene og hører dermed til gruppen av forbindelser med god nøytral forlikelighet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle
formel I kan fremstilles idet man på kjent vis omsetter et tetracarboxylsyretetraklorid av den generelle formel:
hvor R og X er som ovenfor angitt, med et amin R^NH-R^ hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt.
Amideringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart opp-løsningsmiddel ved 0 - 100 C, særlig ved 15 - 75°C, og fortrinnsvis ved værelsetemperatur. Som oppløsningsmiddel kommer vann, dioxan, tetrahydrofuran, methylenklorid, triklorethylen, dimethylformamid, dimethylacetamid og andre og deres blandinger på tale. Foretrukne oppløsningsmidler er f.eks. vann, dioxan, DMF, THF, DMA og blandinger derav. Aminet anvendes fortrinnsvis i overskudd. Dannet hydrogenklorid bindes av et tilsvarende molart overskudd av amin. Fortrinnsvis nøytraliseres det ved reaksjonen dannede hydrogenklorid med tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyridin, eller med alkalir eller jordalkalihydroxyder eller -carbonater, som f.eks. KOH, NaOH, Na2C03, Mg(OH)2<
Fraskillelsen av de ved nøytralisasjonen av det frigjorte hydrogenklorid dannede uorganiske salter kan skje ved den i DT-offent liggjørelsesskrift 2.031.724 beskrevne fenolekstraksjons - metode. Dannede basehydroklorider kan fjernes fra reaksjons - blandingen ved hjelp av de i den preparative organiske kjemi vanlige ionebyttekolonner.
Fremstillingen av det nye røntgenkontrastmiddel på basis
av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at det skyggedannende stoff bringes i en for intravenøs anvendelse egnet form med de i den galeniske kjemi vanlige til-setninger. Ved det lave osmotiske trykk av de nye forbindelser er det for det første mulig å tilsette i serumet naturlig fore-kommende stoffer, særlig Na , K , Ca , Mg , CO , PO, ,
SO^ 2 — , Cl — , glucose, aminosyrer såovel som de i den galeniske kjemi anvendte stoffer "Meglumin", EDTA eller forbindelser for avpasning av det kolloid-osmotiske trykk, som de finner anvendelse i bloderstatningsvæsker (f.eks. dextran, poly-N-vinylpyrrolidon), uten at organismen belastes ytterligere osmotisk.
Konsentrasjonen av det nye røntgenkontrastmiddel i vandig medium retter seg helt efter den røntgendiagnostiske metode.
De foretrukne konsentrasjoner og doseringer av de nye forbindelser beveger seg i områdene 30 - 450 mg l/ml for konsentrasjonen og 3 _ 250 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 250 og 400 mg I/ml.
De nye utgangsmaterialer med formel (II) og deres fremstilling er beskrevet i norsk patentansøkning 822 674.
De etterfølgende eksempler tjener til ytterligere å belyse foreliggende oppfinnelsesgjenstand.
Eksempel 1
Oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
a) En oppløsning av 103 g 5-amino-trijodisofthalsyrediklorid i 412 ml dioxan blir i et oljebad ved 80 - 90°C indre temperatur i løpet av 10 minutter tilsatt 10,3 ml oxalsyrediklorid dråpevis under omrøring. Efter 2 timers omrøring i varmen krystalliserer den nye forbindelse ut, og dette kan påskyndes ved kimtilsetning. Efter omrøring over natten ved værelsetemperatur avsuges bunnfallet og tørres under utelukkelse av fukt ighet.
Utbytte av rått oxalsyre-di-(3,5-diklorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) er 88,5 g = 73,6% av det teoretiske under hen-syntagen til et dioxaninnhold på 10 vekt%. Smp.: ingen spaltning inntil 320°C. b) En oppløsning av 88,5 g av ovenstående tetrasyretetraklorid i 1,77 1 dioxan tilsettes ved værelsetemperatur under god om-røring 90 g N-methylamino-2,3-propandiol og 177 ml vann, og omrøres i 48 timer ved værelsetemperatur.
