WO2019088214A1 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

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WO2019088214A1
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PCT/JP2018/040634
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誠良 尾上
佐藤　秀行
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石原産業株式会社
静岡県公立大学法人
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a composition for topical administration comprising N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof, and more particularly, to N- (2-ethylsulfonyl)
  • the present invention relates to a composition for topical administration comprising amino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof and a polycationic polymer.
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof has a phospholipase A2 inhibitory action and is useful as an active ingredient of an anti-inflammatory agent or an anti-pancreatitis agent (Patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 5 also describe preparations for oral administration, intravenous administration or subcutaneous administration, which comprise the above-mentioned active ingredients.
  • the above-mentioned preparation can not maintain the effective concentration of the above-mentioned active ingredient, for example, in a living body for a long time, and may require multiple administrations to obtain a desired effect. Therefore, there is a need for development of a technical means capable of improving the sustained release ability so as to exert desired effects while reducing the frequency of administration.
  • the present inventors have now reported that when N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a specific composition containing a salt thereof is administered to the body, It has been found that the sustained release ability of ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof is improved.
  • the present invention relates to N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoro) having an enhanced ability to release N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof. It is an object of the present invention to provide a composition comprising methyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof.
  • the present invention includes the following inventions.
  • composition according to (2) wherein the copolymer of acrylic acid ester and methacrylic acid ester having a positively charged nitrogen atom-containing group is ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl ammonium ethyl methacrylate copolymer .
  • the polyamino acid is at least one selected from the group consisting of polylysine, polyarginine, polyhistidine, and polyornithine.
  • the polycationic polymer is a biodegradable polymer.
  • shape of the composition is particles.
  • composition according to (6) wherein the particles are in a form suspended in a solvent.
  • the hydrogel may be poly (alkylene oxide), poly (vinyl alcohol), alginic acid, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, gelatin, dextran, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyhydroxybuterate, poly
  • composition according to (8) further comprising a hydrophilic polymer selected from the group consisting of (n-isopropyl acrylamide), carrageenan, pectin, dextran sulfate, and combinations thereof.
  • Said local administration is subcutaneous administration, rectum administration, intraperitoneal administration, intraarticular administration, intraocular administration, intratumoral administration, perivascular administration, intracranial administration, intramuscular administration, periocular administration, intraocularlid administration
  • Intraoral administration intranasal administration, intravesical administration, intravaginal administration, intraurethral administration, intrarectal administration, adventitial administration, or intranasal administration, according to any one of (1) to (9)
  • Composition of (11) The composition according to any one of (1) to (10), which is a sustained release composition.
  • (12) The composition according to any one of (1) to (11), for treating or preventing a disease, condition or symptom associated with inflammatory cells.
  • composition according to any one of (1) to (12) for non-human animals comprising topically administering the composition according to any one of (1) to (13) to the non-human animal Treatment or prevention methods.
  • the sustained release ability of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof can be effectively enhanced.
  • Raw powder of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide monosodium salt monohydrate (hereinafter also referred to as compound 1), composition containing compound 1 (microparticle A
  • compound 1 composition containing compound 1
  • microparticle A It is a graph which shows the result of evaluation evaluation of the elution property of compound 1 in -E).
  • composition of the present invention is characterized in that it comprises a polycationic polymer together with N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof.
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide in the present invention It is represented by the structural formula of Formula (1).
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide may be abbreviated as a compound of the formula (1).
  • the salt of the compound of the formula (1) may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, potassium salt, alkali metal salt such as sodium salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt, triethanol And amine salts, organic amine salts such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salts, and the like. Furthermore, the salt of the compound of the formula (1) may be one having crystal water among these salts, that is, a hydrate.
  • the compound of the formula (1) or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in JP-A 06-263735.
  • the content of N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired. It may be, for example, 0.01 to 50% by mass, preferably 0.05 to 30% by mass, more preferably 0.1 to 15% by mass or 0.1 to 20% by mass, based on the whole. .
  • polycationic Polymers used in the present invention are not particularly limited, and include those used as pharmaceuticals or foods or those used in the future.
  • the polycationic polymer of the present invention is not particularly limited as long as it is a positively charged polymer, as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • suitable polycationic polymers include polymers having positively charged nitrogen atom-containing groups such as amino groups, ammonium groups, imino groups and the like (positively charged nitrogen atom-containing polycationic polymers).
  • the amino group primary, secondary and tertiary amino groups may be mentioned, and as the ammonium group, primary, secondary, tertiary and quaternary ammonium groups may be mentioned.
  • the positively charged nitrogen atom-containing group includes not only a positively charged nitrogen atom-containing group but also a positively chargeable nitrogen atom-containing group.
  • polycationic polymer examples include copolymers of acrylic acid ester and methacrylic acid ester having a positively chargeable nitrogen atom-containing group, polyamino acid, polyamine, polyamidoamine, polyimine, chitosan, poly N, N- Dimethylaminoethyl methacrylic acid, polyvinylpyridine, polyimidazole, polyvinylamine, polyvinylformamide, protamine, polythiodiethylaminomethylethylene, poly-p-aminostyrene, polycation carbohydrate, polycation polymethacrylate, polycation polyacrylate, polycation poly These include oxetanes, derivatives thereof and salts thereof, and combinations thereof, etc.
  • acrylic acid esters having a positively chargeable nitrogen atom-containing group and methacrylic acid esters are preferable.
  • an ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethyl ammonium methacrylate methacrylate copolymer is preferable.
  • polyamino acids examples include polyamino acids having a positively charged nitrogen atom-containing group such as polylysine, polyarginine, polyhistidine, polyornithine and the like, with preference given to polylysine and polyarginine.
  • polylysine examples include polylysine, ⁇ -polylysine and ⁇ -polylysine can be mentioned, and ⁇ -polylysine is preferable.
  • polyamines include spermine, spermidine, putrescine and the like.
  • the above salts preferably include pharmaceutically acceptable salts, more preferably sulfates and hydrochlorides.
  • a biodegradable polymer may be used from the viewpoint of safety and biocompatibility.
  • polycationic polymer For example, copolymers of acrylic acid ester and methacrylic acid ester such as trade name (the same as the following) Eudragit (registered trademark) (manufactured by Evonik); Eudragit (registered trademark) RS 100, PO, 30D, 12,5, etc. Eudragit Ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl ammonium ethyl methacrylate such as Eudragit (registered trademark) RL (manufactured by Evonik) such as (registered trademark) RS, Eudragit (registered trademark) RL 100, PO, 30D, 12, 5 etc. Copolymer etc. are mentioned.
  • the above polymers may be used alone or, if necessary, in combination of two or more.
  • Eudragit (registered trademark) RS and Eudragit (registered trademark) RL are used, the compounding ratio can control the release duration of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the blending ratio of Eudragit RS and Eudragit RL includes, for example, 100: 0 to 0: 100, and from the viewpoint of controlled release, 75:25 to 25:75 is preferable, and 75:25. ⁇ 50: 50 is more preferred.
  • the weight average molecular weight of the polycationic polymer of the present invention may be, for example, 500 or more, preferably 500 to 200,000, and more preferably 2,000 to 50,000.
  • the weight average molecular weight can be measured by size exclusion chromatography.
  • the compound of the formula (1) or a salt thereof and a polycation polymer may form a complex (polyion complex), in which case an improvement in sustained release ability is expected.
  • the polycationic polymer may be one which can form a polyion complex complex with the compound of the formula (1) or a salt thereof.
  • the content of the polycationic polymer in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and for example, 0.01 to 99% by mass can be mentioned with respect to the whole composition.
  • the content can be made 05 to 95% by mass, more preferably 0.1 to 90% by mass.
  • the mass ratio of the compound of the formula (1) or a salt thereof to the polycationic polymer does not interfere with the effects of the present invention
  • the composition of the present invention when the composition of the present invention is in the form of a hydrogel, the composition may comprise a hydrophilic polymer.
  • the hydrophilic polymer to be used is not particularly limited, and includes those used as a pharmaceutical or food or used in the future.
  • the hydrophilic polymer used in the hydrogel is a high molecular weight substance (water-swellable polymer) which swells and becomes gel when contacted with water, or has a high molecular weight which becomes gel at a specific temperature.
  • a substance heat sensitive polymer
  • hydrophilic polymer examples include poly (alkylene oxide), poly (vinyl alcohol), alginic acid, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, gelatin, dextran, polyethylene glycol, hydroxymethyl cellulose, polyhydroxybuterate, poly (n-isopropyl) Acrylamide), carrageenan, pectin, dextran sulfate, poly (acrylic acid), hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, and combinations thereof.
  • hydrophilic polymer in order to form a gel at a specific temperature, a polymer compound having a cloud point may be used, and these polymer compounds have, for example, hydrophilicity such as amide group and carbonyl group in the molecule Preparing by polymerizing a monomer having both a group and a hydrophobic group such as a linear or branched alkyl group or a cycloalkyl group, or introducing a hydrophilic group and a hydrophobic group into a polymer compound Can.
