JP2001288088A - ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する肺不全の治療剤又は予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又
はその塩を有効成分として含有する肺不全の治療剤又は
予防剤の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）で表わされるジアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として
含有する肺不全の治療剤又は予防剤。 〔式中、Ｘは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−Ｃ
Ｗ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−
ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基、Ｙはアルキル基、−ＣＷ^３Ｒ
^６基、−ＣＯＣＯＲ^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝
Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（Ｎ
Ｈ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ
¹¹）Ｒ^１２基、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９は鎖式又は環式炭化
水素基、複素環基、Ｒ^２及びＲ^７はアルキル基、アルコ
キシ基等、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ¹⁰はアルキル基、フェニル
基等、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^{１ ２}はアルキル基、Ｗ
^１、Ｗ^２、Ｗ^３及びＷ^４はＯ又はＳ、ｍは０又は１〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として
含有する肺不全の治療剤又は予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】日本特許第２７６２３２３号、米国特許
第５,２２９,４０３号には、ジアミノトリフルオロメチ
ルピリジン誘導体又はその塩がホスホリパ−ゼＡ₂阻害
作用を有し、抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成分として有
用であることが記載されている。また、同公報には、
（１）血小板や炎症細胞中でホスホリパ−ゼＡ₂が刺激
により分泌或いは活性化され、血小板活性化因子(PAF)
やアラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、
（２）アラキドン酸の代謝産物が種々の病態、例えばリ
ュ−マチ様関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾
癬及び関連する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギ−
鼻炎、アレルギ−気管支喘息のような鼻・気管支気道障
害症状；アレルギ−結膜炎のような即時過敏性反応など
に密接に関連していること、（３）一方、膵臓から分泌
されるホスホリパ−ゼＡ₂が腸内で活性化されて消化作
用を発揮するが、一旦膵内で活性化されると膵炎を発症
する要因の一つと考えられること、（４）そして前記ジ
アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体がホスホリパ
−ゼＡ₂を阻害することにより、炎症症状、鼻・気管支
気道障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホスホリパ
−ゼＡ₂に関連する病態の治療に有効であり、抗炎症
剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギ−剤、抗膵炎剤、抗
腎炎剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能であるこ
と、が記載されている。

【０００３】また、米国特許５,４９２,９０８にはそれ
らの化合物がリウマチ様関節炎に対する治療剤として使
用可能であること、さらに、特開平１０−２９８０７６
号公報には、それらのうちの幾つかの化合物が発癌抑制
効果を有する抗癌剤として有効であること、が記載され
ている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】肺不全の中でも難治性
で特に問題となる疾患として急性呼吸窮迫(促迫)症候群
[Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS]および
慢性閉塞性肺疾患[Chronic Obstructive Pulmonary Dis
ease; COPD]が挙げられる。ARDSはさまざまな基礎疾患
に伴って生体に過剰な侵襲が加わった場合に発生する。
そのような基礎疾患としてはウイルス性肺炎、細菌性肺
炎、感染症、菌血症、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、
敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、出血性ショッ
ク、心原性ショック、アナフィラキシ−、低血圧、多臓
器不全(MOF)、複合臓器機能不全症候群(MODS)、急性膵
炎、播種(広汎)性血管内凝固症(DIC)、直接的肺挫傷、
頭部外傷、多発性重度外傷、脂肪塞栓、羊水塞栓、胎児
死亡、酸素中毒、薬物中毒等、胃内大量誤飲、溺水、高
地肺水腫等が挙げられる。ARDS患者では一般に、非心原
性の肺水腫、重篤な低酸素血症、肺コプライアンスの低
下、高度のガス交換障害、呼吸困難等の急性呼吸不全症
状がみられる。しかしARDSに対しては通常の酸素療法で
改善を促すことは困難で、呼気終末陽圧呼吸(PEEP)また
は従圧式人工呼吸を用いた人工呼吸法による治療が行わ
れることが多い。また一部では、体外式肺補助や一酸化
窒素吸入療法が試みられている。

