NO147447B - Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser - Google Patents
Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO147447B NO147447B NO772202A NO772202A NO147447B NO 147447 B NO147447 B NO 147447B NO 772202 A NO772202 A NO 772202A NO 772202 A NO772202 A NO 772202A NO 147447 B NO147447 B NO 147447B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- acid
- triiodanilide
- dihydroxypropyl
- methylcarbamoyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- CVCDAQZCKFZEAH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[2,3-dihydroxypropyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)C)=C(I)C(NC(=O)C(=O)NC=2C(=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C(I)=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C=2I)I)=C1I CVCDAQZCKFZEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUAKNPCGPYZYEC-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(CC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(CC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO PUAKNPCGPYZYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 2-hydroxyethyl- Chemical group 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- BMKKXMYQHGGGDS-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoacetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)=O)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I BMKKXMYQHGGGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCO)=O)I)C(NCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCO)=O)I)I DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVQWKSZZWPFNAD-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(NC(CCCCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)=O)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I RVQWKSZZWPFNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ZOORQAYPGHVVSB-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I Chemical compound CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I ZOORQAYPGHVVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MKIBHTZVYDMJEO-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(CCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(CCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO MKIBHTZVYDMJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNGKBTNWTYVNJY-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO GNGKBTNWTYVNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPAPIICHSGTGIZ-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CC(CCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CC(CCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO JPAPIICHSGTGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCOMPVGTPFEHS-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CCCCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(C(C(C(CO)O)O)O)O)=O)I)C(N(C)CC(C(C(C(CO)O)O)O)O)=O)I)=O)C(=C(C1I)C(N(C)CC(C(C(C(CO)O)O)O)O)=O)I)I)C)C(C(C(CO)O)O)O Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CCCCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(C(C(C(CO)O)O)O)O)=O)I)C(N(C)CC(C(C(C(CO)O)O)O)O)=O)I)=O)C(=C(C1I)C(N(C)CC(C(C(C(CO)O)O)O)O)=O)I)I)C)C(C(C(CO)O)O)O ACCOMPVGTPFEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-3-oxopropyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)CCOC(Cl)=O DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-chloro-2-oxoethoxy)ethoxy]ethoxy]acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOCCOCC(Cl)=O RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFJZDDELNWLSD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCC(C)O)=O)I)C(NCC(C)O)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCC(C)O)=O)I)I)C YAFJZDDELNWLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQAAITYDQAWFN-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(3-hydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(3-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCCO)=O)I)C(NCCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCCO)=O)I)I MVQAAITYDQAWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPQGSSEOAFCDW-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-1-N,3-N-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CCO)=O)I)C(N(C)CCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(N(C)CCO)=O)I)I)C PZPQGSSEOAFCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTGFQLGRMQVTN-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-3-oxopropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CN(C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I VBTGFQLGRMQVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JSZGHINQSIMICA-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I Chemical compound CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I JSZGHINQSIMICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJRMOPEXAYEMU-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)CC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I Chemical compound CC(CCC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)CC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I OFJRMOPEXAYEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRKKEQVQCRJMS-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C=1C(=C(N(C(CCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(=O)Cl)I)I Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(N(C(CCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(=O)Cl)I)I WDRKKEQVQCRJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- FGCGGWJXZPMUPL-UHFFFAOYSA-N [3-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-3-oxopropyl] N-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodophenyl)-N-methylcarbamate Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(N(C(OCCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C)=O)C)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I FGCGGWJXZPMUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011849 radiological investigation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000001090 spherocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) med den generelle formel:
hvor er en rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxy-alkylgruppe med 2-6 carbonatomer og 1-5 hydroxygrupper, R2 er hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroxygruppe, R^ er hydrogen eller methyl, og X er en direktebinding eller (CH2) hvor n er 1-4, eller (CH2OCH2)n hvor n er 1-3, eller
Oppfinnelsen angår også røntgenkontrastmidler inneholdende forbindelser med formel I.
Gruppen R^ inneholder fortrinnsvis som mono- eller poly-hydroxyalkylgrupper 2-5 carbonatomer. Rettkjedede grupper av R^ består fortrinnsvis av 2-4 carbonatomer, forgrenede fortrinnsvis av 3-5 carbonatomer. Hydroxygruppene på gruppen R^
kan foreligge som primære og/eller sekundære hydroxygrupper.
Gruppen R.^ inneholder fortrinnsvis 1-3 hydroxygrupper. Som
grupper R^ kan f.eks. nevnes: 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxy-
propyl-, 3-hydroxypropyl-, 2-hydroxy-l-methylpropyl-, 3-hydroxy-l-methylpropyl-, 1-(hydroxymethyl)-ethyl-, 2-hydroxybutyl-, 3-hydroxybutyl-, 4-hydroxybutyl-, 2-hydroxy-l-methylbutyl-, 3-hydroxy-l-methylbutyl-, 4-hydroxy-l-methylbutyl-, 3-hydroxy-2-methylbutyl-, 4~hydroxy-2-methylbutyl-, 1,3-dihydroxy-isopropyl-, 3-hydroxy-isobuty1-, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl-, 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl-, 2,3-dihydroxypropy1-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxybutyl-, 3,4-dihydroxybuty1-, 3~hydroxy-2-(hydroxymethy])-propyl-, 2,3-dihydroxy-1-methylpropyl-, 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2,3,4~trihydroxybuty1-, 2,4-dihydroxy - 3- (hydroxymethyl)-butyl-, 3-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl) -
propyl-, 4-hydroxy-3,3-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butyl- og 2-hydroxy-l,1-bis-(hydroxymethyl)-ethyl-.
