DE60122111T2 - Diaminotrifluormethylpyridinderivat enthaltendes therapeutisches oder prophylaktisches mittel für pulmonalinsuffizienz - Google Patents

Diaminotrifluormethylpyridinderivat enthaltendes therapeutisches oder prophylaktisches mittel für pulmonalinsuffizienz Download PDF

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Ishihara Sangyo Kaisha Shuichi Kusatsu-shi YOTSUYA
Ishihara Sangyo Kaisha Masashi Kusatsu-shi IMAMURA
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Pulmonalinsuffizienz, das als Wirkstoff ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein Salz enthält.
  • STAND DER TECHNIK
  • Das japanische Patent Nr. 2762323 und US-Patent 5 229 403 beschreiben, dass ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat oder sein Salz eine Phospholipase A2-inhibitorische Wirkung besitzt und als Wirkstoff eines entzündungshemmendem Mittels oder eines Antipankreas-Mittels geeignet ist. Sie beschreiben auch, dass (1) Phospholipase A2 in Plättchen oder Entzündungs-Zellen durch Stimulierungen abgesondert oder aktiviert wird und zur Produktion eines Plättchen-aktivierenden Faktors (PAF) und von Arachidonsäure-Metaboliten beiträgt, (2) die Arachidonsäure-Metaboliten mit verschiedenen Krankheiten, z.B. entzündlichen Symptomen, z.B. rheumatischer Arthritis, Arthritis derformans, Tendinitis, Bursitis, Psoriasis und verwandter Dermatitis; nasalen und bronchialen Atemwegserkrankungen, wie z.B. allergischer Rhinitis und allergischem Bronchialasthma; und anaphylaktischer Überempfindlichkeit, wie z.B. allergischer Konjunktivitis, eng verbunden sind, (3) andererseits aus Pankreas abgesonderte Phospholipase A2 im Darm aktiviert wird und eine Verdauungswirkung zeigt, aber, wenn sie einmal im Pankreas aktiviert ist, angenommen wird, dass sie eine der Pankreatitis-verursachenden Faktoren ist, und (4) das obige Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat Phospholipase A2 inhibiert, und deshalb wirksam ist zur Behandlung von mit Phospholipase A2 verbundenen Erkrankungen, wie z.B. entzündlichen Symptomen, nasalen und bronchialen Atemwegserkrankungen, anaphylaktischer Überempfindlichkeit und Pankreatitis wirksam ist, und als entzündungshemmendes Mittel, als Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma, als antiallergisches Mittel, als Anti-Pankreatitis-Mittel, als Anti-Nephritis-Mittel oder als Mittel gegen multiples Organversagen verwendet werden kann.
  • US-Patent 5 492 908 beschreibt, dass solche Verbindungen als therapeutisches Mittel für rheumatoide Arthritis verwendet können, und JP-A-10-298076 beschreibt, dass einige dieser Verbindungen als Antikrebsmittel, das eine die Karzinogenese-inhibierende Wirkung aufweist, wirksam sind.
  • Unter Pulmonalinsuffizienz als hartnäckige und insbesondere problematische Erkrankungen können akutes Atemnot-Syndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome) (ARDS) und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (Chronic Obstuctive Pulmonary Disease) (COPD) genannt werden.