【０００５】ARDSの薬物療法としてこれまでに、プレド
ニゾロン等の各種ステロイド剤、ウリナスタチン等の蛋
白質分解酵素阻害剤、プロスタグランジンE１、肺表面
活性物質 (サ−ファクタント)、ペントキシフィリン、
顆粒球コロニ−刺激因子等の薬剤が臨床応用されてきた
が、前述の如くARDSの基礎疾患が多様であることから、
その有効性は必ずしも明確でない。また、ARDSによる死
亡率は約５０％と極めて高い。ヒト由来アンチトロンビ
ンIIIがARDSの治療薬として有用であること、また、ポ
リペプチドを含有する界面活性物質からなる肺胞洗浄用
医薬組成物がARDSの治療に有効であることが知られてい
るが、低分子化合物を有効成分とする安全でより有効な
治療剤又は予防剤の開発が所望されている。

【０００６】一方、COPDは努力呼気流量が遅延する肺疾
患の総症で、例えば慢性気管支炎、肺気腫、びまん性汎
細気管支炎、気道閉塞症等が含まれる。喫煙と加齢がそ
の発症の主な要因であり、特に長期・多量喫煙者は湿性
咳やその他の呼吸器症状の高い発現率を示し、死亡率も
高い傾向にある。また、近年の環境汚染の深刻化に伴い
空気中の粉塵や化学煙霧への暴露が増大し、COPDの発症
率が増加し、患者数は年々急増している。COPDの発症初
期には咳の増加、化膿性の喀痰、喘鳴、呼吸困難、時に
発熱として特徴づけられる胸部の急性病態が認められ
る。その多くは進行性で、急性増悪を繰返しながら経年
的に悪化する傾向にあり、チアノーゼを伴う重症低酸素
血症を引き起こしたり、急性呼吸不全、重症肺炎、気
胸、肺塞栓などの合併症を起こして死に至る場合があ
る。COPDの正確な発生原因は不明であり、それゆえ根治
的治療法は未だ開発されていない。その治療法として長
期酸素療法が用いられる場合がある。また対症的な薬剤
治療としては、気道閉塞の改善を目的とし、気管支拡張
を促すメタフロテレノール等のβ2刺激剤や平滑筋の痙
攣を減少させるテオフィリン等が用いられる。また、抗
コリン作動薬、ステロイド薬、抗菌剤等も単独あるいは
多剤併用で使用されるが、全身的なステロイド剤の投与
が必要な場合はその副作用が問題となることから、安全
でより有効な治療薬の開発が所望されている。

【０００７】本発明者らは、ジアミノトリフルオロメチ
ルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬理作用について
様々な検討を行った。その結果、これらの化合物がARDS
やCOPDに代表される肺不全の治療剤又は予防剤として極
めて有効であることを見出し、本発明を完成した。

【０００８】本発明は、式（Ｉ）；

【化２】 〔式中、Ｘは−ＣＷ¹Ｒ¹基、−ＣＯＣＯＲ²基、−ＣＷ¹
ＮＨＣＯＲ²基、−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基又は−ＣＷ¹Ｎ
（Ｒ⁴）Ｒ⁵基であり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ³Ｒ⁶基、
−ＣＯＣＯＲ⁷基、−ＮＨＣＯＲ⁷基、−Ｃ（＝Ｗ³）Ｗ⁴
Ｒ⁸基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｒ⁹基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂ＯＲ
¹⁰基又は−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ^{1 2}基であり、Ｒ
¹、Ｒ⁶及びＲ⁹は各々独立して、置換されてもよい鎖式
炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換
されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環
式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であ
り、Ｒ ²及びＲ⁷は各々独立して、置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されても
よいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
り、Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいベンジル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々
独立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ¹、
Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は各々独立して、酸素原子又は硫黄原
子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方
が−ＣＯＣＦ₂Ｘ¹基（Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が
−ＣＯＣＦ₂Ｘ²基（Ｘ²は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ³基（Ｘ³は置換されてもよいアル
キル基又は置換されてもよいフェニル基である）又は−
ＣＯＸ⁴基（Ｘ⁴はアルキル基、ハロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、置換されてもよいフェニル基、
フラニル基又はナフチル基である）である組合せの場合
を除く〕で表されるジアミノトリフルオロメチルピリジ
ン誘導体又はその塩を有効成分として含有する肺不全の
治療剤又は予防剤を提供することにある。

