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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches oder prophylaktisches
Mittel für
Pulmonalinsuffizienz, das als Wirkstoff ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat
oder sein Salz enthält.
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STAND DER TECHNIK
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Das
japanische Patent Nr. 2762323 und US-Patent 5 229 403 beschreiben,
dass ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein Salz eine
Phospholipase A2-inhibitorische Wirkung
besitzt und als Wirkstoff eines entzündungshemmendem Mittels oder
eines Antipankreas-Mittels geeignet ist. Sie beschreiben auch, dass
(1) Phospholipase A2 in Plättchen oder
Entzündungs-Zellen
durch Stimulierungen abgesondert oder aktiviert wird und zur Produktion
eines Plättchen-aktivierenden
Faktors (PAF) und von Arachidonsäure-Metaboliten
beiträgt,
(2) die Arachidonsäure-Metaboliten
mit verschiedenen Krankheiten, z.B. entzündlichen Symptomen, z.B. rheumatischer
Arthritis, Arthritis derformans, Tendinitis, Bursitis, Psoriasis
und verwandter Dermatitis; nasalen und bronchialen Atemwegserkrankungen,
wie z.B. allergischer Rhinitis und allergischem Bronchialasthma;
und anaphylaktischer Überempfindlichkeit,
wie z.B. allergischer Konjunktivitis, eng verbunden sind, (3) andererseits
aus Pankreas abgesonderte Phospholipase A2 im
Darm aktiviert wird und eine Verdauungswirkung zeigt, aber, wenn
sie einmal im Pankreas aktiviert ist, angenommen wird, dass sie
eine der Pankreatitis-verursachenden Faktoren ist, und (4) das obige
Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat Phospholipase A2 inhibiert,
und deshalb wirksam ist zur Behandlung von mit Phospholipase A2 verbundenen Erkrankungen, wie z.B. entzündlichen
Symptomen, nasalen und bronchialen Atemwegserkrankungen, anaphylaktischer Überempfindlichkeit
und Pankreatitis wirksam ist, und als entzündungshemmendes Mittel, als
Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, als antiallergisches
Mittel, als Anti-Pankreatitis-Mittel, als Anti-Nephritis-Mittel
oder als Mittel gegen multiples Organversagen verwendet werden kann.
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US-Patent
5 492 908 beschreibt, dass solche Verbindungen als therapeutisches
Mittel für
rheumatoide Arthritis verwendet können, und JP-A-10-298076 beschreibt,
dass einige dieser Verbindungen als Antikrebsmittel, das eine die
Karzinogenese-inhibierende Wirkung aufweist, wirksam sind.
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Unter
Pulmonalinsuffizienz als hartnäckige
und insbesondere problematische Erkrankungen können akutes Atemnot-Syndrom
(Acute Respiratory Distress Syndrome) (ARDS) und chronisch-obstruktive
Lungenerkrankung (Chronic Obstuctive Pulmonary Disease) (COPD) genannt
werden.
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ARDS
tritt auf, wenn eine übermäßige Invasion
aufgrund verschiedener zugrundeliegender Erkrankungen auf den Körper einwirkt.
Die zugrundeliegenden Erkrankungen können z.B. sein virale Pneumonie, bak terielle
Pneumonie, Infektion, Bakterämie,
systemisches entzündungshemmendes
Reaktionssyndrom (SIRS), Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock,
hämorrhagischer
Schock, kardiogener Schock, Anaphylaxie, Hypotension, multiples
Organversagen (MOF), multiples Organ-Dysfunktions-Syndrom (MODS),
akute Pankreatitis, disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), direkte
Lungenkontusion, Kopfverletzung, multiple schwere Verletzung, Fettembolie,
Amnionembolie, Totgeburt, Sauerstoffintoxikation, Arzneimittelvergiftung, massive
Deglutition im Magen, Ertrinken- und Höhen-Lungenödem. Bei ARDS-Patienten wird üblicherweise eine
akute respiratorische Insuffizienz, wie z.B. nicht-kardiogenes Lungenödem, schwere
Hypoxämie,
abnehmende Lungenfunktion, stark beeinträchtigter Gasaustausch oder
Kurzatmigkeit beobachtet. Es scheint jedoch schwierig zu sein, ARDS
mit einer allgemeinen Sauerstofftherapie zu behandeln, und in vielen
Fällen
wird eine Behandlung durch künstliche
Beatmung unter Verwendung eines positiven End-Ausatmungsdrucks (PEEP)
oder einer Druckzyklisierten künstlichen
Beatmung durchgeführt.
Es wird außerdem
versucht, in einigen Fällen
eine extrakorporale Lungenhilfe oder Stickstoffmonoxid-Inhalationstherapie
durchzuführen.