Særlig foretrukket er rettkjedede og forgrenede grupper med 2-3 carbonatomer, som er substituert med 1 eller 2 hydroxygrupper, f.eks. 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropy1, 1-(hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-dihydroxypropyl.
For røntgendiagnostikken, f.eks. de urinavledende organer
og de angiografisk omfattende krav, er som kontrastmiddel utviklet godt forlikelige salter av 2,4,6-trijodbenzoesyrer. Disse forbindelser tolereres imidlertid ikke uten bivirkninger av organismen ved høyere doseringer, skjønt deres toksisitet ofte er lav. En til-strekkelig fremstilling av karsystemet, de avledende urinveier,
og også de cerebrospinale hulrom og andre systemer krever anvend-elsen av høyere kontrastmiddeldoseringer eller høykonsentrerte oppløsninger. Dermed får de fysikalsk-kjemiske egenskaper av kontrastmidlet og dets oppløsninger større betydning, da vesentlige farmakologiske virkninger som smerte, blodtrykkssenkning, kar-beskadigelse og mange andre må tilbakeføres til disse.
Ved utviklingen av dimere hexajoderte dicarboxylsyrer kan
i motsetning til de monomere trijoderte benzoesyrer og andre, den nøytrale forlikelighet forbedres og vasodilatasjonen i angiografien nedsettes. Ved det noe lavere osmotiske trykk, f.eks. av den dimere iocarrainsyre (som dimegluminsalt) økes deres konsentrasjon i urinen..,
Fra DT-offentliggjørelsesskrift 2.031.724 er kjent ikke-ioniske røntgenkontrastmidler. De der beskrevne forbindelser som f.eks . "Met r izamid" (2-(3~acet amido-5-N-methylacet amido-2,4»6-trijodbenzamido)-2-deoxy-D-glucose) viser ikke de nødvendige, like gode egenskaper som forbindelsene ifølge oppfinnelsen som det fremgår av de følgende tabeller.
Det har overraskende vist seg at selv høykonsentrerte oppløs-ninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I ikke overstiger det osmotiske trykk av blodet. De nye forbindelser utmerker seg på grunn av sin størrelse ved mindre diffuserbarhet.
I tabell I vises ved eksempler av forbindelsene E - H at det osmotiske trykk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er betraktelig lavere enn noen viktige handelspreparat er av forskjellig struktur.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er således utmerket egnet som skyggedannende forbindelser for fremstilling av, hhv. anvendelse i røntgenkontrastmidler . De nye forbindelser har alle de egenskaper som kreves av røntgenkontrastmidler. Mange er, skjønt de er ikke-ioniske, også meget godt vannoppløselige. De nye forbindelser utgjør forlikelige røntgenkontrastmidler,■som er egnet ved angiografi, urografi, myelografi, lymfografi og til avtegning av forskjellige legemshulrom og til andre radiologiske undersøkelser.
På grunn av deres svake og nøytrale smak er noen av forbindelsene, også når de ikke er vannoppløselige, utmerket egnet for oral administrasjon og for innbringelse i lungene. Den bitre og ubehagutløsende smak som hefter ved de vanlige kontrastmidler, må ansees som tungtveiende ulemper særlig i gastrografien og bronko-grafien.
De nye forbindelser utmerker seg dessuten fremfor alt ved sin lave toksisitet, som det fremgår av tabell II f.eks. av forbindelsene E, F, G og I i sammenligning med de kjente handels-preparater "Meglumin-amidotrizoat", "Meglumin-iothalamat", "Meglumin-iocarmat" hhv. "Metrizamid".
1. Forlikelighet efter intravenøs injeksjon
Kont rastmidlene som skal prøves, ble injisert intravenøst som oppløsninger, når de er såvidt ioniske som "Megluminsalter", i en konsentrasjon på 300 mg jod/ml og i en dose på 10 g jod/kg med en injeksjonshastighet på O,8 ml/min pr. 6-10 mus. Det viste seg at efter injeksjon av det ioniske kontrastmiddel døde alle dyr, og efter injeksjon av "Metrizamid" døde 1 dyr. Efter administrasjon av den nye forbindelse E overlevet alle mus .
2. Proteinbinding
Bindingen av kontrastmidlet til proteinene av menneskeplas-maet ble ved sluttkonsentrasjonen i plasmaet bestemt til 1,2 mg jod/ml ved hjelp av ultrafiltreringsmetoden. Den nye ikke-ioniske dimer E ble i meget liten utstrekning bundet med 1,4 t 2,4%. Sammenligningsforbindelsene viste alltid en høyere proteinaffinitet.