Derpå bringes emulsjonen til tørrhet. Det oljeaktige residuum omrøres med 3 x 900 ml isopropanol, avsuges og tørres. Derpå oppløses det ill vann og helles over en søyle med en kationutbytter. Fra de første fraksjoner iso-leres 102 g olje, som oppløst ill vann, helles over en anionutbytter. Fra de første fraksjoner fåes, efter behandling med kull og inndampning, 56 g = 58% av det teoretiske, av oxa1syre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]. Smeltepunkt under spaltning:
307 - 312°C. Analyse: jod beregnet 50,1%, funnet 50,2%,
N beregnet 5,5%, funnet 5,7%.
Oppløselighet i vann over 6o g/100 ml oppløsning ved værelsetemperatur .
Eksempel 2
Oxa1syre-bis-[3,5-bis -(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid ]
En suspensjon av 28 g rått oxalsyre-di-(3,5-diklor-carbonyl-2,4,6-trijodanilid) med et 10% innhold av dioxan (frem-stilt ifølge eksempel la) i 400 ml dioxan tildryppes under om-røring en oppløsning av 6,1 g ethanolamin i 50 ml vann og sam-tidig en oppløsning av 10 g kaliumbicarbonat i 50 ml vann. Efter omrøring over natten inndampes suspensjonen til tørrhet i vakuum, og den dannede olje tritureres med 100 ml ethanol under oppvarmning. Ved avkjøling krystalliserer produktet. Det ut-
røres med 130 ml vann, avsuges og tørres.
Utbytte av oxaIsyre-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]: 20,4 9 = 76% av det teoretiske.
Jod beregnet 56,66%, funnet 56,40%.
N beregnet 6,25%, funnet 6,4l%-
Ingen spaltning inntil 320°C.
Eksempel 3
0xalsyre-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyethyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-t rijodanilid]
En oppløsning av 12,45 g (beregnet uten dioxan) oxalsyre-di -(3,5-diklorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) i l60 ml dioxan ble tilsatt 10 g N-methylethanolamin. Efter omrøring over natten ble dioxanet avsuget, det fettaktige residuum ble tilsatt l40 ml vann og innstilt på pH 1 med saltsyre. Efter omrøring over natten ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 7,4 g = 52,9% av det teoretiske.
Spaltning fra 290°C.
Eksempel 4
Oxa1syre-bis-[3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyet hyl)-carbamoyl)-2,4,6-t rijodanilid]
Analogt med eksempel 3 fra 10 mmol oxalsyre-di-(3,5-di-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 120 mmol diethanolamin. Opparbeidelse analogt med eksempel 3.
Eksempel 5
Oxalsyre-bis-[3,5-bis -(2-hydroxyethyl-ca rbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
En suspensjon av 24,9 9 (beregnet uten dioxan) oxalsyre-di -(3,5-diklorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) i 125 ml dimethylformamid tilsettes 15 g ethanolamin. Under selvoppvarmning til 55°C dannes en oppløsning. Efter flere timers omrøring avdestil-leres oppløsningsmidlet i vakuum, det oljeaktige residuum tilsettes 250 ml vann og surgjøres til pH 1 med saltsyre. Bunnfallet avsuges og utrøres med vann.
Utbytte: 26,4 g = 98,2% av det teoretiske av oxalsyre-bis-[3,5-bis -(2-hydroxyethyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid].
Ingen spaltning ved 320 C.
Eksempel 6
Oxalsyre-bis-[3,5-bis-(3-hydroxypropyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
Analogt med eksempel 5 fra 10 mmol oxalsyre-di-(3,5-di-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 120 mmol 3-amino-l-propanol.
Eksempel 7
Oxalsyre-bis - [ 3 ,5-bis -(2-hydroxypropyl-carbamoyl)-2 ,4, 6-t ri jod-anilid ]
Analogt med eksempel 5 fra 10 mmol oxalsyre-di-(3»5-di-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 120 mmol 1-amino-2-propanol.