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Als
Arzneimittel-Behandlung für
ARDS wurden klinisch Arzneimittel, wie z.B. verschiedene Steroide, wie
z.B. Prednisolon, Proteinase-Inhibitoren, wie z.B. Ulinastatin,
Prostaglandin E1, oberflächenaktives
Lungenmittel, Pentoxyfyllin und Granulozyten-Kolonie-stimulierender
Faktor verwendet, aber, weil die der ARDS zugrundliegenden Erkrankungen
wie vorstehend beschrieben vielfältig
sind, wurde ihre Wirksamkeit nicht klar verstanden. Außerdem ist
die Sterblichkeitsrate bei ARDS so hoch wie ca. 50%. Es war bekannt,
dass humanes Antithrombin III als therapeutisches Mittel für ARDS geeignet
ist, und dass eine Arzneimittelzusammensetzung für eine bronchioalveolare Waschung,
die ein oberflächenaktives
Mittel, das Polypeptide enthält,
umfasst, zur Behandlung von ARDS wirksam ist, es bestand jedoch
das Bedürfnis
nach der Entwicklung sichererer und wirksamerer therapeutischer
oder prophylaktischer Mittel, die eine Verbindung mit niedrigem
Molekulargewicht als Wirkstoff enthalten.
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Andererseits
ist COPD ein allgemeiner Ausdruck für Lungenerkrankungen, die eine
verzögerte
erzwungene Ausatmung verursachen, einschließlich chronischer Bronchitis,
Emphysem, diffuser Panbronchiolitis und Atemwegsobstruktions-Symptom.
Rauchen und Alterung sind die Hauptursachen von Krisen, und das Auftreten
von feuchtem Husten und anderen Atmungssymptomen tritt insbesondere
unter heftigen Langzeitrauchern auf, und ihre Sterblichkeitsrate
zeigt eine hohe Tendenz. Mit fortschreitender Umweltverschmutzung steigt
in den letzten Jahren die Einwirkung von Pulverstaub und chemischem
Rauch in der Luft, wodurch das Auftreten von COPD eine ansteigende
Tendenz aufweist, und die Zahl der Patienten Jahr für Jahr rasch
ansteigt. Als Anfangsstufe von COPD werden akute pathologische Symptome
in der Brust festgestellt, gekennzeichnet durch ansteigenden Husten,
pyogenes Expektorat, Atemgeräusch
und Dyspnoe und gelegentliche Pyrexie. Viele von ihnen sind fortschreitend,
zeigen eine sich sukzessiv verschlechternde Tendenz mit einer Wiederholung
einer akuten Exazerbation und können
mit Cyanose begleitete schwere Hypoxämie verursachen oder eine Krankheitskomplikation,
wie z.B. akute respiratorische Insuffizienz, schwere Lungenentzündung, Pneumothorax
oder Lungenembolie, was in einigen Fällen den Tod des Patienten
verursacht.
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Die
genaue Ursache der COPD-Krise wurde nicht verstanden, und deshalb
wurde noch keine radikale Behandlung entwickelt. Für ihre Behandlung
kann in einigen Fällen
eine Langzeit-Sauerstofftherapie durchgeführt werden. Als symptomatische
Arzneimittelbehandlung kann z.B. ein β2-Agonist,
wie z.B. Metaproterenol, das die Bronchodilation beschleunigt, oder
Theophyllin, das die Konvulsion der glatten Muskulatur verringert, zum
Zwecke einer Reduzierung der Atemwegsobstruktion verwendet werden.
Außerdem
können
auch anticholinergische Agonisten, Steroide und antibakterielle
Mittel allein oder als multiple Arzneimittel-Kombination verwendet
werden, wenn eine systemische Applikation eines Steroids erforderlich
ist, sind jedoch die nachteiligen Reaktionen problematisch, und
deshalb bestand das Bedürfnis
nach der Entwicklung sicherer und wirksamerer therapeutischer Mittel.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen
zu pharmakologischen Wirkungen von Diaminotrifluormethylpyridin-Derivaten
oder ihren Salzen durchgeführt,
und haben als Ergebnis, gefunden, dass diese Verbindungen äußerst wirksam
als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Pulmonalinsuffizienz,
ausgewählt
aus ARDS oder COPD, sind, und auf dieser Grundlage wurde die vorliegende
Erfindung erzielt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein therapeutisches oder prophylaktisches
Mittel für
ARDS und COPD bereit, das als Wirkstoff ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat
der Formel (I) oder sein Salz enthält:
worin bedeuten:
X eine
-CW
1R
1-Gruppe, eine
-COCOR
2-Gruppe, eine -CW
1NHCOR
2-Gruppe, eine -C(=W
1)W
2R
3-Gruppe oder eine
-CW
1N(R
4)R
5-Gruppe, Y eine Alkylgruppe, eine -CW
3R
6-Gruppe, eine
-COCOR
7-Gruppe,
eine NHCOR
7-Gruppe, eine -C(=W
3)W
4R
8-Gruppe, eine
-(NH)
mSO
2R
9-Gruppe, eine -(NH)
m-SO
2OR
10-Gruppe oder eine -(NH)
mSO
2N(R
11)R
12-Gruppe;
jeder der Reste R
1, R
6 und
R
9, die unabhängig von einander sind, eine
Kohlenwasserstoffkettengruppe, die substituiert sein kann, eine
monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann,
eine polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein
kann, eine monocyclische heterocyclische Gruppe, die substituiert
sein kann, oder eine polycyclische heterocyclische Gruppe, die substituiert
sein kann; jeder der Reste R
2 und R
7, die unabhängig von einander sind, eine
Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkoxygruppe, die
substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein
kann, oder eine Phenoxygruppe, die substituiert sein kann; jeder
der Reste R
3, R
8 und
R
10, die unabhängig von einander sind, eine
Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die
substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe, die substituiert sein
kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die
substituiert sein kann, oder eine Benzylgruppe, die substituiert
sein kann; jeder der Reste R
4, R
5, R
11 und R
12, die unabhängig von einander sind, eine
Alkylgruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste W
1, W
2, W
3 und
W
4, die unabhängig von einander sind, ein
Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und m 0 oder 1, mit Ausnahme
des Falles, bei dem einer der Reste X und Y eine -COCF
2X
1-Gruppe (worin X
1 ein
Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe
ist) ist, und der andere Rest eine -COCF
2X
2-Gruppe (worin X
2 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe
oder eine Alkylcarbonylgruppe ist), eine -COOX
3-Gruppe
(worin X
3 eine Alkylgruppe ist, die substituiert
sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann) oder
eine -COX
4-Gruppe (worin X
4 eine
Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe,
eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furanylgruppe
oder eine Naphthylgruppe ist) ist.