  • ARDS tritt auf, wenn eine übermäßige Invasion aufgrund verschiedener zugrundeliegender Erkrankungen auf den Körper einwirkt. Die zugrundeliegenden Erkrankungen können z.B. sein virale Pneumonie, bak terielle Pneumonie, Infektion, Bakterämie, systemisches entzündungshemmendes Reaktionssyndrom (SIRS), Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock, hämorrhagischer Schock, kardiogener Schock, Anaphylaxie, Hypotension, multiples Organversagen (MOF), multiples Organ-Dysfunktions-Syndrom (MODS), akute Pankreatitis, disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), direkte Lungenkontusion, Kopfverletzung, multiple schwere Verletzung, Fettembolie, Amnionembolie, Totgeburt, Sauerstoffintoxikation, Arzneimittelvergiftung, massive Deglutition im Magen, Ertrinken- und Höhen-Lungenödem. Bei ARDS-Patienten wird üblicherweise eine akute respiratorische Insuffizienz, wie z.B. nicht-kardiogenes Lungenödem, schwere Hypoxämie, abnehmende Lungenfunktion, stark beeinträchtigter Gasaustausch oder Kurzatmigkeit beobachtet. Es scheint jedoch schwierig zu sein, ARDS mit einer allgemeinen Sauerstofftherapie zu behandeln, und in vielen Fällen wird eine Behandlung durch künstliche Beatmung unter Verwendung eines positiven End-Ausatmungsdrucks (PEEP) oder einer Druckzyklisierten künstlichen Beatmung durchgeführt. Es wird außerdem versucht, in einigen Fällen eine extrakorporale Lungenhilfe oder Stickstoffmonoxid-Inhalationstherapie durchzuführen.
  • Als Arzneimittel-Behandlung für ARDS wurden klinisch Arzneimittel, wie z.B. verschiedene Steroide, wie z.B. Prednisolon, Proteinase-Inhibitoren, wie z.B. Ulinastatin, Prostaglandin E1, oberflächenaktives Lungenmittel, Pentoxyfyllin und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor verwendet, aber, weil die der ARDS zugrundliegenden Erkrankungen wie vorstehend beschrieben vielfältig sind, wurde ihre Wirksamkeit nicht klar verstanden. Außerdem ist die Sterblichkeitsrate bei ARDS so hoch wie ca. 50%. Es war bekannt, dass humanes Antithrombin III als therapeutisches Mittel für ARDS geeignet ist, und dass eine Arzneimittelzusammensetzung für eine bronchioalveolare Waschung, die ein oberflächenaktives Mittel, das Polypeptide enthält, umfasst, zur Behandlung von ARDS wirksam ist, es bestand jedoch das Bedürfnis nach der Entwicklung sichererer und wirksamerer therapeutischer oder prophylaktischer Mittel, die eine Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht als Wirkstoff enthalten.
  • Andererseits ist COPD ein allgemeiner Ausdruck für Lungenerkrankungen, die eine verzögerte erzwungene Ausatmung verursachen, einschließlich chronischer Bronchitis, Emphysem, diffuser Panbronchiolitis und Atemwegsobstruktions-Symptom. Rauchen und Alterung sind die Hauptursachen von Krisen, und das Auftreten von feuchtem Husten und anderen Atmungssymptomen tritt insbesondere unter heftigen Langzeitrauchern auf, und ihre Sterblichkeitsrate zeigt eine hohe Tendenz. Mit fortschreitender Umweltverschmutzung steigt in den letzten Jahren die Einwirkung von Pulverstaub und chemischem Rauch in der Luft, wodurch das Auftreten von COPD eine ansteigende Tendenz aufweist, und die Zahl der Patienten Jahr für Jahr rasch ansteigt. Als Anfangsstufe von COPD werden akute pathologische Symptome in der Brust festgestellt, gekennzeichnet durch ansteigenden Husten, pyogenes Expektorat, Atemgeräusch und Dyspnoe und gelegentliche Pyrexie. Viele von ihnen sind fortschreitend, zeigen eine sich sukzessiv verschlechternde Tendenz mit einer Wiederholung einer akuten Exazerbation und können mit Cyanose begleitete schwere Hypoxämie verursachen oder eine Krankheitskomplikation, wie z.B. akute respiratorische Insuffizienz, schwere Lungenentzündung, Pneumothorax oder Lungenembolie, was in einigen Fällen den Tod des Patienten verursacht.