【０００９】式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹に含まれる
前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素
基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フ
ェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基として
は、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル
基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル
基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノルボル
ナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げら
れ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニル
基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロ
リジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニ
ル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、
ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル
基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、
チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル
基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ
リミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テ
トラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキ
ソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル
基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキ
ソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル
基，テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒド
ロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが
挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニ
ル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル
基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキ
サゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチ
エニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノ
リニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、
キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキ
ヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げら
れる。

【００１０】Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹に含まれる置換されても
よい鎖式炭化水素基、Ｒ²及びＲ⁷に含まれる置換されて
もよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、
Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰に含まれる置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよ
いアルキニル基並びにＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²に含まれ
る置換されてもよいアルキル基並びにＸ³に含まれる置
換されてもよいアルキル基の置換基としてはハロゲン原
子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ
基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロア
ルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニ
ルオキシ基、アリ−ル基、アリ−ルオキシ基、アリ−ル
チオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基な
どが挙げられ、それらの置換基又はそれらの置換基に付
随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であっても
よく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても
異なってもよい。

【００１１】また、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹に含まれる置換さ
れてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式
炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置換
されてもよい多環式複素環基、Ｒ²及びＲ⁷に含まれる置
換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフェノ
キシ基、Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰に含まれる置換されてもよい
シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び置
換されてもよいベンジル基並びにＸ³に含まれる置換さ
れてもよいフェニル基の置換基としてはハロゲン原子、
アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアル
コキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロ
アルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニル
オキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリ−ル基、アリ
−ルオキシ基、アリ−ルチオ基、アミノ基、アルキル基
で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げ
られ、それら置換基又はそれらの置換基に付随する置換
基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ
以上の場合それらの置換基は同一であっても異なっても
よい。

【００１２】式（Ｉ）中、Ｘ及びＹに含まれるアルキル
基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８のも
の、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは
直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及び
Ｙに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分とし
ては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロ
ペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、
デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれ
らは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ
及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分と
しては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、
プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル
基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、また
それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含
む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロ
アルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシ
クロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例
えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シク
ロオクテニル基などが挙げられる。更にＸ及びＹに含ま
れるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリ−
ル基並びにアリ−ル部分としては、フェニル基、チエニ
ル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げ
られる。

【００１３】本発明化合物の望ましい態様について下記
する。式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹基又は−Ｃ
（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹基である場
合が望ましい。Ｒ¹及びＲ⁶は、置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニ
ル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい
テトラヒドロナフチル基、置換されてもよいインダニル
基、置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよい
チエニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、アルケニル基、ハロ
アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換
されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で
置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキ
ル基で置換されたフェニル基、アルコキシ基若しくはハ
ロアルコキシ基で置換されたフェニル基、テトラヒドロ
ナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチエニル基
がさらに望ましい。Ｒ²及びＲ⁷は、置換されてもよいア
ルコキシ基又は置換されてもよいフェニル基が望まし
く；アルコキシ基、ハロアルコキシ基、フェニル基又は
ハロゲン原子で置換されたフェニル基がさらに望まし
い。Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は、置換されてもよいアルキル基
が望ましく；アルキル基又はハロアルキル基がさらに望
ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、アルキル基が望ま
しい。Ｒ⁹は、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキ
ル基、置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換さ
れてもよいフェニル基が望ましく；アルキル基、ハロア
ルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェ
ニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置換され
たフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ
基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。