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In
der Formel (I) kann die vorstehende Kohlenstoffkettengruppe für jeden
der Reste R1, R6 und
R9 z.B. sein eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe
oder eine Alkinylgruppe. Die vorstehende monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe
kann z.B. sein eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe oder
eine Phenylgruppe. Die polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe kann
eine kondensierte polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe sein, wie
z.B. eine Naphthylgruppe, eine Tetrahydronaphthylgruppe oder eine
Indanylgruppe, oder eine verbrückte
polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, wie z.B. eine Adamantylgruppe,
eine
Noradamantylgruppe, eine Norbornanylgruppe oder eine Norbornanonylgruppe.
Die vorstehende monocyclische heterocyclische Gruppe kann, z.B.
eine Pyrrolylgruppe, eine Furanylgruppe, eine Thienylgruppe, eine
Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine
Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe,
eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyrrolinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe,
eine Dihydrofuranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Dihydrothienylgruppe,
eine Tetrahydrothienylgruppe, eine Pyrazolinylgruppe, eine Hydantoinylgruppe,
eine Oxazolinylgruppe, eine Isoxazolinylgruppe, eine Isoxazolidinylgruppe,
eine Thiazolinylgruppe, eine Thiazolidinylgruppe, eine Dioxolanylgruppe,
eine Dithiolanylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe,
eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Dihydropyridylgruppe,
eine Tetrahydropyridylgruppe, eine Piperidinylgruppe, eine Dihydrooxopyridazinylgruppe,
eine Tetrahydrooxopyridazinylgruppe, eine Dihydrooxopyrimidinylgruppe,
eine Tetrahydrooxopyrimidinylgruppe, eine Piperazinylgruppe, eine
Dihydropyranylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Dioxanylgruppe,
eine Dihydrodithinylgruppe, eine Dithianylgruppe oder eine Morphorinylgruppe,
sein. Die vorstehende polycyclische heterocyclische Gruppe kann
eine kondensierte polycyclische heterocyclische Gruppe, wie eine
Thienothienylgruppe, eine Dihydrocyclopentathienylgruppe, eine Indolylgruppe,
eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe,
eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe,
eine Tetrahydrobenzothienylgruppe, eine Dihydrobenzofuranylgruppe,
eine Tetrahydrobenzisoxazolylgruppe, eine Benzdioxolylgruppe, eine
Chinolinylgruppe, eine Isochinolinylgruppe, eine Benzuodioxoanylgruppe
oder eine Chinoxalinylgruppe oder eine verbrückte polycyclische heterocyclische
Gruppe, wie z.B. eine Chinuclidinylgruppe, sein.
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Der
Substituent für
jede der Kohlenwasserstoffkettengruppen, die substituiert sein können, für jeden der
Reste R1, R6 und
R9, die Alkylgruppe, die substituiert sein
kann, die Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, für jeden
der Reste R2 und R7,
die Alkylgruppe, die substituiert sein kann, die Alkenylgruppe,
die substituiert sein kann, und die Alkinylgruppe, die substituiert
sein kann, für
jeden der Reste R3, R8 und
R10, die Alkylgruppe, die substituiert sein
kann, für
jeden der Reste R4, R5,
R11 und R12, und
die Alkylgruppe, die substituiert sein kann, für X3,
kann z.B. sein ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe,
eine Alkylthiogruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkoxygruppe,
eine Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkenyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe,
eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkylcarbonyloxygruppe, eine Arylgruppe,
eine Aryloxygruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aminogruppe, oder
eine mit einer Alkylgruppe substituierte Aminogruppe. Die Zahl dieser
Substituenten oder Substituenten an solchen Substituenten kann eins
oder mehr betragen, und wenn die Zahl zwei oder mehr beträgt, können die
Substituenten gleich oder verschieden sein.