  • Die genaue Ursache der COPD-Krise wurde nicht verstanden, und deshalb wurde noch keine radikale Behandlung entwickelt. Für ihre Behandlung kann in einigen Fällen eine Langzeit-Sauerstofftherapie durchgeführt werden. Als symptomatische Arzneimittelbehandlung kann z.B. ein β2-Agonist, wie z.B. Metaproterenol, das die Bronchodilation beschleunigt, oder Theophyllin, das die Konvulsion der glatten Muskulatur verringert, zum Zwecke einer Reduzierung der Atemwegsobstruktion verwendet werden. Außerdem können auch anticholinergische Agonisten, Steroide und antibakterielle Mittel allein oder als multiple Arzneimittel-Kombination verwendet werden, wenn eine systemische Applikation eines Steroids erforderlich ist, sind jedoch die nachteiligen Reaktionen problematisch, und deshalb bestand das Bedürfnis nach der Entwicklung sicherer und wirksamerer therapeutischer Mittel.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen zu pharmakologischen Wirkungen von Diaminotrifluormethylpyridin-Derivaten oder ihren Salzen durchgeführt, und haben als Ergebnis, gefunden, dass diese Verbindungen äußerst wirksam als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Pulmonalinsuffizienz, ausgewählt aus ARDS oder COPD, sind, und auf dieser Grundlage wurde die vorliegende Erfindung erzielt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für ARDS und COPD bereit, das als Wirkstoff ein Diaminotrifluormethylpyridin-Derivat der Formel (I) oder sein Salz enthält:
    Figure 00030001
    worin bedeuten:
    X eine -CW1R1-Gruppe, eine -COCOR2-Gruppe, eine -CW1NHCOR2-Gruppe, eine -C(=W1)W2R3-Gruppe oder eine -CW1N(R4)R5-Gruppe, Y eine Alkylgruppe, eine -CW3R6-Gruppe, eine -COCOR7-Gruppe, eine NHCOR7-Gruppe, eine -C(=W3)W4R8-Gruppe, eine -(NH)mSO2R9-Gruppe, eine -(NH)m-SO2OR10-Gruppe oder eine -(NH)mSO2N(R11)R12-Gruppe; jeder der Reste R1, R6 und R9, die unabhängig von einander sind, eine Kohlenwasserstoffkettengruppe, die substituiert sein kann, eine monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine monocyclische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine polycyclische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste R2 und R7, die unabhängig von einander sind, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenoxygruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste R3, R8 und R10, die unabhängig von einander sind, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Benzylgruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste R4, R5, R11 und R12, die unabhängig von einander sind, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste W1, W2, W3 und W4, die unabhängig von einander sind, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und m 0 oder 1, mit Ausnahme des Falles, bei dem einer der Reste X und Y eine -COCF2X1-Gruppe (worin X1 ein Wasser stoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe ist) ist, und der andere Rest eine -COCF2X2-Gruppe (worin X2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe ist), eine -COOX3-Gruppe (worin X3 eine Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann) oder eine -COX4-Gruppe (worin X4 eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furanylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist) ist.
  • In der Formel (I) kann die vorstehende Kohlenstoffkettengruppe für jeden der Reste R1, R6 und R9 z.B. sein eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe. Die vorstehende monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe kann z.B. sein eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe kann eine kondensierte polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe sein, wie z.B. eine Naphthylgruppe, eine Tetrahydronaphthylgruppe oder eine Indanylgruppe, oder eine verbrückte polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, wie z.B. eine Adamantylgruppe,
    eine Noradamantylgruppe, eine Norbornanylgruppe oder eine Norbornanonylgruppe. Die vorstehende monocyclische heterocyclische Gruppe kann, z.B. eine Pyrrolylgruppe, eine Furanylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyrrolinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Dihydrofuranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Dihydrothienylgruppe, eine Tetrahydrothienylgruppe, eine Pyrazolinylgruppe, eine Hydantoinylgruppe, eine Oxazolinylgruppe, eine Isoxazolinylgruppe, eine Isoxazolidinylgruppe, eine Thiazolinylgruppe, eine Thiazolidinylgruppe, eine Dioxolanylgruppe, eine Dithiolanylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Dihydropyridylgruppe, eine Tetrahydropyridylgruppe, eine Piperidinylgruppe, eine Dihydrooxopyridazinylgruppe, eine Tetrahydrooxopyridazinylgruppe, eine Dihydrooxopyrimidinylgruppe, eine Tetrahydrooxopyrimidinylgruppe, eine Piperazinylgruppe, eine Dihydropyranylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Dioxanylgruppe, eine Dihydrodithinylgruppe, eine Dithianylgruppe oder eine Morphorinylgruppe, sein. Die vorstehende polycyclische heterocyclische Gruppe kann eine kondensierte polycyclische heterocyclische Gruppe, wie eine Thienothienylgruppe, eine Dihydrocyclopentathienylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Tetrahydrobenzothienylgruppe, eine Dihydrobenzofuranylgruppe, eine Tetrahydrobenzisoxazolylgruppe, eine Benzdioxolylgruppe, eine Chinolinylgruppe, eine Isochinolinylgruppe, eine Benzuodioxoanylgruppe oder eine Chinoxalinylgruppe oder eine verbrückte polycyclische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Chinuclidinylgruppe, sein.