Eksempel 8
Oxaglutarsyre-bis-[3,5~bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-t rijod-N-methylanilid]
a) En oppløsning av HO g 5-methylamino-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid i 110 ml dioxan ble under omrøring ved 80°C
dråpevis tilsatt 18,5 g 2-oxaglutarsyre-diklorid. Derpå ble reaksjonsblandingen kokt i 5,5 timer under tilbakeløp, hvor-under et bunnfall falt ut. Dette ble avsuget efter 20 timers omrøring.
Utbytte: 60,5 g = 51% av det teoretiske oxaglutarsyre-bis-(3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methylanilid). Spaltning ved ca. 300°C, dioxaninnhold under 0,5%.
Beregnet Cl 10,76%, I 57,79%,
Funnet: Cl 11,3 %, I 57,7 %.
b) Under kraftig omrøring ble en oppløsning av 39,7 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 317 ml tetrahydrofuran
tildryppet en oppløsning av 31,5 g N-methylaminopropandiol-(2,3) i 60 ml tetrahydrofuran. Der ble dannet et oljeaktig bunnfall, fra hvilket tetrahydrofuranet ble avhelt efter om-røring over natten. Bunnfallet ble oppløst i 400 ml vann og helt over en kolonne med 500 g kationutbytter (f.eks. "IR 120"). Det til 400 ml inndampede eluat ble helt over 500 g anionutbytter (f.eks. "IRA 410"). De forenede eluater ble inn-dampet, behandlet med kull og brakt til tørrhet.
Utbytte: 37,7 g = 78% av det teoretiske av oxaglutarsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] .
Spaltning fra 222°C.
Beregnet I 47,82%. Funnet I 47,5%.
Oppløselighet i vann over 60 g/100 ml oppløsning.
Ek sempel 9
Malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoy1)-2,4, 6-trijod-N-methylamlid] a) En oppløsning av 30,5 g 5-methylamino-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid i 45 ml dioxan ble under tilbakeløp langsomt tilsatt 4,2 g malonylklorid og videre oppvarmet i 3 timer. Efter avkjøling ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 25,8 g = 80% av det teoretiske av malonsyre-bis-(3,5 - bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methylanilid).
Dioxaninnhold 0,8%- Smeltepunkt over 300°C.
b) En suspensjon av 20 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 26o ml tetrahydrofuran ble i en oppløsning omrørt
i 24 timer med 16,3 g N-methylaminopropandiol i 40 ml tetrahydrofuran. Derpå ble det oljeaktige råprodukt som i eksempel 8b) isolert rent ved behandling med ioneutbytter. Utbytte: 22 g = 91% av det teoretiske, smp. 233-250°C. Malonsyre-bis-[3,5-bis -(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].
Oppløselighet i vann over 60 g/150 ml oppløsning.
Eksempel 10
Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylearbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] a) En oppløsning av 221 g 5-amino-trijodisofthalsyre-diklorid i 320 ml dioxan ble under tilbakeløp tildryppet 41 g adipinsyre-diklorid. Efter 3 timers oppvarmning og efter avkjøling over natten ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 169 g = 67% av det teoretiske av adipinsyre-bis-(3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) med 6% dioxan, spaltning fra 292°C. b) Analogt med eksempel 8b) ble en oppløsning av 133 g av ovenstående tetracarboxylsyreklorid i 1000 ml tetrahydrofuran tilsatt en oppløsning av 101 g N-methylaminopropandiol. i 300 ml tetrahydrofuran, og efter omrøring over natten renset ved opp-løsning av det oljeaktige råprodukt i vann og kromatografering over ionebyttekolonner.
Utbytte: 98,2 g = 64% av det teoretiske av adipinsyre, bis-f 3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylearbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], med smeltepunkt 233-244°C.
Oppløselighet i vann 13%.
Forbindelsen gir overmettede oppløsninger.