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Der
Substituent für
jede der monocyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert
sein kann, der polycyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert
sein kann, der monocyclischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert
sein kann, und der polycyclischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert
sein kann, für
jeden der Reste R1, R6 und
R9, die Phenylgruppe, die substituiert sein
kann, und die Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, für jeden
der Reste R2 und R7,
die Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, die Phenylgruppe,
die substituiert sein kann, und die Benzylgruppe, die substituiert
sein kann, für
jeden der Reste R3, R8 und
R10, und die Phenylgruppe, die substituiert
sein kann, für
X3, kann z.B. sein ein Halogenatom, eine
Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe,
eine Alkylthiogruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkoxygruppe,
eine Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkenyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe,
eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkylcarbonyloxygruppe, eine Arylgruppe,
eine Aryloxygruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine
mit einer Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Cyangruppe
oder eine Nitrogruppe. Die Zahl solcher Substituenten oder Substituenten
an solchen Substituenten kann eins oder mehr betragen, und wenn
die Zahl zwei oder mehr beträgt,
können
solche Substituenten gleich oder verschieden sein.
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In
der Formel (I) kann die Alkylgruppe und die in jedem der Reste X
und Y enthaltene Alkyl-Einheit z.B. sein C1-18-Alkyl,
wie z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe,
eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe,
eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder eine Nonadecylgruppe, und
sie umfassen lineare oder verzweigte aliphatische Strukturisomere.
Die Alkenylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene
Alkenyl-Einheit kann sein C2-18-Alkenyl,
wie z.B. eine Vinylgruppe, eine Propenylgruppe, eine Butenylgruppe,
eine Pentenylgruppe, eine Hexenylgruppe, eine Decenylgruppe oder eine
Nonadecenylgruppe, und sie umfassen lineare oder verzweigte aliphatische
Strukturisomere. Die Alkinylgruppe und die in jedem der Reste X
und Y enthaltene Alkinyl-Einheit
kann sein C2-18-Alkinyl, wie z.B. eine Ethinylgruppe,
eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe, eine
Hexinylgruppe, eine Decinylgruppe oder eine Nonadecinylgruppe, und
sie umfassen lineare oder verzweigte aliphatische Strukturisomere. Die
Cycloalkylgruppe oder die in jedem der Reste X und Y enthaltene
Cycloalkyl-Einheit kann sein C3-8-Cycloalkyl,
wie z.B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe oder eine Cyclooctylgruppe. Die Cycloalkenylgruppe
und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Cycloalkenyl-Einheit
kann sein C5-8-Cycloalkenyl, wie z.B. eine
Cyclopentenylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe oder eine Cyclooctenylgruppe.
Das in jedem der Reste X und Y enthaltene Halogenatom kann sein
ein Floratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom. Die
Arylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Aryl-Einheit
kann z.B. sein eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furanylgruppe,
eine Pyridylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzothienylgruppe,
eine Benzofuranylgruppe oder eine Chinolinylgruppe.
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Es
werden nun bevorzugte Ausführungsformen
der erfindungsgemäßen Verbindungen
beschrieben. In der Formel (I) ist es bevorzugt, dass X eine -CW1R1-Gruppe ist oder
eine -C(=W1)W2R3-Gruppe ist, und Y eine -SO2R9-Gruppe ist. Jeder der Reste R1 und
R6 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die
substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein
kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe,
die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert
sein kann, eine Tetrahydronaphthylgruppe, die substituiert sein
kann, eine Indanylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furanylgruppe, die
substituiert sein kann, oder eine Thienylgruppe, die substituiert
sein kann; besonders bevorzugt sind eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe,
eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Halogenalkenylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte
Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom
substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe oder einer
Halogenalkylkgruppe substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkoxygruppe
oder einer Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine
Tetrahydronaphthylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Furanylgruppe
oder eine Thienylgruppe. Jeder der Reste R2 und
R7 ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe, die
substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert
sein kann; insbesondere eine Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe,
eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom substituierte
Phenylgruppe. Jeder der Reste R3, R8 und R10 ist vorzugsweise
eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann; insbesondere eine
Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe. Jeder der Reste R4, R5, R11 und
R12 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe. R9 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die
substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein
kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe,
die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert
sein kann; insbesondere eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe,
eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe,
eine mit einer Alkylgruppe oder einer Halogenalkylgruppe substituierte
Phenylgruppe oder eine mit einer Alkoxygruppe oder einer Halogenalkoxygruppe
substituierte Phenylgruppe.
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Bevorzugte
Verbindungen unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen
der vorstehenden Formel (I), worin X eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe,
eine Alkenylcarbonylgruppe, eine mit einer Thienylgruppe substituierte
Alkenylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Indanylcarbonylgruppe,
eine Thiophencarbonylgruppe, eine Tetrahydronaphthylcarbonylgruppe
oder eine Benzoylgruppe, die mit einem Halogenatom oder einer Halogenalkylgruppe
substituiert sein kann, ist, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist.