  • the above-mentioned hydrophilic polymers may be used alone or in combination of two or more if necessary.
  • Preferred hydrophilic polymers are poly (alkylene oxide), hyaluronic acid, pectin, and a more preferred hydrophilic polymer is poly (ethylene oxide).
  • These hydrophilic polymers may be commercially available ones.
  • trade name (same below) Poly (ethylene oxide) [weight average molecular weight: 8 million, viscosity: 10000-15000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)] (Sigma Aldrich), Polyox WSR Coagulant [weight average molecular weight: 5 million, viscosity: 5500-7500 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)] (made by DOW), Polyox WSR-301 [average molecular weight: 4 million, viscosity: 1650-5500 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)] (DOW company), Polyox WSR-N-60K [weight average molecular weight: 2,000,000, vis
  • the weight average molecular weight of the hydrophilic polymer is, for example, 100,000 or more, preferably 100,000 to 10,000,000, and more preferably 500,000 to 9,000,000.
  • the viscosity of the hydrophilic polymer is, for example, 1 mPa ⁇ s or more as a 1% aqueous solution at 25 ° C., preferably 1000 Pa ⁇ s, more preferably 2000 to 50000 mPa ⁇ s, further preferably 5000 to 30000 mPa ⁇ s. s.
  • the release period of the compound of formula (1) or a salt thereof from the composition can be optionally controlled by adjusting the viscosity or weight average molecular weight of the hydrophilic polymer.
  • the polycationic polymer used in the hydrogel is a copolymer of acrylic acid ester and methacrylic acid ester having a positively chargeable nitrogen atom-containing group, polyamino acid, polyamine, protamine, etc.
  • the hydrophilic polymer selected from the group consisting of derivatives of these and salts thereof and combinations thereof and used in hydrogels is selected from the group consisting of poly (alkylene oxide), hyaluronic acid, pectin and combinations thereof.
  • the polycationic polymer used in the hydrogel is a polyamine and the hydrophilic polymer used in the hydrogel is a poly (alkylene oxide).
  • composition of the present invention optionally contains a pharmaceutically or orally acceptable additive.
  • additives are not particularly limited, but include aqueous media such as purified water, solvents, bases, solubilizers, tonicity agents, stabilizers, preservatives, preservatives, surfactants, modifiers, chelates.
  • Agents, pH adjusters, buffers, excipients, thickeners, colorants, fragrances, flavors, antioxidants, dispersants, disintegrants, plasticizers, emulsifiers, solubilizers, reducing agents, sweeteners, A flavoring agent, a binder, etc. are mentioned and it can mix
  • examples of the base include glycerin tri (caprylic acid / capric acid), a polylactic acid glycolic acid copolymer (hereinafter also referred to as PLGA).
  • a commercial item can be used as tri (caprylic acid * capric acid) glycerol,
  • Coconad MT made by Kao Corp.
  • PLGA can use a commercial item, for example, RESOMER RG503 (made by Sigma Aldrich) is mentioned.
  • the surfactant nonionic, anionic, cationic or amphoteric surfactants usually used in the technical field can be appropriately selected and used. For example, sorbitan monooleate, polyricinolein Acid polyglyceryl and the like.
  • Sorbitan monooleate can use a commercial item, for example, span 80 (made by Croda international PLC) is mentioned.
  • polyglyceryl polyricinoleate can also be a commercially available product, and examples thereof include NIKKOL Hexaglyn PR-15 (polyglyceryl-6 polyricinolenic acid) (manufactured by Nippon Surfactant Industries Co., Ltd.).
  • the composition of the present invention may be in any form as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the composition include liquid (including oil and slurry), semi-solid (including paste and gel), and solid, and preferred are particles and hydrogels.
  • the particles may be in the form of being suspended in a solvent, and examples of the solvent include water, physiological saline, vegetable oil and propylene glycol.
  • the hydrogel of the present invention may be liquid (including oil and slurry) or gel at the time of administration, but it may be liquid or solid (powder) at the time of administration. It may be in situ in situ into a hydrogel, and the hydrogel of the present invention includes such an embodiment.
  • the composition comprising the compound of the formula (1) of the present invention or a salt thereof comprises a combination of the compound of the formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer, as long as the characteristics of the combination are retained.
  • the dosage form is not particularly limited, and injections, suppositories, ointments, creams, gels, patches, drops, eye drops, nasal drops, eye ointments, poultices, liniments, lotions, creams It can be provided as an agent, suspension, emulsion, syrup, oral jelly, embedded injection, sustained injection, semisolid preparation for rectum, enema and the like.
  • the above dosage form is preferably a dosage form for topical administration, and includes injections, suppositories and the like.
  • the injection includes a form of a kit comprising the composition of the present invention and a solvent for suspending the composition, and the solvent includes water, physiological saline, vegetable oil and propylene glycol. .
  • the above composition can be topically administered to efficiently deliver the compound of formula (1) or a salt thereof to the body.
  • the topical administration of the present invention refers to a dosage form in which the compound of the formula (1) or a salt thereof is retained locally (at the administration site) and absorbed in the body.
  • the composition for topical administration of the present invention can be suitably used not only for local action but also for systemic action.
  • intramuscular administration for example, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, transmucosal administration such as transrectal administration, transdermal administration, intranasal administration, intraoral administration, intraperitoneal administration, intraarticular administration, intraocular administration
  • intraocular administration Intratumoral administration, perivascular administration, intracranial administration, periocular administration, intraocular lidar administration, intravesical administration, intravaginal administration, intraurethral administration, intrarectal administration, adventitial administration, parenteral administration such as nasal administration, etc.
  • the composition of the present invention is provided as a composition for subcutaneous administration.
  • composition of the present invention can significantly improve the sustained release ability of the compound of the formula (1) or a salt thereof as shown in the following examples.
  • the composition of the present invention is provided as a sustained release composition of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the composition of the present invention can be produced by mixing the compound of the formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer.
  • the mixing method is not particularly limited as long as the composition of the present invention is obtained and the method of the present invention is not disturbed.
  • kneading by heat melting method precipitation method such as emulsion solvent diffusion method Bottom-up method, mechanochemical method and the like.
  • An example is to prepare a mixture comprising a compound of formula (1) or a salt thereof, a polycationic polymer and optionally a solvent.
  • the above production method may further include drying or cooling the mixture.
  • the drying is not particularly limited as long as the solvent can be sufficiently dried, and examples thereof include spray drying, lyophilization, and a combination thereof. Drying efficiency, powder recovery rate and economy, production scale up Spray drying is preferred from the viewpoint of
  • the solvent used for the preparation of the above mixture is not particularly limited, and includes one used as a pharmaceutical or food or used in the future.
  • the above solvents include water, aliphatic halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol etc.), ketones (eg acetone, methyl ethyl ketone) Etc.), ethers (eg, diethyl ether, dibutyl ether, 1,4-dioxane etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, cyclohexane, n-heptane etc.), aromatic hydrocarbons (eg, Benzene, toluene, xylene etc., organic acids (eg, acetic acid, propionic acid etc.), esters (eg, ethyl acetate etc.), amides (e
  • the mixture is a good solvent solution in which the compound of the formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer are dissolved, and the good solvent solution and the poor solvent are mixed. It may further include. That is, the method of producing the composition of the present invention may be an emulsion solvent diffusion method. An example of a specific manufacturing method is shown below. First, the compound of formula (1) or a salt thereof is mixed with a good solvent, and the obtained mixture (mixture) is mixed with a polycationic polymer solution, and the compound of formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer The dissolved good solvent solution is obtained.
  • the good solvent solution is mixed with the poor solvent dropwise or the like to obtain a suspension comprising the compound of the formula (1) or a salt thereof and the polycationic polymer.
  • the suspension is then washed, frozen and then dried to obtain a composition comprising a compound of formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer.
  • the composition obtained is preferably particles, and more preferably fine particles such as nanoparticles.
  • the good solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the compound of the formula (1) or a salt thereof, and examples thereof include water, ethanol and isopropyl alcohol, preferably water and ethanol.
  • the solvent used for the polycationic polymer solution is not particularly limited as long as it can dissolve the polycationic polymer, and examples thereof include acetone, butanol, ethyl acetate and dioxane, and preferably acetone and butanol.
  • the polycationic polymer solution may contain a surfactant. Therefore, a good solvent solution in which the compound of the formula (1) or a salt thereof and the polycationic polymer are dissolved may contain the solvent in the polycationic polymer solution together with the good solvent.
  • the poor solvent is not particularly limited as long as it is a solvent which hardly dissolves the compound of the formula (1) or a salt thereof, and examples thereof include hexane, diethyl ether, chloroform and tetrahydroxyfuran. It is ether.
  • the poor solvent may contain a surfactant and a base.