E ksempel 11
Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxy-isopropylcarbamoyl) - 2,4,6-t rijodanilid]
En blanding av 27,6 g adipinsyre-bis-(3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 18 g 1,3-dihydroxyisopropylamin i 26o ml tetrahydrofuran ble rystet kraftig i 48 timer. Derpå ble bunnfallet avsuget og omrørt med vann.
Utbytte: 21,3 g = 70% av det teoretiske av adipinsyre-bis-[ 3»5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]. Spaltning over 300°C, oppløselighet i vann under 0,1%.
Eksempel 12
3,6-dioxakorksyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-t rijodanilid] a) En oppløsning av 119 g 5-amino-trijodisofthalsyre-diklorid i 119 ml dioxan ble under tilbakeløp tildryppet 25,8 9 dioxa-korksyre-diklorid. Efter 6 timers oppvarmning og avkjøling over natten ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 75 g = 52% av det teoretiske av 3,6-dioxakorksyre-bis- (3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) med 6,8% dioxan, spaltning 260-262°C. b) En oppløsning av 71 g av ovenstående tetracarboxylsyreklorid og 35 g tributylamin i 375 ml dimethylacetamid ble oppvarmet til 50°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 26 g N-methylaminopropandiol i 200 ml dimethylacetamid. Efter ytterligere 4 timers omrøring og avkjøling over natten ble oppløsnings-midlet avdestillert i vakuum og residuet omrørt med methylenklorid. Det i methylenklorid uoppløselige produkt ble oppløst i 750 ml vann og renset over ionebytterkolonner analogt med eksempel 8b.
Utbytte: 45 g = 56% av det teoretiske av 3,6-dioxakorksyre-bis-f 3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylearbamoyl)-2,4,6 -trijodanilid] .
Smeltepunkt: 2l4-220°C (spaltning).
Eksempel 13
Fremstilling av en blodisoton oppløsning med forbindelsen fra eksempel 8-
Oppløsningen ble fylt i flasker eller ampuller og sterilisert .
Jodinnhold: 300 mg/ml.
Osmolalitet ved 37°C 290 m osm. tilsvarende 7, 5 at.
Eksempel 14
Fremstilling av en blodisoton oppløsning hvis kationinn-hold er avpasset til det for det menneskelige serum.
ln NaOH for innstilling på pH 7
Oppløsningen ble sterilt påfylt og derpå sterilisert. Jodinnhold: 300 mg/ml.
Osmolalitet ved 37°C 290 m osm. svarende til 7,5 at.
Eksempel 15
Ravsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]
a) En oppløsning av 30,5 g methylamino-2,4,6-trijod-isofthal-syre-diklorid i 50 ml dioxan tilsettes under tilbakeløp
langsomt 4,6 5 g ravsyre-diklorid og oppvarmes videre i 3 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet.
Utbytte: 25,7 g (78% av det teoretiske) ravsyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] med et dioxaninnhold på 1% og smeltepunkt over 300°C. b) Analogt med eksempel 8b omsettes en suspensjon av 21,8 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 200 ml tetrahydrofuran med 17,5 g N-methylaminopropandiol-(2,3) op"p<=>~"~ løst i 50 ml tetrahydrofuran, og opparbeides over en kation- og en anion-bytter.
Utbytte: 20,7 g (78,6% av det teoretiske) ravsyre-bis--[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] med smeltepunkt 241-246°C.
Eksempel 16
Methylmalonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] a) En oppløsning av 29,8 g 5-amin6-2,4,6,trijod-isofthalsyre-diklorid i 30 ml dioxan tilsettes under tilbakeløp langsomt 4,6 g methylmalonsyre-diklorid og oppvarmes videre i 4 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet.
Utbytte: 13,8 g (40% av det teoretiske) methylmalonsyre-bis- [3 , 5-bis- (klorcarbonyl) -2 , 4 , 6-tri jodanilid] med et dioxaninnhold på 7,8% og smeltepunkt 278-280°C.
b) Analogt med eksempel 12b omsettes 24,4 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 76 ml dimethylacetamid og
22,8 ml tributylamin med 10,1 g N-methylaminopropandiol- (2,3) og opparbeides.