Bindingen til proteiner er uønsket for kontrastmidler
for angiografi, urografi og myelografi. En bare liten proteinbind-ding som den som ble funnet for den nye dimer E, må ifølge Peter Knoefel (Binding of iodinated radiocontrast agents to
the plasma proteins in: International Encyclopedia of Pharma-cology and Therapeutics, Radiocontrast Agents, Vol. 1, 1971, Pergamon Press) bedømmes som en indikasjon på en god forlikelighet .
3. Påvirkning av erythrocytene
Kontrastmiddeloppløsninger med en konsentrasjon på
300 mg jod/ml ble blandet i forholdet 1:6 med heparinisert blod. Sluttkonsentrasjonen av kontrastmidlet utgjorde 43 mg jod/ml. Som bedømmelseskriterier tjente forandringen av den naturlige erythrocytform over echinocyter til sferocyter. Bedømmelsestallet for intakte erythrocyter utgjorde 0, det
for den høyeste beskadigelsesgrad 5. Den nye ikke-ioniske dimer E forårsaket langt den ringeste beskadigelse av erythrocytene. Dette resultat er av betydning i to henseende: a. For hurtig intravenøs administrasjon av kontrastmiddel i høy dose må kreves at det har en lavest mulig innflytelse på bestanddelene av blodet.
b. Av den ganske overordentlig lille skadende innflytelse av det nye kontrastmiddel på erythrocytene kan der sluttes at det har en generelt liten membranskadende virkning.
Av tabell II fremgår at forbindelsene ifølge oppfinnelsen, særlig med hensyn til proteinbinding og innflytelsen på erythrocytene, er tydelig overlegne over de kjente forbindelser A-D.
I en videre test ifølge Valzelli [L. Valzelli (A simple method to inject drugs intracerebrally Med. exp. 11, 23-26, 1964)] ble hver av 10 rotter (90-110 g) injisert intracerebralt med kontrastmiddeloppløsninger av forbindelsene A-E med en jodkonsen-trasjon på 50 mg/ml i en dose på 0,4 ml/kg. Som toksiske virkninger ble registrert alvorlige holdningsanomalier, torsjons-spasmaer, tydelige eksitasjonstilstander og død. Den nye forbindelse E frembrakte ikke slike virkninger hos noen av dyrene og hører dermed til gruppen av forbindelser med god nøytral forlikelighet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle
formel I kan fremstilles idet man på kjent vis omsetter et tetracarboxylsyretetraklorid av den generelle formel:
hvor R og X er som ovenfor angitt, med et amin R^NH-R^ hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt.
Amideringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart opp-løsningsmiddel ved 0 - 100 C, særlig ved 15 - 75°C, og fortrinnsvis ved værelsetemperatur. Som oppløsningsmiddel kommer vann, dioxan, tetrahydrofuran, methylenklorid, triklorethylen, dimethylformamid, dimethylacetamid og andre og deres blandinger på tale. Foretrukne oppløsningsmidler er f.eks. vann, dioxan, DMF, THF, DMA og blandinger derav. Aminet anvendes fortrinnsvis i overskudd. Dannet hydrogenklorid bindes av et tilsvarende molart overskudd av amin. Fortrinnsvis nøytraliseres det ved reaksjonen dannede hydrogenklorid med tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyridin, eller med alkalir eller jordalkalihydroxyder eller -carbonater, som f.eks. KOH, NaOH, Na2C03, Mg(OH)2<
Fraskillelsen av de ved nøytralisasjonen av det frigjorte hydrogenklorid dannede uorganiske salter kan skje ved den i DT-offent liggjørelsesskrift 2.031.724 beskrevne fenolekstraksjons - metode. Dannede basehydroklorider kan fjernes fra reaksjons - blandingen ved hjelp av de i den preparative organiske kjemi vanlige ionebyttekolonner.
Fremstillingen av det nye røntgenkontrastmiddel på basis
av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at det skyggedannende stoff bringes i en for intravenøs anvendelse egnet form med de i den galeniske kjemi vanlige til-setninger. Ved det lave osmotiske trykk av de nye forbindelser er det for det første mulig å tilsette i serumet naturlig fore-kommende stoffer, særlig Na , K , Ca , Mg , CO , PO, ,
SO^ 2 — , Cl — , glucose, aminosyrer såovel som de i den galeniske kjemi anvendte stoffer "Meglumin", EDTA eller forbindelser for avpasning av det kolloid-osmotiske trykk, som de finner anvendelse i bloderstatningsvæsker (f.eks. dextran, poly-N-vinylpyrrolidon), uten at organismen belastes ytterligere osmotisk.
Konsentrasjonen av det nye røntgenkontrastmiddel i vandig medium retter seg helt efter den røntgendiagnostiske metode.
De foretrukne konsentrasjoner og doseringer av de nye forbindelser beveger seg i områdene 30 - 450 mg l/ml for konsentrasjonen og 3 _ 250 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 250 og 400 mg I/ml.
