WO2001056570A1 - Substances therapeutiques ou preventives pour insuffisance pulmonaire, contenant des derives de diaminotrifluoromethylpyridine - Google Patents

Substances therapeutiques ou preventives pour insuffisance pulmonaire, contenant des derives de diaminotrifluoromethylpyridine Download PDF

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WO2001056570A1
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Kyuya Morino
Shuichi Yotsuya
Masashi Imamura
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for lung failure comprising a diaminotrifluoromethylpyridine derivative or a salt thereof as a component.
  • Japanese Patent No. 2762623 and US Patent No. 5,229,403 disclose a diaminotrifluoromethylpyridine derivative or a salt thereof containing phosphorino. Has Ichize A 2 inhibitory action, it has been placing himself useful as ⁇ ] component of the anti-inflammatory agent or flatter rate flame agent.
  • phospholipase A 2 in platelets and inflammatory ⁇ in is secreted or activated by stimulation, contributing to the production of platelets active I production factor (PAF) and metabolites Arakidon acid
  • the metabolites of arachidonic acid may have various pathologies, such as rheumatoid arthritis, deformity, 'I' arthritis, tendinitis, bursitis, psoriasis and other skin inflammations; Nasal inflammation, nose such as allergic monobronchial asthma; bronchial bronchial dysfunction; being closely related to immediate hypersensitivity, such as allergic monoconjunctivitis, etc.
  • phospholipase A 2 such as splenitis, anti-inflammatory agents, bronchial It can be used as a therapeutic agent for asthma, an anti-allergic agent, a shelving agent, an anti-nephritis agent, an anti-multiple organ harmful agent, and so on.
  • Acute distress () syndrome is a disease that is particularly problematic for difficulties I 'students in lung failure [Acute Re spiratory Distress Syndrome; fine S] and sphere occlusion ⁇ 4S city disease [Chronic Obstructive Pulm onary D i sease; COPD].
  • Fine S occurs when an IJ invasion is added to a living body due to various underlying diseases.
  • bases include viruses such as 'communitis, bacteria', infectious diseases, bacteremia, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), shellfish disease, severe; Spontaneous shock, Hemorrhagic shock, Cardiogenic shock, Anaphylaxis, ⁇ ⁇ Multiple organ failure (M0F), Nail fil «dysfunction syndrome (M0DS), Sudden 141% inflammation, Dissemination (Extensive) 1 ' ⁇ Intraductal coagulation (DIC), direct writhing, head trauma, multiple I-bell trauma, fat embolism, amniotic fluid embolism, fetal death, oxygen poisoning, drug poisoning, etc. Weight.
  • viruses such as 'communitis, bacteria', infectious diseases, bacteremia, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), shellfish disease, severe; Spontaneous shock, Hemorrhagic shock, Cardiogenic shock, Anaphylaxis, ⁇
  • non- ! patients have non- !: primary pulmonary edema, severe hypopharyngitis, decreased pulmonary covariance, severe gas impairment, acute and insufficiency symptoms such as diarrhea.
  • PEEP end-expiratory positive pressure B and (PEEP) or AD with 1 ⁇ 2S-type ⁇ ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ and ⁇ Many.
  • some in vitro Wffi-assisted and inhaled S-oxygen therapy has been attempted.
  • C0PD is a symptom of pulmonary disease in which forced expiratory flow is high, and includes, for example, 1 ⁇ 'bronchitis, lung weight, diffuse ⁇ bronchitis, airway obstruction, and the like.
  • I and Ca ⁇ are the main causes of its onset, especially long-term 'heavy smokers' have high rates of wet coughing and other forms of death, and mortality rates are high.
  • due to the recent exacerbation of fiber contamination the exposure to dust and chemical fumes has increased, the incidence of C0PD has increased, and the number of patients has been sharply increasing year by year.
  • C0PD chronic obstructive pulmonary disease
  • long-term oxygen therapy is used as a treatment.
  • symptomatic drug treatment / 32 ⁇ IJ such as metaph-oral monol, which promotes bronchodilation, and theophylline, which reduces the spasm of smooth muscle, are used to improve airway obstruction.
  • anticholinergic drugs, steroid drugs, antibacterial drugs, etc. are also used as antiparasitic or multidrug combinations, but if systemic steroids are required, their side effects will be a problem. Therefore, development of more powerful treatment is desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies on the pharmacological action of a diaminotrifluoromethylpyridine derivative or a salt thereof. As a result, the inventors have found that these compounds are extremely useful as a therapeutic agent for lung injury IJ or a preventive agent represented by ARDS or C0PD, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • X is —CW ′ R 1 group —COCOR 2 *.
  • One CW′NHCOR two group —C (WW 2 R 3 group or one CW) N (R 4 ) R 5 group;
  • R or R 6, R 9 is a group of (NH) m S 0 2 N (R n ) R 12 ;
  • Single b7j-substituted multi-substituted poly is an optionally-substituted mono-it ⁇ ⁇ -substituted or optionally-substituted polycyclic-complex-substituted;
  • R 2 and R 7 are each independently An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenoxy group;
  • R 3 , R 8 and R 10 are each substituted with Optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkenyl group, optionally substituted alkynyl group, optionally substituted cycloalkyl group
  • R 4 , R 5 , R 11 and R 12 are each independently an alkyl group which may be substituted;
  • W is a phenyl group which may be substituted or a
  • X and Y is —COC F2 X 1 group
  • X 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or a haloalkyl group
  • the other is —COCF 2 X 2 group
  • X 2 is a hydrogen atom A halogen atom, an alkyl group, an alkyl group or an alkylcarbonyl group) or one CO OX 3 group
  • X 3 is an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted phenyl group
  • X 4 is an alkyl group, a haloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a phenyl group, a furanyl group or a naphthyl group which may be substituted, excluding the case of the group ⁇ :
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for lung failure containing a methylpyridine derivative or a salt thereof as a
  • examples of the above-mentioned amino group contained in R R, R 6 and R 9 include an alkyl group, an alkenyl group and an alkynyl group.
  • examples of the ⁇ lt ⁇ bJ silicon group include a cycloalkyl cycloalkenylphenyl group and the like.
  • examples of the poly group include a condensed poly-b group such as a naphthyl group and a tetrahydronaphthyl indanyl group, or a polycyclic group such as an adamantyl noradamantyl group and a norbornanyl norbornanonyl group.
  • ⁇ ⁇ is a pyrrolyl group, furanyl phenyl pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl isooxosazolyl group thiazolyl group, isothiazolyl group thiadiazolyl pyrrolinyl pyrrolidinyl dihydrofuranyl group tetrahydrofuranyl group Lahydrochenil virazolinyl hydantoinyl group, oxazolidinyl isooxosazolinyl isoxazolidinyl thiazolinyl group thiazolidinyl group, dioxolanyl group, dithiolanyl pyridyl group pyridazinyl pyrimidinyl virazinyl group, dihydropyridyl group, dihydropyridyl group, dihydropyridyl group, dihydropyridyl group, dihydropyri
  • the poly! ⁇ ⁇ cyclic group is a thienothenyl group dihydro Tacenyl group Indolyl group, benzofuranyl benzochenyl group, benzoxazolyl group, benzisoxazolyl benzothiazolyl group, benzimidazolyl group, tetrahydrobenzozoenyl dihydrobenzofuranyl group tetrahydrobenzodisoxazolyl benzodioxoxo Ril quinolinyl isoquinolinyl group Benzodioxanyl Condensed heterocyclic group such as quinoxalinyl group or bridged polycyclic compound such as quinuclidinyl group.