  • the composition when the composition is a hydrogel, for example, a mixture comprising the compound of the formula (1) or a salt thereof, a polycationic polymer, a hydrophilic polymer and optionally a solvent It can be prepared.
  • solvents include the same solvents as those used for the preparation of the above mixture, preferably water, ethanol, acetone and ethyl acetate.
  • the obtained hydrogel may be further dried to be solid. The drying is not limited in any way as long as the solvent can be sufficiently dried, and examples thereof include spray drying, lyophilization and combinations thereof.
  • composition for topical administration comprising the compound of the formula (1) of the present invention or a salt thereof comprises inflammatory cells (eg, granulocytes (neutrophils, eosinophils, basophils), lymphocytes (eg, Diseases, conditions or symptoms associated with T lymphocytes, NK cells), monocytes, macrophages, plasma cells, mast cells, platelets (eg, pancreatitis, surgical invasion, disseminated intravascular coagulation (DIC), neoplastic Disease, uterine empyema, heat stroke, immune-mediated hemolytic anemia (IMHA), sepsis, angiosarcoma, gastric torsion, ischemia reperfusion injury, purpura, liver failure, hepatitis, pneumonia, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Trauma, osteoarthritis, cystitis, disc disease, atopy / allergy, dermatitis, immune-mediated disease, otitis, inflammatory bowel disease, chronic pain, colitis, chronic o
  • the composition for topical administration of the present invention can exert therapeutic and preventive action on pancreatitis, surgical invasion, disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC) and the like.
  • the composition of the present invention is a disease, condition or condition associated with inflammatory cells, preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC)
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • the composition of the present invention can also be used as a pharmaceutical or quasi drug for humans or animals.
  • the composition of the present invention may be appropriately used in combination with other pharmaceuticals and quasi-drugs commonly used in the technical field, as needed.
  • the subject to which the composition of the present invention is applied includes, for example, animals, preferably non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians and fish, more preferably mice. , Rats, rabbits, dogs, cats, pigs, cows and horses.
  • the animal may be a domestic animal, a pet, a breeding animal, a wild animal, or a competition animal.
  • the subject may be a healthy person (healthy animal) or a patient (patient animal).
  • an inflammatory cell of a subject comprising topically administering to the subject a composition of the present invention comprising an effective amount of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the method for preventing a disease, condition or symptom associated with inflammatory cells in a subject as described above is a non-therapeutic method excluding medical practice when the subject is a healthy person and Be done. Methods of treating or preventing inflammatory cell-related diseases, conditions, symptoms and the like of the subject of the present invention can be practiced according to the contents described herein for the composition of the present invention.
  • topical administration of a composition of the present invention comprising an effective amount of a compound of formula (1) or a salt thereof to a subject
  • a composition of the present invention comprising an effective amount of a compound of formula (1) or a salt thereof to a subject
  • methods for improving the sustained release ability of a compound or a salt thereof are provided.
  • the effective amount of the compound of the formula (1) of the present invention or a salt thereof and the number of times of administration of the composition of the present invention are not particularly limited. Depending on the dosage form, duration of drug release, type of subject, nature, sex, age, symptoms and the like, it is appropriately determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the compound of formula (1) or a salt thereof is 0.01 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight.
  • the frequency of administration may be, for example, once a day to once a few days, once a few weeks, once a month, etc.
  • the duration of release of the compound of formula (1) or a salt thereof from the composition of the present invention varies depending on the type of the compound of formula (1) or a salt thereof, the dosage form of the composition, the dose or the administration site
  • the lower limit is, for example, 3 hours or more, preferably 6 hours or more, more preferably 12 hours or more
  • the upper limit is, for example, 1 year or less, preferably 4 months or less, more preferably 2 months or less is there.
  • the use of a combination of a compound of formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer in the manufacture of a composition for topical administration is provided.
  • the composition is a disease, condition, or condition associated with inflammatory cells, preferably, pancreatitis, surgical invasion, or disseminated intravascular coagulation (DIC). It is used for treatment or prevention.
  • a combination of a compound of formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer for topical administration.
  • a disease, condition or condition associated with inflammatory cells preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC)
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • a combination of a compound of formula (1) or a salt thereof and a polycationic polymer for topical administration preferably pancreatitis, surgical invasion or disseminated intravascular coagulation (DIC)
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • PLGA RESOMER RG 503
  • Sigma Aldrich polyvinyl alcohol weight average molecular weight: 31,000-50,000
  • Sigma Aldrich protamine sulfate Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the apparatus used by the test example and the reference example is as follows. Vortex mixer; IKA Homogenizer: Microtech Co., Ltd. Cooling centrifuge: Hitachi Koki Co., Ltd. Deep freezer: Japan Freezer Co., Ltd. Freeze dryer: FD-1000, Tokyo Rika Co., Ltd. shaker: INCUBATOR M- 100, TAITEC Co., Ltd. ultra-high performance liquid chromatography: Aquity UPLC, Waters Co., Ltd. fine particle preparation apparatus: spray dryer ADL 311 S, Yamato Scientific Co., Ltd.
  • Reference Example 1 Examination of Compound 1-containing Composition (Particles a) Reference Example 1-1 Preparation of Compound 1-Containing Composition (Particles a) Compound 1 (8 mg) and purified water (0.8 mL) were mixed by a vortex mixer to obtain a liquid a. PLGA (40 mg), span 80 (40 mg), and acetone (1.2 mL) were mixed by a vortex mixer to obtain liquid b. Liquid a and liquid b were mixed by a vortex mixer to obtain liquid c. NIKKOL Hexaglyn PR-15 (240 mg), Coconard MT (12 mL), and hexane (8 mL) were mixed by a vortex mixer to obtain a liquid d.
  • Polyvinyl alcohol (100 mg) and purified water (10 mL) were stirred by a magnetic stirrer to give a liquid e.
  • the liquid c was dropped to the liquid d, and stirred for 5 minutes at 15,000 rpm using a homogenizer to obtain a suspension.
  • the resulting suspension was centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. in a refrigerated centrifuge, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate.
  • Hexane (10 mL) is added to the obtained precipitate and stirred for 5 minutes with a vortex mixer to give a suspension, and centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C.
  • Reference Example 1-2 Elution Characteristics of Compound 1-Containing Composition (Particles a)
  • An evaluation test of the dissolution of the microparticles a prepared in Reference Example 1-1 was conducted in the same manner as in Test Example 1 described later. Specifically, fine particles a (10 mg) were added to phosphate buffered saline (pH 7.4, 30 mL), shaking was performed at 37 ° C. for 24 hours, shaking speed 60 strokes / min, shaking width 2 using a shaker. Shake horizontally at .0 cm / stroke and evaluate "elution”. The concentration of Compound 1 was quantified using ultra high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector to calculate the elution rate. The test results of the fine particles a are shown in Table 1 below together with the test results of the bulk powder of Compound 1 obtained in Test Example 1 described later.
  • NIKKOL Hexaglyn PR-15 (240 mg), Coconard MT (12 mL), and hexane (8 mL) were mixed by a vortex mixer to obtain Liquid D.
  • the liquid C was dropped to the liquid D and stirred for 5 minutes at 15,000 rpm using a homogenizer to obtain a suspension.
  • the resulting suspension was centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. in a refrigerated centrifuge, and the supernatant was discarded to obtain a precipitate.
  • Hexane (10 mL) is added to the obtained precipitate and stirred for 5 minutes with a vortex mixer to give a suspension, and centrifuged at 20,000 rpm for 10 minutes at 4 ° C.
  • Test Example 1-2 Elution Characteristics of the Compound 1-Containing Composition (Particles A to E)
  • the fine particles A, B, C, D, E, and Compound 1 raw powder prepared in Test Example 1-1 were used to The dissolution evaluation test was conducted.
  • Microparticles A, B, C, D, E, and raw powder of compound 1 (10 mg) were added to phosphate buffered saline (pH 7.4, 30 mL), respectively, using a shaker for 24 hours at 37 ° C.
  • the sample was horizontally shaken at a shaking speed of 60 strokes / minute and a shaking width of 2.0 cm / stroke to evaluate "elution".
  • the concentration of Compound 1 was quantified using ultra high performance liquid chromatography with a single quadrupole mass spectrometer as a detector to calculate the elution rate. The results are shown in Table 2 below and FIG.
  • each particle of Test Example 1 showed the characteristics of the controlled release particle. It was possible to control the release rate of Compound 1 by encapsulating a water-soluble compound such as Compound 1 in the polycationic polymer by the emulsion solvent diffusion method. In addition, it was possible to control the release rate by changing the composition of Eudragit RS and Eudragit RL. This is presumably because Compound 1 is uniformly dispersed in Eudragit RS and Eudragit RL in the prepared microparticles F, and when water intrudes into the particles, the compound 1 is gradually released from the surface of the microparticles.