De nye utgangsmaterialer med formel (II) og deres fremstilling er beskrevet i norsk patentansøkning 822 674.
De etterfølgende eksempler tjener til ytterligere å belyse foreliggende oppfinnelsesgjenstand.
Eksempel 1
Oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
a) En oppløsning av 103 g 5-amino-trijodisofthalsyrediklorid i 412 ml dioxan blir i et oljebad ved 80 - 90°C indre temperatur i løpet av 10 minutter tilsatt 10,3 ml oxalsyrediklorid dråpevis under omrøring. Efter 2 timers omrøring i varmen krystalliserer den nye forbindelse ut, og dette kan påskyndes ved kimtilsetning. Efter omrøring over natten ved værelsetemperatur avsuges bunnfallet og tørres under utelukkelse av fukt ighet.
Utbytte av rått oxalsyre-di-(3,5-diklorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) er 88,5 g = 73,6% av det teoretiske under hen-syntagen til et dioxaninnhold på 10 vekt%. Smp.: ingen spaltning inntil 320°C. b) En oppløsning av 88,5 g av ovenstående tetrasyretetraklorid i 1,77 1 dioxan tilsettes ved værelsetemperatur under god om-røring 90 g N-methylamino-2,3-propandiol og 177 ml vann, og omrøres i 48 timer ved værelsetemperatur.
Derpå bringes emulsjonen til tørrhet. Det oljeaktige residuum omrøres med 3 x 900 ml isopropanol, avsuges og tørres. Derpå oppløses det ill vann og helles over en søyle med en kationutbytter. Fra de første fraksjoner iso-leres 102 g olje, som oppløst ill vann, helles over en anionutbytter. Fra de første fraksjoner fåes, efter behandling med kull og inndampning, 56 g = 58% av det teoretiske, av oxa1syre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]. Smeltepunkt under spaltning:
307 - 312°C. Analyse: jod beregnet 50,1%, funnet 50,2%,
N beregnet 5,5%, funnet 5,7%.
Oppløselighet i vann over 6o g/100 ml oppløsning ved værelsetemperatur .
Eksempel 2
Oxa1syre-bis-[3,5-bis -(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid ]
En suspensjon av 28 g rått oxalsyre-di-(3,5-diklor-carbonyl-2,4,6-trijodanilid) med et 10% innhold av dioxan (frem-stilt ifølge eksempel la) i 400 ml dioxan tildryppes under om-røring en oppløsning av 6,1 g ethanolamin i 50 ml vann og sam-tidig en oppløsning av 10 g kaliumbicarbonat i 50 ml vann. Efter omrøring over natten inndampes suspensjonen til tørrhet i vakuum, og den dannede olje tritureres med 100 ml ethanol under oppvarmning. Ved avkjøling krystalliserer produktet. Det ut-
røres med 130 ml vann, avsuges og tørres.
Utbytte av oxaIsyre-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]: 20,4 9 = 76% av det teoretiske.
Jod beregnet 56,66%, funnet 56,40%.
N beregnet 6,25%, funnet 6,4l%-
Ingen spaltning inntil 320°C.
Eksempel 3
0xalsyre-bis-[3,5-bis-(2-hydroxyethyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-t rijodanilid]
En oppløsning av 12,45 g (beregnet uten dioxan) oxalsyre-di -(3,5-diklorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) i l60 ml dioxan ble tilsatt 10 g N-methylethanolamin. Efter omrøring over natten ble dioxanet avsuget, det fettaktige residuum ble tilsatt l40 ml vann og innstilt på pH 1 med saltsyre. Efter omrøring over natten ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 7,4 g = 52,9% av det teoretiske.
Spaltning fra 290°C.
Eksempel 4
Oxa1syre-bis-[3,5-bis-(N,N-bis-(2-hydroxyet hyl)-carbamoyl)-2,4,6-t rijodanilid]
Analogt med eksempel 3 fra 10 mmol oxalsyre-di-(3,5-di-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 120 mmol diethanolamin. Opparbeidelse analogt med eksempel 3.
Eksempel 5
Oxalsyre-bis-[3,5-bis -(2-hydroxyethyl-ca rbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
En suspensjon av 24,9 9 (beregnet uten dioxan) oxalsyre-di -(3,5-diklorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) i 125 ml dimethylformamid tilsettes 15 g ethanolamin. Under selvoppvarmning til 55°C dannes en oppløsning. Efter flere timers omrøring avdestil-leres oppløsningsmidlet i vakuum, det oljeaktige residuum tilsettes 250 ml vann og surgjøres til pH 1 med saltsyre. Bunnfallet avsuges og utrøres med vann.
Utbytte: 26,4 g = 98,2% av det teoretiske av oxalsyre-bis-[3,5-bis -(2-hydroxyethyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid].
Ingen spaltning ved 320 C.
Eksempel 6
Oxalsyre-bis-[3,5-bis-(3-hydroxypropyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
Analogt med eksempel 5 fra 10 mmol oxalsyre-di-(3,5-di-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 120 mmol 3-amino-l-propanol.