  • the optionally substituted chain contained in RR 6 and R 9 is a prime group, the optionally substituted alkyl group and the optionally substituted alkoxy group R 3 and R 8 contained in R 2 and R 7 and an optionally substituted alkyl group contained in R 1 0, are substituted are included in the optionally substituted alkynyl groups as well as be also an alkenyl group and substituted R 4, R 5, R] 1 and R] 2
  • the substituent of the alkyl group and the alkyl group which may be substituted in X 3 include a halogen atom, an alkoxy group, a haloalkoxy alkylthio cycloalkyl cycloalkoxy cycloalkenyl cycloalkenyloxy alkoxycarbonyl group, and an alkylcarbonyl group.
  • the substituted ⁇ lt ⁇ contained in RR 6 and R 9 may be substituted with an elementary group, or may be substituted with a number of ⁇ complex complex and may be substituted.
  • Examples of the substituent of the phenyl group which may be substituted and the benzyl group which may be substituted and the phenyl group which may be substituted and contained in X 3 include a halogen atom, an alkylhaloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group and an alkylthiocycloalkyl group Cycloalkoxy group cycloalkenyl group, cycloalkenyloxy group, alkoxycarbonyl alkylcarbonyl alkylcarbonyloxy group, aryl group ary
  • the alkyl group and the alkyl moiety contained in X and Y include those having 1 to 18 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl propyl group, butyl pentyl group, hexyl group, heptyl octyl group, decyl group, and nonadecyl.
  • the alkenyl group and alkenyl moiety contained in X and Y include those having 2 to 18 carbon atoms, for example, vinyl propyl group butenyl group pentenyl group hexenyl group decenyl nonadecenyl group, and the like. They are straight-chain: X also includes those of structural isomerism of branched fatty chains. Examples of the alkynyl group and the alkynyl moiety contained in X and Y include those having 2 to 18 carbon atoms, such as ethynyl group propynyl group butynyl group penthyl group, hexynyl group, decynyl group, and nonadecynyl group.
  • X includes those having structural isomers of branched fatty chains.
  • the cycloalkyl group and the cycloalkyl moiety contained in X and Y include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl cyclobutyl group, cyclopentyl cyclohexyl group, and cyclooctyl group.
  • Examples of the cycloalkenyl group and the cycloalkenyl group contained in X and Y include those having 5 to 8 carbon atoms, such as a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl cyclooctenyl group.
  • examples of the halogen atom contained in X and Y include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • R 1 and R 6 is a substituted Alkyl which may be substituted alkenyl group which may be substituted, cycloalkyl group which may be substituted, cycloalkenyl group which may be substituted, phenyl group which may be substituted, tetrahydronaphthyl group which may be substituted, A substituted or unsubstituted furanyl group or a substituted phenyl group; an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an alkenyl group, a haloalkenyl group, a cycloalkyl group, or a halogen atom; Cycloalkyl group, phenyl phenyl group substituted with halogen atom, phenyl group substituted with alkyl group or haloalkyl group, alcohol A phenyl group substituted with an xy group or a
  • R 2 and R 7 are preferably an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted phenyl group; and more preferably an alkoxy group, a haloalkoxy group, a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • RR 8 and R 10 are preferably an alkyl group which may be substituted; and more preferably an alkyl group or a haloalkyl group.
  • R 9 is preferably an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted cycloalkyl & optionally substituted cycloalkenyl group or optionally substituted phenyl group; alkyl haloalkyl group phenyl A phenyl group substituted with a halogen atom, a phenyl group substituted with an alkyl group or a haloalkyl group, or a phenyl group substituted with an alkoxy group or a haloalkoxy group is more desirable.
  • X is an alkoxyl carbonyl group substituted with an alkenylcarbonyl group or an alkenylcarbonyl group.
  • a benzoyl group which may be substituted with a dithiophenecarbonyl group, a tetrahydronaphthylcarbonyl group or a halogen atom or a haloalkyl group, and a compound in which Y is an aralkylsulfonyl group.
  • X is a cycloalkylcarbonylalkenylcarbonyl group, a thiophenecarbonyl group or a benzoyl group which may be substituted with a halogen atom
  • Y is an alkylsulfonyl group.
  • Y is - S 0 2 R 9 group (R 9 are as defined above) may form a salt, as the salts thereof, are pharmaceutically acceptable Organic salts such as potassium salts, alkali metal salts such as sodium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, triethanolamine salts, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts. And the like. Some of these salts have water of crystallization.
  • the compound represented by the formula (I) can be obtained by the method described in, for example, Japanese Patent No. 2762032.
  • these diastereomers have geometrically different isomers depending on the type of the tansan group.
  • each isomer cis isomer, trans isomer
  • isomerism are included.
  • the present invention represented by the above-mentioned (I) is included in the present invention.
  • It is useful as a force component of ri.
  • various pulmonary failures it is particularly useful as a component of ARDS treatment. It can be expected to be more powerful when used in combination with other drugs.
  • compositions suitable for oral or parenteral administration by mixing with a physiologically acceptable carrier, etc. for example, tablets, powder wrappers, capsules, granules, sizing agents, ointments, inhalants It is administered in the form of preparations, suppositories and the like.
  • Solid compositions such as tablets, capsules, powders, granules, troches and the like, binders such as valley cellulose, gum arabic, gum tragacanth, gelatin, polyvinylpyrrolidone;
  • Disintegrators such as alginic acid, cornstarch, and carboxylmethylcellulose; lubricants such as magnesium stearate, light non- ⁇ -silicic acid, colloidal silicon dioxide; and sucrose. Flavoring agents such as peppermint and methyl salicylate; and the like.
  • Liquids such as syrups and suspensions are made of sorbitol, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, vegetable oils such as peanut oil, emulsifiers such as lecithin, and, if necessary, sweeteners, preservatives, It can contain coloring agents and flavoring agents, which can also be used as dry preparations. These preparations preferably contain 1 to 95% by weight of the ingredient.
  • Preparations suitable for parenteral administration include, for example, sizing agents and the like.
  • the sizing agent may be, for example, a salt which can be dissolved in ordinary sizing water or the like, or a suspension or emulsion (in a mixture of a medically acceptable oil or liquid).
  • This sizing agent contains 0.1
  • That force Masui including to 8 wt 0/0.
  • Formulations suitable for topical or convenient use include, for example, inhalants, ointments, remedies, suppositories and the like.