【００１４】本発明化合物の中で望ましい化合物として
は前記式（Ｉ）において、Ｘがアルコキシカルボニルア
ルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、チエニ
ル基で置換されたアルケニルカルボニル基、シクロアル
キルカルボニル基、インダニルカルボニル基、チオフェ
ンカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基又
はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換されても
よいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基で
ある化合物が挙げられ、具体的には、Ｎ−(２−エチル
スルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリ
ジル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル)シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル)−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチ
ルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピ
リジル）−５−インダンカルボキサミド、Ｎ−（２−メ
チルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−
ピリジル）アセトキシアセタミド、Ｎ−（２−メチルス
ルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジ
ル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミ
ノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−２−チ
オフェンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニル
アミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３
−トリフルオロメチルベンズアミド、Ｎ−（２−エチル
スルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリ
ジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチル
スルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリ
ジル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン）カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミ
ノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロトン
アミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル）−３−（２−チエニ
ル）アクリルアミド又はこれらの塩が挙げられる。

【００１５】さらに望ましい化合物としては、前記式
（Ｉ）において、Ｘがシクロアルキルカルボニル基、ア
ルケニルカルボニル基、チオフェンカルボニル基又はハ
ロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙ
がアルキルスルホニル基である化合物が挙げられ、具体
的にはＮ−(２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフ
ルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキ
サミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル)クロトンアミド、Ｎ−
(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチ
ル−３−ピリジル)−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミ
ド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフル
オロメチル−３−ピリジル)−４−フルオロベンズアミ
ド又はこれらの塩が挙げられる。

【００１６】式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｙが−Ｓ
Ｏ₂Ｒ⁹基（Ｒ⁹は前述の通りである）の場合、塩を形成
してもよく、それらの塩としては、医薬上許容されるも
のであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、トリエタノ−ルアミン塩、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩など
が挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水をもつもの
もある。

【００１７】式（Ｉ）で表わされる化合物は例えば日本
特許第２７６２３２３号に記載の方法により製造するこ
とができる。更にこれらの化合物には、その置換基の種
類によって幾何異性体が存在するが、本発明には各異性
体（シス体、トランス体）及び異性体混合物が含まれ
る。

【００１８】前記式（Ｉ）で表わされる本発明化合物
は、急性呼吸窮迫(促迫)症候群(ARDS)や慢性閉塞性肺疾
患(COPD)をはじめとする肺不全の治療剤の有効成分とし
て有用である。いろいろな肺不全の中でも、特にARDSの
治療剤の有効成分として有用である。他の薬剤と併用す
ることでより有効となることが期待できる。

【００１９】本発明化合物を急性肺傷害の治療剤の有効
成分として投与する場合は、単独あるいは薬理的に許容
される担体などと混合して、経口的又は非経口的な使用
に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末包装剤、カプ
セル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、注腸剤、坐剤
等の形態で投与される。

【００２０】経口的使用に適した製剤としては例えば錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トロ−チのような固
型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トロ−チ
のような固型組成物は、微結晶セルロ−ス、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダ−；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロ−スのような賦形剤；アルギン酸、コ−ンスタ−
チ、カルボキシメチルセルロ−スのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド二酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロ−スのような甘味剤；ペ
パ−ミント、サリチル酸メチルのようなフレ−バ−剤；
などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成
物は、ソルビト−ル、ゼラチン、メチルセルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロ−ス、落花生油のような植物油、
レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味
剤、保存剤、着色剤およびフレ−バ−剤などを含有で
き、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの
製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望
ましい。

【００２１】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混合
物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコ−ルなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のた
めの試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化合
物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。

【００２２】局所的又は経直腸的使用に適した製剤とし
ては例えば吸入剤、軟膏、注腸剤、坐剤等が挙げられ
る。吸入剤としては、本発明化合物自体又は医学上許容
される不活性担体とともにエアゾル又はネブライザ−用
の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、呼吸器
管へ投与できる。吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミク
ロン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。又これ
ら吸入剤として使用する場合、必要があれば他の抗喘息
剤又は気管支拡張剤と併用することも可能である。

【００２３】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。

【００２４】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコ−ル、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。

【００２５】前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるよう
に製剤化することができる。

【００２６】本発明化合物の投与量は化合物の種類、投
与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わる
ことは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与
回数は専門医の判断によって決定されなければならない
が、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約１０ｇ、好まし
くは約１ｍｇ〜約１ｇを投与するのが通常であろう。
又、前記吸入法における１回当たりの本発明化合物の投
与量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇが望ましい。