Eksempel 7
Oxalsyre-bis - [ 3 ,5-bis -(2-hydroxypropyl-carbamoyl)-2 ,4, 6-t ri jod-anilid ]
Analogt med eksempel 5 fra 10 mmol oxalsyre-di-(3»5-di-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 120 mmol 1-amino-2-propanol.
Eksempel 8
Oxaglutarsyre-bis-[3,5~bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-t rijod-N-methylanilid]
a) En oppløsning av HO g 5-methylamino-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid i 110 ml dioxan ble under omrøring ved 80°C
dråpevis tilsatt 18,5 g 2-oxaglutarsyre-diklorid. Derpå ble reaksjonsblandingen kokt i 5,5 timer under tilbakeløp, hvor-under et bunnfall falt ut. Dette ble avsuget efter 20 timers omrøring.
Utbytte: 60,5 g = 51% av det teoretiske oxaglutarsyre-bis-(3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methylanilid). Spaltning ved ca. 300°C, dioxaninnhold under 0,5%.
Beregnet Cl 10,76%, I 57,79%,
Funnet: Cl 11,3 %, I 57,7 %.
b) Under kraftig omrøring ble en oppløsning av 39,7 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 317 ml tetrahydrofuran
tildryppet en oppløsning av 31,5 g N-methylaminopropandiol-(2,3) i 60 ml tetrahydrofuran. Der ble dannet et oljeaktig bunnfall, fra hvilket tetrahydrofuranet ble avhelt efter om-røring over natten. Bunnfallet ble oppløst i 400 ml vann og helt over en kolonne med 500 g kationutbytter (f.eks. "IR 120"). Det til 400 ml inndampede eluat ble helt over 500 g anionutbytter (f.eks. "IRA 410"). De forenede eluater ble inn-dampet, behandlet med kull og brakt til tørrhet.
Utbytte: 37,7 g = 78% av det teoretiske av oxaglutarsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] .
Spaltning fra 222°C.
Beregnet I 47,82%. Funnet I 47,5%.
Oppløselighet i vann over 60 g/100 ml oppløsning.
Ek sempel 9
Malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoy1)-2,4, 6-trijod-N-methylamlid] a) En oppløsning av 30,5 g 5-methylamino-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid i 45 ml dioxan ble under tilbakeløp langsomt tilsatt 4,2 g malonylklorid og videre oppvarmet i 3 timer. Efter avkjøling ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 25,8 g = 80% av det teoretiske av malonsyre-bis-(3,5 - bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijod-N-methylanilid).
Dioxaninnhold 0,8%- Smeltepunkt over 300°C.
b) En suspensjon av 20 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 26o ml tetrahydrofuran ble i en oppløsning omrørt
i 24 timer med 16,3 g N-methylaminopropandiol i 40 ml tetrahydrofuran. Derpå ble det oljeaktige råprodukt som i eksempel 8b) isolert rent ved behandling med ioneutbytter. Utbytte: 22 g = 91% av det teoretiske, smp. 233-250°C. Malonsyre-bis-[3,5-bis -(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].
Oppløselighet i vann over 60 g/150 ml oppløsning.
Eksempel 10
Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylearbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] a) En oppløsning av 221 g 5-amino-trijodisofthalsyre-diklorid i 320 ml dioxan ble under tilbakeløp tildryppet 41 g adipinsyre-diklorid. Efter 3 timers oppvarmning og efter avkjøling over natten ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 169 g = 67% av det teoretiske av adipinsyre-bis-(3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) med 6% dioxan, spaltning fra 292°C. b) Analogt med eksempel 8b) ble en oppløsning av 133 g av ovenstående tetracarboxylsyreklorid i 1000 ml tetrahydrofuran tilsatt en oppløsning av 101 g N-methylaminopropandiol. i 300 ml tetrahydrofuran, og efter omrøring over natten renset ved opp-løsning av det oljeaktige råprodukt i vann og kromatografering over ionebyttekolonner.
Utbytte: 98,2 g = 64% av det teoretiske av adipinsyre, bis-f 3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylearbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], med smeltepunkt 233-244°C.
Oppløselighet i vann 13%.
Forbindelsen gir overmettede oppløsninger.
E ksempel 11
Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxy-isopropylcarbamoyl) - 2,4,6-t rijodanilid]
En blanding av 27,6 g adipinsyre-bis-(3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) og 18 g 1,3-dihydroxyisopropylamin i 26o ml tetrahydrofuran ble rystet kraftig i 48 timer. Derpå ble bunnfallet avsuget og omrørt med vann.
Utbytte: 21,3 g = 70% av det teoretiske av adipinsyre-bis-[ 3»5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]. Spaltning over 300°C, oppløselighet i vann under 0,1%.
Eksempel 12
3,6-dioxakorksyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-t rijodanilid] a) En oppløsning av 119 g 5-amino-trijodisofthalsyre-diklorid i 119 ml dioxan ble under tilbakeløp tildryppet 25,8 9 dioxa-korksyre-diklorid. Efter 6 timers oppvarmning og avkjøling over natten ble bunnfallet avsuget.