Utbytte: 14,8 g (50% av det teoretiske) methylmalonsyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] med smeltepunkt 269-271°C (spaltning).
Eksempel 17
3-methyl-adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] a) En oppløsning av 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid i 30 ml dioxan tilsettes under tilbakeløp langsomt 5,9 g DL-3-methyladipinsyre-diklorid og oppvarmes videre i 4 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet. Utbytte: 21,9 g (63% av det teoretiske) 3-methyl-adipinsyre-bis- [3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid], med et dioxaninnhold på 5,1%, smeltepunkt fra 274°C (spaltning). b) Analogt med eksempel 12b omsettes 20 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 61 ml dimethylacetamid og
18,1 ml tributylamin med 8 g N-methylamino-propandiol-(2,3), og opparbeides.
Utbytte: 15,6 g (64,5% av det teoretiske) 3-methyl-adipinsyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] med smeltepunkt 241-265°C.
Eksempel 18
3,6,9-trioxaundecandisyre-bis-[3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
En oppløsning av 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid i 30 ml dimethylacetamid tilsettes ved +60°C 7,8 g 3,6,9-trioxaundecandisyre-diklorid og omrøres ved 60°C i 5 timer. Efter fortynning med 94 ml dimethylacetamid tildryppes ved
+50°C en oppløsning av 23,4 g 2-amino-propandiol-(1,3) i 75 ml dimethylacetamid. 38 g tributylamin tilsettes, og der omrøres i 4 timer ved +50°C. Efter tilsetning av 20 ml konsentrert saltsyre omrøres oppløsningen med methylenklorid. Det i methylenklorid uoppløselige produkt oppløses i 300 ml vann og renses over ionebyttesøyler analogt med eksempel 8b.
Utbytte: 13,3 g (33,3% av det teoretiske) 3,6,9-trioxaundecandisyre-bis- [3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] med smeltepunkt 180-188°C.
Eksempel 19
Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
Til en ved 50°C oppvarmet suspensjon av 98 g N-methylglucamin i 250 ml dimethylacetamid tildryppes en suspensjon av 65,1 g adipinsyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] i 180 ml dimethylacetamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 50°C hvorved der efter forbigående oppløsning dannes et bunnfall, og der omrøres over natten ved værelsetemperatur. Derpå surgjøres med 11 ml konsentrert saltsyre. Det utfelte N-methylglucamin-hydroklorid avsuges, eftervaskes med dimethylacetamid og kastes. Filtratene forenes og inndampes i vakuum ved 5 torr. Residuet oppløses i 650 ml vann og føres, analogt med eksempel 1, over en kation- og en anion-bytter. Ved inndampning av eluatet dannes et residuum som omrøres i 5 timer med 650 ml ethanol ved værelsetemperatur.
Utbytte av adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]: 65 g (75,3% av det teoretiske) med smeltepunkt 192-201°C.

Claims (6)

1. Dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-er for anvendelse som røntgenkontrastmiddel, med den generelle formel:
hvor R^ er en rettkjedet eller forgrenet mono- eller poly-hydroxyalkylgruppe med 2-6 carbonatomer og 1-5 hydroxygrupper, R2 er hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroxygruppe, R^ er hydrogen eller methyl, og X er en direktebinding eller (CH0) hvor n er 1-4. eller (CH.OCH-) hvor n er 1-3, eller -CH0-CH-CH0-CH„-. CH3
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid].
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: 3,6,9-trioxaundecandisyre-bis-[3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert' ved at den er: 3,6-dioxakorksyre-bis-[3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methy lcarbamoyl) -2,4,6-trijodanilid].
6. Røntgenkontrastmiddel karakterisert ved at det som skyggedannende forbindelse inneholder en forbindelse ifølge krav 1-5.