  • Test Example 1-3 Pharmacokinetic Evaluation of Compound 1-Containing Composition (Microparticles B)
  • the blood concentration of Compound 1 was measured over time.
  • the microparticles B were suspended in physiological saline, and the bulk powder of Compound 1 was dissolved in physiological saline, and then 5 mg / kg of Compound 1 was administered in a single dose to male SD rats. After administration, blood was collected from the tail vein over time, transferred to a heparinized microtest tube, and immediately ice-cooled.
  • the blood was immediately centrifuged at 10,000 g for 10 minutes at 4 ° C.
  • the concentration of compound 1 in the obtained plasma was quantified by ultra-performance liquid chromatography using a single quadrupole mass spectrometer as a detector.
  • C max , T max , T 1/2 , AUC 0- ⁇ and BA are respectively the highest blood concentration (the concentration at the peak of the blood concentration curve) and the time to reach the highest blood concentration (blood concentration) The time to reach the peak of the curve), the half-life of the blood concentration of the drug, the area under the blood concentration curve (Area under curve) from the start of administration to the drug disappearance, and the bioavailability (Bioavailability) .
  • microparticles B prepared in Test Example 1 had a reduced rate of absorption and elimination of Compound 1 compared to the bulk powder of Compound 1 administered subcutaneously.
  • microparticles B showed approximately twice as high BA as compared with the bulk powder of Compound 1 orally administered at the same dose.
  • the C max of microparticles B decreased 41.7% as compared with the bulk of Compound 1 administered subcutaneously.
  • T 1/2 of fine particle B is extended by 0.76 hours as compared with T 1/2 of the bulk powder of compound 1 subcutaneously administered, and fine particle B of test example 1 has a retention property in blood of compound 1 It showed an increase. It is presumed that this is due to the particles B prepared in Test Example 1 having sustained release drug elution characteristics.
  • the conditions are as follows. -Particle preparation conditions- Inlet temperature: 130 ° C Outlet temperature: 77 ° C. or more and 82 ° C. or less Average circulation air volume: 0.47 m 3 / min Air pressure: 0.1MPa Nozzle diameter: 0.4 mm Liquid transfer speed: 3.01 g / min Trap temperature: -2 ° C
  • Test Example 2-2 Elution Characteristics of Compound 1-Containing Composition (Particles F) Using the fine particles F prepared in Example 2-1 and the bulk powder of Compound 1, evaluation of the respective elution properties is carried out similarly to Test Example 1. The test was done. Microparticles F, bulk powder of Compound 1 (10 mg) are added to phosphate buffered saline (pH 7.4, 30 mL), respectively, using a shaker for 72 hours at 37 ° C., shaking speed 60 strokes / min, shaking width Horizontal shaking was performed at 2.0 cm / stroke to evaluate "elution”. The results are shown in Table 4 below and FIG.
  • microparticles F of Test Example 2 exhibited the characteristics of controlled release particles. It was possible to control the release rate of Compound 1 by encapsulating a water-soluble compound such as Compound 1 in a polycationic polymer by a spray drying method. This is presumably because Compound 1 is uniformly dispersed in Eudragit RS and Eudragit RL in the prepared microparticles F, and when water intrudes into the particles, the compound 1 is gradually released from the surface of the microparticles. .
  • Test Example 2-3 Pharmacokinetic Evaluation of Compound 1-Containing Composition (Microparticles F)
  • microparticles F or compound 1 bulk powder prepared in Test example 2-1 was used as a rat.
  • the blood concentration of Compound 1 was measured over time.
  • the method was the same as in Test Example 1-3. Specifically, microparticles F were suspended in saline, and the bulk powder of Compound 1 was dissolved in saline, and then 5 mg / kg of Compound 1 was administered subcutaneously to SD male rats, respectively. .
  • blood was collected from the tail vein over time, transferred to a heparinized microtest tube, and immediately ice-cooled.
  • the fine particles F prepared in Test Example 2 had a reduced absorption and disappearance rate of Compound 1 compared to the bulk powder of Compound 1.
  • the C max of the fine particles F showed a 27-fold lower value than that of the raw powder of Compound 1.
  • the T 1/2 of the microparticles F was extended for 5.19 hours as compared with the bulk compound 1 powder, and the microparticles F of Test Example 2 showed an increase in the retention of the compound 1 in blood.
  • the plasma concentration of the bulk powder of Compound 1 was below the detection limit, while the plasma concentration of microparticles F was 43 ng / mL. This is presumed to be due to the fact that the microparticles F prepared in Test Example 2 have sustained release drug elution characteristics.
  • Reference Example 3 Examination of Compound 1-containing Composition (Hydrogel a) Reference Example 3-1 Preparation of Compound 1 -Containing Composition (Hydrogel a) Compound 1 (1.5 mg), polyethylene oxide (13.5 mg), and purified water (0.9 mL) were mixed by a vortex mixer, and 4 It was stored overnight at ° C to obtain hydrogel a.
  • the concentration of Compound 1 in the obtained plasma was quantified by ultra high performance liquid chromatography using a single quadrupole mass spectrometer as a detector. The results are shown in FIG. Table 6 below shows pharmacokinetic parameters calculated from the results of drug blood concentration measurement.
  • the hydrogel a prepared in Reference Example 3 had a reduced absorption and disappearance rate of Compound 1 compared to the bulk powder of Compound 1.
  • the C max of hydrogel a was reduced by 34.5% as compared with the bulk powder of Compound 1.
  • T 1/2 of hydrogel a was extended by 0.19 hours as compared with the bulk of compound 1 powder, and hydrogel a of Reference Example 3 showed an increase in the retention of compound 1 in blood. It is presumed that this is due to the hydrogel a prepared in Reference Example 3 having sustained release drug elution characteristics. It was confirmed that Hydrogel a had sustained release, but it was considered that there is room for improvement in practical use.
  • Test Example 5 Study of Compound 1-Containing Composition (Hydrogel A) Test Example 5-1 Preparation of Compound 1-Containing Composition (Hydrogel A) Compound 1 (1.5 mg), polyethylene oxide (13.5 mg), ⁇ -polylysine (1.5 mg), and purified water (0.9 mL) ) was mixed by a vortex mixer and stored overnight at 4 ° C. to obtain hydrogel A.
  • Test Example 5-2 Pharmacokinetic Evaluation of Compound 1-Containing Composition (Hydrogel A)
  • the hydrogel A or Compound 1 powder powder After subcutaneous administration to rats, the blood concentration of Compound 1 was measured over time. Specifically, 5 mg / kg of the active ingredient of hydrogel A or compound 1 as the amount of compound 1 was administered subcutaneously to a single SD male rat. After subcutaneous administration, blood was collected sequentially from the tail vein over time, transferred to a heparinized microtest tube, and immediately ice-cooled. After ice cooling, the blood was immediately centrifuged at 10,000 g for 10 minutes at 4 ° C.
  • the concentration of Compound 1 in the obtained plasma was quantified by ultra high performance liquid chromatography using a single quadrupole mass spectrometer as a detector. The results are shown in FIG. Table 7 below shows pharmacokinetic parameters calculated from the results of blood concentration measurement of Compound 1.
  • the hydrogel A prepared in Test Example 5 had a reduced absorption and disappearance rate of Compound 1 compared to the bulk powder of Compound 1.
  • the Cmax of hydrogel A was reduced by 56% as compared with the bulk powder of Compound 1.
  • T 1/2 of hydrogel A was extended by 0.48 hours as compared with the bulk powder of compound 1, and hydrogel A of test example 5 showed an increase in retention of blood of compound 1 in blood.
  • the plasma concentration of Compound 1 in the bulk powder of Compound 1 was below the detection limit, while the plasma concentration of Compound 1 in Hydrogel A was 5 ng / mL. It is presumed that this is due to the hydrogel A prepared in Test Example 5 having sustained release drug elution characteristics.
  • T max and T 1/2 of the hydrogel A of Test Example 5 were longer than T max and T 1/2 of the hydrogel a of Reference Example 3, respectively.