Utbytte: 75 g = 52% av det teoretiske av 3,6-dioxakorksyre-bis- (3,5-bis-klorcarbonyl-2,4,6-trijodanilid) med 6,8% dioxan, spaltning 260-262°C. b) En oppløsning av 71 g av ovenstående tetracarboxylsyreklorid og 35 g tributylamin i 375 ml dimethylacetamid ble oppvarmet til 50°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 26 g N-methylaminopropandiol i 200 ml dimethylacetamid. Efter ytterligere 4 timers omrøring og avkjøling over natten ble oppløsnings-midlet avdestillert i vakuum og residuet omrørt med methylenklorid. Det i methylenklorid uoppløselige produkt ble oppløst i 750 ml vann og renset over ionebytterkolonner analogt med eksempel 8b.
Utbytte: 45 g = 56% av det teoretiske av 3,6-dioxakorksyre-bis-f 3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylearbamoyl)-2,4,6 -trijodanilid] .
Smeltepunkt: 2l4-220°C (spaltning).
Eksempel 13
Fremstilling av en blodisoton oppløsning med forbindelsen fra eksempel 8-
Oppløsningen ble fylt i flasker eller ampuller og sterilisert .
Jodinnhold: 300 mg/ml.
Osmolalitet ved 37°C 290 m osm. tilsvarende 7, 5 at.
Eksempel 14
Fremstilling av en blodisoton oppløsning hvis kationinn-hold er avpasset til det for det menneskelige serum.
ln NaOH for innstilling på pH 7
Oppløsningen ble sterilt påfylt og derpå sterilisert. Jodinnhold: 300 mg/ml.
Osmolalitet ved 37°C 290 m osm. svarende til 7,5 at.
Eksempel 15
Ravsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]
a) En oppløsning av 30,5 g methylamino-2,4,6-trijod-isofthal-syre-diklorid i 50 ml dioxan tilsettes under tilbakeløp
langsomt 4,6 5 g ravsyre-diklorid og oppvarmes videre i 3 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet.
Utbytte: 25,7 g (78% av det teoretiske) ravsyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] med et dioxaninnhold på 1% og smeltepunkt over 300°C. b) Analogt med eksempel 8b omsettes en suspensjon av 21,8 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 200 ml tetrahydrofuran med 17,5 g N-methylaminopropandiol-(2,3) op"p<=>~"~ løst i 50 ml tetrahydrofuran, og opparbeides over en kation- og en anion-bytter.
Utbytte: 20,7 g (78,6% av det teoretiske) ravsyre-bis--[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] med smeltepunkt 241-246°C.
Eksempel 16
Methylmalonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] a) En oppløsning av 29,8 g 5-amin6-2,4,6,trijod-isofthalsyre-diklorid i 30 ml dioxan tilsettes under tilbakeløp langsomt 4,6 g methylmalonsyre-diklorid og oppvarmes videre i 4 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet.
Utbytte: 13,8 g (40% av det teoretiske) methylmalonsyre-bis- [3 , 5-bis- (klorcarbonyl) -2 , 4 , 6-tri jodanilid] med et dioxaninnhold på 7,8% og smeltepunkt 278-280°C.
b) Analogt med eksempel 12b omsettes 24,4 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 76 ml dimethylacetamid og
22,8 ml tributylamin med 10,1 g N-methylaminopropandiol- (2,3) og opparbeides.
Utbytte: 14,8 g (50% av det teoretiske) methylmalonsyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] med smeltepunkt 269-271°C (spaltning).
Eksempel 17
3-methyl-adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] a) En oppløsning av 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid i 30 ml dioxan tilsettes under tilbakeløp langsomt 5,9 g DL-3-methyladipinsyre-diklorid og oppvarmes videre i 4 timer. Efter avkjøling avsuges bunnfallet. Utbytte: 21,9 g (63% av det teoretiske) 3-methyl-adipinsyre-bis- [3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid], med et dioxaninnhold på 5,1%, smeltepunkt fra 274°C (spaltning). b) Analogt med eksempel 12b omsettes 20 g av ovenstående tetracarboxylsyretetraklorid i 61 ml dimethylacetamid og
18,1 ml tributylamin med 8 g N-methylamino-propandiol-(2,3), og opparbeides.
Utbytte: 15,6 g (64,5% av det teoretiske) 3-methyl-adipinsyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] med smeltepunkt 241-265°C.
Eksempel 18
3,6,9-trioxaundecandisyre-bis-[3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
En oppløsning av 29,8 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid i 30 ml dimethylacetamid tilsettes ved +60°C 7,8 g 3,6,9-trioxaundecandisyre-diklorid og omrøres ved 60°C i 5 timer. Efter fortynning med 94 ml dimethylacetamid tildryppes ved
+50°C en oppløsning av 23,4 g 2-amino-propandiol-(1,3) i 75 ml dimethylacetamid. 38 g tributylamin tilsettes, og der omrøres i 4 timer ved +50°C. Efter tilsetning av 20 ml konsentrert saltsyre omrøres oppløsningen med methylenklorid. Det i methylenklorid uoppløselige produkt oppløses i 300 ml vann og renses over ionebyttesøyler analogt med eksempel 8b.