NO772202A 1976-06-23 1977-06-22 Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser NO147447C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2628517A DE2628517C2 (de) 1976-06-23 1976-06-23 Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO772202L NO772202L (no) 1977-12-27
NO147447B true NO147447B (no) 1983-01-03
NO147447C NO147447C (no) 1983-04-13

Family

ID=5981407

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772202A NO147447C (no) 1976-06-23 1977-06-22 Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser
NO822674A NO148811C (no) 1976-06-23 1982-08-04 Utgangsmateriale for fremstilling av nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822674A NO148811C (no) 1976-06-23 1982-08-04 Utgangsmateriale for fremstilling av nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider)

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4239747A (no)
JP (2) JPS537637A (no)
AT (1) AT361117B (no)
AU (1) AU512304B2 (no)
BE (1) BE856039A (no)
CA (2) CA1106400A (no)
CH (1) CH629751A5 (no)
CS (1) CS199680B2 (no)
DD (1) DD131014A5 (no)
DE (1) DE2628517C2 (no)
DK (2) DK150505C (no)
ES (1) ES460007A1 (no)
FI (1) FI67540C (no)
FR (1) FR2355808A1 (no)
GB (2) GB1588733A (no)
GR (1) GR71696B (no)
HU (1) HU174228B (no)
IE (2) IE45225B1 (no)
IL (2) IL52356A (no)
IT (1) IT1237314B (no)
LU (2) LU77588A1 (no)
NL (1) NL189510C (no)
NO (2) NO147447C (no)
PL (1) PL108102B1 (no)
PT (1) PT66690B (no)
SE (1) SE436871B (no)
SU (1) SU917696A3 (no)
ZA (1) ZA773782B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH626873A5 (no) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa
DK273280A (da) * 1979-06-28 1980-12-29 Schering Ag Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
IT1207226B (it) * 1979-08-09 1989-05-17 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono.
US4341756A (en) * 1980-01-31 1982-07-27 The Regents Of The University Of California Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media
JPS56127373A (en) * 1980-01-31 1981-10-06 Univ California Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
NO161368C (no) * 1982-11-08 1989-08-09 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav.
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
US4650903A (en) * 1984-06-21 1987-03-17 The Bf Goodrich Company Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
DE3739098A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Ag Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
IT1252180B (it) * 1991-12-10 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
CN1038725C (zh) * 1993-12-04 1998-06-17 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 复方天然香菇营养液
US6149891A (en) * 1995-05-31 2000-11-21 Israel Humanitarian Foundation Ltd. X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof
IT1299202B1 (it) * 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
US8920780B2 (en) 2007-07-12 2014-12-30 Ge Healthcare As Contrast agents
WO2009047315A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Ge Healthcare As Contrast agents
CN101820922A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
CN101821231A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
CN101820923A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
WO2009056555A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Ge Healthcare As Contrast agents
WO2009091758A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of iosimenol
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN107249570B (zh) 2014-11-21 2022-08-09 丹麦技术大学 用于局部药物释放的凝胶制剂
SG11201809729XA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Univ Denmark Tech Dtu Palpable marker composition
EP3982922A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Technical University of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2853424A (en) * 1952-08-06 1958-09-23 Schering Ag X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid
US3178473A (en) * 1962-03-02 1965-04-13 Nyegaard & Co As Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus
US3290366A (en) * 1963-03-06 1966-12-06 Mallinckrodt Chemical Works 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives
GB1033776A (en) * 1963-06-06 1966-06-22 Sterling Drug Inc Iodinated acid amides and esters and salts thereof
US3732293A (en) * 1968-03-15 1973-05-08 Sterling Drug Inc Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof
CH502104A (de) * 1968-05-02 1971-01-31 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3701771A (en) * 1969-06-27 1972-10-31 Nyegaard & Co As N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines
US3660464A (en) * 1970-06-19 1972-05-02 Squibb & Sons Inc Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives
BE787669A (fr) * 1971-08-17 1973-02-19 Schering Ag Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation
DD104193A5 (no) * 1972-12-22 1974-03-05
DE2629228C2 (de) * 1976-06-25 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
CH626873A5 (no) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa

Also Published As

Publication number Publication date
CH629751A5 (de) 1982-05-14
PL199019A1 (pl) 1978-03-28
NO148811B (no) 1983-09-12
IL52356A (en) 1981-03-31
ATA443777A (de) 1980-07-15
PT66690A (de) 1977-07-01
AU512304B2 (en) 1980-10-02
IL60344A0 (en) 1980-09-16
IE45225L (en) 1977-12-03
DK165973C (da) 1993-07-26
IE45226B1 (en) 1982-07-14
DK595284A (da) 1984-12-12
DK595284D0 (da) 1984-12-12
NO772202L (no) 1977-12-27
FI771900A (no) 1977-12-24
ES460007A1 (es) 1978-05-01
NO822674L (no) 1977-12-27
JPS61126059A (ja) 1986-06-13
FI67540C (fi) 1985-04-10
SE436871B (sv) 1985-01-28
JPS6111220B2 (no) 1986-04-01
CA1106401A (en) 1981-08-04
GR71696B (no) 1983-06-21
PL108102B1 (pl) 1980-03-31
JPS6232185B2 (no) 1987-07-13
DD131014A5 (de) 1978-05-24
GB1588733A (en) 1981-04-29
FI67540B (fi) 1984-12-31
BE856039A (fr) 1977-12-23
IE45226L (en) 1982-07-14
NO147447C (no) 1983-04-13
DE2628517C2 (de) 1985-02-21
FR2355808B1 (no) 1979-03-09
NL7705509A (nl) 1977-12-28
DK165973B (da) 1993-02-22
HU174228B (hu) 1979-11-28
DK150505C (da) 1988-01-11
DK266177A (da) 1977-12-24
SE7707230L (sv) 1977-12-24
IT1237314B (it) 1993-05-29
DE2628517A1 (de) 1978-01-05
NL189510B (nl) 1992-12-01
FR2355808A1 (fr) 1978-01-20
US4239747A (en) 1980-12-16
PT66690B (de) 1978-11-17
SU917696A3 (ru) 1982-03-30
GB1588734A (en) 1981-04-29
AT361117B (de) 1981-02-25
DK150505B (da) 1987-03-16
CA1106400A (en) 1981-08-04
IL52356A0 (en) 1977-08-31
CS199680B2 (en) 1980-07-31
NO148811C (no) 1983-12-21
LU88292I2 (de) 1994-05-04
AU2632577A (en) 1979-01-04
ZA773782B (en) 1978-05-30
LU77588A1 (no) 1977-09-29
NL189510C (nl) 1993-05-03
JPS537637A (en) 1978-01-24
IE45225B1 (en) 1982-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO147447B (no) Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser
CA1198739A (en) 2,4,6-triiodoisophthalamide derivative
DE69233401T2 (de) Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung
DE2559866C2 (de) 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen
DE2011806C3 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE4321306A1 (de) Disulfide
JP2977613B2 (ja) １，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤
JPH08512297A (ja) ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物
DE69122831T2 (de) S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate
US5019371A (en) Novel x-ray contrast agents, compositions and methods
JPH0138797B2 (no)
DE3739098A1 (de) Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
DE2801478C2 (no)
DE3212817C2 (no)
JPH02256656A (ja) 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤
NO178106B (no) 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse
DE69401327T2 (de) Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten
US3453322A (en) 2,4,6-triiodo-isophthalic acid amides
US2941924A (en) Monoethanolamine salt of alpha-(acetylamino)-isocaproic acid
JPH01156990A (ja) 新規白金錯体及びその用途
EP0548017A1 (de) Neue Thiazole
WO2007055580A1 (en) Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives
DE2216627B2 (de) 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
FI58589B (fi) Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta
JPS58957A (ja) アリールスルホンアミド型の化合物を活性成分とする脂質調節剤