Abstract

本発明は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を向上させる組成物を提供する。より詳細には、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる局所投与用組成物を提供する。

Description

徐放性医薬組成物 関連出願の参照
　本特許出願は、２０１７年１１月２日に出願された日本国特許出願２０１７－２１３１４４号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる局所投与用組成物に関し、より詳しくは、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる局所投与用組成物に関する。
　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩がホスホリパーゼＡ２阻害作用を有し、抗炎症剤または抗膵炎剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を有効成分として含有する、消化器疾患、肝疾患、肺不全またはショックの治療剤または予防剤として用いられることも知られている（特許文献２、３、４、５）。
　さらに、上記特許文献１～５には、上記有効成分を含んでなる、経口投与、静脈投与または皮下投与用の製剤も記載されている。しかしながら、上記製剤は上記有効成分の有効濃度を、例えば生体内において長時間にわたり保持できるものではなく、所望の効果を得るためには複数回の投与を要する場合がある。そこで、投与頻度を少なくしつつも所望の効果を発揮できるよう、徐放能を向上させうる技術的手段の開発が求められている。
特開平０６－２６３７３５号公報 国際公開２００１／０５６５６８号 国際公開２００１／０５６５６９号 国際公開２００１／０５６５７０号 国際公開２０１０／１３７４８４号
　本発明者らは、今般、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含む特定の組成物を生体に投与したところ、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能が向上することを見出した。
　したがって、本発明は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を高めたＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる組成物の提供を目的としている。
　本発明には、以下の発明が包含される。
（１）　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
　ポリカチオンポリマーと
を含んでなる、局所投与用組成物。
（２）　前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ－ｐ－アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、（１）に記載の組成物。
（３）　陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、（２）に記載の組成物。
（４）　ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも１種である、（２）に記載の組成物。
（５）　前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、（１）～（４）のいずれか一つに記載の組成物。
（６）　前記組成物の形状が粒子である、（１）～（５）のいずれか一つに記載の組成物。
（７）　前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、（６）に記載の組成物。
（８）　前記組成物の形状がハイドロゲルである、（１）～（５）のいずれか一つに記載の組成物。
（９）　前記ハイドロゲルが、ポリ（アルキレンオキサイド）、ポリ（ビニルアルコール）、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、（８）に記載の組成物。
（１０）　前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、（１）～（９）のいずれか一つに記載の組成物。
（１１）　徐放性組成物である、（１）～（１０）のいずれか一つに記載の組成物。
（１２）　炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、（１）～（１１）のいずれか一つに記載の組成物。
（１３）　非ヒト動物のための、（１）～（１２）のいずれか一つに記載の組成物。
（１４）　（１）～（１３）のいずれか一つに記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
（１５）　（１）～（１４）のいずれか一つに記載の組成物の製造方法であって、
　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
を含んでなる、方法。
（１６）　前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、（１５）に記載の製造方法。
（１７）　前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、（１６）に記載の製造方法。
（１８）　前記混合物がＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
　該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
を含んでなる、（１５）に記載の製造方法。
　本発明によれば、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を効果的に高めることができる。
Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物（以下、化合物１ともいう）の原末、化合物１含有組成物（微粒子Ａ～Ｅ）における化合物１の溶出性の評価試験の結果を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝２～３）の値を示す。 化合物１原末投与（皮下投与、経口投与）群および化合物１含有組成物（微粒子Ｂ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝３～６）の値を示す。 化合物１の原末、および化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）における化合物１の溶出性の評価試験の結果を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝３）の値を示す。 化合物１原末投与群および化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝６）の値を示す。 化合物１原末投与群および化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝４～６）の値を示す。 化合物１原末投与群および化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）における、ラットの血漿中の化合物１の濃度変化を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（ｎ＝４～６）の値を示す。
発明の具体的説明
　本発明の組成物は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と共に、ポリカチオンポリマーを含んでなることを一つの特徴としている。
Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩
　本発明におけるＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは下記式（１）の構造式で表される。以下、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを式（１）の化合物と略記することもある。
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 　式（１）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式（１）の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
　式（１）の化合物またはその塩は、例えば、特開平０６－２６３７３５号公報に記載の方法により製造することができる。
　本発明の組成物におけるＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０１～５０質量％が挙げられ、好ましくは０．０５～３０質量％、より好ましくは０．１～１５質量％または０．１～２０質量％とすることができる。
ポリカチオンポリマー
　本発明において使用されるポリカチオンポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
　本発明のポリカチオンポリマーとしては、正に帯電したポリマーであれば、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。好適なポリカチオンポリマーとしては、アミノ基、アンモニウム基、イミノ基等の陽荷電性窒素原子含有基を有するポリマー（陽荷電性窒素原子含有ポリカチオンポリマー）が挙げられる。ここで、アミノ基としては、第一級、第二級、第三級アミノ基が挙げられ、アンモニウム基としては第一級、第二級、第三級、第四級アンモニウム基が挙げられる。また、上記陽荷電性窒素原子含有基は、陽性に荷電した窒素原子を含有する基のみならず、陽性に荷電可能な窒素原子を含有する基も包含する。
　また、上記ポリカチオンポリマーの具体的な例としては、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ－ｐ－アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせ等が挙げられ、好ましくは、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、プロタミン、これらの塩である。ここで、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーとしては、好ましくはアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである。ポリアミノ酸としては、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン等の陽荷電性窒素原子含有基を有するポリアミノ酸が挙げられ、好ましくは、ポリリジン、ポリアルギニンである。ここで、ポリリジンとしては、α－ポリリジンとε－ポリリジンが挙げられるが、ε－ポリリジンが好ましい。ポリアミンとしては、スペルミン、スペルミジン、プトレシン等が挙げられる。上記塩としては、好ましくは薬学的に許容される塩、より好ましくは、硫酸塩、塩酸塩が挙げられる。また、ポリカチオンポリマーとしては、安全性、生体適合性の観点から、生分解性ポリマーを使用してもよい。
　また、上記ポリカチオンポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名（以下同様）オイドラギット（Eudragit（登録商標））（Ｅｖｏｎｉｋ社製）等のアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー；オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００、ＰＯ、３０Ｄ、１２，５等のオイドラギット（登録商標）ＲＳ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００、ＰＯ、３０Ｄ、１２，５等のオイドラギット（登録商標）ＲＬ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）等のアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー等が挙げられる。
　上記ポリマーは、単独で用いても良いが、必要により２種以上の組み合わせで用いてもよい。例えば、オイドラギット（登録商標）ＲＳとオイドラギット（登録商標）ＲＬを用いる場合、その配合割合により式（１）の化合物またはその塩の放出持続時間を制御できる。オイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬの配合割合（オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬ）としては、例えば、１００：０～０：１００が挙げられ、放出制御の観点から、７５：２５～２５：７５が好ましく、７５：２５～５０：５０がより好ましい。
　本発明のポリカチオンポリマーの重量平均分子量は、例えば５００以上が挙げられ、好ましくは５００～２０００００、より好ましくは２０００～５００００とすることができる。重量平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
　式（１）の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーは、複合体（ポリイオンコンプレックス）を形成してもよく、その場合、徐放能の向上が期待される。この観点からは、上記ポリカチオンポリマーとしては式（１）の化合物またはその塩とポリイオンコンプレックス複合体を形成できるものであってよい。
　本発明の組成物におけるポリカチオンポリマーの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０１～９９質量％が挙げられ、好ましくは０．０５～９５質量％、より好ましくは０．１～９０質量％とすることができる。
　また、本発明の組成物において、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの質量比（式（１）の化合物またはその塩：ポリカチオンポリマー）は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、１：０．０１～１：１００、好ましくは１：０．２～１：７０、より好ましくは１：１～１：１０または１：０．５～１：１０とすることができる。
親水性ポリマー
　本発明の組成物の形状がハイドロゲルである場合には、該組成物は親水性ポリマーを含んでもよい。使用される親水性ポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
　ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーは、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質（水膨潤性ポリマー）であるか、あるいは、特定の温度下でゲル状となる高分子量の物質（熱感受性ポリマー）であることが好ましい。上記親水性ポリマーとしては、例えば、ポリ（アルキレンオキサイド）、ポリ（ビニルアルコール）、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシメチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、ポリ（アクリル酸）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記親水性ポリマーとしては、特定の温度下でゲルを形成させるためには曇点を有する高分子化合物を用いてもよく、これら高分子化合物は例えば分子中にアミド基、カルボニル基等の親水性基と、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはシクロアルキル基等の疎水性基とを併せ持つモノマーを重合させたり、高分子化合物中に親水性基と疎水性基を導入するといった方法によって調製することができる。