Spezifische Verbindungen umfassen N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentancarboxamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-5-indancarboxamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)acetoxyacetamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-thiophencarboxamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-trifluormethylbenzamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-fluorbenzamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-6-(1,2,3,4- tetrahydronaphthalin)carboxamid,
N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid und
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-(2-thienyl)acrylamid,
und ihre Salze.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen können
Verbindungen der vorstehenden Formel (I) sein, worin X eine Cycloalkylcarbonylgruppe,
eine Alkenylcarbonylgruppe, eine Thiophencarbonylgruppe oder eine
Benzoylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann,
ist, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist. Spezifische Verbindungen
umfassen N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-thiophencarboxamid,
N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentancarboxamid
und N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid, und
ihre Salze.
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Die
durch Formel (I) repräsentierten
Verbindungen können
ein Salz bilden, wenn Y eine -SO2R9-Gruppe (worin R9 die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist. Ein solches Salz kann
irgendein pharmazeutisch annehmbares Salz sein, z.B. ein Alkalimetallsalz,
wie z.B. ein Kaliumsalz oder ein Natriumsalz, ein Erdalkalimetallsalz,
wie z.B. ein Calciumsalz, oder ein organisches Aminsalz, wie z.B.
ein Triethanolaminsalz, oder ein Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.
Ein solches Salz kann Kristallwasser aufweisen.
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Die
durch die Formel (I) repräsentierten
Verbindungen können
z.B. hergestellt werden durch ein in dem japanischen Patent Nr.
2762323 beschriebenes Verfahren. Außerdem können diese Verbindungen, abhängig von
der Art ihrer Substituenten, geometrische Isomere aufweisen, und
die vorliegende Erfindung umfasst Isomere (Cis-Formen und Trans-Formen)
und Isomer-Mischungen.
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Die
durch die vorstehende Formel (I) repräsentieren Verbindungen der
vorliegenden Erfindung sind als Wirkstoff für ein therapeutisches Mittel
für Pulmonalinsuffizienz,
ausgewählt
aus akutem Atemnot-Syndrom (ARDS)
und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Sie sind besonders
geeignet als Wirkstoff für ein
therapeutisches Mittel, insbesondere für ARDS. Es ist zu erwarten,
dass sie durch Kombination mit einem anderen Arzneimittel noch wirksamer
sind.
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Um
die erfindungsgemäße Verbindung
als Wirkstoff für
ein therapeutisches Mittel für
ARDS zu verabreichen, wird sie allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger
zu einer Arzneimittelzusammensetzung, die für eine perorale oder parenterale
Verabreichung geeignet ist, formuliert, z.B. als Tablette, Pulver,
Kapsel, Granulat, Arzneimittel zur Injektion, Salbe, Inhalationsmittel,
Einlauf oder Suppositorium, und wird in Form einer solchen Arzneimittelformulierung
verabreicht.
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Als
für eine
perorale Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung kann z.B.
eine feste Zusammensetzung, wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel,
ein Pulver, ein Granulat oder eine Pastille, genannt werden; oder
eine flüssige
Zusammensetzung, wie z.B. eine Sirupsuspension. Die feste Zusammensetzung,
wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat oder
eine Pastille, kann ein Bindemittel enthalten, wie z.B. feinkristalline
Cellulose, Gummiarabikum, Traganthgummi, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon;
einen Träger, wie
z.B. Stärke,
Lactose oder Carboxymethylcellulose; ein Zerfallsmittel, wie z.B.
Argininsäure,
Maisstärke oder
Carboxymethylcellulose; ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat,
leichtes Siliciumdioxid oder kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßmittel,
wie z.B. Sucrose; oder ein Geschmacksmittel, wie z.B. Pfefferminzöl oder Methylsalicylat.
Die flüssige
Zusammensetzung, wie z.B. ein Sirup oder eine Suspension, kann
Sorbit, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, ein Pflanzenöl, wie z.B.
Erdnussöl,
einen Emulgator, wie z.B. Lecithin, so wie ein Süßmittel, ein Konservierungsmittel,
einen Farbstoff oder ein Geschmacksmittel, so wie dies der Fall
erfordert, enthalten. Eine solche Zusammensetzung kann in Form einer
getrockneten Formulierung bereitgestellt werden. Diese Formulierungen
enthalten vorzugsweise 1 bis 95 Gew.-% des aktiven Wirkstoffs.
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Eine
zur parenteralen Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung
kann z.B. sein ein Arzneimittel zur Injektion. Das Arzneimittel
zur Injektion kann hergestellt werden, indem man die Verbindungen
in Form eines Salzes in Wasser zur Injektion löst, oder kann in eine Formulierung
formuliert werden, die für
eine Injektion geeignet ist, wie z.B. eines Suspension oder eine
Emulsion (in Mischung mit einem medizinisch annehmbaren Öl oder Flüssigkeit).