Utbytte: 13,3 g (33,3% av det teoretiske) 3,6,9-trioxaundecandisyre-bis- [3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] med smeltepunkt 180-188°C.
Eksempel 19
Adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]
Til en ved 50°C oppvarmet suspensjon av 98 g N-methylglucamin i 250 ml dimethylacetamid tildryppes en suspensjon av 65,1 g adipinsyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] i 180 ml dimethylacetamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 50°C hvorved der efter forbigående oppløsning dannes et bunnfall, og der omrøres over natten ved værelsetemperatur. Derpå surgjøres med 11 ml konsentrert saltsyre. Det utfelte N-methylglucamin-hydroklorid avsuges, eftervaskes med dimethylacetamid og kastes. Filtratene forenes og inndampes i vakuum ved 5 torr. Residuet oppløses i 650 ml vann og føres, analogt med eksempel 1, over en kation- og en anion-bytter. Ved inndampning av eluatet dannes et residuum som omrøres i 5 timer med 650 ml ethanol ved værelsetemperatur.
Utbytte av adipinsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]: 65 g (75,3% av det teoretiske) med smeltepunkt 192-201°C.
Claims (6)
1. Dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-er for anvendelse som røntgenkontrastmiddel, med den generelle formel:
hvor R^ er en rettkjedet eller forgrenet mono- eller poly-hydroxyalkylgruppe med 2-6 carbonatomer og 1-5 hydroxygrupper, R2 er hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroxygruppe, R^ er hydrogen eller methyl, og X er en direktebinding eller (CH0) hvor n er 1-4. eller (CH.OCH-) hvor n er 1-3, eller -CH0-CH-CH0-CH„-.
CH3
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid].
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: 3,6,9-trioxaundecandisyre-bis-[3,5-bis-(1,1-bis-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert' ved at den er: 3,6-dioxakorksyre-bis-[3,5-bis- (2,3-dihydroxypropyl-N-methy lcarbamoyl) -2,4,6-trijodanilid].
6. Røntgenkontrastmiddel karakterisert ved at det som skyggedannende forbindelse inneholder en forbindelse ifølge krav 1-5.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2628517A DE2628517C2 (de) | 1976-06-23 | 1976-06-23 | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO772202L NO772202L (no) | 1977-12-27 |
NO147447B true NO147447B (no) | 1983-01-03 |
NO147447C NO147447C (no) | 1983-04-13 |
Family
ID=5981407
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO772202A NO147447C (no) | 1976-06-23 | 1977-06-22 | Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser |
NO822674A NO148811C (no) | 1976-06-23 | 1982-08-04 | Utgangsmateriale for fremstilling av nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822674A NO148811C (no) | 1976-06-23 | 1982-08-04 | Utgangsmateriale for fremstilling av nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4239747A (no) |
JP (2) | JPS537637A (no) |
AT (1) | AT361117B (no) |
AU (1) | AU512304B2 (no) |
BE (1) | BE856039A (no) |
CA (2) | CA1106400A (no) |
CH (1) | CH629751A5 (no) |
CS (1) | CS199680B2 (no) |
DD (1) | DD131014A5 (no) |
DE (1) | DE2628517C2 (no) |
DK (2) | DK150505C (no) |
ES (1) | ES460007A1 (no) |
FI (1) | FI67540C (no) |
FR (1) | FR2355808A1 (no) |
GB (2) | GB1588733A (no) |
GR (1) | GR71696B (no) |
HU (1) | HU174228B (no) |
IE (2) | IE45225B1 (no) |
IL (2) | IL52356A (no) |
IT (1) | IT1237314B (no) |
LU (2) | LU77588A1 (no) |
NL (1) | NL189510C (no) |
NO (2) | NO147447C (no) |
PL (1) | PL108102B1 (no) |
PT (1) | PT66690B (no) |
SE (1) | SE436871B (no) |
SU (1) | SU917696A3 (no) |
ZA (1) | ZA773782B (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
US4341756A (en) * | 1980-01-31 | 1982-07-27 | The Regents Of The University Of California | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media |
DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
EP0108638B1 (en) * | 1982-11-08 | 1986-07-16 | NYEGAARD & CO. A/S | X-ray contrast agents |
FR2541272A1 (fr) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Guerbet Sa | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
US4650903A (en) * | 1984-06-21 | 1987-03-17 | The Bf Goodrich Company | Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers |
DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
CN1038725C (zh) * | 1993-12-04 | 1998-06-17 | 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 | 复方天然香菇营养液 |
US6149891A (en) * | 1995-05-31 | 2000-11-21 | Israel Humanitarian Foundation Ltd. | X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof |
IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
AU2008273037B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
JP2011500531A (ja) | 2007-10-12 | 2011-01-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
WO2009047319A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
EP2200655B1 (en) | 2007-10-12 | 2012-07-18 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
CN101820924A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
EP2203190A1 (en) * | 2007-10-30 | 2010-07-07 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
WO2009091758A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of iosimenol |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
EP3220887A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-09-27 | Technical University of Denmark | Gel formulations for local drug release |
CA3023928A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Technical University Of Denmark | Palpable marker composition |