  • Der Substituent für jede der Kohlenwasserstoffkettengruppen, die substituiert sein können, für jeden der Reste R1, R6 und R9, die Alkylgruppe, die substituiert sein kann, die Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, für jeden der Reste R2 und R7, die Alkylgruppe, die substituiert sein kann, die Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, und die Alkinylgruppe, die substituiert sein kann, für jeden der Reste R3, R8 und R10, die Alkylgruppe, die substituiert sein kann, für jeden der Reste R4, R5, R11 und R12, und die Alkylgruppe, die substituiert sein kann, für X3, kann z.B. sein ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkenyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkylcarbonyloxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aminogruppe, oder eine mit einer Alkylgruppe substituierte Aminogruppe. Die Zahl dieser Substituenten oder Substituenten an solchen Substituenten kann eins oder mehr betragen, und wenn die Zahl zwei oder mehr beträgt, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Der Substituent für jede der monocyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, der polycyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, der monocyclischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, und der polycyclischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, für jeden der Reste R1, R6 und R9, die Phenylgruppe, die substituiert sein kann, und die Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, für jeden der Reste R2 und R7, die Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die substituiert sein kann, und die Benzylgruppe, die substituiert sein kann, für jeden der Reste R3, R8 und R10, und die Phenylgruppe, die substituiert sein kann, für X3, kann z.B. sein ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkenyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkylcarbonyloxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine mit einer Alkylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe. Die Zahl solcher Substituenten oder Substituenten an solchen Substituenten kann eins oder mehr betragen, und wenn die Zahl zwei oder mehr beträgt, können solche Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • In der Formel (I) kann die Alkylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Alkyl-Einheit z.B. sein C1-18-Alkyl, wie z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder eine Nonadecylgruppe, und sie umfassen lineare oder verzweigte aliphatische Strukturisomere. Die Alkenylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Alkenyl-Einheit kann sein C2-18-Alkenyl, wie z.B. eine Vinylgruppe, eine Propenylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Pentenylgruppe, eine Hexenylgruppe, eine Decenylgruppe oder eine Nonadecenylgruppe, und sie umfassen lineare oder verzweigte aliphatische Strukturisomere. Die Alkinylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Alkinyl-Einheit kann sein C2-18-Alkinyl, wie z.B. eine Ethinylgruppe, eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe, eine Hexinylgruppe, eine Decinylgruppe oder eine Nonadecinylgruppe, und sie umfassen lineare oder verzweigte aliphatische Strukturisomere. Die Cycloalkylgruppe oder die in jedem der Reste X und Y enthaltene Cycloalkyl-Einheit kann sein C3-8-Cycloalkyl, wie z.B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cyclooctylgruppe. Die Cycloalkenylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Cycloalkenyl-Einheit kann sein C5-8-Cycloalkenyl, wie z.B. eine Cyclopentenylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe oder eine Cyclooctenylgruppe. Das in jedem der Reste X und Y enthaltene Halogenatom kann sein ein Floratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom. Die Arylgruppe und die in jedem der Reste X und Y enthaltene Aryl-Einheit kann z.B. sein eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furanylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzofuranylgruppe oder eine Chinolinylgruppe.