In einem solchen Fall kann es Benzylalkohol als antibakterielles
Mittel, Ascorbinsäure
als Antioxidans, eine medizinisch annehmbare Pufferlösung oder
ein Reagens zum Einstellen des osmotischen Drucks enthalten. Ein
solches Arzneimittel zur Injektion enthält vorzugsweise 0,1 bis 8 Gew.-%
des Wirkstoffs.
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Eine
zur topischen oder rektalen Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung
kann z.B. sein ein Inhalationsmittel, eine Salbe, ein Einlauf oder
Suppositorium. Das Inhalationsmittel kann formuliert werden, indem
man die erfindungsgemäße Verbindung
allein oder zusammen mit einem medizinisch annehmbaren inerten Träger in einer
Aerosol- oder Zerstäuberlösung löst, oder
kann dem Atemweg in Form eines feinen Pulvers zur Inhalation verabreicht
werden. Im Falle des feinen Pulvers zur Inhalation beträgt die Teilchengröße normalerweise
nicht mehr als 50 μm,
vorzugsweise nicht mehr als 10 μm.
Ein solches Inhalationsmittel kann, wenn erforderlich, in Kombination
mit einem anderen antiasthmatischen Mittel oder Bronchodilator verwendet
werden.
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Eine
Salbe kann nach einer konventionellen Methode hergestellt werden
durch Zugabe von z.B. einer üblicherweise
verwendeten Base. Die Salbe enthält
z.B. 0,1 bis 30 Gew.-% des Wirkstoffs.
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Ein
Suppositorium kann einen Träger
zur Formulierung enthalten, der auf diesem Gebiet allgemein bekannt
ist, wie z.B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter oder Fettsäuretriglycerid.
Das Suppositorium enthält vorzugsweise
1 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs.
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Die
zur peroralen, parenteralen, topischen oder rektalen Verabreichung
geeigneten vorstehenden Arzneimittelzusammensetzungen können so
nach bekannten Methoden formuliert werden, dass sie nach Verabreichung
an einen Patienten den Wirkstoff rasch abgeben, allmählich abgeben
oder verzögert
abgeben.
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Es
braucht nicht erwähnt
zu werden, dass die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung abhängig von der
Art der Verbindung, der Verabreichungsmethode, dem Zustand des zu
behandelnden Patienten oder Tieres variiert, und die optimale Dosis
und Zahl der Verabreichungen unter spezifischen Bedingungen muss
durch Beurteilung durch einen kompetenten Arzt festgelegt werden. Üblicherweise
beträgt
jedoch die tägliche
Dosis an einen Erwachsenen ca. 0,1 mg bis 10 g, vorzugsweise ca.
1 mg bis 1 g. Im Falle der vorstehenden Inhalationsmethode beträgt die Dosis
der erfindungsgemäßen Verbindung
vorzugsweise ca. 0,01 mg bis 1 g pro Verabreichung.
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Es
werden nun spezifische Formulierungsbeispiele für das erfindungsgemäße therapeutische
oder prophylaktische Mittel für
ARDS und COPD angegeben. FORMULIERUNGSBEISPIEL
1 (Tablette)
(1)
Wirkstoff | 20
mg |
(2)
Lactose | 150
mg |
(3)
Stärke | 30
mg |
(4)
Magnesiumstearat | 6
mg |
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Die
vorstehende Zusammensetzung wird so tablettiert, dass die Komponenten
(1) bis (4) eine Tablette bilden. FORMULIERUNGSBEISPIEL
2 (Pulver, verfeinertes Granulat oder Granulat)
(1)
Wirkstoff | 20
mg |
(2)
Zuckerester (DK Ester F-160, Handelsname, | |
hergestellt
von DAI-ICHI-KOGYO SEIYAKU | |
CO.,
LTD.) | 180
mg |
(3)
Oberflächenaktives
Mittel (DECA-GREEN 1-L, | |
Handelsname,
hergestellt von Nikko Chemicals | |
Co.,
Ltd.) | 15
mg |
(4)
Leichtes Siliciumdioxid | 25
mg |
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Die
vorstehenden Komponenten (1) bis (4) werden gemischt und zu einem
Pulver, einem verfeinerten Granulat oder einem Granulat durch Granulierung
formuliert. Ein solches Pulver, verfeinertes Granulat oder Granulat
kann in einer Kapsel verschlossen sein, um ein Arzneimittel in Form
einer Kapsel zu erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL
3 (Hartgelatine-Kapsel)
(1)
Wirkstoff | 25
mg |
(2)
Stärke | 200
mg |
(3)
Magnesiumstearat | 10
mg |
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Die
vorstehenden Komponenten (1) bis (3) werden in einer Hartgelatine-Kapsel
abgepackt und ein Arzneimittel in Form einer Hartgelatine-Kapsel
erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL
4 (Arzneimittel zur Injektion)
(1)
Wirkstoff | 1
mg |
(2)
Glucose | 10
mg |
(3)
Tris(hydroxymethyl)aminomethan | 2,16