【００２７】次に本発明に関わる肺不全の治療剤又は予
防剤の具体的製剤例を挙げるが、本発明の製剤はこれら
に限定されるものではない。

【００２８】 製剤例１（錠剤） （１）有効成分 ２０ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。

【００２９】 製剤例２（散剤・細粒剤・顆粒剤） （１）有効成分 ２０ｍｇ （２）シュガ−エステル（第一工業製薬社製、商品名： ＤＫエステルＦ−１６０） １８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ社製、商品名： デカグリ−ン１−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ 上記（１）〜（４）を混合し、散剤、更に造粒により細
粒剤或いは顆粒剤とする。又、これらをカプセルに封入
し、カプセル剤とすることも可能である。

【００３０】 製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）有効成分 ２５ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。

【００３１】 製剤例４（注射剤） （１）有効成分 １ｍｇ （２）ブドウ糖 １０ｍｇ （３）トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ２．１６ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を含むトリス緩衝液を凍結乾
燥して注射剤とする。

【００３２】 製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）有効成分 ０．５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリルアルコ−ル ２２ｇ （４）プロピレングリコ−ル １２ｇ （５）ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ｇ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。

【００３３】 製剤例６（注腸製剤） （１）有効成分 ５０ｍｇ （２）マクロゴール４００ ２ｇ （３）リン酸二カリウム １４１ｍｇ （４）リン酸二水素カリウム ４４ｍｇ （５）パラオキシ安息香酸メチル ２０ｍｇ （６）精製水 ５０ｇ マクロゴール４００に有効成分およびパラオキシ安息香
酸メチルを加え、攪拌して混合したものに、精製水にリ
ン酸二カリウムとリン酸二水素カリウムを加えたものを
徐々に加えて注腸製剤を得る。

【００３４】 製剤例７（坐剤） （１）有効成分 ５０ｍｇ （２）高級脂肪酸グリセリド １６５０ｍｇ （１）を（２）に分散または溶解させ、坐剤として適切
なサイズのプラスチックコンテナーに充填、シールした
後、冷却固化させて坐剤を得る。

【００３５】 製剤例８（直腸滞留型坐剤・放出制御型坐剤） （１）有効成分 １ｇ （２）ウイテップゾルＷ３５ １９ｇ 予め加熱溶解した（２）に（１）を混和させた後、坐剤
として適切なサイズのプラスチックコンテナーに充填、
シールした後、冷却固化させて坐剤を得る。

【００３６】

【実施例】＜試験例１＞リポポリサッカライド(LPS)誘
発ラットARDSモデルに対する治療効果：LPS誘発ラットA
RDSモデルに対するＮ−(２−エチルスルホニルアミノ−
５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロヘキサ
ンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物(以下化
合物１と呼ぶ)の治療効果を検討した。

【００３７】（１）化合物１の製剤処方 化合物１は製剤品として用いた。製剤処方(１バイアル
あたりの含有量)は以下の通りとした。 (ａ)化合物１(無水物換算) １００ｍｇ (ｂ)マンニト−ル(協和発酵工業製) １００ｍｇ (ｃ)トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(純正化学製) ２１．６ｍｇ (ｄ)塩酸(三共化学製) 適量 (ｅ)水酸化ナトリウム(日本理化製) 適量 (ｆ)蒸留水 １０ｍｌ pH ８.７±０.５

【００３８】（２）ARDSの誘発：Crj :CD (SD)IGS、７
週齢の雄ラット(日本チャ−ルスリバ−株式会社)に対
し、アトマイザ−(気管内液体噴霧投与器具１A−１B; P
enn Century社製）を用いてリン酸緩衝液(PBS)で希釈し
たLPS (Salmonella enteritidis由来; シグマ社製L６０
１１、Lot. ２７H４１２７)を８mg/kg(０.５ml/ラット)
の用量で気管内に噴霧することによって投与し、ARDSを
誘発した。正常群にはPBSを同様に噴霧した。

