WO2020230876A1 - Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体 - Google Patents

Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体 Download PDF

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anhydrous crystal
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樋口　浩司
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石原産業株式会社
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to an anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt.
  • N- (2-Ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt is effective as an anti-pancreatitis agent, anti-pulmonary insufficiency agent, and anti-shock agent in the treatment of pet animals or humans.
  • a diaminotrifluoromethylpyridine derivative containing N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof has a phospholipase A 2 inhibitory effect.
  • Patent Document 2 Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5 and Patent Document 6 contain diaminotrifluoro, which contains N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide. It has been described that salts of methylpyridine derivatives are useful as anticancer agents, therapeutic or prophylactic agents for digestive disorders, therapeutic or prophylactic agents for liver diseases, therapeutic or prophylactic agents for lung failure, and antishock agents, respectively. ing.
  • monohydrate crystals have been reported as crystals of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide sodium salt.
  • the monohydrate crystal has a needle-like shape, it is clear from the studies by the present inventors that it may be difficult to formulate the monohydrate crystal due to its low density and bulkiness due to its poor fluidity. became.
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3) which has a high density, particularly bulk density and / or tap density, and is suitable for formulation.
  • -A novel anhydrous crystal of cyclohexanecarboxamide / monosodium salt was found. The present invention is based on such findings.
  • the present invention relates to an N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt that has a high density, especially bulk density and / or tap density, and is suitable for formulation. Provide new crystals.
  • the present invention includes the following inventions.
  • (2) The powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal obtained by using Cu—K ⁇ as a radiation source at a tube voltage of 30 kV and a tube current of 30 mA is 7.3, 10.9, 11.5. 14.5, 15.6, 18.3, 19.0, 19.7, 21.7, 23.7, 26.0, 32.3, 33.5, 34.3, 40.6 and 44.
  • the anhydrous crystal body according to (1) which comprises at least one peak at a diffraction angle of 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° selected from the group consisting of 6.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal obtained by using Cu—K ⁇ as a radiation source at a tube voltage of 30 kV and a tube current of 30 mA is 7.3, 10.9, 11.5.
  • the anhydrous crystal according to (1) or (2) which comprises a peak.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal obtained by using Cu—K ⁇ as a radiation source at a tube voltage of 30 kV and a tube current of 30 mA is 7.3, 10.9, 11.5. Includes at least one peak at a diffraction angle of 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° selected from the group consisting of 14.5, 15.6, 18.3, 19.0, 19.7, 21.7, and 33.5.
  • the anhydrous crystal body according to any one of (1) to (3).
  • the anhydrous crystal body according to any one of (1) to (4), which has an absorption band at at least one wavelength.
  • a composition comprising the anhydrous Japanese crystal according to any one of (1) to (5).
  • the composition according to (6) which is liquid, semi-solid or solid.
  • Solids selected from the group consisting of tablets, powders, suppositories, capsules, pills, powders, granules, dry syrups, powder inhalants, orally disintegrating tablets, sublingual tablets, buccal tablets and chewable agents.
  • the composition according to (6) or (7) which is in the form of a preparation.
  • the composition according to any one of (6) to (8) for pharmaceutical or veterinary medicine.
  • (11) Diseases, conditions or symptoms associated with inflammatory cells in a subject comprising administering to the subject an effective amount of the anhydrous crystal according to any one of (1) to (5). How to treat.
  • a monohydrate of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt is selected from the group consisting of alcohols, sulfoxides, nitriles and ketones 1
  • the step of obtaining a solution by dissolving in a solvent containing seeds or plurals The method comprising (b) a step of dehydrating the solution and (c) a step of removing the solvent from the dehydrated solution to obtain the anhydrous crystal.
  • the method according to (13), wherein the alcohol is a linear or branched alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the dehydrating agent is at least one selected from the group consisting of magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, calcium chloride, molecular sieve, activated alumina, silica gel, metal hydride, metal oxide, and phosphorus oxide.
  • Anhydrous crystals can be provided.
  • the anhydrous crystal of the present invention is advantageous in that it has excellent fluidity suitable for formulation.
  • the anhydrous crystal product of the present invention has good handleability and can be advantageously used in efficiently producing a preparation.
  • the anhydrous crystal of the present invention is advantageous in producing a preparation containing N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt at a high density.
  • the anhydrous crystal body of the present invention has excellent solubility and can be advantageously used in producing a preparation having excellent absorbability.
  • the anhydrous crystalline product of the present invention is advantageous in stably producing a preparation because it can avoid separation of water of crystallization due to heating.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt obtained in Production Example 1 (Production Method 1) is shown. ..
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt obtained in Production Example 2 (Production Method 2) is shown. ..
  • the powder X-ray diffraction pattern of the monohydrate crystal powder of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt is shown.
  • the infrared absorption spectrum (IR) of the anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt obtained in Production Example 1 is shown.
  • the infrared absorption spectrum (IR) of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt monohydrate crystal is shown.
  • the DSC (differential scanning calorimetry) curve of the anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt obtained in Production Example 1 is shown.
  • the DSC curve of the anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt obtained in Production Example 2 is shown.
  • the DSC curve of the monohydrate crystal powder of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt is shown.
  • a scanning electron microscope (SEM) photograph of an anhydrous crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt obtained in Production Example 1 is shown.
  • a scanning electron microscope (SEM) photograph of monohydrate crystal particles of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt is shown.
  • the anhydrous crystal of the present invention is substantially composed of anhydrous crystals of a monosodium salt of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide.
  • the "anhydrous sum crystal” also includes a crystal polymorph of an anhydrous crystal.
  • substantially composed of anhydrous crystals means that the content of the residue other than the anhydrous crystals in the anhydrous crystals is less than 20% (mass basis).
  • the content of the residue in the anhydrous crystal is preferably 10% (mass basis) or less, more preferably 5% (mass basis) or less, still more preferably 1% (mass basis) or less, still more preferably 0. It is 5.5% (mass standard) or less.
  • the residue examples include raw materials for production, polymorphs of crystals other than anhydrous crystals, adhered water, or a mixture thereof, and N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-) is preferable.
  • 3-Pyridyl) A monosodium salt / monohydrate of cyclohexanecarboxamide or a crystal thereof. Therefore, the content of the anhydrous crystal in the anhydrous crystal is preferably more than 90% (mass basis), more preferably more than 95% (mass basis), still more preferably 99% (mass basis) or More than 99% (mass basis).
  • the anhydrous crystal body of the present invention does not have water of crystallization, but may have adhering water.
  • the amount of such adhering water is, for example, 3000 ppm or less, preferably 2000 ppm or less.
  • the amount of adhering water can be measured by the Karl Fischer method.
  • the anhydrous crystal can be characterized by a powder X-ray diffraction pattern.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3, 19.0, 19. At least at a diffraction angle of 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° selected from the group consisting of 7, 21.7, 23.7, 26.0, 32.3, 33.5, 34.3, 40.6 and 44.6.
  • the number of such peaks is preferably 2 or more, more preferably 5 to 16 or more, still more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more, still more preferably 10 or more, still more preferably 12 or more. , More preferably 14 or more.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3, 19. It contains at least one peak at a diffraction angle of 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° selected from the group consisting of 0, 19.7, 21.7, 23.7 and 33.5.
  • the number of such peaks is preferably 2 or more, more preferably 5 or more, still more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3. It contains at least one peak at a diffraction angle of 2 ⁇ ⁇ 0.2 ° selected from the group consisting of 19.0, 19.7, 21.7, and 33.5.
  • the number of such peaks is preferably 2 or more, more preferably 5 or more, still more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more.
  • the anhydrous crystal is characterized by a powder X-ray diffraction pattern that is substantially the same as in FIG.
  • substantially the same means that the peak values are the same except for the range of measurement error.
  • the measurement error of the peak in the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably ⁇ 0.2 to ⁇ 0.4 °, more preferably ⁇ 0.2. ⁇ ⁇ 0.3 °.
  • the anhydrous crystal is characterized by a powder X-ray diffraction pattern that is substantially the same as in FIG.
  • the measurement error of the peak in the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably ⁇ 0.2 to ⁇ 0.4 °, more preferably ⁇ 0.2. ⁇ ⁇ 0.3 °.
  • the powder X-ray diffraction pattern can be obtained by measuring Cu—K ⁇ as a radiation source at a tube voltage of 30 kV and a tube current of 30 mA. Further details of such measurement can be carried out according to Test Example 1 described later.
  • the anhydrous crystal body may be characterized by the crystal plane spacing (also referred to as d value) of the anhydrous sum crystal body.
  • the d-values of the anhydrous crystals are 12.2, 8.1, 7.7, 6.1, 5.7, 4.8, 4.7, 4.5, 4 It contains at least one d-value selected from the group consisting of .1, 3.8, 3.4, 2.8, 2.7, 2.6, 2.2 and 2.0.
  • the number of such d values is preferably 2 or more, more preferably 5 or more, still more preferably 8 or more and 16 or less, still more preferably 10 or more, still more preferably 12 or more, still more preferably 14. More than one.
  • the d value of the anhydrous crystal is 12.2, 8.1, 7.7, 6.1, 5.7, 4.8, 4.7, 4. It contains at least one d-value selected from the group consisting of 5, 4.1 and 2.7.
  • the number of such d values is preferably 2 or more, more preferably 5 or more, and further preferably 8 or more.
  • the anhydrous crystal can be characterized by an infrared absorption spectrum.
  • the infrared absorption spectrum of the anhydrous crystal has wavelengths of 3345 ⁇ 10, 2930 ⁇ 10, 2850 ⁇ 10, 1660 ⁇ 10, 1615 ⁇ 10, 1560 ⁇ 10, 1520 ⁇ 10, 1460.
  • the number of absorption bands having such wavelengths is preferably 5 or more, preferably 8 or more, more preferably 9 or more, still more preferably 11 or more, still more preferably 15 or more, still more preferably 18 or more, and further.
  • the number is preferably 22 or more, and more preferably 24 or more.
  • the infrared absorption spectrum of the anhydrous crystal has wavelengths of 3345 ⁇ 5, 2930 ⁇ 5, 2850 ⁇ 5, 1660 ⁇ 5, 1615 ⁇ 5, 1560 ⁇ 5, 1520 ⁇ 5, 1460 ⁇ 5, 1430 ⁇ 5, 1350 ⁇ 5, 1330 ⁇ 5, 1280 ⁇ 5, 1240 ⁇ 5, 1200 ⁇ 5, 1140 ⁇ 5, 1115 ⁇ 5, 1090 ⁇ 5, 1000 ⁇ 5, 940 ⁇ 5, 910 ⁇ It has absorption bands of at least one or more wavelengths of 5, 855 ⁇ 5, 820 ⁇ 5, 780 ⁇ 5, 770 ⁇ 5, 740 ⁇ 5 and 690 ⁇ 5 cm- 1 .
  • the number of absorption bands having such wavelengths is preferably 5 or more, preferably 8 or more, more preferably 9 or more, still more preferably 11 or more, still more preferably 15 or more, still more preferably 18 or more, and further.
  • the number is preferably 22 or more, and more preferably 24 or more.
  • the anhydrous crystal is characterized by an infrared absorption spectrum that is substantially the same as in FIG.