mg |
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Ein
Tris-Puffer, der die Komponenten (1) bis (3) enthält, wird
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Injektion gefriergetrocknet. FORMULIERUNGSBEISPIEL
5 (Salbe zur äußeren Hautanwendung)
(1)
Wirkstoff | 0,5
g |
(2)
Weiße
Vaseline | 25
g |
(3)
Stearylalkohol | 22
g |
(4)
Propylenglykol | 12
g |
(5)
Natriumlaurylsulfat | 1,5
g |
(6)
Ethylparahydroxybenzoat | 0,025
g |
(7)
Propylparahydroxybenzoat | 0,015
g |
(8)
Gereinigtes Wasser | 100
g |
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Die
Komponenten (1) bis (8) werden nach einer üblichen Methode zur Herstellung
einer Salbe zu einer Salbe zur äußeren Hautanwendung
formuliert. FORMULIERUNGSBEISPIEL
6 (Einlauf-Formulierung)
(1)
Wirkstoff | 50
mg |
(2)
Macrogol 400 | 2
g |
(3)
Dikaliumphosphat | 141
mg |
(4)
Kaliumdihydrogenphosphat | 44
mg |
(5)
Methylparahydroxybenzoat | 20
mg |
(6)
Gereinigtes Wasser | 50
g |
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Der
Wirkstoff und das Methylparahydroxybenzoat werden zu Macrogol 400
zugegeben, und danach zum Erhalt einer Mischung gerührt, zu
der zur Herstellung einer Einlauf-Formulierung zum gereinigten Wasser zugegebenes
Dikaliumphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat allmählich zugegeben
werden. FORMULIERUNGSBEISPIEL
7 (Suppositorium)
(1)
Wirkstoff | 50
mg |
(2)
Höheres
Fettsäureglycerid | 1.650
mg |
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Die
Komponente (1) wird in (2) dispergiert oder gelöst und in einem Kunststoffbehälter mit
einer für
ein Suppositorium geeigneten Größe verpackt
und verschlossen, und dann zur Herstellung eines Suppositoriums zur
Verfestigung gekühlt. FORMULIERUNGSBEISPIEL
8 (Im Rektum verbleibendes Suppositorium mit kontrollierter Freisetzung)
(1)
Wirkstoff | 1
g |
(2)
Witepsol W35 | 19
g |
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Die
Komponente (1) wird mit vorher erhitztem und gelöstem (2) gemischt, und die
Mischung in einem Kunststoffbehälter
mit einer als Suppositorium geeigneten Größe verpackt und verschlossen
und dann zur Herstellung eines Suppositoriums zur Verfestigung gekühlt.
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BEISPIELE
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TESTBEISPIEL 1
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Therapeutischer Effekt
an Lipopolysaccharid(LPS)-induziertem Ratten-ARDS-Modell
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Es
wurde der therapeutische Effekt von N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid-Natriumsalzhydrat
(nachstehend als Verbindung 1 bezeichnet) auf ein LPS-induziertes
Ratten-ARDS-Modell untersucht.
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(1) Formulierung der Verbindung
1
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Die
Verbindung 1 wurde für
eine Arzneimittelformulierung verwendet. Die Formulierungszusammensetzung
(Gehalt pro einem Fläschchen)
war die folgende.
(a)
Verbindung 1 (als Anhydrid) | 100
mg |
(b)
D-Mannit (hergestellt von KYOWA HAKKO | |
KOGYO
CO., LTD.) | 100
mg |
(c)
Tris(hydroxymethyl)aminomethan (hergestellt von | |
JUNSEI
CHEMICAL) | 21,6
mg |
(d)
Chlorwasserstoffsäure
(hergestellt von | |
SANKYO
KAGAKU) | optimale
Menge |
(e)
Natriumhydroxid (hergestellt von Nippon Rika) | optimale
Menge |
(f)
Destilliertes Wasser | 10
ml |
pH = 8,7±0,5
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(2) Induktion von ARDS
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An
Crj: CD(SD)IGS-männliche
Ratten (7 Wochen alt) (Charles River Japan Inc.), wurde LPS (abgeleitet
von Salmonella enteritidis; L6011, Lot. 27H4127, hergestellt von
Sigma), verdünnt
in einer Phosphat-Pufferlösung (PBS)
durch Einsprühen
in die Trachea in einer Dosis von 8 mg/kg (0,5 ml/Ratte) mittels
eines Zerstäubers
(endotracheal liquid atomizing apparatus 1A-1B, hergestellt von
Penn Century) zur Induktion von ARDS verabreicht. Für eine normale
Gruppe von Ratten wurde PBS auf ähnliche
Weise eingesprüht.
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(3) Verabreichung des
Arzneimittels
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Eine
Arzneimittelformulierung der Verbindung 1, verdünnt mit 5% Glucose, wurde subkutan
kontinuierlich in einer Dosis von 0,3 mg/kg/h, berechnet als Anhydrid
der Verbindung 1, mittels einer osmotischen Pumpe, beginnend sofort
nach der Induktion bis zur Zeit der Autopsie (24 Stunden danach)
verabreicht.