【００３９】（３）薬剤の投与：化合物１製剤品を５％
グルコ−スで希釈調製したものを、化合物１が無水物換
算量で０.３mg/kg/hrになるように、誘発直後から剖検
時(２４時間後)まで、浸透圧ポンプにて皮下持続投与し
た。非治療群には溶媒として用いた５％グルコ−スを同
様に投与した。

【００４０】（４）効果判定：LPS投与２４時間後に全
生存動物を対象に体重、肺湿重量の測定、血液生化学的
検査ならびに病理解剖学的・病理組織学的検査を実施し
た。LPS投与２４時間後において死亡例は認められず、
全例について各種検査を実施した。病理解剖学的検査な
らびに病理組織学的検査結果を第１表および第２表に示
した。尚、病理スコア−は、−(nosignificant lesio
n)、±(slight)、+(mild)、++(moderate)、+++(marked)
の５段階で評価した後、各々０、０.５、１、２、３ポ
イントとして群平均値を求めた。

【００４１】

【表１】第１表 肺の剖検所見 (スコア−の群平均) *: P<０.０１, **: P<０.００１ (正常群 vs. 非治療
群, Wilcoxon ２−sampletest) #: P<０.０１ (非治療群vs.化合物１群, Wilcoxon ２−
sample test)

【００４２】

【表２】第２表 肺胞の病理組織学的所見 (スコア−
の群平均) #: P<０.００１ (正常群 vs. 非治療群, Wilcoxon ２−
sample test) *: P<０.０１ (非治療群vs.化合物１群, Wilcoxon ２
−sample test)

【００４３】非治療群(５%グルコ−ス投与群)では肺湿
重量の増加を伴う、肺および気管における滲出性変化、
退行性変化が認められた。また、赤血球系検査項目の上
昇から血液濃縮も観察され、総合的にARDSの病態が確認
された。一方、化合物 １投与群は、本試験系における
重篤な変化である肺胞壁の崩壊、肺胞水腫および出血、
肺胞内への線維素の析出を軽減し、ARDSの病態進展に対
する著明な抑制効果が確認された。

【００４４】＜試験例2＞煙草煙吸入ラット慢性閉塞性
肺疾患（COPD）モデルに対する治療効果：煙草煙吸入ラ
ットCOPDモデルに対するＮ−(２−エチルスルホニルア
ミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロ
ヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
(化合物１)の治療効果は以下の方法で確認できる。

【００４５】（１）COPDの誘発：Crj :CD (SD)IGS、6週
齢の雄ラット(日本チャ−ルスリバ−株式会社)に対し、
2か月間（8週間）にわたり、煙草煙暴露装置（INH06-CI
GR01、株式会社MIPS）を用いて、市販のノンフィルター
煙草を、1日10本、1週間に5日間、頭部暴露する。正常
群にはフレッシュエアーを同様に暴露する。

【００４６】（２）薬剤の投与：化合物１群では、化合
物１製剤品を５％グルコ−スで希釈調製したもの（試験
例１で用いたもの）を、化合物１が無水物換算で０.０
３mg/kg/hrとなるように、誘発開始から剖検時まで、浸
透圧ポンプにて皮下持続投与する。非治療群には溶媒と
して用いた５％グルコ−スを同様に投与する。

【００４７】（３）効果判定：暴露終了後、全生存動物
を対象に気管支抵抗の測定、病理解剖学的並びに病理組
織学的検査を実施する。

【００４８】非治療群(５%グルコ−ス投与群)で認めら
れた変化を化合物１群で軽減することが認められれば、
COPDに対する抑制効果が確認できる。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA52 BB16 CA03 CA13 CA53 CB03 CB09 DA01 4C063 AA01 BB09 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 BC17 GA03 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA59

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＷ¹Ｒ¹基、−ＣＯＣＯＲ²基、−ＣＷ¹
   ＮＨＣＯＲ²基、−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基又は−ＣＷ¹Ｎ
   （Ｒ⁴）Ｒ⁵基であり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ³Ｒ⁶基、
   −ＣＯＣＯＲ⁷基、−ＮＨＣＯＲ⁷基、−Ｃ（＝Ｗ³）Ｗ⁴
   Ｒ⁸基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｒ⁹基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂ＯＲ
   ¹⁰基又は−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ^{1 2}基であり、Ｒ
   ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹は各々独立して、置換されてもよい鎖式
   炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換
   されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環
   式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であ
   り、Ｒ ²及びＲ⁷は各々独立して、置換されてもよいアル
   キル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されても
   よいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
   り、Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は各々独立して、置換されてもよ
   いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
   れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
   キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
   よいベンジル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々
   独立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ¹、
   Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は各々独立して、酸素原子又は硫黄原
   子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方
   が−ＣＯＣＦ₂Ｘ¹基（Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、
   アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が
   −ＣＯＣＦ₂Ｘ²基（Ｘ²は水素原子、ハロゲン原子、ア
   ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
   ある）又は−ＣＯＯＸ³基（Ｘ³は置換されてもよいアル
   キル基又は置換されてもよいフェニル基である）又は−
   ＣＯＸ⁴基（Ｘ⁴はアルキル基、ハロアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、置換されてもよいフェニル基、
   フラニル基又はナフチル基である）である組合せの場合
   を除く〕で表されるジアミノトリフルオロメチルピリジ
   ン誘導体又はその塩を有効成分として含有する肺不全の
   治療剤又は予防剤。
2. 【請求項２】 前記請求項１において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹
   基又は−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、ＹがＳＯ₂Ｒ⁹基
   である、請求項１に記載の肺不全の治療剤又は予防剤。
3. 【請求項３】 前記請求項１において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹
   基又は−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｒ¹が置換されて
   もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
   換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシ
   クロアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換
   されてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよ
   いインダニル基、置換されてもよいフラニル基又は置換
   されてもよいチエニル基であり、Ｒ³が置換されてもよ
   いアルキル基であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹基であり、Ｒ⁹が
   置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケ
   ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換され
   てもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフェ
   ニル基である、請求項１に記載の肺不全の治療剤又は予
   防剤。
4. 【請求項４】 前記請求項１において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹
   基又は−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｒ¹がアルキル
   基、ハロアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
   基、アルケニル基、ハロアルケニル基、チエニル基で置
   換されたアルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原
   子で置換されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲ
   ン原子で置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハ
   ロアルキル基で置換されたフェニル基、アルコキシ基若
   しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、テト
   ラヒドロナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチ
   エニル基であり、Ｒ³がアルキル基又はハロアルキル基
   であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹基であり、Ｒ⁹がアルキル基、
   ハロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換され
   たフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置
   換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアル
   コキシ基で置換されたフェニル基である請求項１に記載
   の肺不全の治療剤又は予防剤。
5. 【請求項５】 前記請求項１において、Ｘがアルコキシ
   カルボニルアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニ
   ル基、チエニル基で置換されたアルケニルカルボニル
   基、シクロアルキルカルボニル基、インダニルカルボニ
   ル基、チオフェンカルボニル基、テトラヒドロナフチル
   カルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基
   で置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキル
   スルホニル基である請求項１に記載の肺不全の治療剤又
   は予防剤。
6. 【請求項６】 前記請求項１において、Ｘがシクロアル
   キルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、チオフェ
   ンカルボニル基又はハロゲン原子で置換されてもよいベ
   ンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基である請
   求項１に記載の肺不全の治療剤又は予防剤。
7. 【請求項７】 前記請求項１において、アミノトリフル
   オロメチルピリジン誘導体がＮ−(２−エチルスルホニ
   ルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シ
   クロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホ
   ニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)
   クロトンアミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−
   ５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)−２−チオフ
   ェンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミ
   ノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロペ
   ンタンカルボキサミド又はＮ−(２−メチルスルホニル
   アミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)−４
   −フルオロベンズアミドである請求項１の肺不全の治療
   剤又は予防剤。
8. 【請求項８】 前記請求項１において、アミノトリフル
   オロメチルピリジン誘導体がＮ−(２−エチルスルホニ
   ルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シ
   クロヘキサンカルボキサミドである請求項１の肺不全の
   治療剤又は予防剤