  • the measurement error of the wavelength of the absorption band in the infrared absorption spectrum of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably ⁇ 5 to ⁇ 15, more preferably ⁇ 5 to ⁇ 12, and even more preferably ⁇ 5. ⁇ ⁇ 10.
  • the infrared absorption spectrum in the present invention can be measured by the total internal reflection measurement method (ATR method) of the infrared absorption spectrum measurement method described in the general test method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacy Law.
  • ATR method total internal reflection measurement method
  • the anhydrous crystal can be characterized by an exothermic peak at DSC.
  • DSC Different scanning calorimetry: DSC
  • the exothermic peak due to decomposition and the exothermic peak due to decomposition are shown.
  • FIGS. 6 and 7 the anhydrous crystal body shows only the exothermic peak due to decomposition, which is advantageous in producing a stable preparation.
  • the anhydrous crystal body exhibits an exothermic peak in DSC at preferably 265 to 300 ° C., more preferably 265 to 295 ° C., and even more preferably 268 to 293 ° C.
  • the anhydrous crystal body exhibits an exothermic peak in DSC at preferably 265 to 285 ° C., more preferably 270 to 280 ° C., and further preferably 275 to 280 ° C.
  • the anhydrous crystal body exhibits an exothermic peak in DSC at preferably 270 to 300 ° C., more preferably 275 to 300 ° C., still more preferably 280 to 295 ° C.
  • the anhydrous crystal body exhibits substantially the same exothermic peak as in FIG. 6 in DSC.
  • the measurement error of the exothermic peak of the anhydrous crystal in such an embodiment is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10 ° C., more preferably 0.1 to 5 ° C., still more preferably 0.1 to 3 ° C. is there.
  • the anhydrous crystal body exhibits substantially the same exothermic peak as in FIG. 7 in DSC.
  • the measurement error of the exothermic peak of the anhydrous crystal in such an embodiment is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10 ° C., more preferably 0.1 to 5 ° C., still more preferably 0.1 to 3 ° C. is there.
  • the DSC in the present invention can be easily performed by using a commercially available differential scanning calorimeter (for example, manufactured by Seiko Instruments). Further details of such measurement can be carried out according to Test Example 4 described later.
  • a commercially available differential scanning calorimeter for example, manufactured by Seiko Instruments. Further details of such measurement can be carried out according to Test Example 4 described later.
  • the particle shape of the anhydrous crystal is lumpy.
  • the particle shape of the anhydrous crystal can be confirmed by a scanning electron microscope. As shown in FIG. 9, since the particle shape of the anhydrous crystal is agglomerated, it is advantageous in ensuring fluidity and facilitating handling in formulation.
  • the major axis of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but the lower limit is, for example, 0.1 ⁇ m or more, preferably 1 ⁇ m or more, and the upper limit is set. For example, it is 300 ⁇ m or less, preferably 200 ⁇ m or less, and more preferably 150 ⁇ m or less.
  • the major axis (d 50 ) of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 1 to 50 ⁇ m. More preferably, it is 1 to 10 ⁇ m.
  • d 50 indicates a volume average particle diameter, that is, a median diameter.
  • the minor axis of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but the lower limit is, for example, 0.1 ⁇ m or more, preferably 0.5 ⁇ m or more.
  • the upper limit is, for example, 200 ⁇ m or less, preferably 150 ⁇ m or less, and more preferably 140 ⁇ m or less.
  • the minor axis (d 50 ) of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 50 ⁇ m, preferably 1 to 30 ⁇ m. , More preferably 1 to 5 ⁇ m.
  • the aspect ratio (major axis / minor axis) of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 10, preferably 0.5. -8, more preferably 1-6.
  • the aspect ratio (major axis (d 50 ) / minor axis (d 50 )) of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but for example, 0. It is 1 to 10, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 2.5.
  • the major axis, minor axis and aspect ratio of the particles are measured by a particle shape image measuring device by a dynamic image analysis method. Such measurement can be easily performed by using a commercially available device (for example, PITA-3 (Seishin Enterprise)). Further details of the measurement of the major axis, minor axis and aspect ratio of the particles can be carried out according to the description of Test Example 5 described later.
  • the particles of the anhydrous Japanese crystal are not particularly limited, but can be prepared, for example, by the production method 1 or the production method 2 described as the method for producing the anhydrous crystal described later.
  • the anhydrous crystal body of the present invention Since the anhydrous crystal body of the present invention has a higher density than the monohydrate crystal, it can exhibit excellent fluidity. Therefore, the anhydrous crystals of the present invention are particularly advantageous in formulation.
  • the bulk density of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is, for example, 0.2 to 0.5 g / mL, preferably 0.25 to 0.4 g. / ML.
  • the bulk density can be measured according to the third method (method using a container) of the bulk density measuring method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the tap density of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is, for example, 0.25 to 0.5 g / mL, preferably 0.3. It is ⁇ 0.4 g / mL.
  • the tap density can be measured according to the third method of the tap density measuring method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the specific surface area of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is, for example, 2.8 to 4.2 m 2 / g, preferably 3 to 3. It is 4 m 2 / g.
  • the specific surface area can be measured by the nitrogen adsorption method.
  • the angle of repose of the particles of the anhydrous crystal is preferably smaller than the angle of repose of the particles of the monohydrate crystal.
  • the angle of repose can be measured according to the angle of repose measurement method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3, 19.
  • the spectrum has wavelengths of 3345 ⁇ 10, 2930 ⁇ 10, 2850 ⁇ 10, 1660 ⁇ 10, 1615 ⁇ 10, 1560 ⁇ 10, 1520 ⁇ 10, 1460 ⁇ 10, 1430 ⁇ 10, 1350 ⁇ 10, 1330 ⁇ 10, 1280 ⁇ .
  • the anhydrous crystal body exhibits an exothermic peak in DSC, preferably at 265 to 300 ° C, more preferably at 270 to 300 ° C, and even more preferably at 275 to 295 ° C.
  • the major axis of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 150 ⁇ m. Further, in any of the above preferred embodiments, the major axis (d 50 ) of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 50 ⁇ m.
  • the minor axis of the particles of the anhydrous crystal is preferably 0.5 to 140 ⁇ m. Further, in any of the above preferred embodiments, the minor axis (d 50 ) of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 30 ⁇ m.
  • the aspect ratio (major axis / minor axis) of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 10. Further, in any of the above preferred embodiments, the aspect ratio (major axis (d 50 ) / minor axis (d 50 )) of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 5.
  • the bulk density of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably 0.2 to 0.5 g / mL.
  • the tap density of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably 0.25 to 0.5 g / mL.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the anhydrous crystal is 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3.
  • Diffraction angle 2 ⁇ ⁇ selected from the group consisting of 19.0, 19.7, 21.7, 23.7, 26.0, 32.3, 33.5, 34.3, 40.6 and 44.6.
  • the infrared absorption spectrum of the anhydrous crystal containing at least 8 peaks at 0.2 ° has wavelengths of 3345 ⁇ 10, 2930 ⁇ 10, 2850 ⁇ 10, 1660 ⁇ 10, 1615 ⁇ 10, 1560 ⁇ 10, 1520 ⁇ 10, 1460 ⁇ 10, 1430 ⁇ 10, 1350 ⁇ 10, 1330 ⁇ 10, 1280 ⁇ 10, 1240 ⁇ 10, 1200 ⁇ 10, 1140 ⁇ 10, 1115 ⁇ 10, 1090 ⁇ 10, 1000 ⁇ 10, 940 ⁇ It has at least 11 or more wavelength absorption bands of 10, 910 ⁇ 10, 855 ⁇ 10, 820 ⁇ 10, 780 ⁇ 10, 770 ⁇ 10, 740 ⁇ 10 and 690 ⁇ 10 cm- 1 .
  • the anhydrous crystal exhibits an exothermic peak in DSC, preferably at 265 to 300 ° C, more preferably at 270 to 300 ° C, and even more preferably at 275 to 295 ° C.
  • the major axis of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 150 ⁇ m. Further, in any of the above-mentioned other preferred embodiments, the major axis (d 50 ) of the particles of the anhydrous crystal body is preferably 1 to 50 ⁇ m.
  • the minor axis of the particles of the anhydrous crystal body is preferably 0.5 to 140 ⁇ m. Further, in any of the above-mentioned other preferred embodiments, the minor axis (d 50 ) of the particles of the anhydrous crystal body is preferably 1 to 30 ⁇ m.
  • the aspect ratio (major axis / minor axis) of the particles of the anhydrous crystal body is preferably 1 to 10. Further, in any of the above-mentioned other preferred embodiments, the aspect ratio (major axis (d 50 ) / minor axis (d 50 )) of the particles of the anhydrous crystal is preferably 1 to 5.
  • the bulk density of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably 0.2 to 0.5 g / mL.
  • the tap density of the particles of the anhydrous crystal is not particularly limited, but is preferably 0.25 to 0.5 g / mL.
  • the method for producing an anhydrous crystal of the present invention is not particularly limited, but for example, it can be suitably produced by the following production method 1 or production method 2.
  • the method for producing an anhydrous crystal is as follows.
  • a monohydrate of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt is selected from the group consisting of alcohols, sulfoxides, nitriles and ketones 1
  • the step of obtaining a solution by dissolving in a solvent containing seeds or plurals, This method includes (b) a step of dehydrating the solution and (c) a step of removing the solvent of the dehydrated solution to obtain an anhydrous crystal product.
  • a monohydrate of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt is dissolved in the above solvent. To obtain the solution.
  • Such a solution may be produced by appropriately mixing the above solvent and monohydrate.
  • the alcohol may be any of a primary alcohol, a secondary alcohol, and a tertiary alcohol, and is preferably a primary alcohol. More specifically, the alcohol includes, for example, a linear or branched alcohol having 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol or ethanol, and more preferably ethanol.
  • Examples of the sulfoxide used in the step (a) of the production method 1 include dimethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide and a mixture thereof, and dimethyl sulfoxide is preferable.
  • Examples of the nitrile used in the step (a) of the production method 1 include acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and a mixture thereof, and acetonitrile is preferable.
  • Examples of the ketone used in the step (a) of the production method 1 include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl amyl ketone, cyclohexanone, methyl isobutyl ketone and a mixture thereof, and acetone is preferable.
  • composition ratio of the solvent used in the step (a) of the production method 1 is not particularly limited and may be appropriately adjusted by those skilled in the art, but the solvent preferably contains at least alcohol.
  • the alcohol content (mass basis) in the solvent is preferably 10 to 100%, more preferably 30 to 100%, still more preferably 50 to 100%, still more preferably 70 to 100%.
  • the solvent used in the step (a) of the production method 1 may be dehydrated in advance from the viewpoint of efficiently removing water in the step (b).
  • the dehydration treatment method is not particularly limited, but is preferably performed by adding and mixing a dehydrating agent to the solvent.
  • the dehydrating agent the same dehydrating agent as the dehydrating agent used in the step (b) of the production method 1 described later can be used.
  • the water content of the solvent used in the step (a) is not particularly limited, but is, for example, 0 to 5,000 ppm, preferably 0 to 1,000 ppm, and more preferably 0 to 500 ppm. ..
  • the temperature and amount of the solvent used in the step (a) of the production method 1 are not particularly limited, and can be appropriately set by those skilled in the art according to the amount of the monohydrate to be dissolved and the like.
  • the temperature of the solvent is, for example, 0 to 120 ° C.