　上記親水性ポリマーは、各々単独で用いても良いが、必要により任意の２種以上の組み合わせで用いてもよい。好ましい親水性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキサイド）、ヒアルロン酸、ペクチンであり、より好ましい親水性ポリマーは、ポリ（エチレンオキサイド）である。
　これら親水性ポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名（以下同様）Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）［重量平均分子量：８００万、粘度：１００００－１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ　Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［重量平均分子量：５００万、粘度：５５００－７５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－３０１［平均分子量：４００万、粘度：１６５０－５５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－６０Ｋ［重量平均分子量：２００万、粘度：２０００－４０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－１２Ｋ［重量平均分子量：１００万、粘度：４００－８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－１１０５［重量平均分子量：９０万、粘度：８８００－１７６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－２０５［重量平均分子量：６０万、粘度：４５００－８８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－７５０［重量平均分子量：３０万、粘度：６００－１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－８０［重量平均分子量：２０万、粘度：５５－９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－１０［重量平均分子量：１０万、粘度：１２－５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）のポリ（エチレンオキサイド）等が挙げられる。
　上記親水性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、１０万以上が挙げられ、好ましくは１０万～１０００万、より好ましくは５０万～９００万とすることができる。または、親水性ポリマーの粘度は、１％水溶液２５℃の粘度として、例えば、１ｍＰａ・ｓ以上が挙げられ、好ましくは、１０００Ｐａ・ｓ、より好ましくは２０００～５００００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましく５０００～３００００ｍＰａ・ｓである。
　本発明のハイドロゲルにおいては、親水性ポリマーの粘度または重量平均分子量を調節することによって、該組成物からの式（１）の化合物またはその塩の放出期間を任意にコントロールすることができる。
　本発明のハイドロゲルの好ましい実施態様によれば、ハイドロゲルに用いられるポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、プロタミン、これらの誘導体、およびこれらの塩ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーが、ポリ（アルキレンオキサイド）、ヒアルロン酸、ペクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
　本発明のハイドロゲルの別の好ましい実施態様によれば、ハイドロゲルに用いられるポリカチオンポリマーがポリアミンであり、ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーがポリ（アルキレンオキサイド）である。
　さらに、本発明の組成物には、必要に応じて、薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤が含有される。かかる添加剤としては、特に限定されないが、精製水等の水性媒体、溶剤、基剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、調整剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤、香料、抗酸化剤、分散剤、崩壊剤、可塑剤、乳化剤、可溶化剤、還元剤、甘味剤、矯味剤、結合剤等が挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。ここで、基剤としては、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡともいう）が挙げられる。トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリンとしては市販品を用いることができ、例えば、ココナードＭＴ（花王株式会社製）が挙げられる。ＰＬＧＡは市販品を用いることができ、例えば、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０３（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製）が挙げられる。界面活性剤としては、本技術分野で通常使用される非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性の各界面活性剤を適宜選択して使用することができ、例えば、ソルビタンモノオレエート、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。ソルビタンモノオレエートは市販品を用いることができ、例えば、スパン８０（Ｃｒｏｄａ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ社製）が挙げられる。また、ポリリシノレイン酸ポリグリセリルも市販品を用いることができ、例えば、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　ＰＲ－１５（ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６）（日本サーファクタント工業株式会社製）が挙げられる。
　本発明の組成物は本発明の効果を妨げない限りいずれの形状であってもよい。上記組成物としては、例えば、液体状（油状、スラリー状を含む）、半固体状（ペースト、ゲルを含む）、固体状が挙げられ、好ましくは粒子、ハイドロゲルである。ここで、粒子は溶媒に懸濁した形態であってもよく、該溶媒としては、水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコールが挙げられる。また、本発明のハイドロゲルは、投与時に液体状（油状，スラリー状を含む）あるいはゲル状であってもよいが、投与時は液体状または固体状（粉末）であるものの、投与後に例えば体内等インサイチュでハイドロゲルとなってもよく、本発明のハイドロゲルにはかかる態様も包含される。本発明の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる組成物は、式（１）の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーの組み合わせを含むものであるが、当該組み合わせの特徴が保持されている限り、剤形は特に限定されず、注射剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として提供することができる。上記剤形としては、好ましくは、局所投与用の剤形であることが好ましく、注射剤、坐剤等が挙げられる。ここで、注射剤には、本発明の組成物と該組成物を懸濁させる溶媒を含んでなるキットの形態を含み、該溶媒としては、水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコールが挙げられる。
　本発明によれば、上記組成物を局所投与して式（１）の化合物またはその塩を効率的に体内送達できる。
　ここで、本発明の局所投与とは、式（１）の化合物またはその塩を局所（投与部位）に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の局所投与用組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
　かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
　本発明の組成物は、後述の実施例に示す通り、式（１）の化合物またはその塩の徐放能を顕著に向上することができる。したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩の徐放性組成物として提供される。
　本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを混合することにより製造することができる。前記混合方法としては、本発明の組成物が得られ、かつ本発明の効果を妨げない方法である限り特に限定されず、例えば、加熱溶融法等による練合、エマルション溶媒拡散法等の析出法、ボトムアップ法、メカノケミカル法等が挙げられる。一例として、式（１）の化合物またはその塩、ポリカチオンポリマーおよび必要に応じて溶媒を含む混合物を調製することが挙げられる。
　上記製造方法としては、溶媒を含む混合物として本発明の組成物を得た場合、上記混合物を乾燥または冷却させることをさらに含んでもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せが挙げられ、乾燥効率、粉体回収率や経済性、製造スケールアップの観点から、噴霧乾燥が好ましい。
　上記混合物の調製に用いられる溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。上記溶媒は、具体的には、水、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒が好ましい。
　上記製造方法の別の態様としては、上記混合物が式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合することをさらに含んでもよい。すなわち、本発明の組成物の製造方法は、エマルション溶媒拡散法であってもよい。
　具体的な製造方法の一例を以下に示す。まず、式（１）の化合物またはその塩を良溶媒と混合し、得られた混合物（混合液）をポリカチオンポリマー溶液と混合し、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液を得る。その後、上記良溶媒溶液を貧溶媒に滴下等により混合し、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる懸濁液を得る。その後、上記懸濁液を洗浄し冷凍した後に乾燥させ、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる組成物を得る。得られた組成物は、好ましくは粒子であり、さらに好ましくはナノ粒子等の微粒子である。
　上記良溶媒としては、式（１）の化合物またはその塩を溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、水、エタノール，イソプロピルアルコールが挙げられ、好ましくは、水、エタノールである。
　上記ポリカチオンポリマー溶液に用いる溶媒としては、ポリカチオンポリマーを溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、アセトン、ブタノール，酢酸エチル，ジオキサンが挙げられ、好ましくは、アセトン、ブタノールである。上記ポリカチオンポリマー溶液は、界面活性剤を含んでもよい。
　したがって、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液は、良溶媒と共にポリカチオンポリマー溶液における溶媒を含んでよい。
　上記貧溶媒としては、式（１）の化合物またはその塩を溶解し難い溶媒であれば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル，クロロホルム，テトラヒドロキシフランが挙げられ、好ましくは、ヘキサン、ジエチルエーテルである。上記貧溶媒に、界面活性剤、基剤を含んでもよい。
　上記製造方法の別の態様としては、組成物がハイドロゲルである場合には、例えば、式（１）の化合物またはその塩、ポリカチオンポリマー、親水性ポリマーおよび必要に応じて溶媒を含む混合物を調製することができる。かかる溶媒としては、上記混合物の調製に用いられる溶媒と同様の溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、アセトン、酢酸エチルである。
　さらに、得られたハイドロゲルをさらに乾燥させて固体状としてもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥およびそれらの組合せが挙げられる。
　本発明の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる局所投与用組成物は、炎症性細胞（例えば、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球（例えば、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）、単球、マクロファージ、形質細胞、肥満細胞、血小板）が関連する疾患、病態、または症状（例えば、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、腫瘍性疾患、子宮蓄膿症、熱中症、免疫介在性溶血性貧血（ＩＭＨＡ）、敗血症、血管肉腫、胃捻転、虚血再灌流障害、紫斑、肝不全、肝炎、肺炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、外傷、変形性関節症、膀胱炎、椎間板疾患、アトピー／アレルギー、皮膚炎、免疫介在性疾患、耳炎、炎症性腸疾患、慢性疼痛、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、胆嚢炎、胆管炎など）に幅広く適用することができる。有利には、本発明の局所投与用組成物は、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等に対して治療および予防作用を奏することが可能である。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための組成物として提供される。本発明の組成物は、ヒトまたは動物用の、医薬品、医薬部外品として用いることもできる。また、本発明の組成物は、必要に応じて、本技術分野において常用されている他の医薬品、医薬部外品と適宜併用してよい。