  • Es werden nun bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. In der Formel (I) ist es bevorzugt, dass X eine -CW1R1-Gruppe ist oder eine -C(=W1)W2R3-Gruppe ist, und Y eine -SO2R9-Gruppe ist. Jeder der Reste R1 und R6 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Tetrahydronaphthylgruppe, die substituiert sein kann, eine Indanylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furanylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Thienylgruppe, die substituiert sein kann; besonders bevorzugt sind eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Halogenalkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe oder einer Halogenalkylkgruppe substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkoxygruppe oder einer Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Furanylgruppe oder eine Thienylgruppe. Jeder der Reste R2 und R7 ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann; insbesondere eine Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe. Jeder der Reste R3, R8 und R10 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann; insbesondere eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe. Jeder der Reste R4, R5, R11 und R12 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe. R9 ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann; insbesondere eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe oder einer Halogenalkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine mit einer Alkoxygruppe oder einer Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin X eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe, eine Alkenylcarbonylgruppe, eine mit einer Thienylgruppe substituierte Alkenylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Indanylcarbonylgruppe, eine Thiophencarbonylgruppe, eine Tetrahydronaphthylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe, die mit einem Halogenatom oder einer Halogenalkylgruppe substituiert sein kann, ist, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist. Spezifische Verbindungen umfassen N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-5-indancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)acetoxyacetamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-thiophencarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-trifluormethylbenzamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-fluorbenzamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-6-(1,2,3,4- tetrahydronaphthalin)carboxamid, N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid und N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-3-(2-thienyl)acrylamid, und ihre Salze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen können Verbindungen der vorstehenden Formel (I) sein, worin X eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkenylcarbonylgruppe, eine Thiophencarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, ist, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist. Spezifische Verbindungen umfassen N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-thiophencarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentancarboxamid und N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid, und ihre Salze.
  • Die durch Formel (I) repräsentierten Verbindungen können ein Salz bilden, wenn Y eine -SO2R9-Gruppe (worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist. Ein solches Salz kann irgendein pharmazeutisch annehmbares Salz sein, z.B. ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Kaliumsalz oder ein Natriumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Calciumsalz, oder ein organisches Aminsalz, wie z.B. ein Triethanolaminsalz, oder ein Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz. Ein solches Salz kann Kristallwasser aufweisen.
  • Die durch die Formel (I) repräsentierten Verbindungen können z.B. hergestellt werden durch ein in dem japanischen Patent Nr. 2762323 beschriebenes Verfahren. Außerdem können diese Verbindungen, abhängig von der Art ihrer Substituenten, geometrische Isomere aufweisen, und die vorliegende Erfindung umfasst Isomere (Cis-Formen und Trans-Formen) und Isomer-Mischungen.
  • Die durch die vorstehende Formel (I) repräsentieren Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Wirkstoff für ein therapeutisches Mittel für Pulmonalinsuffizienz, ausgewählt aus akutem Atemnot-Syndrom (ARDS) und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Sie sind besonders geeignet als Wirkstoff für ein therapeutisches Mittel, insbesondere für ARDS. Es ist zu erwarten, dass sie durch Kombination mit einem anderen Arzneimittel noch wirksamer sind.
  • Um die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff für ein therapeutisches Mittel für ARDS zu verabreichen, wird sie allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zu einer Arzneimittelzusammensetzung, die für eine perorale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, formuliert, z.B. als Tablette, Pulver, Kapsel, Granulat, Arzneimittel zur Injektion, Salbe, Inhalationsmittel, Einlauf oder Suppositorium, und wird in Form einer solchen Arzneimittelformulierung verabreicht.