  • the mass ratio of the amount of monohydrate to the amount of solvent (monohydrate: solvent) is, for example, 1: 1 to 1: 200.
  • step (b) of the production method 1 the solution obtained in the step (a) is dehydrated as described above.
  • the dehydration treatment method in the step (b) of the production method 1 is not particularly limited, but it is preferably performed by adding and mixing a dehydrating agent to the solution obtained in the step (a).
  • a dehydrating agent include at least one selected from the group consisting of magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, calcium chloride, molecular sieve, activated alumina, silica gel, metal hydride, metal oxide, and phosphorus oxide, and preferably. It is a molecular sieve.
  • the amount of the dehydrating agent used in the step (b) of the production method 1 may be appropriately determined by a person skilled in the art in consideration of the water content in the solution.
  • the solvent not dehydrated in the step (a) of the production method 1 In the case of using the above, the amount of the dehydrating agent used in the step (b) may be increased as compared with the case of using the dehydrated solvent.
  • the amount of the dehydrating agent used in the step (b) is not particularly limited, but can be, for example, 1 to 100 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the solvent.
  • the time applied to the dehydration treatment in the step (b) is not particularly limited, but is, for example, about 10 to 24 hours.
  • the water content (mass basis) of the dehydrated solution obtained in the step (b) of the production method 1 is obvious from the above dehydration conditions and is not particularly limited, but is, for example, 0 to 1,000 ppm. Yes, preferably 0-500 ppm, more preferably 0-200 ppm.
  • step (c) of the production method 1 the solvent of the dehydrated solution obtained in the step (b) is removed to obtain an anhydrous crystal.
  • a dehydrating agent When a dehydrating agent is used in the step (b), it is preferable to remove the dehydrating agent from the dehydrated solution by a method such as filtration in the step (c). The removal of such dehydrating agent is preferably carried out before the removal of the solvent.
  • the method for removing the solvent in the step (c) of the production method 1 is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not impaired, but distillation under reduced pressure and distillation at normal pressure at an ambient temperature to 150 ° C. are preferable. Is vacuum distillation.
  • the method for producing an anhydrous crystal is as follows.
  • B) This method includes a step of cooling the solution to form an anhydrous crystal body.
  • a monohydrate of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt and a 2-propanol-containing solvent A solution can be obtained by appropriately mixing and the like. Such a solution may be produced by appropriately mixing a 2-propanol-containing solvent and a monohydrate.
  • a 2-propanol-containing solvent is used as described above.
  • examples of the solvent used in addition to 2-propanol include water, methanol, ethanol and the like.
  • the 2-propanol-containing solvent is preferably a solvent containing 2-propanol as a main component, and more preferably a solvent composed of 2-propanol.
  • the specific content (mass basis) of 2-propanol in the 2-propanol-containing solvent is not particularly limited, but is preferably 50 to 100%, more preferably 80 to 100%, and further. It is preferably 90 to 100%.
  • the 2-propanol-containing solvent contains water
  • the specific content (mass basis) of water in the 2-propanol-containing solvent is not particularly limited, but is, for example, 2% or less, preferably 2%. It is less than, more preferably 1.5% or less, still more preferably 1% or less.
  • the lower limit of the water content (mass basis) in the 2-propanol-containing solvent is not particularly limited, but is preferably 0%.
  • the heating temperature of the 2-propanol-containing solvent in the step (a) of the production method 2 is not particularly limited, but is preferably 70 ° C. or higher, and more preferably 70 to 80 ° C.
  • step (b) of the production method 2 the solution obtained in the above step (a) is cooled to form an anhydrous crystal body.
  • a seed crystal may be used or may not be used.
  • the cooling temperature of the solution in the step (b) of the production method 2 is not particularly limited, but is preferably 30 ° C. or lower, more preferably 5 to 30 ° C., and further preferably room temperature (15 to 25 ° C.). ..
  • composition The anhydrous crystal of the present invention may be used as it is, or may be used together with other components other than the anhydrous crystal if desired. Therefore, according to one aspect of the present invention, there is provided a composition comprising the anhydrous crystal of the present invention.
  • the components other than the anhydrous crystal are not particularly limited, and examples thereof include pharmaceutically or orally acceptable additives.
  • Pharmaceutically or orally acceptable additives are not particularly limited, but are not limited to aqueous media such as purified water, solvents, bases, solubilizers, tonicity agents, stabilizers, preservatives.
  • composition of the present invention can be produced by mixing an anhydrous crystal body with the above-mentioned other components, if desired.
  • the content of the anhydrous crystal in the composition of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.01 to 50% by mass, preferably 0.05 to 30% by mass, based on the total mass of the composition. It is by mass, more preferably 0.1 to 15% by mass.
  • the shape of the composition is not particularly limited and may be any shape.
  • the composition include liquid (including oily and slurry), semi-solid (including paste and gel), and solid, and are preferably solid and semi-solid.
  • composition of the present invention can be used as a preparation.
  • the dosage form of the above composition is not particularly limited, and injections, tablets, capsules, pills, powders, powders, granules, syrups, dry syrups, emulsions, liquids, inhalants, aerosols, powder inhalants. , Suppositories, ointments, creams, gels, patches, infusions, eye drops, nasal drops, orally disintegrating tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewables and the like.
  • the dosage form of the above composition is preferably a solid preparation.
  • Anhydrous crystals are advantageous from the viewpoint of stable formulation preparation because water of crystallization does not occur due to heat even during compression for solid formulation.
  • the solid preparation include tablets, powders, suppositories, capsules, pills, powders, granules, dry syrups, powder inhalants, orally disintegrating tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable agents and the like. It is preferably a tablet, a chewable agent, and more preferably a tablet.
  • compositions of the invention are provided as pharmaceutical or veterinary compositions.
  • the composition of the present invention can also be used as a pharmaceutical product or quasi-drug for humans or animals.
  • the composition of the present invention is a disease, condition or symptom for which administration of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt constituting an anhydrous crystal is effective.
  • Treatment includes not only treating an established disease, condition or symptom, but also preventing a disease, condition or symptom that may be established in the future.
  • diseases, conditions or symptoms include inflammatory cells (eg, granulocytes (neutrophils, eosinophils, basophils), lymphocytes (eg, T lymphocytes, NK cells), monospheres, macrophages, traits.
  • compositions of the present invention provide excellent therapeutic effects on diseases, conditions or symptoms associated with inflammatory cells, such as pancreatitis, surgical invasion, and disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • diseases, conditions or symptoms associated with inflammatory cells such as pancreatitis, surgical invasion, and disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • the object to which the composition of the present invention is applied includes, for example, animals, preferably non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians, and fish, and more preferably mice. , Rats, rabbits, dogs, cats, pigs, cows, horses.
  • the animal may be a domestic animal, a pet, a domestic animal, a wild animal, or a racing animal.
  • the subject may be a healthy person (healthy animal) or a patient (patient animal).
  • composition of the present invention may be appropriately used in combination with other pharmaceuticals and quasi-drugs commonly used in the technical field, if necessary.
  • a disease, condition or symptom associated with inflammatory cells in a subject comprising administering to the subject an effective amount of anhydrous crystals.
  • a method of treating surgically invasive or disseminated intravascular coagulation (DIC) is provided.
  • the above-mentioned treatment method is a non-therapeutic improvement method excluding medical practice.
  • the effective amount and the number of administrations of the anhydrous crystal of the present invention are not particularly limited, and depend on the purity of the anhydrous crystal of the present invention, the dosage form, the type, property, sex, age, symptoms and the like. Will be determined by those skilled in the art as appropriate.
  • the effective amount of the anhydrous crystal form of the present invention is 0.01 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight.
  • the number of administrations may be, for example, once every one to several days, once every few weeks, once a month, or the like.
  • the use of the anhydrous crystal body in the production of a pharmaceutical or veterinary composition is provided.
  • the manufacture of compositions for the treatment of diseases, conditions or symptoms associated with inflammatory cells preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • the use of the anhydrous crystal form as a pharmaceutical or veterinary medicine is provided.
  • the anhydrous crystal as a therapeutic agent for a disease, condition or symptom associated with inflammatory cells preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC). Body use is provided.
  • the anhydrous sum for treating a disease, condition or condition associated with inflammatory cells preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • the anhydrous crystal body for use as a medicine or a veterinary medicine is provided.
  • the anhydrous crystals for the treatment of diseases, conditions or symptoms associated with inflammatory cells, preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Test Example 1 Powder X-ray diffraction analysis method of anhydrous crystals obtained in Production Examples 1 and 2 and monohydrate crystals used as raw materials in Production Example 1 using a diffractometer (RINT1200 (Rigaku Co., Ltd.)) The pattern of was measured under the following conditions.
  • X-ray source Cu-K ⁇ Tube voltage: 30kV Tube current: 30mA Measurement temperature: Room temperature 2 ⁇ : 3 ° to 60 ° Step angle: 0.02 °
  • the powder X-ray diffraction patterns of the anhydrous crystals obtained in Production Examples 1 and 2 are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
  • the powder X-ray diffraction patterns shown in FIG. 1 include 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3, 19.0, 19.7, 21.7, Peaks were present at positions 23.7 and 33.5.
  • the crystal plane spacing (d value) obtained based on this result is 12.2, 8.1, 7.7, 6.1, 5.7, 4.8, 4.7, 4.5, 4. It was 1 and 2.7.
  • Crystal plane spacing (d value) obtained based on this result is 12.2, 8.1, 7.7, 6.1, 5.7, 4.8, 4.7, 4.5, 4. It was 1, 3.8, 3.4, 2.8, 2.7, 2.6, 2.2 and 2.0.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the monohydrate crystal is shown in FIG.
  • the powder X-ray diffraction patterns shown in FIG. 3 include 7.5, 7.8, 8.7, 10.8, 15.2, 15.6, 16.0, 17.3, 18.6, Positions of 20.4, 21.7, 22.8, 23.4, 24.6, 28.0, 29.7, 35.4, 38.1, 38.5, 39.6, and 44.2 There was a peak in.
  • the crystal plane spacing (d value) obtained based on this result is 11.7, 11.4, 10.2, 8.2, 5.8, 5.7, 5.5, 5.1, 4. 8, 4.3, 4.1, 3.9, 3.83.6, 3.2, 3.0, 2.5, 2.4, 2.34, 2.27, and 2.0. It was.
  • the crystal plane spacing (d value) is a value calculated from the diffraction angle, and all of the values include a value generated from an error range of ⁇ 0.2 ° in the diffraction angle.
  • the anhydrous crystals are 7.3, 10.9, 11.5, 14.5, 15.6, 18.3, 19.0, 19.7, 21.7. , 23.7 and 33.5 had at least peaks at diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.2 °).
  • the peaks of the anhydrous crystals are clearly distinguished from the peaks of the monohydrate crystals.
  • Test Example 2 (infrared absorption spectrum) The infrared absorption spectrum of the crystal of the present invention was measured under the following conditions in accordance with the ATR method of the infrared absorption spectrum measurement method described in the general test method of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia. Equipment: Spectrum One (PerkinElmer) Measuring range: 4000-400 cm -1 The infrared absorption spectrum of the anhydrous crystal body obtained in Production Example 1 is shown in FIG. On the other hand, the infrared absorption spectrum of the monohydrate crystal is shown in FIG.
  • the difference between the two is clear.
  • the absorption peak derived from water of crystallization is 3590 cm -1 , but the absorption peak is the anhydrous sum of the present invention. It was not observed in the IR of the physical crystal.
  • the IR value in the above table also includes a value in an error range of ⁇ 5 cm -1 .
  • Test Example 3 Measurement of powder physical properties
  • the bulk density and tap density were determined by the third method (container) of the bulk density measuring method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacy Law. Method to be used), according to the third method of the tap density measuring method, powder property measuring instrument A.
  • D-72 type Tsutsui physics and chemistry instrument. Specifically, the bulk density is determined by freely dropping an excess sample into a columnar container (volume 100 mL, inner diameter 5.05 cm) until the excess sample overflows, and placing the blade of a spatula in contact with the upper surface of the container vertically.
  • the tap density is determined by filling a columnar container (volume 100 mL, inner diameter 5.05 cm) with the material in the same manner as the bulk density measurement, and using the device at a speed of 100 times for 3 minutes. It was measured as the density when dropped.
  • the specific surface area was measured by the nitrogen adsorption method using Flow sorb II 2300 (Shimadzu Corporation). Specifically, the BET specific surface area was measured by the BET multipoint method by nitrogen adsorption under the following conditions. -Sample amount: 0.2 g ⁇ Degassing conditions: 150 ° C (anhydrous), 80 ° C (monohydrate) -Adsorbed gas: Nitrogen gas The results are shown in Table 3.
  • Test Example 4 The DSC was measured using a differential scanning calorimeter DSC6200 (Seiko Instruments) under the following conditions. -Sample amount: (anhydrous product crystal obtained in Production Example 1) 3.30 mg, (anhydrous product crystal obtained in Production Example 2) 2.870 mg, (monohydrate crystal) 3.870 mg ⁇ Container: Aluminum open pan ⁇ Temperature rise rate: 5 °C / min ⁇ Atmospheric gas: Nitrogen gas ⁇ Gas flow rate: 60ml / min
  • an exothermic peak due to decomposition was obtained at 278.7 ° C. as shown in FIG.
  • an exothermic peak due to decomposition was obtained at 290.6 ° C. as shown in FIG.
  • All anhydrous crystals showed an exothermic peak due to decomposition in the range of 278 to 291 ° C.
  • the monohydrate crystal as shown in FIG. 8, an endothermic peak due to separation of water of crystallization was obtained at 114.8 ° C, an endothermic peak due to a phase transition was obtained at 208.8 ° C, and an exothermic peak was obtained at 282.4 ° C.
  • An endothermic peak due to decomposition was obtained.
  • the anhydrous crystal has no peak other than the exothermic peak due to decomposition, and is clearly distinguished from the monohydrate crystal.
  • Test Example 5 Measurement of particle size and shape distribution (Observation of particle shape with an electron microscope) Micrographs of the anhydride crystal and monohydrate crystal particles of the present invention were taken using a scanning electron microscopy (SEM) (Hitachi, S-3200N).
  • the anhydrous crystal obtained in Production Example 2 was lumpy as shown in the electron micrograph of FIG.
  • the particles of the monohydrate crystal of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide / monosodium salt are needles as shown in the electron micrograph of FIG. It was in shape. In this way, the particle shapes that can be seen from the two electron micrographs are clearly different.
  • the longest diameter in the particle was defined as the major axis, and the shortest diameter in the particle was defined as the minor axis.
  • Table 4 shows the lower and upper limit values of the measurement results of the major axis, minor axis and aspect ratio of all the particles of the obtained anhydrous crystals and monohydrate crystals. Furthermore, the results of the major axis (d 50 ), minor axis (d 50 ) and aspect ratio of the particles of the obtained anhydrous sum crystal and monohydrate crystal are also shown in Table 4.
  • Test Example 6 (Measurement of solubility) After adding 10 mL of distilled water to 0.5 g of the anhydrous Japanese crystal obtained in Production Example 1 or the raw material monohydrate crystal, bring it to room temperature with a shaker (manufactured by TAITEC, STRONG SHAKER SR-2DS). The mixture was shaken horizontally for 1 hour at a shaking speed of 150 strokes / minute and a shaking width of 4 cm / stroke. Then, it was confirmed that the precipitate remained, and the supernatant was collected by centrifugation (3,000 rpm ⁇ 10 minutes) and filtered using a membrane filter to obtain a saturated solution supernatant.
  • a shaker manufactured by TAITEC, STRONG SHAKER SR-2DS
  • the solubility of the monohydrate crystal was 160 mg / L and that of the anhydrous crystal was 204 mg / L.
  • the anhydrous Japanese crystal which is massive and has a small specific surface area, has a higher solubility than the acicular and large specific surface area monohydrate crystal. Is an unexpected effect.
  • Test Example 7 (dissolution test) About 1 g of each of the anhydrous Japanese crystal obtained in Production Example 1 and the raw material monohydrate crystal is applied with a pressure of 10 tons for 45 seconds using a tableting machine (Shimadzu Seisakusho press machine) having a diameter of 2 cm. To prepare three tablets each (anhydrous-added crystal average mass 0.976 g, monohydrate crystal average mass 0.961 g).
  • Dissolution test (paddle method) using the above tablets under the following measurement conditions using an dissolution tester (trade name: Dissolution Tester NTR-6100A manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) in accordance with the standards specified in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia. ) was carried out.
  • ⁇ Test solution Ultrapure water
  • Test solution volume 900 mL
  • Paddle speed 50 rpm
  • Liquid temperature 37 ° C
  • the ultrapure water used was produced by an ultrapure water production device (trade name: Milli-Q). Further, the content measurement of the anhydrous Japanese crystal and the monohydrate crystal in the above dissolution test was carried out in the same manner as in Test Example 6.
  • the average solubility value after 30 minutes was 42.9% for the anhydrous crystalline tablet and 35.8% for the monohydrate crystalline tablet.
  • Test Example 8 (angle of repose) The angle of repose of the anhydrous Japanese crystal and monohydrate crystal particles obtained in Production Example 1 was measured according to the angle of repose measuring method described in the 17th revision of the Japanese Pharmacy Law.
  • the angle of repose of the particles of the anhydrous Japanese crystal was smaller than the angle of repose of the particles of the monohydrate crystal.

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Abstract

本発明は、密度、特に嵩密度および／またはタップ密度が高く製剤化に適した、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の新規結晶体を提供する。より詳細には、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体を提供する。

Description

Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体 関連出願の参照
　本特許出願は、２０１９年５月１５日に出願された日本国特許出願２０１９－０９２３０９号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体に関する。
　Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩は、愛玩動物またはヒトの治療において、抗膵炎剤、抗肺不全治療薬、抗ショック剤として有効な化合物として知られている。例えば、特許文献１には、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを含むジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体またはその塩がホスホリパ－ゼＡ2阻害作用を有し、抗炎症剤または抗膵炎剤の有効成分として有用であることが記載されている。また、特許文献１の合成例５には、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドのナトリウム塩が合成され、このものが4.28％の水分を含む一水和物結晶であることが記載されている。
　また、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６には、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを含むジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の塩が、各々抗癌剤、消化器疾患の治療剤または予防剤、肝疾患の治療剤または予防剤、肺不全の治療剤または予防剤、および抗ショック剤として有用であることが記載されている。これら文献中には、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを含むジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の塩には結晶水を有するものがあることが記載されている。
　一方で、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドの無水和物結晶体については何ら報告されていない。
日本特許２７６２３２３号公報 国際公開第９８／３７８８７号 国際公開第２００１／５６５６８号 国際公開第２００１／５６５６９号 国際公開第２００１／５６５７０号 国際公開第２０１０／１３７４８４号
　上述したように、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・ナトリウム塩の結晶としては一水和物結晶が報告されている。しかしながら、上記一水和物結晶は針状の形状であることから、製剤化において密度が低く嵩高となって流動性が悪く、製剤化しにくい場合があることが本発明者らの検討により明らかとなった。
　本発明者らは、今般、さらに種々の検討を行った結果、密度、特に嵩密度および／またはタップ密度が高く製剤化に適したＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の新規な無水和物結晶体を見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
　したがって、本発明は、密度、特に嵩密度および／またはタップ密度が高く製剤化に適した、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の新規結晶体を提供する。
　具体的には、本発明には、以下の発明が包含される。
（１）Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体。
（２）管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として使用して得られる前記無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７、２６．０、３２．３、３３．５、３４．３、４０．６および４４．６からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°における少なくとも１つのピークを含んでなる、（１）に記載の無水和物結晶体。
（３）管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として使用して得られる前記無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°における少なくとも１つのピークを含んでなる、（１）または（２）に記載の無水和物結晶体。
（４）管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として使用して得られる前記無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°における少なくとも１つのピークを含んでなる、（１）～（３）のいずれか一つに記載の無水和物結晶体。
（５）赤外線吸収スペクトルにおいて、波長３３４５±１０、２９３０±１０、２８５０±１０、１６６０±１０、１６１５±１０、１５６０±１０、１５２０±１０、１４６０±１０、１４３０±１０、１３５０±１０、１３３０±１０、１２８０±１０、１２４０±１０、１２００±１０、１１４０±１０、１１１５±１０、１０９０±１０、１０００±１０、９４０±１０、９１０±１０、８５５±１０、８２０±１０、７８０±１０、７７０±１０、７４０±１０および６９０±１０ｃｍ-１のうちの少なくとも１つの波長に吸収帯を有する、（１）～（４）のいずれか一つに記載の無水和物結晶体。
（６）（１）～（５）のいずれか一つに記載の無水和物結晶体を含んでなる、組成物。
（７）液体状、半固体状または固体状である、（６）に記載の組成物。
（８）錠剤、粉剤、坐剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、粉末吸入剤、口腔内崩壊錠、舌下錠、バッカル錠およびチュアブル剤からなる群から選択される固形製剤の形態である、（６）または（７）に記載の組成物。
（９）医薬または獣医学用の、（６）～（８）のいずれか一つに記載の組成物。
（１０）炎症性細胞の関与する疾患、病態または症状の治療のための、（６）～（９）のいずれか一つに記載の組成物。
（１１）（１）～（５）のいずれか一つに記載の無水和物結晶体の有効量を対象に投与することを含んでなる、対象における炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状を治療する方法。
（１２）炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状の治療のための、（１）～（５）のいずれか一つに記載の無水和物結晶体。
（１３）（１）～（５）のいずれか一つに記載の無水和物結晶体の製造方法であって、
（ａ）Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、アルコール、スルホキシド、ニトリルおよびケトンからなる群から選択される1種または複数を含んでなる溶媒に溶解して溶液を得る工程、
（ｂ）前記溶液を脱水処理する工程、および
（ｃ）前記脱水処理された溶液から前記溶媒を除去して前記無水和物結晶体を得る工程
を含む、前記方法。
（１４）前記アルコールが、炭素数１～４の直鎖状または分岐鎖状のアルコールである、（１３）に記載の方法。
（１５）前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、（１３）または（１４）に記載の方法。
（１６）前記アルコールがエタノールである、（１３）～（１５）のいずれか一つに記載の方法。
（１７）前記工程（ｂ）の脱水処理が脱水剤を用いて行われる、（１３）～（１６）のいずれか一つに記載の方法。
（１８）前記脱水剤が、硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ、活性アルミナ、シリカゲル、金属水素化物、金属酸化物、および酸化リンからなる群から選択される少なくとも１つである、（１７）に記載の方法。
（１９）（１）～（５）のいずれかの無水和物結晶体の製造方法であって、
（ａ）Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、２－プロパノール含有溶媒に溶解させて溶液を得る工程、および
（ｂ）前記溶液を冷却して前記無水和物結晶体を形成させる工程
を含む、前記方法。
（２０）前記２－プロパノール含有溶媒における２－プロパノール含有量が５０～１００質量％である、（１９）に記載の方法。
（２１）前記工程（ａ）において、前記２－プロパノール含有溶媒の温度が７０℃以上である、（１９）または（２０）に記載の方法。
（２２）前記工程（ｂ）において、前記溶液が３０℃以下に冷却される、（１９）～（２１）のいずれか一つに記載の方法。
　本発明によれば、密度、特に嵩密度および／またはタップ密度が高く製剤化に適した、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体を提供することができる。本発明の無水和物結晶体は、製剤化に適した優れた流動性を有する点で有利である。また、本発明の無水和物結晶体は、ハンドリング性が良好であり、効率的に製剤を製造する上で有利に利用することができる。また、本発明の無水和物結晶体は、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩を高密度で含有する製剤を製造する上で有利である。また、本発明の無水和物結晶体は、溶解性に優れており、吸収性に優れた製剤を製造する上で有利に利用することができる。また、本発明の無水和物結晶体は、加熱による結晶水の離脱等を回避できることから、安定的に製剤を製造する上で有利である。
製造例１（製法１）で得られたＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 製造例２（製法２）で得られたＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物結晶粉末の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 製造例１で得られたＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。 Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩一水和物結晶の赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）を示す。 製造例１で得られたＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体のＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。 製造例２で得られたＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体のＤＳＣ曲線を示す。 Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物結晶粉末のＤＳＣ曲線を示す。 製造例１で得られたＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。 Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物結晶粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
発明の具体的説明
　本発明の無水和物結晶体は、実質的にＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドの一ナトリウム塩の無水和物結晶からなる。
　本発明において、「無水和物結晶体」とは、無水和物結晶の結晶多形も包含するものとする。また、「実質的に無水和物結晶からなる」とは、無水和物結晶体中の無水和物結晶以外の残留物の含量が２０％（質量基準）未満であることを意味する。無水和物結晶体中の上記残留物の含量は、好ましくは１０％（質量基準）以下、より好ましくは５％（質量基準）以下、さらに好ましくは１％（質量基準）以下、さらに好ましくは０．５％（質量基準）以下である。また、上記残留物としては、製造原料、無水和物結晶以外の結晶多形、付着水またはそれらの混合物等が挙げられるが、好ましくはＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドの一ナトリウム塩・一水和物またはその結晶である。したがって、無水和物結晶体中の無水和物結晶の含量は、好ましくは９０％（質量基準）より多く、より好ましくは９５％（質量基準）より多く、さらに好ましくは９９％（質量基準）または９９％（質量基準）より多い。
　本発明の無水和物結晶体は、結晶水を有していないが、付着水を有していてもよい。かかる付着水の量は、例えば３０００ｐｐｍ以下であり、好ましくは２０００ｐｐｍ以下である。付着水の量については、カールフィッシャー法によって測定することができる。
（粉末Ｘ線回折パターン）
　本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一つの態様によれば、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンは、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７、２６．０、３２．３、３３．５、３４．３、４０．６および４４．６からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°において少なくとも１つのピークを含む。かかるピークの数は、好ましくは２個以上、より好ましくは５～１６個以上であり、さらに好ましくは６個以上、さらに好ましくは８個以上、さらに好ましくは１０個以上、さらに好ましくは１２個以上、さらに好ましくは１４個以上である。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンは、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°において少なくとも１つのピークを含む。かかるピークの数は、好ましくは２個以上、より好ましくは５個以上であり、さらに好ましくは６個以上、さらに好ましくは８個以上である。　
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンは、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°において少なくとも１つのピークを含む。かかるピークの数は、好ましくは２個以上、より好ましくは５個であり、さらに好ましくは６個以上、さらに好ましくは８個以上である。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、図１と実質的に同一な粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。ここで、「実質的に同一」とは、測定誤差の範囲を除きピーク値が同一であることを意味する。上記別の好ましい態様において、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの測定誤差は、特に限定されないが、好ましくは±０．２～±０．４°、より好ましくは±０．２～±０．３°である。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、図２と実質的に同一な粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。上記別の好ましい態様において、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの測定誤差は、特に限定されないが、好ましくは±０．２～±０．４°、より好ましくは±０．２～±０．３°である。
　上記粉末Ｘ線回折パターンは、管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として測定することにより得ることができる。かかる測定のさらなる詳細は、後述する試験例１に準じて実施することができる。
（結晶面間隔）
　本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、無水和物結晶体の結晶面間隔（ｄ値ともいう）により特徴付けてもよい。一つの態様によれば、無水和物結晶体のｄ値は、１２．２、８．１、７．７、６．１、５．７、４．８、４．７、４．５、４．１、３．８、３．４、２．８、２．７、２．６、２．２および２．０からなる群から選択される少なくとも１つのｄ値を含む。かかるｄ値の数は、好ましくは２個以上、より好ましくは５個以上であり、さらに好ましくは８個以上１６個以下、さらに好ましくは１０個以上、さらに好ましくは１２個以上、さらに好ましくは１４個以上である。
　本発明の別の態様によれば、無水和物結晶体のｄ値は、１２．２、８．１、７．７、６．１、５．７、４．８、４．７、４．５、４．１および２．７からなる群から選択される少なくとも１つのｄ値を含む。かかるｄ値の数は、好ましくは２個以上、より好ましくは５個以上であり、さらに好ましくは８個以上である。
（赤外線吸収スペクトル）
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、赤外線吸収スペクトルにより特徴付けることができる。
　本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の赤外線吸収スペクトルは、波長３３４５±１０、２９３０±１０、２８５０±１０、１６６０±１０、１６１５±１０、１５６０±１０、１５２０±１０、１４６０±１０、１４３０±１０、１３５０±１０、１３３０±１０、１２８０±１０、１２４０±１０、１２００±１０、１１４０±１０、１１１５±１０、１０９０±１０、１０００±１０、９４０±１０、９１０±１０、８５５±１０、８２０±１０、７８０±１０、７７０±１０、７４０±１０および６９０±１０ｃｍ-１のうちの少なくとも１つまたは複数の波長の吸収帯を有する。かかる波長の吸収帯の数は、好ましくは５個以上、好ましくは８個以上、より好ましくは９個以上、さらに好ましくは１１個以上、さらに好ましくは１５個以上、さらに好ましくは１８個以上、さらに好ましくは２２個以上、さらに好ましくは２４個以上である。
　本発明のより好ましい態様によれば、無水和物結晶体の赤外線吸収スペクトルは、波長３３４５±５、２９３０±５、２８５０±５、１６６０±５、１６１５±５、１５６０±５、１５２０±５、１４６０±５、１４３０±５、１３５０±５、１３３０±５、１２８０±５、１２４０±５、１２００±５、１１４０±５、１１１５±５、１０９０±５、１０００±５、９４０±５、９１０±５、８５５±５、８２０±５、７８０±５、７７０±５、７４０±５および６９０±５ｃｍ-１のうちの少なくとも１つまたは複数の波長の吸収帯を有する。かかる波長の吸収帯の数は、好ましくは５個以上、好ましくは８個以上、より好ましくは９個以上、さらに好ましくは１１個以上、さらに好ましくは１５個以上、さらに好ましくは１８個以上、さらに好ましくは２２個以上、さらに好ましくは２４個以上である。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、図４と実質的に同一な赤外線吸収スペクトルによって特徴付けられる。かかる態様において、無水和物結晶体の赤外線吸収スペクトルにおける吸収帯の波長の測定誤差は、特に限定されないが、好ましくは±５～±１５、より好ましくは±５～±１２、さらに好ましくは±５～±１０である。
　本発明における赤外線吸収スペクトルは、日本薬局方第十七改正に記載の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法の全反射測定法（ＡＴＲ法）により測定することができる。
（示唆走査熱量測定：ＤＳＣ）
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおける発熱ピークにより特徴付けることができる。
　図８に示される通り、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物結晶は、結晶水の離脱による吸熱ピーク、相転移による発熱ピークおよび分解による発熱ピークを示す。一方で、図６、図７に示される通り、無水和物結晶体は分解による発熱ピーク以外を示さないことから、安定な製剤を製造する上で有利である。
　本発明の一つの態様によれば、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、好ましくは２６５～３００℃、より好ましくは２６５～２９５℃、さらに好ましくは２６８～２９３℃に発熱ピークを示す。
　また、本発明の別の態様によれば、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、好ましくは２６５～２８５℃、より好ましくは２７０～２８０℃、さらに好ましくは２７５～２８０℃に発熱ピークを示す。
　本発明のさらに別の態様によれば、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、好ましくは２７０～３００℃、より好ましくは２７５～３００℃、さらに好ましくは２８０～２９５℃に発熱ピークを示す。
　本発明のさらに別の態様によれば、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、図６と実質的に同一の発熱ピークを示す。かかる態様における無水和物結晶体の発熱ピークの測定誤差は、特に限定されないが、好ましくは０．１～１０℃、より好ましくは０．１～５℃、さらに好ましくは０．１～３℃である。
　本発明のさらに別の態様によれば、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、図７と実質的に同一の発熱ピークを示す。かかる態様における無水和物結晶体の発熱ピークの測定誤差は、特に限定されないが、好ましくは０．１～１０℃、より好ましくは０．１～５℃、さらに好ましくは０．１～３℃である。
　本発明におけるＤＳＣは、市販の示差走査熱量計（例えばセイコーインスツルメンツ製）を用いることにより、簡便に行うことができる。かかる測定のさらなる詳細は、後述する試験例４に準じて実施することができる。
（形状、粒度分布）
　本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子形状は、塊状である。無水和物結晶体の粒子形状は、走査型電子顕微鏡によって確認することができる。図９に示される通り、無水和物結晶体の粒子形状は塊状であることから、流動性を確保し、製剤化におけるハンドリングを容易にする上で有利である。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の長径は、特に限定されるものではないが、下限は、例えば０．１μｍ以上、好ましくは１μｍ以上であり、上限は、例えば３００μｍ以下、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１５０μｍ以下である。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の長径（ｄ５０）は、特に限定されるものではないが、例えば、０．１～１００μｍ、好ましくは、１～５０μｍ、より好ましくは１～１０μｍである。ここで、ｄ５０とは、体積平均粒子径、すなわち、メジアン径を示す。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の短径は、特に限定されるものではないが、下限は、例えば０．１μｍ以上、好ましくは０．５μｍ以上であり、上限は、例えば２００μｍ以下、好ましくは１５０μｍ以下、より好ましくは１４０μｍ以下である。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の短径（ｄ５０）は、特に限定されるものではないが、例えば、０．１～５０μｍ、好ましくは、１～３０μｍ、より好ましくは１～５μｍである。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子のアスペクト比（長径／短径）は、特に限定されるものではないが、例えば０．１～１０、好ましくは０．５～８、より好ましくは１～６である。
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子のアスペクト比（長径（ｄ５０）／短径（ｄ５０））は、特に限定されるものではないが、例えば、０．１～１０、好ましくは、１～５、より好ましくは１～２．５である。
　粒子の長径、短径およびアスペクト比は、動的画像解析法による粒子形状画像測定装置により測定される。このような測定は、市販の装置（例えば、ＰＩＴＡ－３（セイシン企業））を用いることにより、簡便に行うことができる。粒子の長径、短径およびアスペクト比の測定のさらなる詳細は、後述する試験例５の記載に準じて実施できる。 
　なお、上記無水和物結晶体の粒子は、特に限定されるものではないが、例えば、後述の無水和物結晶体の製造方法として記載の製法１または製法２により調製することができる。
（嵩密度、タップ密度、比表面積および安息角）
　本発明の無水和物結晶体は、一水和物結晶に比べて高密度であることから、優れた流動性を奏しうる。したがって、本発明の無水和物結晶体は製剤化において特に有利である。　
　本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の嵩密度は、特に限定されるものではないが、例えば０．２～０．５ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５～０．４ｇ／ｍＬである。上記嵩密度は、日本薬局方第十七改正に記載の嵩密度測定方法の第３法（容器を用いる方法）に準じて測定することができる。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子のタップ密度は、特に限定されるものではないが、例えば０．２５～０．５ｇ／ｍＬ、好ましくは０．３～０．４ｇ／ｍＬである。上記タップ密度は、日本薬局方第十七改正に記載のタップ密度測定方法の第３法に準じて測定することができる。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の比表面積は、特に限定されるものではないが、例えば２．８～４．２ｍ２／ｇ、好ましくは３～４ｍ２／ｇである。上記比表面積は、窒素吸着法により測定することができる。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粒子の安息角は、一水和物結晶の粒子の安息角より小さいことが好ましい。上記安息角は、日本薬局方第十七改正に記載の安息角測定法に準じて測定することができる。
（組み合わせ）
　また、本発明の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンは、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°において少なくとも８個以上のピークを含み、無水和物結晶体の赤外線吸収スペクトルは、波長３３４５±１０、２９３０±１０、２８５０±１０、１６６０±１０、１６１５±１０、１５６０±１０、１５２０±１０、１４６０±１０、１４３０±１０、１３５０±１０、１３３０±１０、１２８０±１０、１２４０±１０、１２００±１０、１１４０±１０、１１１５±１０、１０９０±１０、１０００±１０、９４０±１０、９１０±１０、８５５±１０、８２０±１０、７８０±１０、７７０±１０、７４０±１０および６９０±１０ｃｍ-１のうちの少なくとも１１個以上の波長の吸収帯を有している。
　上記好ましい態様において、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、好ましくは２６５～３００℃、より好ましくは２７０～３００℃、さらに好ましくは２７５～２９５℃に発熱ピークを示す。
　上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の長径は、好ましくは１～１５０μｍである。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の長径（ｄ５０）は、好ましくは１～５０μｍである。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の短径は、好ましくは０．５～１４０μｍである。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の短径（ｄ５０）は、好ましくは１～３０μｍである。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子のアスペクト比（長径／短径）は、好ましくは１～１０である。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子のアスペクト比（長径（ｄ５０）／短径（ｄ５０））は、好ましくは１～５である。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の嵩密度は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．２～０．５ｇ／ｍＬである。
　また、上記好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子のタップ密度は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．２５～０．５ｇ／ｍＬである。
　また、本発明の別の好ましい態様によれば、無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンは、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７、２６．０、３２．３、３３．５、３４．３、４０．６および４４．６からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°において少なくとも８個以上のピークを含み、無水和物結晶体の赤外線吸収スペクトルは、波長３３４５±１０、２９３０±１０、２８５０±１０、１６６０±１０、１６１５±１０、１５６０±１０、１５２０±１０、１４６０±１０、１４３０±１０、１３５０±１０、１３３０±１０、１２８０±１０、１２４０±１０、１２００±１０、１１４０±１０、１１１５±１０、１０９０±１０、１０００±１０、９４０±１０、９１０±１０、８５５±１０、８２０±１０、７８０±１０、７７０±１０、７４０±１０および６９０±１０ｃｍ-１のうちの少なくとも１１個以上の波長の吸収帯を有している。
　上記別の好ましい態様において、無水和物結晶体は、ＤＳＣにおいて、好ましくは２６５～３００℃、より好ましくは２７０～３００℃、さらに好ましくは２７５～２９５℃に発熱ピークを示す。
　上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の長径は、好ましくは１～１５０μｍである。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の長径（ｄ５０）は、好ましくは１～５０μｍである。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の短径は、好ましくは０．５～１４０μｍである。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の短径（ｄ５０）は、好ましくは１～３０μｍである。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子のアスペクト比（長径／短径）は、好ましくは１～１０である。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子のアスペクト比（長径（ｄ５０）／短径（ｄ５０））は、好ましくは１～５である。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子の嵩密度は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．２～０．５ｇ／ｍＬである。
　また、上記別の好ましい態様のいずれかにおいて、無水和物結晶体の粒子のタップ密度は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．２５～０．５ｇ／ｍＬである。
（無水和物結晶体の製造方法）
　本発明の無水和物結晶体の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、以下の製法１または製法２によって好適に製造できる。
（製法１）
　本発明の一つの態様によれば、無水和物結晶体の製造方法（製法１）は、
（ａ）Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、アルコール、スルホキシド、ニトリルおよびケトンからなる群から選択される１種または複数を含んでなる溶媒に溶解して溶液を得る工程、
（ｂ）前記溶液を脱水処理する工程、および
（ｃ）前記脱水処理した溶液の溶媒を除去して無水和物結晶体を得る工程
を含んでなる方法である。
　製法１の工程（ａ）では、上述の通り、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、上記溶媒に溶解して溶液を得る。かかる溶液は、上記溶媒と一水和物とを適宜混合等することにより生成させてもよい。
　製法１の工程（ａ）で用いられる溶媒のうち、アルコールは、第一級、第二級、第三級アルコールのいずれであってもよく、好ましくは第一級アルコールである。より具体的には、上記アルコールは、例えば、炭素数１～４の直鎖状または分岐鎖状のアルコールが挙げられ、好ましくはメタノールまたはエタノールであり、より好ましくはエタノールである。
　製法１の工程（ａ）で用いられるスルホキシドとしては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドおよびこれらの混合物が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドである。
　製法１の工程（ａ）で用いられるニトリルとしては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルおよびこれらの混合物が挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
　製法１の工程（ａ）で用いられるケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルアミルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合物が挙げられ、好ましくはアセトンである。
　製法１の工程（ａ）で用いられる溶媒の構成割合は、特に限定されず、当業者が適宜調整してよいが、上記溶媒は、少なくともアルコールを含有していることが好ましい。上記溶媒におけるアルコール含量（質量基準）は、好ましくは１０～１００％であり、より好ましくは３０～１００％であり、さらに好ましくは５０～１００％であり、さらに好ましくは７０～１００％である。
　また、製法１の工程（ａ）で用いられる溶媒は、工程（ｂ）における水除去を効率的に行う観点から、事前に脱水していてもよい。かかる脱水処理方法は、特に限定されないが、溶媒に脱水剤を添加、混合することにより行うことが好ましい。上記脱水剤としては、後述の製法１の工程（ｂ）で用いられる脱水剤と同様の脱水剤を用いることができる。工程（ａ）で使用する溶媒の含水量は、特に限定されるものではないが、例えば、０～５，０００ｐｐｍであり、好ましくは０～１，０００ｐｐｍであり、より好ましくは０～５００ｐｐｍである。
　製法１の工程（ａ）で用いられる溶媒の温度および量は、特に限定されず、溶解する一水和物の量等に応じて当業者が適宜設定することができる。上記溶媒の温度は、例えば、０～１２０℃である。また、上記一水和物量と溶媒量との質量比（一水和物：溶媒）は、例えば、１：１～１：２００である。
　製法１の工程（ｂ）では、上述のようにして工程（ａ）で得られた溶液を脱水処理する。
　製法１の工程（ｂ）における脱水処理方法は、特に限定されないが、工程（ａ）で得られた溶液に脱水剤を添加、混合することにより行うことが好ましい。上記脱水剤としては、硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ、活性アルミナ、シリカゲル、金属水素化物、金属酸化物、および酸化リンからなる群から選択される少なくとも１つが挙げられ、好ましくはモレキュラーシーブである。
　製法１の工程（ｂ）で用いられる脱水剤の量は、溶液中の水含有量を勘案して適宜当業者が決定してよく、例えば、製法１の工程（ａ）において脱水していない溶媒を使用する場合には、脱水した溶媒を使用する場合に比べて工程（ｂ）で使用する脱水剤の量を増加させてもよい。工程（ｂ）で用いられる脱水剤の量は、特に限定されるものではないが、例えば、溶媒１００質量部に対して１～１００質量部とすることができる。
　工程（ｂ）で脱水処理に適用される時間は、特に限定されないが、例えば、１０～２４時間程度である。製法１の工程（ｂ）で得られる脱水処理された溶液の含水量（質量基準）は、上記の脱水条件から自明であり、特に限定されるものではないが、例えば、０～１，０００ｐｐｍであり、好ましくは０～５００ｐｐｍであり、より好ましくは０～２００ｐｐｍである。
　製法１の工程（ｃ）では、工程（ｂ）で得られる脱水処理された溶液の溶媒を除去して無水和物結晶体を得る。
　工程（ｂ）で脱水剤を用いる場合、工程（ｃ）では、脱水処理された溶液から脱水剤を、例えば濾過等の方法により除去することが好ましい。かかる脱水剤の除去は、好ましくは溶媒の除去前に行われる。
　また、製法１の工程（ｃ）における溶媒の除去方法は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、周囲温度～１５０℃での、減圧留去、常圧留去が挙げられ、好ましくは減圧留去である。
（製法２）
　本発明の別の態様によれば、無水和物結晶体の製造方法（製法２）は、
（ａ）Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、２－プロパノール含有溶媒に溶解させて溶液を得る工程、および
（ｂ）前記溶液を冷却して無水和物結晶体を形成させる工程
を含んでなる方法である。
　製法２の工程（ａ）では、上述の通り、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物と、２－プロパノール含有溶媒とを適宜混合等することにより溶液を得ることができる。かかる溶液は、２－プロパノール含有溶媒と一水和物とを適宜混合等することにより生成させてもよい。
　製法２の工程（ａ）で用いられる溶媒としては、上述の通り、２－プロパノール含有溶媒が使用される。２－プロパノール含有溶媒において、２－プロパノール以外に使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　２－プロパノール含有溶媒は、好ましくは２－プロパノールが主成分である溶媒であり、より好ましくは２－プロパノールからなる溶媒である。２－プロパノール含有溶媒中の２－プロパノールの具体的な含量（質量基準）は、特に限定されるものではないが、好ましくは５０～１００％であり、より好ましくは８０～１００％であり、さらに好ましくは９０～１００％である。２－プロパノール含有溶媒が水を含む場合、２－プロパノール含有溶媒中の水の具体的な含量（質量基準）は、特に限定されるものではないが、例えば２％以下であり、好ましくは２％未満であり、より好ましくは１．５％以下であり、さらに好ましくは１％以下である。また、２－プロパノール含有溶媒が水を含む場合、２－プロパノール含有溶媒中の水の含量（質量基準）の下限値は、特に限定されるものではないが、０％が好ましい。
　製法２の工程（ａ）における２－プロパノール含有溶媒の加熱温度としては、特に限定されるものではないが、好ましくは７０℃以上であり、より好ましくは７０～８０℃である。
　製法２の工程（ｂ）では、上記工程（ａ）で得られた溶液を冷却して無水和物結晶体を形成させる。かかる工程（ｂ）では、種結晶を使用してもよく、種結晶を使用しなくてもよい。
　製法２の工程（ｂ）における溶液の冷却温度としては、特に限定されないが、好ましくは３０℃以下であり、より好ましくは５～３０℃であり、さらに好ましくは室温（１５～２５℃）である。
（組成物）
　本発明の無水和物結晶体はそのまま使用してもよく、所望により無水和物結晶体以外の他の成分と共に使用してもよい。したがって、本発明の一つの態様によれば、本発明の無水和物結晶体を含んでなる組成物が提供される。本発明の組成物において、無水和物結晶体以外の他の成分は、特に限定されるものではないが、例えば、薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤が挙げられる。薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤としては、特に限定されるものではないが、精製水等の水性媒体、溶剤、基剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、調整剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤、香料、抗酸化剤、分散剤、崩壊剤、可塑剤、乳化剤、可溶化剤、還元剤、甘味剤、矯味剤、結合剤等が挙げられる。本発明の組成物は、無水和物結晶体と所望により上記他の成分とを混合することにより製造することができる。
　本発明の組成物における無水和物結晶体の含有量は、特に限定されるものではないが、組成物全質量に対し、例えば０．０１～５０質量％であり、好ましくは０．０５～３０質量％、より好ましくは０．１～１５質量％である。
　本発明の一つの態様によれば、上記組成物の形状は、特に限定されず、いずれの形状であってもよい。上記組成物としては、例えば、液体状（油状、スラリー状を含む）、半固体状（ペースト、ゲルを含む）、固体状が挙げられ、好ましくは固体状、半固体状である。
　また、本発明の組成物は、製剤として使用することができる。上記組成物の剤形は、特に限定されず、注射剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、乳剤、液剤、吸入剤、エアロゾル剤、粉末吸入剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、口腔内崩壊錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル剤等が挙げられる。
　本発明の好ましい態様によれば、上記組成物の剤形は固形製剤であることが好ましい。無水和物結晶体は、固形製剤化のための圧縮時にも熱による結晶水離脱が起こらないため、安定な製剤調製の観点から有利である。固形製剤としては、錠剤、粉剤、坐剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、粉末吸入剤、口腔内崩壊錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル剤等が挙げられるが、好ましくは、錠剤、チュアブル剤であり、より好ましくは錠剤である。
（用途）
　本発明の一つの態様によれば、本発明の組成物は、医薬または獣医学用の組成物として提供される。また、本発明の組成物は、ヒトまたは動物用の、医薬品、医薬部外品として用いることもできる。
　本発明の組成物は、無水和物結晶体を構成するＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の投与が有効な疾患、病態または症状の治療に用いることができる。ここで、「治療」には、確立された疾患、病態または症状を治療することだけでなく、将来確立される可能性のある疾患、病態または症状を予防することをも含む。かかる疾患、病態または症状としては、炎症性細胞（例えば、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球（例えば、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）、単球、マクロファージ、形質細胞、肥満細胞、血小板）が関連する疾患、病態、または症状（例えば、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、腫瘍性疾患、子宮蓄膿症、熱中症、免疫介在性溶血性貧血（ＩＭＨＡ）、敗血症、血管肉腫、胃捻転、虚血再灌流障害、紫斑、肝不全、肝炎、肺炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、外傷、変形性関節症、膀胱炎、椎間板疾患、アトピー／アレルギー、皮膚炎、免疫介在性疾患、耳炎、炎症性腸疾患、慢性疼痛、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、胆嚢炎、胆管炎等）等が挙げられる。有利には、本発明の組成物は、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）をはじめとする炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状に対して優れた治療作用を奏することが可能である。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療のための組成物として提供される。
　一つの態様によれば、本発明の組成物を適用する対象としては、例えば動物が挙げられ、好ましくは、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物であり、より好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマである。上記動物は、家畜、ペット、飼育用動物、野生動物、競走用動物であってよい。上記対象は健常者（健常動物）であっても患者（患者動物）であってもよい。
　本発明の組成物は、必要に応じて、当該技術分野において常用されている他の医薬品、医薬部外品と適宜併用してよい。
　また、本発明の別の態様によれば、無水和物結晶体の有効量を対象に投与することを含んでなる、対象における炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療方法が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、対象が健常者である場合、上記治療方法は医療行為を除く非治療的改善方法とされる。
　本発明の無水和物結晶体の有効量および投与回数は、特に限定されず、本発明の無水和物結晶体の純度、投与剤形、対象の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって適宜決定される。例えば、本発明の無水和物結晶体の有効量としては、０．０１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５～５００ｍｇ／体重ｋｇである。投与回数は、例えば、１～数日に１回、数週間に１回、１ヶ月に１回等が挙げられる。
　また、本発明の別の態様によれば、医薬または獣医学用組成物の製造における、上記無水和物結晶体の使用が提供される。また、好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療のための組成物の製造における、上記無水和物結晶体の使用が提供される。
　また、本発明の別の態様によれば、医薬または獣医学用薬としての、上記無水和物結晶体の使用が提供される。また、好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療剤としての、上記無水和物結晶体の使用が提供される。
　また、本発明の別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を治療するための、上記無水和物結晶体の使用が提供される。
　また、本発明の別の態様によれば、医薬または獣医学用薬として使用するための、上記無水和物結晶体が提供される。また、好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療のための、上記無水和物結晶体が提供される。
　上記治療方法、使用、無水和物結晶体の態様はいずれも、本発明の無水和物結晶体および組成物に関する記載に準じて実施することができる。
　次に本発明の製造例、試験例により、本発明をより具体的に記載するが、本発明の技術範囲はこれらに限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、本発明で用いられる全部のパーセンテージおよび比率は質量による。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はJIS規格による。
製造例１（Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・無水和物結晶体の合成)
　特許文献１の合成例５に記載の方法に準じてＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物結晶（以下、単に一水和物結晶ともいう）を製造した。得られた一水和物結晶１０．０ｇ（２３．８mmol）を５００ｍＬのナス型フラスコに入れ、次に予めモレキュラーシーブ３Ａ（ナカライテスク）で一晩予備乾燥したエタノールを２５０ｍＬ加え撹拌して一水和物結晶を全て溶解させ溶液を得た。
　得られた溶液にモレキュラーシーブ３Ａ ３６．０ｇを投入し、一晩静置した。その後、濾過にてモレキュラーシーブを除去し、系内を窒素置換した後エバポレータにてエタノールを減圧留去して、無水和物結晶体８．５ｇ（２１．２mmol）を得た。得られた無水和物結晶体の水分量をカールフィッシャー水分計（平沼水分測定装置ＡＱＶ－２２５０、平沼産業）で測定したところ２７４ppmであった。
製造例２（Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドの一ナトリウム塩の無水和物結晶体の合成)
　特許文献１の合成例５に記載の方法に準じて製造したＮ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドの一ナトリウム塩・一水和物結晶２．００ｇ（４.７７mmol)と少量の１質量％含水２-プロパノールをナス型フラスコに加え、７０～８０℃に加温した。撹拌しながら１質量％含水２－プロパノールを少しずつ加えたところ、９０ml加えた時点で全ての一水和物結晶が溶解し溶液を得た。得られた溶液を撹拌しながらゆっくりと室温まで冷却したところ、結晶体が析出した。さらに一晩撹拌した後に桐山ロートで結晶体をろ過し、２－プロパノールで洗浄、風乾、減圧下で乾燥させ、１．１０ｇ(２．７４mmol、収率５７%)の無水和物結晶体を得た。
試験例１（粉末Ｘ線回折分析）
　回折計（ＲＩＮＴ１２００（株式会社リガク））を用いて、製造例１および２で得られた無水和物結晶体と、製造例１で原料として使用した一水和物結晶の粉末Ｘ線回折分析法のパターンを以下の条件で測定した。
　Ｘ線源：Ｃｕ－Ｋα
　管電圧：３０ｋＶ
　管電流：３０ｍＡ
　測定温度：室温
　２θ：３°～６０°
　ステップ角：０．０２°
　製造例１および２で得られた無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折図を各々図１および図２に示した。
　図１で示された粉末Ｘ線回折パターンには、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７および３３．５の位置にピークが存在していた。この結果に基づいて得られた結晶面間隔（ｄ値）は１２．２、８．１、７．７、６．１、５．７、４．８、４．７、４．５、４．１および２．７であった。
　図２で示された粉末Ｘ線回折パターンには、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７、２６．０、３２．３、３３．５、３４．３、４０．６、および４４．６の位置にピークが存在していた。この結果に基づいて得られた結晶面間隔（ｄ値）は１２．２、８．１、７．７、６．１、５．７、４．８、４．７、４．５、４．１、３．８、３．４、２．８、２．７、２．６、２．２および２．０であった。
　一方、一水和物結晶の粉末Ｘ線回折図を図３に示した。図３で示された粉末Ｘ線回折パターンには、７．５、７．８、８．７、１０．８、１５．２、１５．６、１６．０、１７．３、１８．６、２０．４、２１．７、２２．８、２３．４、２４．６、２８．０、２９．７、３５．４、３８．１、３８．５、３９．６、および４４．２の位置にピークが存在していた。この結果に基づいて得られた結晶面間隔（ｄ値）は１１．７、１１．４、１０．２、８．２、５．８、５．７、５．５、５．１、４．８、４．３、４．１、３．９、３．８３．６、３．２、３．０、２．５、２．４、２．３４、２．２７、および２．０であった。
　なお、結晶面間隔（ｄ値）は、回折角度から算出される値であり、その値はいずれも、回折角度における±０．２°の誤差範囲から生じる値も包含するものである。
　試験例１で得られた粉末Ｘ線回折分析における回折ピークに関する結果をまとめると、表１に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記表１に示すように、無水和物結晶体は、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７および３３．５の回折角度（２θ±０．２°）のピークを少なくとも有していた。無水和物結晶体のピークは、一水和物結晶のピークとは明確に区別される。
試験例２（赤外吸収スペクトル）
　本発明の結晶体の赤外吸収スペクトルは、日本薬局方第十七改正の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法のＡＴＲ法に従い、以下の条件で測定した。
装置：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｏｎｅ (パーキンエルマー)
測定範囲：４０００～４００ｃｍ－１
　製造例１で得られた無水和物結晶体の赤外吸収スペクトルを図４に示した。
一方、一水和物結晶の赤外吸収スペクトルを図５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記表に示すように、両者の違いは明らかであり、一水和物結晶のＩＲにおいて、結晶水に由来する吸収ピークは、３５９０ｃｍ-１であるが、当該吸収ピークは、本発明の無水和物結晶体のＩＲでは観察されなかった。なお、上記表中のＩＲの値には、±５ｃｍ-１の誤差範囲の値も包含される。
試験例３（粉体物性測定）
　製造例１で得られた無水和物結晶体および原料の一水和物結晶について、嵩密度およびタップ密度を、日本薬局方第十七改正に記載の嵩密度測定方法の第３法（容器を用いる方法）、タップ密度測定方法の第３法に準じて、粉体特性測定器　Ａ．Ｂ．Ｄ－７２形（筒井理化学器械）にて測定した。具体的には、嵩密度は、円柱状の容器（容積１００ｍＬ、内径５．０５ｃｍ）に装置を通して過剰の試料を溢れるまで自由落下させ、容器の上面に垂直に立てて接触させたヘラの刃を滑らかに動かし、容器の上面から過剰の試料を注意深くすり落した。容器内の試料の質量（ｇ）を容積１００ｍＬで割ることにより算出した。また、タップ密度は、具体的には、試料を円柱状の容器（容積１００ｍＬ、内径５．０５ｃｍ）に嵩密度測定と同じ要領で資料を充填し、装置を用いて３分１００回の速度で落下させたときの密度として測定した。
　また、比表面積をＦｌｏｗ ｓｏｒｂ　ＩＩ　２３００（島津製作所）を用い窒素吸着法にて測定した。具体的には、以下の条件で窒素吸着によるＢＥＴ多点法により、ＢＥＴ比表面積を測定した。
・サンプル量：０．２ｇ
・脱気条件：１５０℃（無水和物）、８０℃（一水和物）
・吸着ガス：窒素ガス
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例４（ＤＳＣ）
　ＤＳＣは、示差走査熱量計ＤＳＣ６２００（セイコーイスツルメンツ）を用いて、以下の条件で測定した。
・サンプル量：（製造例１で得られた無水和物結晶体）３．３０ｍｇ、（製造例２で得られた無水和物結晶体）２．８７０ｍｇ、（一水和物結晶）３．８７０ｍｇ
・容器：アルミニウム製オープンパン
・昇温速度：５℃／分
・雰囲気ガス：窒素ガス
・ガス流量：６０ｍｌ／分
　その結果、製造例１で得られた無水和物結晶体では、図６のように、２７８．７℃において分解による発熱ピークが得られた。製造例２で得られた無水和物結晶体では、図７のように、２９０．６℃において分解による発熱ピークが得られた。いずれの無水和物結晶体も２７８～２９１℃の範囲で分解による発熱ピークを示した。
　一方、一水和物結晶では、図８のように、１１４．８℃において結晶水の離脱による吸熱ピークが得られ、２０８．８℃において相転移による発熱ピークが得られ、２８２．４℃において分解による発熱ピークが得られた。
　以上の通り、無水和物結晶体では、分解による発熱ピーク以外のピークが存在せず、一水和物結晶とは明確に区別される。
試験例５（粒度・形状分布測定）
（電子顕微鏡による粒子形状の観察）
　走査型電子顕微鏡（scanning electron microscopy; ＳＥＭ）（日立製作所、Ｓ－３２００Ｎ）を用いて本発明の無水和物結晶体および一水和物結晶の粒子の顕微鏡写真を撮影した。
　製造例２で得られた無水和物結晶体は、図９の電子顕微鏡写真に示されるように、塊状であった。一方、Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物結晶の粒子は、図１０の電子顕微鏡写真に示されるように、針状であった。このように、両者の電子顕微鏡写真から判る粒子形状が、明確に異なる。
（粒子形状画像測定装置による長径、短径、アスペクト比の測定）
　製造例１で得られた無水和物結晶体および原料の一水和物結晶について、粒子形状画像測定装置ＰＩＴＡ－３（セイシン企業）を用いて、長径、短径を測定し、アスペクト比を算出した。
　粒子中の一番長い径を長径、粒子中の一番短い径を短径とした。アスペクト比は下記の式により算出した：
　　　アスペクト比＝長径／短径
　具体的には、以下の条件で測定を行った。
［条件］
　キャリア液：ｎ－ヘキサン＋レシチン
　分散条件：超音波５分
　第１キャリア液流量：５００.００μＬ／秒
　第２キャリア液流量：５００.００μＬ／秒
　サンプル分散液流量：０.４２μＬ／秒
　観察倍率：１０倍
　調光フィルタ：なし
　観察粒子数：６９９２個（無水和物結晶体）または９６２８個（一水和物結晶）
　得られた無水和物結晶体および一水和物結晶の全ての粒子の長径、短径およびアスペクト比の測定結果の下限値および上限値を表４に示す。さらに、得られた無水和物結晶体および一水和物結晶の粒子の長径（ｄ５０）、短径（ｄ５０）およびアスペクト比の結果も表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
試験例６（溶解度の測定）
　製造例１で得られた無水和物結晶体、または原料の一水和物結晶０．５ｇに蒸留水１０ｍＬを入れた後、振とう器（ＴＡＩＴＥＣ製、ＳＴＲＯＮＧ ＳＨＡＫＥＲ　ＳＲ－２ＤＳ）で、室温にて振盪速度１５０ストローク／分、振盪幅４ｃｍ／ストロークにて１時間水平振とうした。その後、沈殿が残っていることを確認し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ×１０分間）し上清を取り、メンブレンフィルターを用いて濾過して、飽和溶液上清を得た。
　飽和溶液上清２ｍＬを２０ｍＬメスフラスコに量り取り、移動相で定容して試料溶液とし、以下のＨＰＬＣ条件にて溶解度を測定した。
分析機器　　：ＨＰＬＣ　ＡＣＱＵＩＴＹ　Ａｒｃ　システム（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相　　　：アセトニトリル／水／酢酸＝５０／４９．５／０．５，ｖ／ｖ
検出器　　　：紫外分光光度計　λ＝２７６ｎｍ（１Ａｕ／Ｖ）
カラム　　　：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ５ Ｃ１８（４．６φ×２５０ｍｍ）（Ｎａｇｅｌ社製）
カラム温度　：５０℃
流量　　　　：１．０７５ｍｌ／ｍｉｎ
注入量　　　：２０μＬ
測定時間　　：４０分
　測定の結果、一水和物結晶の溶解度は１６０ｍｇ／Ｌ、無水和物結晶体は２０４ｍｇ／Ｌであることを確認した。通常、比表面積が大きい方が溶解度が高くなることを考慮すると、塊状で比表面積が小さい無水和物結晶体の方が、針状で比表面積が大きい一水和物結晶よりも溶解度が高いことは予想外の効果である。
試験例７（溶出試験）
　製造例１で得られた無水和物結晶体と、原料の一水和物結晶の各々約１ｇを直径２ｃｍの打錠機（島津製作所プレス機）を用いて、１０ｔで４５秒間圧力をかけることによって、錠剤を３個ずつ作製した(無水和物結晶体平均質量０．９７６ｇ、一水和物結晶平均質量０．９６１ｇ)。
　上記錠剤を用いて、日本薬局方第十七改正の定める規格に従って、溶出試験機（商品名Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ　ＮＴＲ－６１００Ａ　富山産業(株)製）を用いて、以下の測定条件で溶出試験（パドル法）を実施した。
・試験液　　　　：超純水
・試験液量　　　：９００ｍＬ
・パドル回転数　：５０ｒｐｍ
・液温　　　　　：３７℃
　なお、上記超純水は、超純水製造装置（商品名Ｍｉｌｌｉ－Ｑ）で製造したものを用いた。また、上記溶出試験における無水和物結晶体および一水和物結晶の含量測定は試験例６と同様に行った。
　試験の結果、３０分経過時点での溶解度平均値は、無水和物結晶体錠剤で４２．９％、一水和物結晶錠剤で３５．８％であった。
試験例８（安息角）
　製造例１で得られた無水和物結晶体および一水和物結晶の粒子について、安息角を日本薬局方第十七改正に記載の安息角測定法に準じて測定した。
　その結果、無水和物結晶体の粒子の安息角は、一水和物結晶の粒子の安息角より小さかった。

Claims (22)

  1. 　Ｎ－(２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体。
  2. 　管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として使用して得られる前記無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７、２６．０、３２．３、３３．５、３４．３、４０．６および４４．６からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°における少なくとも１つのピークを含んでなる、請求項１に記載の無水和物結晶体。
  3. 　管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として使用して得られる前記無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、２３．７および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°における少なくとも１つのピークを含んでなる、請求項１または２に記載の無水和物結晶体。
  4. 　管電圧３０ｋＶ、管電流３０ｍＡにてＣｕ－Ｋαを線源として使用して得られる前記無水和物結晶体の粉末Ｘ線回折パターンが、７．３、１０．９、１１．５、１４．５、１５．６、１８．３、１９．０、１９．７、２１．７、および３３．５からなる群から選択される回折角度２θ±０．２°における少なくとも１つのピークを含んでなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の無水和物結晶体。
  5. 　赤外線吸収スペクトルにおいて、波長３３４５±１０、２９３０±１０、２８５０±１０、１６６０±１０、１６１５±１０、１５６０±１０、１５２０±１０、１４６０±１０、１４３０±１０、１３５０±１０、１３３０±１０、１２８０±１０、１２４０±１０、１２００±１０、１１４０±１０、１１１５±１０、１０９０±１０、１０００±１０、９４０±１０、９１０±１０、８５５±１０、８２０±１０、７８０±１０、７７０±１０、７４０±１０および６９０±１０ｃｍ-１のうちの少なくとも１つの波長に吸収帯を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の無水和物結晶体。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の無水和物結晶体を含んでなる、組成物。
  7. 　液体状、半固体状または固体状である、請求項６に記載の組成物。
  8. 　錠剤、粉剤、坐剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、粉末吸入剤、口腔内崩壊錠、舌下錠、バッカル錠およびチュアブル剤からなる群から選択される固形製剤の形態である、請求項６または７に記載の組成物。
  9. 　医薬または獣医学用の、請求項６～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　炎症性細胞の関与する疾患、病態または症状の治療のための、請求項６～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の無水和物結晶体の有効量を対象に投与することを含んでなる、対象における炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状を治療する方法。
  12. 　炎症性細胞が関連する疾患、病態または症状の治療のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の無水和物結晶体。
  13. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の無水和物結晶体の製造方法であって、
    （ａ）Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、アルコール、スルホキシド、ニトリルおよびケトンからなる群から選択される1種または複数を含んでなる溶媒に溶解して溶液を得る工程、
    （ｂ）前記溶液を脱水処理する工程、および
    （ｃ）前記脱水処理された溶液から前記溶媒を除去して前記無水和物結晶体を得る工程
    を含む、前記方法。
  14. 　前記アルコールが、炭素数１～４の直鎖状または分岐鎖状のアルコールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 　前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 　前記アルコールがエタノールである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 　前記工程（ｂ）の脱水処理が脱水剤を用いて行われる、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 　前記脱水剤が、硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ、活性アルミナ、シリカゲル、金属水素化物、金属酸化物、および酸化リンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１７に記載の方法。
  19. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の無水和物結晶体の製造方法であって、
    （ａ）Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の一水和物を、２－プロパノール含有溶媒に溶解させて溶液を得る工程、および
    （ｂ）前記溶液を冷却して前記無水和物結晶体を形成させる工程
    を含む、前記方法。
  20. 　前記２－プロパノール含有溶媒における２－プロパノール含有量が５０～１００質量％である、請求項１９に記載の方法。
  21. 　前記工程（ａ）において、前記２－プロパノール含有溶媒の温度が７０℃以上である、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 　前記工程（ｂ）において、前記溶液が３０℃以下に冷却される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
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