  • inhalant it can be dissolved in an aerosol or a nebulizer solution together with the inert carrier of the present invention or a pharmaceutically acceptable carrier, or can be administered as a fine powder for inhalation to a peripheral organ.
  • the particles In the case of fine powder for inhalation, the particles have a size of less than 50 microns, preferably less than 10 microns.
  • these drugs when used as an inhalant, they can be used in combination with other anti-asthmatics or bronchodilator D if necessary.
  • Ointments are prepared by conventional methods, with the addition of reversible coagulants.
  • Ointment is a Wei ingredient Spoon ⁇ f
  • forces preferable comprise 30 weight 0/0.
  • Suppositories may contain pharmaceutical carriers well known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa luster, fatty acid triglyceride, etc. Suppositories may contain 1 to 95 weight parts of the active ingredient 0/0 be a force 5 Masui, including.
  • Formulations suitable for topical, parenteral, topical or topical administration should be administered to patients in a known manner, with a sustained release such that the activity is rapidly released. It can be formulated to be released at a later time or to be released later.
  • the dose of the present invention may vary depending on the nature of the drug, the method of administration, the condition of the patient or the subject, and the appropriate amount and the number of doses under certain conditions are determined by a specialist. Usually, about 0.1 mg to about 10 g, preferably about 1 mg to about 1 g, is administered per adult day. In addition, the dose of the present invention per one dose in the inhalation method is preferably about 0.01 mg to about 1 g.
  • the above components (1) to (4) are made into one tablet and molded into tablets.
  • the above (1) to (4) are mixed to obtain a fine powder or granule by powder and further granulation. or, These can be encapsulated in capsules to make capsules.
  • Tris (hydroxymethyl) aminomethane 16 mg or more Tris buffer containing the components (1) to (3) is frozen and dried to obtain a size.
  • Formulation Example 6 Thigh formulation by preparing the components (1) to (8) by a general ointment preparation method to obtain an external ointment for skin
  • Disperse or dissolve (1) in (2) fill in a suitable size plastic container as a suppository, seal, cool and solidify to obtain a suppository.
  • Test Example 1 Sensitivity to lipopolysaccharide (LPS) -induced rat ARDS model: N- (2-ethylsulfonylamino-1-5-trifluorotrifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide against LPS-induced rat ARDS model The effects of treating sodium salt and monohydrate (hereinafter referred to as Compound 1) were examined.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Compound 1 N- (2-ethylsulfonylamino-1-5-trifluorotrifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide against LPS-induced rat ARDS model
  • Scores are:- ⁇ nosignir icant lesion), ⁇ (siight), +, mild), ++ (moderate) +++, mark ed) After 5 stages of Hffi, 0, 0.5, 1, 2, Group average value was calculated as 3 points
  • Glucose administration group In the non-treated group (5 /. Glucose administration group), exudative and degenerative changes in the lungs and trachea were associated with increased lung wet weight. Hemoconcentration was also observed due to an increase in red blood cell line items, and the overall pathology of ARDS was recognized.
  • the i-drug of course, one administration group alleviated severe changes in bronchial alveolar wall, lung 3 ⁇ 4 ⁇ oma and hemorrhage, and precipitation of Itoizogen in the alveoli, which were serious changes in this trial. However, a remarkable inhibitory effect on the disease state of ARDS;
  • Test Example 2 Effect on cigarette smoke inhalation rat ⁇ 'live occlusion 1' city disease (C0PD) model: cigarette smoke inhalation rat C0PD model ⁇ — (2-ethylsulfonylamino-1-5-fluoromethyl)
  • C0PD city disease
  • C0PD Cri: CD (SD) IGS, a 6-week-old male rat (Nippon Chars River Co., Ltd.) for 2 months (8 weeks) with a cigarette smoke exposure device (INH06-CIGR01)
  • IPS, Inc. a commercial non-filter cigarette is exposed to the head 10 times a day for 5 days a week. The normal group is exposed to fresh air to the same drug.
  • Chemical group 1 was prepared by diluting Chemical 1 with 5% glucose. (Used in Test Example 1) is administered subcutaneously by a pressure pump from the start of induction to Komi-ji Temple so that the amount of ⁇ % ⁇ of course becomes 0.03 nig / kghr in terms of anhydride.
  • 5% glucose used as a vehicle is administered in the same manner.

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Description

明細書
ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体を含有する肺不全の治戲 ij又は予防剤 技術
本発明は、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を 成分として含 有する肺不全の治戲 U又は予防剤に関する。 背景技術
日本特許第 2 7 6 2 3 2 3号、 米国特許第 5 , 2 2 9 , 4 0 3号には、 ジァミノトリフル ォロメチルピリジン誘導体又はその塩がホスホリノ、。一ゼ A2阻害作用を有し、 抗炎症剤又は 媚率炎剤の^]成分として有用であることが己載されている。 また、 同公報には、 （ （1 ) 血小板や炎症钿胞中でホスホリパーゼ A2が 激により分泌或いは活性化され、 血小板活 I生 化因子 (PAF)やァラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、 （2 ) ァラキドン酸の代謝 産物が 々の病態、 例えばリュ—マチ様関節炎、 変形' I生関節炎、 腱炎、 滑液包炎、 乾癬及 ひ 連する皮膚炎症のような«症状；ァレルギ一鼻炎、 ァレルギ一気管支喘息のような 鼻 .気管支気道障¾¾状；ァレルギ一結膜炎のような即時過敏性 などに密接に関連し ていること、 （3 ) —方、 綱蔵から分泌されるホスホリパーゼ八2が腸内で活性化されて消 ィ匕作用を発揮するが、 一旦滕内で活性化されると脾炎を発症する要因の一つと考えられる こと、 （ 4 ) そして前記ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体がホスホリノ、。一ゼ A2 を阻害することにより、 炎症症状、 鼻.気管支気道障 1¾状、 即時過敏性^、 脾炎など のホスホリパーゼ A2に関連する病態の治療に補であり、 抗炎症剤、 気管支喘息治療剤、 抗アレルギ一剤、 棚率炎剤、 抗腎炎剤、 抗多臓 章害剤などとしてィ麵可能であること、 が S載されている。
また、 米国特許 5， 4 9 2 , 9 0 8にはそれらの化 勿がリゥマチ様関節炎に対する治療 剤としてィ 可能であること、 さらに、 特開平 1 0— 2 9 8 0 7 6号公報には、 それらの うちの幾つかの化^ f勿が発癌抑制効果を有する抗癌剤として であること、 が己載され ている。
肺不全の中でも難洽 I'生で特に問題となる疾患として急性 及窮迫 ( )症候群 [Acute Re spiratory Distress Syndrome;細 S]および圏生閉塞†4S市疾患 [Chronic Obstructive Pulm onary D i sease； COPD]が挙げられる。
細 Sはさまざまな基礎疾患に伴つて生体に羅 IJな侵襲が加わった場合に発生する。 その ような基^^患としてはウィルス ' 市炎、 細菌'刚巿炎、 感染症、 菌血症、 全身性炎症性反 応症候群 (SIRS)、 貝恤症、 重; £1恤症、 貝她症性ショック、 出血性ショック、 心原性ショ ック、 アナフィラキシー、 ^ίίΐΐϋ 多臓器不全 (M0F)、 ネ复合 fil«能不全症候群 (M0DS)、 急 141率炎、 播種 (広汎) 1'她管内凝固症 (DIC)、 直接的 寡、 頭部外傷、 多発 I鐘度外傷、 脂 肪塞栓、 羊水塞栓、 胎児死亡、 酸素中毒、 薬物中毒等、 胃内大量誤飲、 溺水、 高地肺水月重 等が挙げられる。扁 S患者では一般に、 非!:、原性の肺水腫、 重篤な低酉樣血症、 肺コブラ ィアンスの低下、 高度のガス 障害、 D¾¾及困難等の急性 及不全症状がみられる。 しか RDSに対しては通常の酸素療法で改善を促すことは困難で、 呼気終末陽圧 B¾¾及 (PEEP)ま たは ½S式 Λ 卩 及を用いた A D¾¾及法による治療が行われることが多い。 また一部では 、 体外式 Wffi助やー酸ィ S素吸入療法が試みられている。
ARDSの薬物療法としてこれまでに、 プレドニゾロン等の各種ステロイド剤、 ゥリナスタ チン等の蛋白質分解酵素阻害剤、 プロスタグランジン E l、 肺表面活性物質 （サ一ファクタ ント）、 ペントキシフィリン、 顆粒球コロニ一刺激因 の薬剤カ¾¾応用されてきたが、 前述の如く ARDSの 疾患が多様であることから、 その^力性は必ずしも明確でない。 ま た、 ARDSによる死亡率は約 5 0 %と極めて高い。 ヒト由来ァンチトロンビン IIIが ARDSの治 として有用であること、 また、 ポリペプチドを含有する界面活性物質からなる肺胞洗 浄用隨誠物が ARDSの治療に械であることが知られているが、 低分？ ^匕^ f勿を核力成 分とする安全でより^)な治 又は予防剤の開発が所望されている。
一方、 C0PDは努力呼気流量が する肺疾巒、の総症で、 例えば1劐'生気管支炎、 肺 重、 び まん性 钿気管支炎、 気道閉魅等が含まれる。 Iと加^^その発症の主な要因であり、 特に長期 '多量喫煙者は湿性咳やその他の Π權離状の高レ^ ¾率を示し、 死亡率も高レ噸 向にある。 また、 近年の纖汚染の深刻化に伴い 中の粉塵や化学煙霧への暴露が増大し 、 C0PDの発症率が増カロし、 患者数は年々急曾している。 C0PDの究症初期には咳の増加、 ィ hit 性の H線、 喘鳴、 及困難、 時に発熱として |教づけられる胸部の急性病態が"!忍められる。 その多くは進行性で、 急 f 曾悪を しながら 的に謝匕する傾向にあり、 チアノーゼを 伴う重症低酸素血症を引き起こしたり、 急性卩 及不全、 市炎、 気胸、 肺塞栓などの^ ί并 症を起こして死に至る場合がある。
C0PDの正確な発^!因は不明であり、 それゆえ根治的治療法は未だ開発されていなレゝ。 そ の治療法として長期酸素療法が用いられる場^^ある。 また対症的な薬剤治療としては、 気 道閉塞の改善を目的とし、 気管支拡張を促すメタフ口テレノール等の /32赖 IJや平滑筋の 痙攣を減少させるテオフィリン等が用いられる。 また、 抗コリンィ l薬、 ステロイド薬、 抗 菌剤等も對虫あるいは多剤併用で側されるが、 全身的なステロイド剤の投与が必要な場合 はその副作用力 s問題となることから、 安全でより ^力な治«の開発が所望されている。 発明の開示
本発明者らは、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬理作 用について様々な検討を行つた。 その結果、 これらの化 勿が ARDSや C0PDに代表される肺 不全の治戲 IJ又は予防剤として極めて^]であることを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 式 （I)
Figure imgf000005_0001
… (I)
〔式中、 Xは— CW' R1基 -COCOR2*. 一 CW'NHCOR2基、 — C (=Wリ W2 R3基又は一 CW)N (R4) R5基である； Yはアルキル基 一 CW3R6基、 — COCOR7 基 一 NHCOR7基、 — C (=W3) W4R8基 一 (NH) m S02R9 一 (NH) ra S 〇2OR】。基又は一 （NH) m S02N (Rn) R12基である； R】、 R6及び R9は各々 ίθΖ して、 置換されてもよい銷 ϋィ く素基 置換されてもよい単 ィ b7jく素 置換され てもよい多 ィは素基 置換されてもよい単 it^复素難又は置換されてもよい多環 式複素難である； R2及び R7は各々独 して、 置換されてもよいアルキル基、 置換され てもよいアルコキシ基 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基 である； R3、 R8及び R10は各々 ¾Zして、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいべンジル基であり； R4、 R5、 R1 1 及び R1 2は各々独 して、 置換されてもよいアルキル基である； W 、 W3及 L W4は 各々独 して、 酸素原子又は硫黄原子である； mは 0又は 1である。 但し、 X及び Yの一 方が— C O C F2 X1基 （X1は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基又はハロアルキル基で ある） であり、 他方が— C O C F2 X2基 （X2は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基 ハ 口アルキル基又はアルキルカルボニル基である） 又は一 C O OX3基 （X3は置換されても よいアルキル基又は置換されてもよいフエニル基である） 又は一 C OX4基 （X4はアルキ ル基 ハロアルキル基 アルケニル基、 アルキニル基 置換されてもよいフエニル基、 フ ラニル基又はナフチル基である） である組^:の場合を除く〕 で表されるジアミノトリフ ルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を有力成分として含有する肺不全の治療剤又は予 防剤を ί ί共することにある。
式 （I ) 中、 R〗、 R6及び R9に含まれる前言 ィ 素基としてはアルキル基 アル ケニル基 アルキニル基などが挙げられる。 前記 ^lt^ィ bJく素基としてはシクロアルキ ル シクロアルケ二ル フエニル基などが挙げられる。前記多 素基として は、 ナフチル基 テトラヒドロナフチル インダニル基のような縮合型多 ィ b 素 基又はァダマンチル ノルァダマンチル基、 ノルボルナニル ノルボルナノニル基の ような架翻多!!^:ィ 素基が挙げられる。 前言弾 it^复素環基としては、 ピロリル基 、 フラニル チェ二ル ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル イソォキ サゾリル基 チアゾリル基、 イソチアゾリル基 チアジアゾリル ピロリニル ピロ リジニル ジヒドロフラニル基 テトラヒドロフラニル基、 ジヒドロチェニル基 テト ラヒドロチェ二ル ビラゾリ二ル ヒダントイニル基、 ォキサゾリ二ル イソォキ サゾリニル イソォキサゾリジニル チアゾリニル基 チアゾリジニル基、 ジォキソ ラニル基、 ジチオラニル ピリジル基 ピリダジニル ピリミジニル基 ビラジニル 基、 ジヒドロピリジル基、 テトラヒドロピリジル基 ピペリジニル基、 ジヒドロォキソピ リダジニル基、 テトラ匕ドロォキソピリダジニル基 ジヒドロォキソピリミジニル基 テ トラヒドロォキソピリミジニル ピペラジニル基、 ジヒドロビラ二ル基， テトラヒドロ ビラ二ル ジォキサニル基、 ジヒドロジチイニル基、 ジチア二ル基、 モルホリニル基な どが挙げられる。 前記多!!^复素環基としては、 チエノチェニル基 ジヒドロ タチェニル基 インドリル基、 ベンゾフラ二ル ベンゾチェ二ル基、 ベンズォキサゾリ ル基、 ベンズイソォキサゾリル ベンゾチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 テトラ ヒドロべンゾチェ二ル ジヒドロベンゾフラニル基 テトラヒドロべンズィソォキサゾ リル基 ベンゾジォキソリル キノリニル イソキノリニル基 ベンゾジォキサニル キノキサリニル基のような縮 多 ί¾複素環基又はキヌクリジニル基のような架橋 型多 ίΐ^复素 ¾¾が挙げられる。
R R6及び R9に含まれる置換されてもよい鎖^^ィは素基、 R2及び R7に含まれる置 換されてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基 R3、 R8及び R1 0に含ま れる置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよい アルキニル基並びに R4、 R5、 R] 1及び R】 2に含まれる置換されてもよいアルキル基並び に X3に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルコキ シ基 ハロアルコキシ アルキルチオ シクロアルキル シクロアルコキシ シ クロアルケニル シクロアルケ二ルォキシ アルコキシカルボニル基、 アルキルカル ボニル基、 アルキル力ルポ二ルォキシ ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァリールチオ アミノ アルキル基で置換されたァミノ基などが挙げられる。 それらの置換基又は それらの置換基に付随する置換基の数は 1ケであっても 2ケ以上であってもよく、 2ケ以 上の場合それらの置換基は同一であつても異なってもよレ
また、 R R6及び R9に含まれる置換されてもよい ^lt^炭ィは素基 置換されてもよ い多 11^ィ く素 置換されてもよい ^：複素難及び置換されてもょレ多 複素 環 R2及び R7に含まれる置換されてもよいフエニル基及び置換されてもよいフエノキ シ基 R3、 R8及び R1 0に含まれる置換されてもよいシクロアルキル基 置換されてもよ いフエニル基及び置換されてもよいベンジル基並びに X3に含まれる置換されてもよいフエ ニル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル ハロアルキル基 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基 アルキルチオ シクロアルキル基 シクロアルコキシ基 シクロア ルケニル基、 シクロアルケニルォキシ基、 アルコキシカルボ二ル アルキルカルボニル アルキルカルボニルォキシ基、 ァリール基 ァリールォキシ基 ァリールチオ ァ ミノ基、 アルキル基で置換されたァミノ基、 シァノ基 ニトロ基などが挙げられる。 それ ら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は 1ケであっても 2ケ以上であっても よく、 2ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
式 （I ) 中、 X及び Yに含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、 炭素数 1〜 1 8のもの、 例えばメチル基 ェチル プロピル基、 ブチル ペンチル基 へキシル 基 へプチル ォクチル基、 デシル基 ノナデシル基などが挙げられ、 それらは tj奴 は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるアルケニル基ならびにアル ケニル部分としては、 炭素数が 2〜1 8のもの、 例えばビニル プロぺニル基 ブテニ ル基 ペンテ二ル基 へキセニル基 デセニル ノナデセニル基などが挙げられ、 また それらは直鎖: Xは枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるアルキニル 基並びにアルキニル部分としては、 炭素数が 2〜； 1 8のもの、 例えばェチニル基 プロピ ニル基 ブチニル基 ペンチュル基、 へキシニル基、 デシニル基、 ノナデシニル基などが、 挙げられ、 またそれらは直鎖: Xは枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含ま れるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分としては、 炭素数 3〜 8のもの、 例えば 、 シクロプロピル シクロブチル基 シクロペンチル シクロへキシル基 シクロォ クチル基などが挙げられる。 X及び Yに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケ ニル咅 [5分としては、 炭素数 5〜 8のもの、 例えば、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニ ル シクロォクテニル基などが挙げられる。 更に X及び Yに含まれるハロゲン原子とし ては弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子が挙げられる。 X及び Ύに含まれるァリ一 ル基並びにァリール部分としては、 フエ二ル チェニル基 フラニル ピリジル基 ナフチル ベンゾチェ二ル ベンゾフラニル基 キノリニル基などが挙げられる。 本発明化^ ^勿の望ましい態様について下記する。 式 （I ) において、 Xがー 基 又は一 C (=W] ) W2 R3基であり、 Yが— S 02 R9基である場合が" ましい。 R1及び R6 は、 置換されてもよいアルキル 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいフエニル基 置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、 置換されてもよいインダニル基 置換されて もよぃフラニル基又は置換されてもよいチェニル基が ましく ；アルキル基、 ハロアルキ ル基 アルコキシカルボニルアルキル基 アルケニル基、 ハロアルケニル基 シクロアル キル基、 ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、 フエ二ル ハロゲン原子で置換 されたフエニル基、 アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエニル基、 アルコ キシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエニル基 テトラヒドロナフチル ィ ンダニル基、 フラニル基又はチェニル基がさらに望ましい。 R2及び R7は、 置換されても よいアルコキシ基又は置換されてもよいフエ二ル基カ ましく ；アルコキシ基 ハロアル コキシ基 フエニル基又はハロゲン原子で置換されたフヱニル基がさらに望ましい。 R R8及び R1 0は、 置換されてもよいアルキル基が ましく ；アルキル基又はハロアルキル基 がさらに望ましい。 R4、 R5、 ！^ 及び！^ は、 アルキル基が ましい。 R9は、 奐され てもよいアルキル 置換されてもよいアルケニル 置換されてもよいシクロアルキル & 置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフエニル基が ましく ； アルキル ハロアルキル基 フエ二ル ハロゲン原子で置換されたフエニル基 アル キル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエニル基又はアルコキシ基若しくはハロア ルコキシ基で置換されたフエニル基がさらに望ましい。
本発明化 勿の中で望ましい化^ f勿としては前言试 ( I ) において、 Xがアルコキシ力 ルポニルアルキルカルボニル基 アルケニルカルボニル基、 チェニル基で置換されたアル ケニルカルボ二ル シクロアルキル力ルポニル基 インダニルカルボ二ル チォフエ ンカルボニル基、 テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアル キル基で置換されてもよいベンゾィル基であり、 Yがァルキルスルホニル基である化^ f勿 力挙げられる。 具体的には、 N— ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル 一 3—ピリジル） シクロへキサンカルボキサミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5 —トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド、 N— ( 2—メチル スルホニルァミノ _ 5—トリフルォロメチル一 3 _ピリジル）一4—フルォロベンズアミド 、 N- ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） 一 5— インダンカルボキサミド、 N— （2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル 一 3—ピリジル） ァセトキシァセタミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリ フルォロメチル一 3—ピリジル） クロトンアミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） 一 2—チォフェンカルボキサミド、 N— ( 2 - メチルスルホニルァミノ _ 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） 一 3—トリフルォロ メチルベンズアミド、 N_ ( 2—ェチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチルー 3 一ピリジル） 一 3—フルォロベンズアミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—ト リフルォロメチルー 3—ピリジル） 一 6— ( 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロナフタレン） カルボキサミ ド、 N— （2—ェチルスルホニルァミノ一 5 _トリフルォロメチルー 3—ピ リジル） クロトンアミ ド、 N— （2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル _ 3—ピリジル) .一 3— ( 2—チェニル） アクリルアミ ド又はこれらの塩が挙げられる。 さらに望ましい化^ 4勿としては、 前言拭 ( I ) において、 Xがシクロアルキルカルボ二 ル アルケニルカルボニル基 チォフェンカルボニル基又はハロゲン原子で置換されて もよいベンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基であるィ匕 勿力 ?挙げられる。 具体 的には N— ( 2—ェチルスルホニルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル） シク 口へキサンカルボキサミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル —3—ピリジル）クロトンアミ ド、 N_ ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロ メチル一3—ピリジル）一 2—チォフェンカルボキサミ ド、 N—（2—メチルスルホニルァ ミノー 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル）シクロペンタンカルボキサミ ド、 N—（2 ーメチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）一 4一フルォロベン ズアミド又はこれらの塩力 s挙げられる。
式 （I ) で表わされる化合物は、 Yが— S 02 R9基 （R9は前述の通りである） の場合、 塩を形成してもよく、 それらの塩としては、 医薬上許容されるものであればよく、 例えば 、 カリウム塩、 ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩のようなアルカリ土 類金属塩、 トリエタノ一ルァミン塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のよう な有機アミン塩などが挙げられる。又、 これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
式 （I ) で表わされる化^ f勿は例えば日本特許第 2 7 6 2 3 2 3号に記載の方法により I ^することができる。 更にこれらのィ匕 勿には、 その置 ί奐基の禾截 によって幾何異'性体 カ 在するが、 本発明には各異性体 （シス体、 トランス体） 及び異性術昆^ f勿が含まれる 前言拭 ( I ) で表わされる本発明化 勿は、 急性 及窮迫 ( )症候群 (湖 S)や |對生閉 塞 ' 市疾害、 (C0PD)をはじめとする肺不全の治；^リの 力成分として有用である。 いろいろ な肺不全の中でも、 特に ARDSの治療剤の 力成分として有用である。 他の薬剤と併用する ことでより ¾力となること力 待できる。
本発明化 勿を急 '1 市傷害の治歸リの械成分として投与する場合は、 単独あるいは薬 理的に許容される担体などと混合して、 経口的又は非経口的な に適した製剤, M;物、 例えば、 錠剤、 粉末包翻 u、 カプセル剤、 顆粒剤、 寸剤、 軟膏、 吸入剤、 , 坐剤 等の形態で投与される。
経口的 i^ffiに適した製剤としては例えば錠剤、 カプセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 トローチ のような固型誠物；シロッフ ϋ濁液のような液^ 1誠物等が挙げられる。 錠剤、 力プセ ル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 トローチのような固型組成物は、 吉晶セルロース、 アラビアゴ ム、 トラガントゴム、 ゼラチン、 ポリビニルピロリドンのようなバインダー； ¾\ 'し糖
、 カルボキシメチルセルロースのような I武开斉リ；アルギン酸、 コーンスターチ、 カルボキ シメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、 軽質無 τΚ珪酸、 コロイ ドニ酸化ケィ素のような潤滑剤；スクロ一スのような TO剤；ペパーミント、 サリチル酸 メチルのようなフレーバー剤；などを含有できる。 シロップ、 懸濁液のような液 t ^城物 は、 ソルビトール、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 落花生 油のような植物油、 レシチンのような乳化剤、 その他必要があれば、 甘味剤、 保存剤、 着 色剤およびフレーバ一剤などを含有でき、 これらは、 乾燥製剤としてもす 共できる。 これ らの製剤は、 确 成分ィ匕 勿を 1〜 9 5重量％含むことが ましい。
非経口的麵に適した製剤としては、 例えば、 寸剤等が挙げられる。 ¾寸剤としては 、 たとえば塩の形で通常の ¾寸用水などに溶かしてもよいし、 懸濁液又エマルジヨン （医 学上許容しうる油又は液体の混 勿中） の ¾寸しうる形にすることができる。 この場合、 抗菌剤のベンジルアルコ一ルなど、 抗酸化剤のァスコルビン酸など、 医学上許される緩衝 液又は浸透圧調節のための を含有してもよレゝ。 この 寸剤は^力成分化合物を 0. 1
〜 8重量0 /0含むこと力 ましい。
局所的又は経 昜的,に適した製剤としては例えば吸入剤、 軟膏、 ¾昜剤、 坐剤等が 挙げられる。吸入剤としては、 本発明化 勿自体又は医学上許容される不活性担体ととも にエアゾル又はネブライザ一用の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、 及器管 へ投与できる。 吸入用微粉末の場合、 粒子は 5 0ミクロン以下、 好ましくは 1 0ミクロン 以下である。 又これら吸入剤として^ fflする場合、 必要があれば他の抗喘息剤又は気管支 拡弓鼓 Dと併用することも可能である。
軟膏は通常翻される凝嘮を添加し、 慣用の方法により調製される。軟膏は魏成分 ィ匕^ f勿を 0. 1〜 30重量0 /0含むこと力 ましい。
坐剤は、 当業界において周知の製剤用担体、 例えばポリエチレングリコ一ル、 ラノリン 、 カカオ月旨、 脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよレ 坐剤は、 ¾力成分ィ匕 勿を 1 〜 95重量0 /0含むこと力5 ましい。
前言径ロ的、 非経口的、 局所的又は経劃昜的なィ魏に適した製剤 物は、 公知の方法 により、 患者に投 4¾、 活 分が急速に放出されるように、 徐放的に放出されるように 、 あるいは遅れて放出されるように製剤化することができる。
本発明化 勿の投与量は化 勿のネ應、 投与方法、 患者又は被処 ί扇物の状況などに応 じて変わることは勿論であり、 一定の条件の下における適量と投与回数は専門医の判断に よって決定されなければならないが、 成人 1日当たり、 約 0. lmg〜約 10 g、 好まし くは約 1 m g〜約 1 gを投与するのが通常である。 又、 前記吸入法における 1回当たりの 本発明ィ匕^ ί勿の投与量は、 約 0 · 01 m g〜約 1 g力 ましい。
次に本発明に関わる肺不全の治鶴 ij又は予防剤の具体的製剤例を挙げるが、 本発明の製 剤はこれらに限定されるものではない。
製剤例 1 (錠剤）
( 1 ) 械成分 2 Omg
(2) 乳糖 15 Omg
(3) デンプン 3 Omg
(4) ステアリン酸マグネシウム 6mg
以上 (1) 〜 (4) の成分を 1錠として、 錠剤に成型する。
製剤例 2 (散剤 -細粒剤 -顆粒剤）
(1) 機成分 2 Omg
(2) シュガーエステル （第一工業製薬社製、 商品名：
DKエステル F— 160) 18 Omg
(3) 界面活性剤 （日光ケミカルズ社製、 商品名
：デカグリーン 1_L) 15mg
(4) 軽質無お圭酸 25mg
上記 (1) 〜 （4) を混合し、 散剤、 更に造粒により細粒剤或いは顆粒剤とする。又、 これらをカプセルに封入し、 カプセル剤とすることも可能である。
製剤例 3 (硬ゼラチンカプセル剤）
( 1 ) 械成分 25mg
(2) デンプン 20 Omg
(3) ステアリン酸マグネシウム 10mg 以上 (1) 〜 （3) の成分を、 1錠として硬ゼラチンカプセルにつめ、 硬ゼラチンカプ セル剤とする。
製剤例 4 灘剤）
(1) 械成分 1 mg
(2) ブドウ糖 1 Omg
(3) トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン 2. 16mg 以上 （1) 〜 （3) の成分を含むトリス緩衝液を凍 4吉乾燥して ¾寸剤とする。
製剤例 5 (皮膚用外用軟膏剤）
( 1 ) 糊成分 0. 5 g
(2) 白色ヮセリン 25 g
(3) ステアリルアルコール 22 g
(4) プロピレングリコール 12 g
(5) ラウリン硫酸ナトリウム 1. 5 g
(6)ノ、。ラオキシ安息香酸ェチル 0. 025 g
(7) パラォキシ安息香酸プロピル 0. 015 g
(8) 精» 1 O O g
以上 (1) 〜 （8) の成分を軟膏の一般的調製法により調製し、 皮膚用外用軟膏を得る 製剤例 6 腿製剤）
( 1 ) 械成分 5 Omg
(2) マクロゴール 400 2 g
(3) リン酉炎二カリウム 14 lmg
(4) リン酸二フ』く素カリウム 44mg (5) パラォキシ安肩、香酸メチル 20 m g
(6) 精$¾ 50 g
マクロゴ一ル 400に械成分およびパラォキシ安息香酸メチルを加え、 攪拌して混 合したものに、 精 ¾7) こリン酸ニ力リウムとリン酸ニ水素力リウムを加えたものを徐々に カロえて倒昜製剤を得る。
製剤例 7 (坐剤）
(1) 補成分 5 Omg
(2) 高綱旨肪酸グリセリド 165 Omg
(1) を （2) に分散または溶解させ、 坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテ ナ一に充填、 シールした後、 冷却固化させて坐剤を得る。
製剤例 8 (劃昜^ ¾型坐剤.放出制御型坐剤）
(1) 械成分 1 g
(2) ウイテツプゾル W35 19 g
予め加熱溶解した （2) に （1) を混和させた後、 坐剤として適切なサイズのプラスチッ クコンテナーに充填、 シールした後、 冷却固化させて坐剤を得る。
麵列
く試験例 1 >リポポリサッカライド (LPS)誘発ラット ARDSモデルに対する治敏カ果： LPS 誘発ラット ARDSモデルに対する N— ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチ ルー 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド ·ーナトリウム塩 ·一水和物 (以下化合 物 1と呼ぶ)の治 効果を検討した。
(1) 化 勿 1の製剤処方
ィ d 1は製剤品として用いた。 製剤処方（ 1バイアルあたりの含有量)は以下の通りと した。
( a )化^勿 1 (無冰物換算） 10 Omg
( b )マンニト一ル (協和発酵工業製） 10 Omg
(c)トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン (糸 ¾IE化学製） 21. 6mg
(d)塩酸 (三共化学製） 適量
( e)水酸化ナトリゥム（日本理化製） 適量 (f)蒸留水 1 Oml pH 8.7 ± 0.5
(2)細 Sの誘発： Cri ： CD (SD)IGS、 7週齢の雄ラット（日本チヤ—ルスリバ—株式会社） に対し、 アトマイザ一 (気管内液体噴縦与 iA— IB; PennCentury社製） を用いてリ ン酸锾衝液 (PBS)で希釈した LPS (Salmonella enteritidis由来； シグマ社製 L 6011、 Lo t. 27H4127)を 8mg/kg(0.5ml/ラット）の用量で気管内に噴霧することによって投 与し、 ARDSを誘発した。 正常群には PBSを同様に噴霧した。
(3) 薬剤の投与：ィ匕 勿 1製剤品を 5 %グルコースで希釈調製したものを、 ィ匕^勿 1が 無冰物換算量で 0.3mg k^hrになるように、 誘発直後から剖樹寺（24時間後）まで、 霞 圧ポンプにて皮下持続投与した。 非治療群には溶媒として用いた 5 %グルコ一スを同様に 投与した。
(4) LPs投与 24時間後に全生存動物を文像に体重、 肺湿重量の測定、
Figure imgf000015_0001
·病 織学的^ ¾を実施した。
LPS投与 24時間後において死亡例は認められず、 ^^について各種ネ錢を実施した。 病 灘早剖学的検査ならびに病¾キ滅学的^！吉果を第 1表および第 2表に示した。 尚、 病理
Figure imgf000015_0002
スコア—は、 —^nosignir icant lesion)、 ±(siight)、 +、mild)、 ++ (moderate) +++、mark ed)の 5段階で Hffiした後、 各々 0、 0.5、 1、 2、 3ポイントとして群平均値を求めた
(第 1表） 肺の剖ォ箭見 （スコア—の群平均)
Figure imgf000015_0003
*： Ρ< 0.01 , Ρ<0.001 (正常群 vs. 非治療群， Wilcoxon 2 -sample test) #： P< 0. 0 1 (非治療群 vs.ィ匕^ f勿 1群， Wi lcoxon 2 -sample test)
(第 2表） 肺胞の病 哉学的所見 （スコア—の群平均)
Figure imgf000016_0001
#: P< 0. 0 0 1 (正常群 vs. 非治療群， Wi lcoxon 2 -sample test)
* : P< 0. 0 1 (非治療^ vs.化^勿;!群， Wi lcoxon 2 -sample test)
非治療群（ 5。/。グルコース投与群)では肺湿重量の増加を伴う、 肺および気管における滲出 性変化、 退行性変化が 1忍められた。 また、 赤血球系ネ娃項目の上昇から血液濃縮も観察さ れ、 総合的に ARDSの病態力 雀認された。 一方、 ィ匕^ :勿 1投与群は、 本試碧平、における覓篤 な変化である肺胞壁の崩壊、 肺月 ¾τ腫および出血、 肺胞内への糸泉锥素の析出を軽減し、 ARD Sの病態；簾に対する著明な抑制効果が 認された。
ぐ試験例 2 >煙草煙吸入ラット劐'生閉塞 1' 市疾患 (C0PD) モデルに対する治 効果：煙草煙 吸入ラッ ト C0PDモデルに すする Ν—（ 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチ ル一 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミ ド -ーナトリゥム塩 -一水和物 (化^勿 1 ) の治 «]果は以下の方法で確認できる。
( 1 ) C0PDの誘発： Cri ： CD (SD) IGS、 6週齢の雄ラット（日本チヤ—ルスリバ—株式会社） に対し、 2か月間 （8週間） にわたり、 煙草煙暴露装置 (INH06-CIGR01, 株式会彻 IPS) を 用いて、 市販のノンフィルタ一煙草を、 1日 10本、 1週間に 5日間、 頭部暴露する。正常群に はフレッシュエアーを同ネ藥に暴露する。
( 2 ) 薬剤の投与：化^ f勿 1群では、 化 勿 1製剤品を 5 %グルコ—スで希釈調製したも の （試験例 1で用いたもの） を、 ィ % ^勿 1が無水物換算で 0.03 nig/kghrとなるように、 誘発開始から剖御寺まで、 圧ポンプにて皮下持続投与する。 非治療群には溶媒として 用いた 5%グルコースを同様に投与する。
(3) 効果判定：暴露終了後、 全生存動物を対象に気管支抵抗の測定、 病糊剖学的並び に病 ¾循哉学的ネ^を実施する。
非治療群（ 5¾グルコ一ス投与群)で認められた変化を化 勿 1群で軽減することか忍めら れれば、 C0PDに対する抑制効果が "5崔認できる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000018_0001
... (i)
〔式中、 Xは— CW' R1基、 — COCOR2基、 — CW'NHCOR2基、 — C ( = W!) W2R3基又は— CW] N (R4) R5基である ； Yはアルキル基、 — CW3 R6基、 一 COCOR7基、 一 NHCOR7基、 — C ( = W3) W4R8基、 一 (NH ) m S02R9基、 - (NH) m S02OR10基又は一 （NH) m S 02 N (R11) R1 2基である ； R R6及び R9は各々独立して、 置換されてもよい鎖式炭化水素 基、 置換されてもよい単環式炭化水素基、 置換されてもよい多環式炭化水素基、 置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基である ； R2及び R7は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァ ルコキシ基、 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基で ある ； R3、 R8及び R1Qは各々独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換 されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよい シクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいべンジル 基である ； R4、 R5、 R11及び R12は各々独立して、 置換されてもよいアルキ ル基である ； W 、 W3及び W4は各々独立して、 酸素原子又は硫黄原子で ある ； mは 0又は 1である。 但し、 X及び Yの一方が一 COCFzX1基 （X1は 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基又はハロアルキル基である） であり、 他方 がー COCF2X2基 （X2は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロアルキ ル基又はアルキルカルボニル基である） 又は— COOX3基 （X3は置換されても よいアルキル基又は置換されてもよいフエニル基である） 又は— C0X4基 （X4 はアルキル基、 ハロアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 置換されてもよ いフエニル基、 フラニル基又はナフチル基である） である組合せの場合を除く〕 で表されるジァミノ ドリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分と して含有する肺不全の治療剤又は予防剤。
2 . 前記請求の範囲 1において、 Xがー C W1 R 1基又は— C ( = W] ) W2 R3 基であり、 Yが S 02 R9基である、 請求の範囲 1に記載の肺不全の治療剤又は予 防剤。
3 . 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW1 R 1基又は— C ( = Wリ W2 R3 基であり、 R 1が置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいフヱニル基、 置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、 置換 されてもよいィンダニル基、 置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよい チェニル基であり、 R3が置換されてもよいアルキル基であり、 Yがー S 02 R9 基であり、 R9が置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケ二ル基又 は置換されてもよいフエニル基である、 請求の範囲 1に記載の肺不全の治療剤又 は予防剤。
4 . 前記請求の範囲 1において、 Xが— C W1 R 1基又は— C (二 Wリ W2 R3 基であり、 R 1がアルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル 基、 アルケニル基、 ハロアルケニル基、 チェニル基で置換されたアルケニル基、 シクロアルキル基、 ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフヱニル基、 アルキル基若しくはハロアルキル基で置 換されたフエニル基、 アルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエ ニル基、 テトラヒドロナフチル基、 インダニル基、 フラニル基又はチェニル基で あり、 R3がアルキル基又はハロアルキル基であり、 Yがー S 02 R9基であり、 R9がアルキル基、 ハロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフ ェニル基、 アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエニル基又はアル コキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエ二ル基である請求の範囲 1 に記載の肺不全の治療剤又は予防剤。
5 . 前記請求の範囲 1において、 Xがアルコキシカルボニルアルキルカルボ二 ル基、 アルケニルカルボニル基、 チェニル基で置換されたアルケニルカルボニル 基、 シクロアルキルカルボニル基、 インダニルカルボニル基、 チォフェンカルボ ニル基、 テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアル キル基で置換されてもよいべンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基であ る請求の範囲 1に記載の肺不全の治療剤又は予防剤。
6 . 前記請求の範囲 1において、 Xがシクロアルキルカルボニル基、 アルケニ ルカルボニル基、 チオフヱンカルボニル基又はハロゲン原子で置換されてもよい ベンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である請求の範囲 1に記載の肺 不全の治療剤又は予防剤。
7 . 前記請求の範囲 1において、 アミノ トリフルォロメチルピリジン誘導体が N - ( 2ーェチルスルホニルアミノー 5 —トリフルォロメチル一 3 —ピリジル）シ クロへキサンカルボキサミ ド、 N— ( 2 —メチルスルホニルアミノー 5 —トリフ ルォロメチル一 3 —ピリジル）クロトンアミ ド、 N— ( 2ーメチルスルホニルァミ ノ一 5 —トリフルォロメチル一 3—ピリジル）一 2ーチォフェンカルボキサミ ド . 、 N— ( 2 —メチルスルホニルアミノー 5 —トリフルォロメチル _ 3 —ピリジル） シクロペンタンカルボキサミ ド又は N—（2—メチルスルホニルアミノ一 5—ト リフルォロメチル一 3—ピリジル）一 4—フルォ口べンズァミ ドである請求の範 囲 1の肺不全の治療剤又は予防剤。
8 . 前記請求の範囲 1において、 アミノ トリフルォロメチルピリジン誘導体が N— ( 2 —ェチルスルホニルアミノ一 5 —トリフルォロメチルー 3 —ピリジル）シ ク口へキサンカルボキサミ ドである請求の範囲 1の肺不全の治療剤又は予防剤。
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