　一つの態様によれば、本発明の組成物を適用する対象としては、例えば動物が挙げられ、好ましくは、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物であり、より好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマである。上記動物は、家畜、ペット、飼育用動物、野生動物、競争用動物であってよい。上記対象は健常者（健常動物）であっても患者（患者動物）であってもよい。
　また、本発明の別の態様によれば、有効量の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に局所投与することを含んでなる、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、上述の、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の予防方法は、対象が健常者である場合、医療行為を除く非治療的方法とされる。本発明の対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状等の治療または予防方法は、本発明の組成物について、本明細書に記載された内容に従って実施することができる。
　また、本発明の別の態様によれば、有効量の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に局所投与することを含んでなる、式（１）の化合物またはその塩の徐放能を向上させるための方法が提供される。
　また、本発明の式（１）の化合物またはその塩の有効量および本発明の組成物の投与回数は、特に限定されず、式（１）の化合物またはその塩の種類、純度、組成物の剤形、薬物放出持続期間、対象の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、式（１）の化合物またはその塩の有効量としては、０．０１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５～５００ｍｇ／体重ｋｇである。投与回数は、例えば、１～数日に１回、数週間に１回、１ヶ月に１回等が挙げられる。本発明の組成物からの式（１）の化合物またはその塩の放出持続期間は、式（１）の化合物またはその塩の種類、組成物の剤形、投与量または投与部位等により変わるため特に限定されないが、下限としては、例えば３時間以上、好ましくは６時間以上、より好ましくは１２時間以上とされ、上限としては、例えば１年以下、好ましくは４ヶ月以下、より好ましくは２ヶ月以下である。
　また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための組成物の製造における、式（１）の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーの組合せの使用が提供される。また、本発明の好ましい別の態様によれば、上記組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のために用いられる。
　また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの組み合わせの使用が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための、上記組み合わせの使用が提供される。
　また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための、式（１）の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの組み合わせ物が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための、上記組み合わせ物が提供される。
　上記の使用、組み合わせ、組み合わせ物の態様はいずれも、本発明の組成物や方法に関する記載に準じて実施することができる。
　以下、試験例、参考例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲は、これらの例示に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、本発明で用いられる全部のパーセンテージや比率は質量による。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はJIS規格による。
　試験例、参考例で使用した物質は以下の通りである。
化合物1：Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋ社製（以下オイドラギットＲＳという）
オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ：Ｅｖｏｎｉｋ社製（オイドラギットＲＬという）スパン８０：Ｃｒｏｄａ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ社製
ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　ＰＲ－１５：日本サーファクタント工業株式会社製
ココナードＭＴ：花王株式会社製
ポリエチレンオキサイド：重量平均分子量：８，０００，０００、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製
ε-ポリリジン：重量平均分子量：３，５００、奥野製薬工業株式会社製
ＰＬＧＡ：ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ５０３、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製
ポリビニルアルコール：重量平均分子量：３１，０００－５０，０００、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製
プロタミン硫酸塩：和光純薬社製
　試験例、参考例で使用した機器は以下の通りである。
ボルテックスミキサー；ＩＫＡ社製
ホモジナイザー：マイクロテック社製
冷却遠心器：日立工機株式会社製
ディープフリーザー：日本フリーザー株式会社製
凍結乾燥機：ＦＤ－１０００、東京理化機器株式会社製
振盪器：ＩＮＣＵＢＡＴＯＲ　Ｍ－１００、ＴＡＩＴＥＣ株式会社製
超高速液体クロマトグラフィー：Ａｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ株式会社製
微粒子作製装置：スプレードライヤＡＤＬ３１１Ｓ、ヤマト科学株式会社製
　以下の試験例、参考例における化合物１の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
　上記超高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析は以下の条件で行った。
　カラム：Ａｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ　ＢＥＣ　Ｃ１８　Ｃｏｌｕｍｎ　（Ｗａｔｅｒｓ株式会社製）
　カラム温度：４０℃
　移動相：ＨＰＬＣグレードメタノール(Ａ)，0.1％ギ酸（Ｂ）
　グラジエント条件：０－０．５分，６０％ Ａ；０．５－３．５分，
　　　　　　　　　　６０－８０％ Ａ
　流速：０．２５ｍＬ/分
　注入量：５μＬ
　サンプル温度：１５℃
　保持時間：２．６分
　イオンモード：ＥＳ-
　ｍ/ｚ：３７８．１
　コーン電圧：６０Ｖ
　キャピラリー電圧：４．００ｋＶ
　コーンガス：５０L/h
　ソース温度：１２０℃
　脱溶媒温度：４００℃
参考例１：化合物１含有組成物（微粒子ａ）の検討
参考例１－１：化合物１含有組成物（微粒子ａ）の調製
　化合物１（８ｍｇ）と精製水（０．８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体ａを得た。ＰＬＧＡ（４０ｍｇ）、スパン８０（４０ｍｇ）、およびアセトン（１．２ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体ｂを得た。液体ａと液体ｂをボルテックスミキサーによって混合し液体ｃを得た。ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　ＰＲ－１５（２４０ｍｇ）、ココナードＭＴ（１２ｍＬ）、およびヘキサン（８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体ｄを得た。ポリビニルアルコール（１００ｍｇ）および精製水（１０ｍＬ）をマグネチックスターラーによって攪拌し液体ｅを得た。液体ｃを液体ｄに滴下し、ホモジナイザーを用いて、１５，０００ｒｐｍにて５分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて５分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に液体ｅ（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて５分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて－８０℃で一晩冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて二晩凍結乾燥し微粒子ａを得た。
参考例１－２：化合物１含有組成物（微粒子ａ）の溶出特性
　参考例１－１で調製した微粒子ａの溶出性の評価試験を後述の試験例１と同様に行った。具体的には、微粒子ａ（１０ｍｇ）をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.４，３０ｍＬ）に添加し、振盪器を用い、３７℃にて２４時間、振盪速度６０ストローク／分、振盪幅２．０ｃｍ／ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。微粒子ａの試験結果を、後述の試験例１で得られた化合物１原末の試験結果と併せて下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 表１中、溶出量の値（ｎ＝２－３）は、平均±標準誤差で示した。
　参考例１では徐放性微粒子作成の常法として使用されているＰＬＧＡを基剤としたエマルション溶媒拡散法によって化合物１の徐放化を試みた。しかしながら、調製した微粒子の溶出試験の結果からその徐放能を確認することができなかった。また微粒子ａの溶出率は９９％を超えており，本法では粒子調製時における薬物封入量の制御ができていないことも明らかとなった。よって、ＰＬＧＡを基剤としてエマルション溶媒拡散法で得られた化合物１含有組成物の徐放化は達成できず、当業者間で従来使用されてきた手法を適用できないことをはじめて確認した。
試験例１：化合物１含有組成物（微粒子Ａ～Ｅ）の検討
試験例１－１：化合物１含有組成物（微粒子Ａ～Ｅ）の調製
　化合物１（８ｍｇ）と精製水（０．８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体Ａを得た。オイドラギットＲＳとオイドラギットＲＬの混合物（４０ｍｇ、オイドラギットＲＳ：ＲＬ＝１００：０、７５：２５、５０：５０、２５：７５および０：１００）、スパン８０（４０ｍｇ）、およびアセトン（１．２ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体Ｂを得た。液体Ａと液体Ｂをボルテックスミキサーによって混合し、液体Ｃを得た。ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　ＰＲ－１５（２４０ｍｇ）、ココナードＭＴ（１２ｍＬ）、およびヘキサン（８ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、液体Ｄを得た。液体Ｃを液体Ｄに滴下し、ホモジナイザーを用いて、１５，０００ｒｐｍにて５分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン（１０ｍＬ）を加えボルテックスミキサーを用いて５分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて４℃、２０,０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水１０ｍＬを加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて－８０℃で冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて乾燥し微粒子を得た。得られた微粒子のうちオイドラギットＲＳおよびＲＬの比（オイドラギットＲＳ：オイドラギットＲＬ）が１００：０のものを微粒子Ａ、７５：２５のものを微粒子Ｂ、５０：５０のものを微粒子Ｃ、２５：７５のものを微粒子Ｄ、０：１００のものを微粒子Ｅとした。
試験例１－２：化合物１含有組成物（微粒子Ａ～Ｅ）の溶出特性
　試験例１－１で調製した微粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、および化合物１原末を用いて、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、および化合物１原末（１０ｍｇ）を、それぞれリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.４、３０ｍＬ）に添加し、振盪器を用い、３７℃にて２４時間、振盪速度６０ストローク／分、振盪幅２．０ｃｍ／ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。結果を下記表２および図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 表２中、溶出率の値（ｎ＝２－３）は、平均±標準誤差で示した。
　前記表２および図１の結果から、試験例１の各微粒子は、徐放性粒子の特性を示した。
エマルション溶媒拡散法によって化合物１のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物１の放出速度制御が可能であった。またオイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬの組成を変えることにより放出速度の制御が可能であった。これは、調製した微粒子Ｆにおいて化合物１がオイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬ中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物１が微粒子表面から徐々に放出されることによると推察する。
試験例１－３：化合物１含有組成物（微粒子Ｂ）の薬物動態学的評価
　微粒子Ｂの徐放能を評価するため、微粒子Ｂまたは化合物１原末のラットへの皮下投与後、または化合物１原末のラットへの経口投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。微粒子Ｂは生理食塩水に懸濁し、化合物１原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回投与した。投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。