WO2020249801A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Technical University Of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2853424A (en) * | 1952-08-06 | 1958-09-23 | Schering Ag | X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid |
US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
US3290366A (en) * | 1963-03-06 | 1966-12-06 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
GB1033777A (en) * | 1963-06-06 | 1966-06-22 | Sterling Drug Inc | Bis-anilide derivatives |
US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
CH502104A (de) * | 1968-05-02 | 1971-01-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IE34927B1 (en) * | 1969-06-27 | 1975-10-01 | Nyegaard & Co As | Non-ionic iodinated x-ray contrast agents |
US3660464A (en) * | 1970-06-19 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives |
BE787669A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-19 | Schering Ag | Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation |
DD104193A5 (no) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1976
- 1976-06-23 DE DE2628517A patent/DE2628517C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 NL NLAANVRAGE7705509,A patent/NL189510C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 FI FI771900A patent/FI67540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 DK DK266177A patent/DK150505C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 PL PL1977199019A patent/PL108102B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 GB GB25644/77A patent/GB1588733A/en not_active Expired
- 1977-06-20 IE IE1249/77A patent/IE45225B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 CS CS774059A patent/CS199680B2/cs unknown
- 1977-06-20 GB GB7222/80A patent/GB1588734A/en not_active Expired
- 1977-06-21 LU LU77588A patent/LU77588A1/xx unknown
- 1977-06-21 DD DD7700199616A patent/DD131014A5/xx unknown
- 1977-06-21 GR GR53760A patent/GR71696B/el unknown
- 1977-06-21 IL IL52356A patent/IL52356A/xx unknown
- 1977-06-21 PT PT66690A patent/PT66690B/pt unknown
- 1977-06-21 CH CH761277A patent/CH629751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 SE SE7707230A patent/SE436871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 AU AU26325/77A patent/AU512304B2/en not_active Expired
- 1977-06-22 SU SU772498151A patent/SU917696A3/ru active
- 1977-06-22 NO NO772202A patent/NO147447C/no unknown
- 1977-06-22 CA CA281,184A patent/CA1106400A/en not_active Expired
- 1977-06-22 ES ES460007A patent/ES460007A1/es not_active Expired
- 1977-06-22 HU HU77SCHE611A patent/HU174228B/hu unknown
- 1977-06-23 FR FR7719234A patent/FR2355808A1/fr active Granted
- 1977-06-23 AT AT443777A patent/AT361117B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 IT IT7724994A patent/IT1237314B/it active
- 1977-06-23 JP JP7489777A patent/JPS537637A/ja active Granted
- 1977-06-23 BE BE178719A patent/BE856039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 ZA ZA00773782A patent/ZA773782B/xx unknown
-
1979
- 1979-01-12 US US06/002,901 patent/US4239747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-21 CA CA348,166A patent/CA1106401A/en not_active Expired
- 1980-06-18 IL IL60344A patent/IL60344A0/xx unknown
-
1981
- 1981-10-08 IE IE2351/81A patent/IE45226B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-04 NO NO822674A patent/NO148811C/no unknown
-
1984
- 1984-12-12 DK DK595284A patent/DK165973C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149408A patent/JPS61126059A/ja active Granted
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88292C patent/LU88292I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO147447B (no) | Nye dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider) for anvendelse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmiddel inneholdende samme forbindelser | |
CA1198739A (en) | 2,4,6-triiodoisophthalamide derivative | |
DE69233401T2 (de) | Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung | |
DE2548886C2 (de) | p-(p'-Guanidinobenzoyloxy)-phenylcarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2559866C2 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
DE2011806C3 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE60021113T2 (de) | Albumin-bindende verbindungen die die nichtenzymatische glycosylierung verhindern und die zur behandlung von glycosylierungsbedingten erkrankungen verwendet werden können | |
JPH07504654A (ja) | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 | |
JP2977613B2 (ja) | 1,3−ビス−[3−(モノ−またはポリ−ヒドロキシ)アシルアミノ−5−(モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル)アミノカルボニル−2,4,6−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ]−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤 | |
JPH08512297A (ja) | ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物 | |
DE69122831T2 (de) | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate | |
US5019371A (en) | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods | |
JPH0138797B2 (no) | ||
DE69818679T2 (de) | Pyrazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE3739098A1 (de) | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel | |
DE2801478C2 (no) | ||
DE3212817C2 (no) | ||
JPH02256656A (ja) | 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤 | |
NO178106B (no) | 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse | |
DE69401327T2 (de) | Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten | |
US3453322A (en) | 2,4,6-triiodo-isophthalic acid amides | |
JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives | |
DE2216627B2 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
FI58589B (fi) | Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta |