JP2001288087A - ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する消化器疾患治療剤又は予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又
はその塩を有効成分として含有する消化器疾患治療剤又
は予防剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ）で表わされるジアミノトリフルオ
ロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする消
化器疾患の治療剤又は予防剤。 ［式中、望ましい化合物としては、Ｘがシクロアルキル
カルボニル基、フランカルボニル基又はハロゲンで置換
されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホ
ニル基である化合物が挙げられ、具体的にはジアミノト
リフルオロメチルピリジン誘導体がＮ−（２−エチルス
ルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジ
ル）シクロヘキサンカルボキサミドである］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジアミノトリフル
オロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として
含有し、炎症性腸疾患、胃炎、消化性潰瘍等の消化器疾
患に有効な治療剤、予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】日本特許第2762323号、米国特許第5,22
9,403号には、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘
導体又はその塩がホスホリパーゼＡ₂阻害作用を有し、
抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成分として有用であること
が記載されている。また、同公報には、（１）血小板や
炎症細胞中でホスホリパーゼＡ₂が刺激により分泌或い
は活性化され、血小板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキド
ン酸の代謝産物の産生に寄与すること、（２）アラキド
ン酸の代謝産物が種々の病態、例えばリューマチ様関節
炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び関連する
皮膚炎症のような炎症症状；アレルギー鼻炎、アレルギ
ー気管支喘息のような鼻・気管支気道障害症状；アレル
ギー結膜炎のような即時過敏性反応などに密接に関連し
ていること、（３）一方、膵臓から分泌されるホスホリ
パーゼＡ₂が腸内で活性化されて消化作用を発揮する
が、一旦膵内で活性化されると膵炎を発症する要因の一
つと考えられること、（４）そして前記ジアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体がホスホリパーゼＡ₂を阻
害することにより、炎症症状、鼻・気管支気道障害症
状、即時過敏性反応、膵炎などのホスホリパーゼＡ₂に
関連する病態の治療に有効であり、抗炎症剤、気管支喘
息治療剤、抗アレルギー剤、抗膵炎剤、抗腎炎剤、抗多
臓器障害剤などとして使用可能であること、が記載され
ている。

【０００３】また、米国特許5,492,908にはそれらの化
合物がリウマチ様関節炎に対する治療剤として使用可能
であること、さらに、特開平10-298076号公報には、そ
れらのうちの幾つかの化合物が発癌抑制効果を有する抗
癌剤として有効であること、が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】消化器疾患の中で特に
新たな治療薬が求められる疾患としては、炎症性腸疾
患、胃炎、消化性潰瘍が挙げられる。炎症性腸疾患は、
小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)または大腸(盲腸、
結腸、直腸を含む)に発生する腸炎を意味し、原因が明
らかな感染性腸炎、虚血性腸炎、放射線腸炎、薬剤性腸
炎、過敏性腸症候群等の腸炎のほかに、未だ発症の原因
が定かでない潰瘍性大腸炎(非特異性突発性大腸炎)、ク
ローン病(限局性腸炎)、大腸クローン病(肉芽腫性大腸
炎または限局性大腸炎)、腸管型ベーチェット病等の難
治性炎症性腸疾患、さらには原因が不明であるばかりで
なく、未だ疾患そのものが特定されていない腸炎が含ま
れる。

【０００５】ヒト潰瘍性大腸炎は、直腸から盲腸にかけ
た大腸粘膜の粘膜層あるいは粘膜下層にびらんや潰瘍を
形成する非特異的突発性炎症性腸疾患であり、従来比較
的まれな疾患であったが、近年患者数は急増している。
臨床症状としては下痢、血便、腹痛および体重減少等の
特徴的所見があげられ、再発・緩解を繰り返す難治性疾
患である。その詳細な病因・病態については現在なお不
明な点が多いが、免疫病理学的機序や心理学的要因の関
与が考えられている。一方、クローン病は、炎症が粘膜
のみならず、腸管壁全層に波及し、非びまん性・非連続
性の病変が口腔から肛門までの全ての消化管において発
生する疾患で、その詳細な病因は未だ不明である。経過
中に栄養障害の他、種々の消化器および腸管外症状、例
えば腸管狭窄、腸穿孔、腹部膿瘍、大出血等の重篤な症
状を併発する場合が多く、また、術後の再発率が高い疾
患でもある。

【０００６】潰瘍性大腸炎の内科的治療法としては、ス
テロイドホルモンやサラゾスルファピリジン(SASP)[サ
ラゾピリン(商標登録)]、メトロニダゾール[フラジール
(商標登録)]が主体となっている[New England Journal
of Medicine、25巻、1499頁(1980)、メルクマニュアル
第17版、309頁(1999)]。特に軽症から中等症の活動期潰
瘍性大腸炎に対しての第一選択薬として用いられるSASP
は５−アミノサリチル酸(5-ASA)とスルファピリジンの
アゾ化合物であるが、大腸に病巣のある場合にしか効果
がなく、また、重症例での効果が比較的弱く、軽症例に
おいてもステロイド剤等の他剤との併用治療が行われる
場合が多い。さらに、炎症の急性期における効果が不十
分である点も指摘されている。その作用機序としてはプ
ロスタグランジン合成抑制作用、ロイコトリエン合成抑
制作用、白血球化走性抑制作用、活性酸素産生抑制・消
去作用、免疫抑制作用および抗炎症作用等、種々報告さ
れているにも拘らず詳細は不明な点が多い。また、同剤
を服用することにより、肝機能障害、悪心・嘔吐、頭
痛、発熱、溶血性貧血、男子不妊症、腹部不快感、皮
疹、リンパ節腫脹、顆粒球減少、葉酸欠乏症等の副作用
が発現し、その頻度は10〜20%にも達している[Gastroin
testinal Pharmacology、21巻、643-658頁(1992)]。こ
うした副作用を軽減する目的で、腸内のpHで5-ASAを生
成するようコーティングされた徐放製剤であるメサラジ
ンが開発され、臨床的に用いられているが、上述のSASP
の場合と同様の問題点が報告されていおり、その効果は
SASPを上回るものではない[薬理と治療、22巻、93-121
頁(1994)]。一方、ステロイド剤としてはプレドニンや
リンデロン等の副腎皮質ホルモンが一般的に用いられる
が、治療効果の反面、ウイルス・細菌感染や下垂体・副
腎皮質系機能の抑制に伴うその他の副作用の発現が問題
となり[総合臨床、43巻、1725-1729頁(1994)]、その処
方が非常に難しいことから、原則として入院管理下での
慎重な投薬が求められる。クローン病に有効な治療剤と
しては、例えばSASP、5-ASA、メルカプトプリン、副腎
皮質ホルモン、メトロニダゾール等が挙げられるが、何
れも臨床的な効果は不十分といわれる。

【０００７】近年、これら炎症性腸疾患に対し、リポキ
シゲナーゼ阻害剤、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤、
トロンボキサンＡ₂合成酵素阻害剤、活性酸素除去剤、
インターロイキン1(IL-1)拮抗剤(特開平9-157182)、腫
瘍壊死因子(TNF-α)に対する中和抗体等の新たな治療薬
や、白血球除去療法の開発が進められているが、更に有
効かつ安全な治療剤の開発が所望されている。

【０００８】一方、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰
瘍は、潰瘍の部位と患者の年齢により様々な症状を呈す
るが、その病因としては、古典的には胃酸の分泌過多が
中心に考えられてきた。胃酸の過剰分泌抑制剤として
は、Ｈ₂受容体拮抗作用を有するＨ₂ブロッカー(シメチ
ジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサジンアセテー
ト、ニザチジン等)やプロトンポンプ阻害剤(PPI:オメプ
ラゾール、ランゾプラゾール)が臨床応用されている。
これらの薬剤の登場により胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治癒
率は飛躍的に向上したことに異論はなく、現在の消化性
潰瘍に対する治療の主体を成している。しかし、これら
の薬剤によって一時的に潰瘍を治療しても、後述の如
く、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)菌
が消化管内に存在する限り潰瘍が高率で再発するという
臨床症例が多数報告されている[New England Journal o
f Medicene、328巻、308頁(1993)]。また、Ｈ₂ブロッカ
ーやPPI長期投与適応者では、非ステロイド性抗炎症剤
の処方によって消化性潰瘍の形成率が高くなることが問
題とされている。

【０００９】近年、ヘリコバクター・ピロリ菌が胃炎、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃癌の発症における重要な
病原因子であることが明らかにされ[American Journal
of Gastroenterology、82巻、2283頁(1987)]、ヘリコバ
クター・ピロリ陽性の消化性潰瘍症例に対しては、初発
・再発を問わず胃酸分泌抑制剤に加えて抗菌剤による治
療が施されるようになった。ヘリコバクター・ピロリ菌
の作用については諸説存在するが、一説として、酸性条
件下においてヘリコバクター・ピロリ菌から産生された
ウレアーゼが胃内部に存在する尿素を分解してアンモニ
アを産生し、生じたアンモニアが胃粘膜に直接障害を及
ぼすことが原因との報告が成されている[Journal of Da
iry Science、67巻、481頁(1984)]。ヘリコバクター・
ピロリ菌に対する除菌治療としては、ビスマス製剤、抗
菌剤、抗原虫剤を中心とした様々な治療法が考案されて
いるが、それらの薬剤の単独使用では十分な除菌効果が
得られず、主として多剤併用療法が行われている。例え
ば欧米では、ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイ
クリンの古典的3剤併用療法が行われ、90%以上の除菌率
が得られるものの、高頻度の副作用発現と煩雑な服用方
法のため、コンプライアンスが悪く、日本では普及して
いない。また、PPIとアモオキシシリンやクラリスロマ
イシン等の抗菌剤の2剤併用療法、オメプラゾール、ク
ラリスロマイシンおよびニトロイミダゾールの常用量を
1週間併用する短期3剤併用療法が開発された。しかし、
安定した除菌率が得られないケースや、耐性菌の出現に
より再発が起こるケースが散見され、また、抗菌剤の投
与量が大量であるため、患者の服薬の負担が大きく、し
ばしば下痢、吐気、悪心等の副作用を伴うことが知られ
ており、解決すべき問題として一般に認識されている。

【００１０】胃粘膜の傷害により引き起こされる胃炎
は、急性びらん性胃炎、慢性びらん性胃炎、および非び
らん性胃炎、胃切除後胃炎およびその他の胃炎症候群に
大別される。その病因は様々であるが、上述の消化性潰
瘍の場合と共通する部分も多く、現行の治療法もＨ₂ブ
ロッカー、プロトンポンプ阻害剤、ヘリコバクター・ピ
ロリ除菌剤を単剤または併用で使用することが主流とな
っている。最近の研究から、消化性潰瘍または胃炎に対
する新規治療剤として、例えば抗菌物質と抗潰瘍性物質
とを含有する消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター剤(特
開平7-126189公報、特開平10-167985)、コレシストキニ
ン拮抗剤(特開平8-259447公報)、ラクトフェリンを有効
成分とするムチン産生促進剤(特開平9-12473公報)、Ｈ₂
受容体拮抗作用と胃粘膜保護作用を併せ持つアミノアル
キルピリジルオキシ誘導体(特開平11-92373公報)等が有
効であるとの報告がみられる。

【００１１】この他、特開平11-12171公報には、選択的
β3受容体作動性を有する1,4-ベンゾジオキシン誘導体
が、また、特開平10-330346公報には、フリーラジカル
補足作用を有する直鎖状ニトロン誘導体が、さらに特開
平10-101576公報には、グリセチンおよびグルタミン(ま
たはグルタミン誘導体)を有効成分として含有する薬剤
が各種消化器疾患の治療に有効であることが述べられて
いるが、より安全で、優れた治療効果を有する薬剤の開
発が求められている。

【００１２】本発明者らは、ジアミノトリフルオロメチ
ルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬理作用について
鋭意検討を行った結果、これらの化合物が炎症性腸疾
患、胃炎、消化性潰瘍等の消化器疾患に対して優れた治
療効果を有することを見出し、本発明を完成した。

【００１３】本発明は、式（Ｉ）；

【化２】 〔式中、Ｘは−ＣＷ¹Ｒ¹基、−ＣＯＣＯＲ²基、−ＣＷ¹
ＮＨＣＯＲ²基、−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基又は−ＣＷ¹Ｎ
（Ｒ⁴）Ｒ⁵基であり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ³Ｒ⁶基、
−ＣＯＣＯＲ⁷基、−ＮＨＣＯＲ⁷基、−Ｃ（＝Ｗ³）Ｗ⁴
Ｒ⁸基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｒ⁹基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂ＯＲ
¹⁰基又は−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ^{1 2}基であり、Ｒ
¹、Ｒ⁶及びＲ⁹は各々独立して、置換されてもよい鎖式
炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換
されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環
式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であ
り、Ｒ ²及びＲ⁷は各々独立して、置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されても
よいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
り、Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいベンジル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々
独立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ¹、
Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は各々独立して、酸素原子又は硫黄原
子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方
が−ＣＯＣＦ₂Ｘ¹基（Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が
−ＣＯＣＦ₂Ｘ²基（Ｘ²は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
ある）又は−ＣＯＯＸ³基（Ｘ³は置換されてもよいアル
キル基又は置換されてもよいフェニル基である）又は−
ＣＯＸ⁴基（Ｘ⁴はアルキル基、ハロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、置換されてもよいフェニル基、
フラニル基又はナフチル基である）である組合せの場合
を除く〕で表されるジアミノトリフルオロメチルピリジ
ン誘導体又はその塩を有効成分として含有する消化器疾
患の治療剤又は予防剤を提供することにある。

【００１４】式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹に含まれる
前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素
基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フ
ェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基として
は、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル
基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル
基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノルボル
ナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げら
れ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニル
基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロ
リジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニ
ル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、
ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル
基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、
チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル
基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ
リミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テ
トラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキ
ソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル
基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキ
ソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル
基，テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒド
ロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが
挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニ
ル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル
基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキ
サゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチ
エニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノ
リニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、
キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキ
ヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げら
れる。

【００１５】Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹に含まれる置換されても
よい鎖式炭化水素基、Ｒ²及びＲ⁷に含まれる置換されて
もよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、
Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰に含まれる置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよ
いアルキニル基並びにＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²に含まれ
る置換されてもよいアルキル基並びにＸ³に含まれる置
換されてもよいアルキル基の置換基としてはハロゲン原
子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ
基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロア
ルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニ
ルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール
チオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基な
どが挙げられ、それらの置換基又はそれらの置換基に付
随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であっても
よく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても
異なってもよい。

【００１６】また、Ｒ¹、Ｒ⁶ 及びＲ⁹ に含まれる置換
されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環
式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置
換されてもよい多環式複素環基、Ｒ²及びＲ⁷に含まれる
置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフェ
ノキシ基、Ｒ³、Ｒ⁸ 及びＲ¹⁰に含まれる置換されても
よいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基及
び置換されてもよいベンジル基並びにＸ³に含まれる置
換されてもよいフェニル基の置換基としてはハロゲン原
子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ
アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シ
クロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケ
ニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカル
ボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、
アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキ
ル基で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基などが
挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付随する
置換基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよく、
２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なっ
てもよい。

【００１７】式（Ｉ）中、Ｘ及びＹに含まれるアルキル
基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８のも
の、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは
直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及び
Ｙに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分とし
ては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロ
ペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、
デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれ
らは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ
及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分と
しては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、
プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル
基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、また
それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含
む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロ
アルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシ
クロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例
えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シク
ロオクテニル基などが挙げられる。更にＸ及びＹに含ま
れるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリー
ル基並びにアリール部分としては、フェニル基、チエニ
ル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げ
られる。

【００１８】本発明化合物の望ましい態様について下記
する。式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹基又は−Ｃ
（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹基である場
合が望ましい。Ｒ¹及びＲ⁶は、置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニ
ル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい
テトラヒドロナフチル基、置換されてもよいインダニル
基、置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよい
チエニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基、アルケニル基、ハロ
アルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換
されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で
置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキ
ル基で置換されたフェニル基、アルコキシ基若しくはハ
ロアルコキシ基で置換されたフェニル基、テトラヒドロ
ナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチエニル基
がさらに望ましい。Ｒ²及びＲ⁷は、置換されてもよいア
ルコキシ基又は置換されてもよいフェニル基が望まし
く；アルコキシ基、ハロアルコキシ基、フェニル基又は
ハロゲン原子で置換されたフェニル基がさらに望まし
い。Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は、置換されてもよいアルキル基
が望ましく；アルキル基又はハロアルキル基がさらに望
ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、アルキル基が望ま
しい。Ｒ⁹は、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキ
ル基、置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換さ
れてもよいフェニル基が望ましく；アルキル基、ハロア
ルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェ
ニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置換され
たフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ
基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。

【００１９】本発明化合物の中で望ましい化合物として
は、前記式（Ｉ）において、Ｘがアルコキシカルボニル
アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、チエ
ニル基で置換されたアルケニルカルボニル基、シクロア
ルキルカルボニル基、インダニルカルボニル基、フラン
カルボニル基、チオフェンカルボニル基、テトラヒドロ
ナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロア
ルキル基で置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙが
アルキルスルホニル基である化合物が挙げられ、具体的
には、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフ
ルオロメチル−３−ピリジル）-4-フルオロベンズアミ
ド、Ｎ−（２−イソプロピルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベン
ズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル）-2-フランカルボキ
サミド、Ｎ−（２−イソプロピルスルホニルアミノ−５
−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロペンタン
カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−
５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサ
ンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ
−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−イン
ダンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミ
ノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）アセトキ
シアセタミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５
−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミ
ド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフル
オロメチル−３−ピリジル）−２−チオフェンカルボキ
サミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル）−３−トリフルオロメ
チルベンズアミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ
−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フル
オロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ
−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−６−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）カルボキ
サミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリ
フルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−
（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチ
ル−３−ピリジル）−３−（２−チエニル）アクリルア
ミド又はこれらの塩が挙げられる。

【００２０】さらに望ましい化合物としては、前記式
（Ｉ）において、Ｘがシクロアルキルカルボニル基、フ
ランカルボニル基又はハロゲンで置換されてもよいベン
ゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基である化合
物が挙げられ、具体的にはＮ−（２−エチルスルホニル
アミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シク
ロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニ
ルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）-4
-フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−イソプロピルスル
ホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジ
ル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルス
ルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジ
ル）-2-フランカルボキサミド又はＮ−（２−イソプロ
ピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−
ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド又はこれらの
塩が挙げられる。

【００２１】式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｙが−Ｓ
Ｏ₂Ｒ⁹基（Ｒ⁹は前述の通りである）の場合、塩を形成
してもよく、それらの塩としては、医薬上許容されるも
のであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩など
が挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水をもつもの
もある。

【００２２】式（Ｉ）で表わされる化合物は例えば日本
特許第２７６２３２３号に記載の方法により製造するこ
とができる。更にこれらの化合物には、その置換基の種
類によって幾何異性体が存在するが、本発明には各異性
体（シス体、トランス体）及び異性体混合物が含まれ
る。

【００２３】前記式（Ｉ）で表わされる本発明化合物
は、消化器疾患の治療剤又は予防剤の有効成分として有
用である。中でも、潰瘍性大腸炎(非特異性突発性大腸
炎)、クローン病(限局性腸炎)、大腸クローン病(肉芽腫
性大腸炎または限局性大腸炎)、腸管型ベーチェット
病、感染性腸炎、虚血性腸炎、放射線腸炎、薬剤性腸
炎、過敏性腸症候群等の炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指
腸潰瘍等の消化性潰瘍及び胃炎の治療剤又は予防剤の有
効成分として有用である。特に、前記潰瘍性大腸炎、ク
ローン病、大腸クローン病又は腸管型ベーチェット病の
治療剤又は予防剤の有効成分として有用であり、とりわ
け潰瘍性大腸炎、クローン病の治療剤又は予防剤の有効
成分として使用されるのが望ましい。また漢方薬等の他
の薬剤と併用することでより有効となることが期待でき
る。

【００２４】本発明化合物を潰瘍性大腸炎、クローン
病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の消化器疾患治療剤
の有効成分として投与する場合は、単独あるいは薬理的
に許容される担体などと混合して、経口的又は非経口的
な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末包装
剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、注腸
剤、坐剤等の形態で投与される。また、最近では胃粘膜
や腸管粘膜に対する付着性を利用し、消化管内での滞留
時間を延長させ、胃、十二指腸、大腸、小腸、直腸潰瘍
薬等の有効成分を長時間に亘り高濃度でかつ効率的に作
用させ得る経口投与用の消化管粘膜付着性マトリックス
を坐剤基剤に含有させた製剤も報告されており(特開平5
-132416号公報、特開平7-330582号公報)、これらを用い
た投与も可能である。

【００２５】経口的使用に適した製剤としては例えば錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固
型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ
のような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスター
チ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド二酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペ
パーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤；
などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成
物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、
レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味
剤、保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有で
き、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの
製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望
ましい。

【００２６】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混合
物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のた
めの試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化合
物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。

【００２７】局所的又は経直腸的使用に適した製剤とし
ては例えば吸入剤、軟膏、注腸剤、坐剤等が挙げられ
る。吸入剤としては、本発明化合物自体又は医学上許容
される不活性担体とともにエアゾル又はネブライザー用
の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、呼吸器
管へ投与できる。吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミク
ロン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。又これ
ら吸入剤として使用する場合、必要があれば他の抗喘息
剤又は気管支拡張剤と併用することも可能である。

【００２８】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。

【００２９】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を０．１〜９５重量％含むことが望
ましい。

【００３０】前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるよう
に製剤化することができる。

【００３１】本発明化合物の投与量は化合物の種類、投
与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わる
ことは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与
回数は専門医の判断によって決定されなければならない
が、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約１０ｇ、好まし
くは約１ｍｇ〜約１ｇを投与するのが通常であろう。
又、前記吸入法における１回当たりの本発明化合物の投
与量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇが望ましい。

【００３２】次に本発明の治療剤又は予防剤の具体的製
剤例を挙げるが、本発明の製剤はこれらに限定されるも
のではない。

【００３３】 製剤例１（錠剤） （１）有効成分 ２０ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。

【００３４】 製剤例２（散剤・細粒剤・顆粒剤） （１）有効成分 ２０ｍｇ （２）シュガーエステル（第一工業製薬社製、商品名： ＤＫエステルＦ−１６０） １８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ社製、商品名： デカグリーン１−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ 上記（１）〜（４）を混合し、散剤、更に造粒により細
粒剤或いは顆粒剤とする。又、これらをカプセルに封入
し、カプセル剤とすることも可能である。

【００３５】 製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）有効成分 ２５ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。

【００３６】 製剤例４（注射剤） （１）有効成分 １ｍｇ （２）ブドウ糖 １０ｍｇ （３）トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ２．１６ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を含むトリス緩衝液を凍結乾
燥して注射剤とする。

【００３７】 製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）有効成分 ０．５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリルアルコール ２２ｇ （４）プロピレングリコール １２ｇ （５）ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ｇ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。

【００３８】 製剤例６（注腸製剤） （１）有効成分 ５０ｍｇ （２）マクロゴール４００ ２ｇ （３）リン酸二カリウム １４１ｍｇ （４）リン酸二水素カリウム ４４ｍｇ （５）パラオキシ安息香酸メチル ２０ｍｇ （６）精製水 ５０ｇ マクロゴール４００に有効成分およびパラオキシ安息香
酸メチルを加え、攪拌して混合したものに、精製水にリ
ン酸二カリウムとリン酸二水素カリウムを加えたものを
徐々に加えて注腸製剤を得る。

【００３９】 製剤例７（坐剤） （１）有効成分 ５０ｍｇ （２）高級脂肪酸グリセリド １６５０ｍｇ （１）を（２）に分散または溶解させ、坐剤として適切
なサイズのプラスチックコンテナーに充填、シールした
後、冷却固化させて坐剤を得る。

【００４０】 製剤例８（直腸滞留型坐剤・放出制御型坐剤） （１）有効成分 １ｇ （２）ウイテップゾルＷ３５ １９ｇ 予め加熱溶解した（２）に（１）を混和させた後、坐剤
として適切なサイズのプラスチックコンテナーに充填、
シールした後、冷却固化させて坐剤を得る。

【００４１】

【実施例】＜試験例１＞潰瘍性大腸炎モデルとしては、
一般にトリニトロベンゼンスルホン酸(TNB)を用いられ
るが、本発明を完成するにあたっての薬効評価系として
は、ラットのデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発潰
瘍性大腸炎モデルを用いた。同モデルは、体重の増加抑
制、血便の有無、貧血等の症状並びに大腸におけるびら
ん形成、さらに、小腸において病変が発現しない点等、
多くの観点からヒト潰瘍性大腸炎に類似した実験モデル
と位置づけられていることは周知である[日本薬理学雑
誌、105巻、145-152頁(1995)]。同試験系に対するＮ−
（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチ
ル−３−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一
ナトリウム塩・一水和物(以下化合物1と呼ぶ)の治療効
果をみた。

【００４２】化合物１は製剤品として用いた。製剤処方
(1バイアルあたりの含有量)は以下の通りとした。 (a) 化合物1(無水物として) 100 mg (b) マンニトール(協和発酵工業製) 100 mg (c) トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(純正化学製) 21.6 mg (d) 塩酸(三共化学製) 適量 (e) 水酸化ナトリウム(日本理化製) 適量 (f) 蒸留水 10 ml pH 8.7±0.5

【００４３】(1) 潰瘍性大腸炎の誘発方法 デキストラン硫酸ナトリウム(DSS:和光純薬工業製)の３
%水溶液を吸水瓶に入れ、ラット [Crj: CD (SD)、雄、
日本チャールスリバー、試験供試時7週齢]に11日間自由
飲水させ大腸炎を惹起させた。11日後選抜基準(選抜日
を含め2日以上連続して血便が認められるもののうち、
選抜当日の体重減少が、前日の体重に比べて20 g未満か
つヘモグロビン濃度が12g/dl以上)を満たす動物を選別
し、各群間の平均体重に差が生じないように群分けした
(10匹/群)。

【００４４】非治療群および化合物１治療群では、群分
け日に３％から１％DSS水溶液に切り替え、その後、14
日間自由飲水させた。また、化合物１治療群には、群分
け日から化合物1を経口ゾンデを用いて1日1回、14日間
連日経口投与した (投与容量は10 ml/kg)。非治療群お
よび正常群には注射用蒸留水（大塚製薬製）のみを同様
に経口投与した。尚、正常群には実験開始から解剖日ま
でDSS水溶液の代わりに注射用蒸留水を自由飲水させ
た。

【００４５】注射用蒸留水（大塚製薬製）を用いて化合
物1の10mg/ml水溶液を調製し、所望の投与量となるよう
にラットに投与した。

【００４６】(2) 評価方法 大腸の長さおよび大腸粘膜のびらん面積 採血後直ちに大腸（結腸および直腸）を摘出し、十分弛
緩させた状態で定規を用いてその長さを測定した。

【００４７】測定終了後直ちに固定液を腸内に注入し
て、ほぼ均等になるように管腔を拡張させた状態で１時
間以上仮固定した。その後、腸間膜付着部に沿って腸管
を切開し、10％中性緩衝ホルマリン水溶液中に伸展させ
た状態で１週間以上本固定した。流水中で約５分間水洗
し、さらに精製水で３回水洗した後、前処理として3 %
酢酸水溶液に約５分間浸漬した。その後、1％アルシア
ンブルー(ナカライテスク製)（３％酢酸水溶液に溶解）
液中に浸漬して約20分間染色した後、アルシアンブルー
の溶出が無くなるまで3 %酢酸水溶液で４〜５回洗浄し
た。本操作により、大腸は濃淡のある青色に染色される
が、びらん部位は濃青色に染色されることから、その部
位の面積を画像解析装置（汎用画像処理“Win ROOF、Ve
rsion 3.1”三谷商事製）を用いて解析し、びらん面積
とした。

【００４８】非治療群のびらん面積を１００として、化
合物1治療群のびらん抑制率を求めた。 びらん抑制率（％）＝[1-(化合物1治療群のびらん面積
の平均値／非治療群のびらん面積の平均値)]×100

【００４９】病理組織学的検査： 大腸、脾臓、腸間膜
および腸間膜リンパ節、大腿骨骨髄を10％中性緩衝ホル
マリン水溶液[ホルマリン(キシダ化学製)、リン酸水素
二ナトリウム(和光純薬工業製)およびリン酸二水素ナト
リウム二水和物(和光純薬工業製)を用いて自家調製し
た]で固定した後、常法に従ってヘマトキシリン・エオ
ジン(メルク製)重染色を施した病理組織標本を作製し、
鏡検した(オリンパス光学工業製BX50使用)。

【００５０】(3)結果 大腸のびらん面積：化合物 1を100、10および1 mg/kg/d
ayの投与量で2週間にわたり毎日一回経口投与した結
果、大腸のびらん面積において非治療群に比して各々6
2、56および45％の抑制率を示し、著明なびらん抑制効
果が認められた (第１表)。なお正常群においては大腸
のびらんは認められなかった。

【００５１】

【表１】第１表 びらん面積に対する効果

【００５２】大腸の長さ： また、化合物1は、大腸の長
さの検討からびらんの随伴病変である腸壁肥厚を軽減す
ることが示され、さらに、びらんによる下血が原因の貧
血も軽減した。

【００５３】病理組織学的検討： 病理組織学的検討の
結果、化合物１治療群では、びらん発生域の粘膜下織に
おける炎症の顕著な軽減が認められた。さらに、粘膜の
再生によって正常な組織再構築が行われ、粘膜組織とし
ての強度および機能が回復する傾向が認められた。

【００５４】＜試験例2＞Trinitrobenzen sulfonic aci
d (TNBS)誘発ラットクローン病モデルに対する治療効
果：TNBS誘発ラットクローン病モデルに対する化合物１
の治療効果は以下の方法で検討した。

【００５５】（１）SDラット、雄、12週齡をネンブター
ル麻酔下で開腹し、回盲部から10cm下部の結腸内にTNBS
溶液（TNBS 160 mg/ml-エタノール）を1 ml/kg投与し、閉腹
してモデルを作製し、非治療群および化合物１治療群に
6匹ずつ分配した。正常群の動物にはこれらの処置は行
わなかった。モデル作製後、化合物１が無水物換算で10
mg/kg/dayの投与量になるように、蒸留水で希釈した試
験例１の化合物１製剤品を7日間にわたり、化合物１治
療群の動物に1日1回経口投与した。投与期間終了後、肉
眼変化、小腸重量、小腸組織内ミエロペルオキシダーゼ
（小腸MPO）を観察または測定した。肉眼変化は種々の
変化を数値化して集計した。小腸重量と体重から小腸重
量体重比も算出した。その結果を第２表に示した。

【００５６】

【表２】第２表 検査結果 統計学的評価 正常群と非治療群の比較 #, ##, ### : P<0.05, P<0.0
1, P<0.001 非治療群と治療群の比較 *, **, *** : P<0.05, P<0.0
1, P<0.001

【００５７】非治療群では、小腸重量、小腸重量体重
比、肉眼スコアおよび小腸MPOで数値の上昇が認めら
れ、小腸における炎症反応および組織傷害が認められ
た。化合物１治療群ではこれらの検査値の上昇を抑制
し、小腸における炎症反応および組織傷害を軽減するこ
とが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA53 BB02 BB03 BB07 BB08 BB09 CA03 CA13 CA53 CB02 CB03 CB07 CB08 DA01 4C063 AA01 BB07 CC75 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 BC17 MA04 NA14 ZA66

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＷ¹Ｒ¹基、−ＣＯＣＯＲ²基、−ＣＷ¹
   ＮＨＣＯＲ²基、−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基又は−ＣＷ¹Ｎ
   （Ｒ⁴）Ｒ⁵基であり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ³Ｒ⁶基、
   −ＣＯＣＯＲ⁷基、−ＮＨＣＯＲ⁷基、−Ｃ（＝Ｗ³）Ｗ⁴
   Ｒ⁸基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｒ⁹基、−（ＮＨ）_mＳＯ₂ＯＲ
   ¹⁰基又は−（ＮＨ）_mＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ^{1 2}基であり、Ｒ
   ¹、Ｒ⁶及びＲ⁹は各々独立して、置換されてもよい鎖式
   炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換
   されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環
   式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であ
   り、Ｒ ²及びＲ⁷は各々独立して、置換されてもよいアル
   キル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されても
   よいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
   り、Ｒ³、Ｒ⁸及びＲ¹⁰は各々独立して、置換されてもよ
   いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
   れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
   キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
   よいベンジル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々
   独立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ¹、
   Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は各々独立して、酸素原子又は硫黄原
   子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方
   が−ＣＯＣＦ₂Ｘ¹基（Ｘ¹は水素原子、ハロゲン原子、
   アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が
   −ＣＯＣＦ₂Ｘ²基（Ｘ²は水素原子、ハロゲン原子、ア
   ルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基で
   ある）又は−ＣＯＯＸ³基（Ｘ³は置換されてもよいアル
   キル基又は置換されてもよいフェニル基である）又は−
   ＣＯＸ⁴基（Ｘ⁴はアルキル基、ハロアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、置換されてもよいフェニル基、
   フラニル基又はナフチル基である）である組合せの場合
   を除く〕で表されるジアミノトリフルオロメチルピリジ
   ン誘導体又はその塩を有効成分として含有する消化器疾
   患の治療剤又は予防剤。
2. 【請求項２】 前記請求項１において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹
   基又は−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹
   基である、請求項１に記載の消化器疾患の治療剤又は予
   防剤。
3. 【請求項３】 前記請求項１において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹
   基又は−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｒ¹が置換されて
   もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
   換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシ
   クロアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換
   されてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよ
   いインダニル基、置換されてもよいフラニル基又は置換
   されてもよいチエニル基であり、Ｒ³が置換されてもよ
   いアルキル基であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹基であり、Ｒ⁹が
   置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケ
   ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換され
   てもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフェ
   ニル基である、請求項１に記載の消化器疾患の治療剤又
   は予防剤。
4. 【請求項４】 前記請求項１において、Ｘが−ＣＷ¹Ｒ¹
   基又は−Ｃ（＝Ｗ¹）Ｗ²Ｒ³基であり、Ｒ¹がアルキル
   基、ハロアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
   基、アルケニル基、ハロアルケニル基、チエニル基で置
   換されたアルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原
   子で置換されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲ
   ン原子で置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハ
   ロアルキル基で置換されたフェニル基、アルコキシ基若
   しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、テト
   ラヒドロナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチ
   エニル基であり、Ｒ³がアルキル基又はハロアルキル基
   であり、Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹基であり、Ｒ⁹がアルキル基、
   ハロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換され
   たフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置
   換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアル
   コキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１に記
   載の消化器疾患の治療剤又は予防剤。
5. 【請求項５】 前記請求項１において、Ｘがアルコキシ
   カルボニルアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニ
   ル基、チエニル基で置換されたアルケニルカルボニル
   基、シクロアルキルカルボニル基、インダニルカルボニ
   ル基、フランカルボニル基、チオフェンカルボニル基、
   テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若
   しくはハロアルキル基で置換されてもよいベンゾイル基
   であり、Ｙがアルキルスルホニル基である請求項１の消
   化器疾患の治療剤又は予防剤。
6. 【請求項６】 前記請求項１において、Ｘがシクロアル
   キルカルボニル基、フランカルボニル基又はハロゲンで
   置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルス
   ルホニル基である請求項１の消化器疾患の治療剤又は予
   防剤。
7. 【請求項７】 前記請求項１において、ジアミノトリフ
   ルオロメチルピリジン誘導体がＮ−（２−エチルスルホ
   ニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）
   シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスル
   ホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジ
   ル）−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−イソプロ
   ピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−
   ピリジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メ
   チルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−
   ピリジル）−２−フランカルボキサミド又はＮ−（２−
   イソプロピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチ
   ル−３−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミドであ
   る請求項１の消化器疾患の治療剤又は予防剤。
8. 【請求項８】 前記請求項１において、ジアミノトリフ
   ルオロメチルピリジン誘導体がＮ−（２−エチルスルホ
   ニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）
   シクロヘキサンカルボキサミドである請求項１の消化器
   疾患の治療剤又は予防剤。