　結果を図２に示す。下記表３には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。なお、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ1/2、ＡＵＣ０－∞、およびＢＡは各々、最高血中濃度（血中濃度曲線のピークにおける濃度）、最高血中濃度に到達する時間（血中濃度曲線のピークに到達する時間）、薬物の血中濃度の半減期、投与開始時～薬物消失時迄の血中濃度曲線下面積（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）、および生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 表３中、各薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝３－６）で示した。
　上記表３および図２に示すように、化合物１原末の経口投与時および皮下投与時における体内動態評価の結果、生物学的利用能は経口投与時よりも皮下投与時の方が優れていた。試験例１で調製した微粒子Ｂは、皮下投与した化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。さらに、微粒子Ｂは同じ投与量で経口投与した化合物１原末と比較して約２倍高いＢＡを示した。ここで、微粒子ＢのＣｍａｘは皮下投与した化合物１原末と比較して４１．７％減少した。また、微粒子ＢのＴ1/2は皮下投与した化合物１原末のＴ1/2と比較して０．７６時間延長しており、試験例１の微粒子Ｂは化合物１の血中滞留性の増大を示した。これは試験例１で調製した微粒子Ｂが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
試験例２：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の検討
試験例２－１：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の調製
　化合物１（６００ｍｇ）、オイドラギットＲＳ（４０５０ｍｇ）およびオイドラギットＲＬ（１３５０ｍｇ）（オイドラギットＲＳ：ＲＬ＝７５：２５）、精製水（１２ｍＬ）、ならびにエタノール（２８ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Ｅを得た。得られた液体Ｅを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Ｆを得た。なお、条件は下記の通りである。
－微粒子調製条件－
　入口温度：１３０℃
　出口温度：７７℃以上８２℃以下
　平均循環風量：０．４７ｍ３／ｍｉｎ
　エアー圧力：０．１ＭＰａ
　ノズル径：０．４ｍｍ
　送液速度：３．０１ｇ／ｍｉｎ
　トラップ温度：－２℃
試験例２－２：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の溶出特性
　試験例２－１で調製した微粒子Ｆおよび化合物１原末を用いて、試験例1と同様に、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子Ｆ、化合物１原末（１０ｍｇ）をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.４、３０ｍＬ）に添加し、振盪器を用い、３７℃にて７２時間、振盪速度６０ストローク／分、振盪幅２．０ｃｍ／ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。結果を下記表４および図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 上記表４中、溶出率の値（ｎ＝３）は、平均±標準誤差で示した。
　上記表４および図３の結果から、試験例２の微粒子Ｆは、徐放性粒子の特性を示した。
噴霧乾燥法によって化合物１のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物1の放出速度制御が可能であった。これは、調製した微粒子Ｆにおいて化合物１がオイドラギットＲＳおよびオイドラギットＲＬ中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物１が微粒子表面から徐々に放出されることによるものと推察する。
試験例２－３：化合物１含有組成物（微粒子Ｆ）の薬物動態学的評価
　微粒子Ｆの徐放能を評価するため、試験例２－１で調製した微粒子Ｆまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。その方法は試験例１－３と同様であった。具体的には、微粒子Ｆは生理食塩水に懸濁し、化合物１原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図４に示す。下記表５には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 表５中、各薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝６）で示した。
　上記表５および図４の結果から、試験例２で調製した微粒子Ｆは、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、微粒子ＦのＣｍａｘは化合物１原末と比較して２７倍低値を示した。微粒子ＦのＴ1/2は化合物１原末と比較して５．１９時間延長しており、試験例２の微粒子Ｆは化合物１の血中滞留性の増大を示した。投与２４時間後において、化合物１原末の血漿中濃度は検出限界以下である一方、微粒子Ｆの血漿中濃度は４３ｎｇ／ｍＬであった。これは試験例２で調製した微粒子Ｆが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
参考例２：化合物１含有組成物（微粒子ｂ）の調製
　化合物１（１００ｍｇ）、ＰＬＧＡ（５００ｍｇ）、ならびにアセトンおよびメタノールの混液（アセトン：メタノール（体積比）＝２：１，５０ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体ｆを得た。得られた液体ｆを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子ｂを得た（収率：３５％）。なお、条件は下記の通りである。
－微粒子調製条件－
　入口温度：６０℃
　出口温度：５０℃以下
　平均循環風量：０．５１ｍ３／ｍｉｎ
　エアー圧力：０．３ＭＰａ
　ノズル径：０．４ｍｍ
　送液速度：５ｍＬ／ｍｉｎ
　トラップ温度：－２℃
試験例３：化合物１含有組成物（微粒子Ｇ）の調製
　化合物１（１００ｍｇ）、プロタミン硫酸塩（５０ｍｇ）、ＰＬＧＡ（５００ｍｇ）、ならびにアセトンおよびメタノールの混液（アセトン：メタノール（体積比）＝２：１，５０ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Ｆを得た。得られた液体Ｆを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Ｇを得た（収率：２９％）。なお、条件は下記の通りである。
－微粒子調製条件－
　入口温度：６０℃
　出口温度：５０℃以下
　平均循環風量：０．５１ｍ３／ｍｉｎ
　エアー圧力：０．３ＭＰａ
　ノズル径：０．４ｍｍ
　送液速度：５ｍＬ／ｍｉｎ
　トラップ温度：－２℃
試験例４：化合物１含有組成物（微粒子Ｈ）の調製
　化合物１（１００ｍｇ）、ε－ポリリジン（６０ｍｇ）、ＰＬＧＡ（５００ｍｇ）、ならびにアセトンおよびメタノールの混液（アセトン：メタノール（体積比）＝２：１，５０ｍＬ）を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Ｇを得た。得られた液体Ｇを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Ｈを得た（収率：３２％）。なお、条件は下記の通りである。
－微粒子調製条件－
　入口温度：６０℃
　出口温度：５０℃以下
　平均循環風量：０．５１ｍ３／ｍｉｎ
　エアー圧力：０．３ＭＰａ
　ノズル径：０．４ｍｍ
　送液速度：５ｍＬ／ｍｉｎ
　トラップ温度：－２℃
参考例３：化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）の検討
参考例３－１：化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）の調製
　化合物１（１．５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（１３．５ｍｇ）、および精製水（０．９ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、４℃にて一晩保存しハイドロゲルａを得た。
参考例３－２：化合物１含有組成物（ハイドロゲルａ）の薬物動態学的評価
　参考例３－１で調製したハイドロゲルａの徐放能を評価するため、ハイドロゲルａまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルａまたは化合物１原末を、化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図５に示す。下記表６には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 表６中、薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝４－６）で示した。
　上記表６および図５の結果から、参考例３で調製したハイドロゲルａは、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルａのＣｍａｘは化合物１原末と比較して３４．５％減少した。また、ハイドロゲルａのＴ1/2は化合物１原末と比較して０．１９時間延長しており、参考例３のハイドロゲルａは化合物１の血中滞留性の増大を示した。これは参考例３で調製したハイドロゲルａが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。ハイドロゲルａが徐放性を有する事を確認したが、実用上改善の余地があると考えられた。
試験例５：化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）の検討
試験例５－１：化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）の調製
　化合物１（１．５ｍｇ）、ポリエチレンオキサイド（１３．５ｍｇ）、ε-ポリリジン（１．５ｍｇ）、および精製水（０．９ｍＬ）をボルテックスミキサーによって混合し、４℃にて一晩保存しハイドロゲルＡを得た。
試験例５－２：化合物１含有組成物（ハイドロゲルＡ）の薬物動態学的評価
　試験例５－１で調製したハイドロゲルＡの徐放能を評価するため、ハイドロゲルＡまたは化合物１原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物１の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルＡまたは化合物１原末を、化合物１の量として５ｍｇ／ｋｇをＳＤ系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を４℃、１０，０００ｇにて１０分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図６に示す。下記表７には化合物１の血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 表７中、薬物動態学的パラメーターは、平均±標準誤差（ｎ＝４－６）で示した。
　上記表７および図６の結果から、試験例５で調製したハイドロゲルＡは、化合物１原末に比べて化合物１の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルＡのＣｍａｘは化合物１原末と比較して５６％減少した。また、ハイドロゲルＡのＴ1/2は化合物１原末と比較して０．４８時間延長しており、試験例５のハイドロゲルＡは化合物１の血中滞留性の増大を示した。投与１２時間後において、化合物１原末における化合物１の血漿中濃度は検出限界以下である一方、ハイドロゲルＡにおける化合物１の血漿中濃度は５ｎｇ／ｍＬであった。これは試験例５で調製したハイドロゲルＡが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
　試験例５のハイドロゲルＡのＴｍａｘ、Ｔ1/2は、それぞれ参考例３のハイドロゲルａのＴｍａｘ、Ｔ1/2に比べて延長していた。

Claims (18)

  1. 　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
    　ポリカチオンポリマーと
    を含んでなる、局所投与用組成物。
  2. 　前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ－ｐ－アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 　陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、請求項２に記載の組成物。
  4. 　ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の組成物。
  5. 　前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　前記組成物の形状が粒子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、請求項６に記載の組成物。
  8. 　前記組成物の形状がハイドロゲルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　前記ハイドロゲルが、ポリ（アルキレンオキサイド）、ポリ（ビニルアルコール）、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、請求項８に記載の組成物。
  10. 　前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　徐放性組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 　炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　非ヒト動物のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
  15. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、
    　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
    を含んでなる、方法。
  16. 　前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、請求項１５に記載の製造方法。
  17. 　前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の製造方法。
  18. 　前記混合物がＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
    　該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
    を含んでなる、請求項１５に記載の製造方法。
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