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Zu
einer nicht-behandelten Gruppe von Ratten wurde als Lösungsmittel
verwendete 5% Glucose auf ähnliche
Weise verabreicht.
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(4) Beurteilung des Effekts
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24
Stunden nach der Verabreichung von LPS wurde eine Bestimmung des
Körpergewichts
und des feuchten Lungengewichts, eine biochemische Prüfung des
Blutes und pathalogische und histopathologische Untersuchungen im
Hinblick auf jede überlebende
Ratte durchgeführt.
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24
Stunden nach LPS-Verabreichung wurde kein Tod festgestellt, und
deshalb wurden verschiedene Untersuchungen im Hinblick auf jede
Ratte durchgeführt.
Die Ergebnisse der pathologischen Untersuchung und histopathologischen
Untersuchung sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Die pathologischen
Werte wurden erhalten durch Bewerten jeder Ratte in fünf Stufen
von – (keine
signifikante Läsion), ± (leicht),
+ (mild), ++ (gemäßigt) und
+++ (markant) und Vergabe von 0, 0,5, 1, 2 bzw. 3 Punkten, um den
Mittelwert jeder Gruppe zu erhalten.
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Tabelle
1 Autopsiebefunde der Lunge (mittlere Punktezahl in jeder Gruppe)
-
- SD: Standardabweichung
- *: P < 0,01,
**: P < 0,001 (normale
Gruppe vs nicht-behandelte Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest)
- #: P < 0,01
(nicht-behandelte Gruppe vs Verbindung 1-Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest)
-
Tabelle
2 Histopathologische Befunde der Alveolen (mittlerer Punktewert
in jeder Gruppe)
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- SD: Standardabweichung #; P < 0,001 (normale Gruppe vs nicht-behandelte
Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest); *:
P < 0,01 (nicht-behandelte
Gruppe vs Verbindung 1-Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest)
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In
der nicht-behandelten Gurppe (Gruppe, in der 5% Glucose verabreicht
wurde) wurden exudative Veränderungen
und regressive Veränderungen
in der Lunge und der Trachea mit einem Ansteigen des nassen Lungengewichts
festgestellt. Außerdem
wurde aus der Erhöhung
in einer Bluterythrozyten-Untersuchung auch Hämokonzentration bestätigt, und
es wurden allgemeine pathologische Symptome von ARDS festgestellt.
In der Gruppe, der Verbindung 1 verabreicht wurde, waren ein Zusammenbruch
der Alveolen-Wand,
Alveolödem und
Blutung und Fibrinablagerung in den Alveolen, die schwere Veränderungen
sind, in diesem Testsystem verringert, und es wurde ein bemerkenswerter
inhibitorischer Effekt gegenüber
einem ARDS-pathologischen Fortschreiten festgestellt.
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TESTBEISPIEL 2
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Therapeutischer Effekt
bei einem Zigarettenrauchinhalations-chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungs(COPD)-Rattenmodell
-
Der
therapeutische Effekt von N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid-Natriumsalzhydrat
(Verbindung 1) auf ein Zigarettenrauchinhalations-COPD-Rattenmodell
kann nach der folgenden Methode festgestellt werden.
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(1) Induktion von COPD
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Unter
Verwendung von Crj: CD(SD)IGS-männliche
Ratten (6 Wochen alt) (Charles River Japan Inc.) wurde ihr Kopf
dem Rauch von 10 handelsüblich
erhältlichen
Nicht-Filterzigaretten pro Tag, 5 Tage pro Woche, während 2
Monaten (8 Wochen), mittels einer Zigarettenrauch-Aussetzungsvorrichtung
(INH06-CIGR01, hergestellt
von MIPS K.K.) ausgesetzt. Normale Rattengruppen wurden auf ähnliche
Weise frischer Luft ausgesetzt.
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(2) Verabreichung des
Arzneimittels
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Ratten
der Verbindung 1-Gruppe wurde eine Arzneimittelformulierung der
Verbindung 1, verdünnt
mit 5% Glucose (im Testbeispiel 1 verwendet) subkutan kontinuierlich
in einer Menge von 0,03 mg/kg/h, berechnet als Anhydrid der Verbindung
1, mittels einer osmotischen Pumpe vom Zeitpunkt der Induktion bis
zum Zeitpunkt der Autopsie subkutan verabreicht. Nicht-behandelten
Rattengruppen wurde als Lösungsmittel
verwendete 5% Glucose auf ähnliche
Weise verabreicht.
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(3) Beurteilung des Effektes
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Nach
Beendigung der Aussetzung wurde eine Messung des Trachea-Widerstands
und pathologische und histologische Untersuchungen im Hinblick auf
jede überlebende
Ratte durchgeführt.
Der Inhibitionseffekt auf COPD kann bestätigt werden, wenn festgestellt
werden kann, dass Veränderungen
in der nicht-behandelten
Gruppe (Gruppe der 5% Glucose verabreicht wurde) in der Verbindung
1-Gruppe verringert sind.