  • Als für eine perorale Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung kann z.B. eine feste Zusammensetzung, wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat oder eine Pastille, genannt werden; oder eine flüssige Zusammensetzung, wie z.B. eine Sirupsuspension. Die feste Zusammensetzung, wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat oder eine Pastille, kann ein Bindemittel enthalten, wie z.B. feinkristalline Cellulose, Gummiarabikum, Traganthgummi, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon; einen Träger, wie z.B. Stärke, Lactose oder Carboxymethylcellulose; ein Zerfallsmittel, wie z.B. Argininsäure, Maisstärke oder Carboxymethylcellulose; ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat, leichtes Siliciumdioxid oder kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßmittel, wie z.B. Sucrose; oder ein Geschmacksmittel, wie z.B. Pfefferminzöl oder Methylsalicylat. Die flüssige Zusammensetzung, wie z.B. ein Sirup oder eine Suspension, kann Sorbit, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, ein Pflanzenöl, wie z.B. Erdnussöl, einen Emulgator, wie z.B. Lecithin, so wie ein Süßmittel, ein Konservierungsmittel, einen Farbstoff oder ein Geschmacksmittel, so wie dies der Fall erfordert, enthalten. Eine solche Zusammensetzung kann in Form einer getrockneten Formulierung bereitgestellt werden. Diese Formulierungen enthalten vorzugsweise 1 bis 95 Gew.-% des aktiven Wirkstoffs.
  • Eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung kann z.B. sein ein Arzneimittel zur Injektion. Das Arzneimittel zur Injektion kann hergestellt werden, indem man die Verbindungen in Form eines Salzes in Wasser zur Injektion löst, oder kann in eine Formulierung formuliert werden, die für eine Injektion geeignet ist, wie z.B. eines Suspension oder eine Emulsion (in Mischung mit einem medizinisch annehmbaren Öl oder Flüssigkeit). In einem solchen Fall kann es Benzylalkohol als antibakterielles Mittel, Ascorbinsäure als Antioxidans, eine medizinisch annehmbare Pufferlösung oder ein Reagens zum Einstellen des osmotischen Drucks enthalten. Ein solches Arzneimittel zur Injektion enthält vorzugsweise 0,1 bis 8 Gew.-% des Wirkstoffs.
  • Eine zur topischen oder rektalen Verabreichung geeignete Arzneimittelformulierung kann z.B. sein ein Inhalationsmittel, eine Salbe, ein Einlauf oder Suppositorium. Das Inhalationsmittel kann formuliert werden, indem man die erfindungsgemäße Verbindung allein oder zusammen mit einem medizinisch annehmbaren inerten Träger in einer Aerosol- oder Zerstäuberlösung löst, oder kann dem Atemweg in Form eines feinen Pulvers zur Inhalation verabreicht werden. Im Falle des feinen Pulvers zur Inhalation beträgt die Teilchengröße normalerweise nicht mehr als 50 μm, vorzugsweise nicht mehr als 10 μm. Ein solches Inhalationsmittel kann, wenn erforderlich, in Kombination mit einem anderen antiasthmatischen Mittel oder Bronchodilator verwendet werden.
  • Eine Salbe kann nach einer konventionellen Methode hergestellt werden durch Zugabe von z.B. einer üblicherweise verwendeten Base. Die Salbe enthält z.B. 0,1 bis 30 Gew.-% des Wirkstoffs.
  • Ein Suppositorium kann einen Träger zur Formulierung enthalten, der auf diesem Gebiet allgemein bekannt ist, wie z.B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter oder Fettsäuretriglycerid. Das Suppositorium enthält vorzugsweise 1 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs.
  • Die zur peroralen, parenteralen, topischen oder rektalen Verabreichung geeigneten vorstehenden Arzneimittelzusammensetzungen können so nach bekannten Methoden formuliert werden, dass sie nach Verabreichung an einen Patienten den Wirkstoff rasch abgeben, allmählich abgeben oder verzögert abgeben.
  • Es braucht nicht erwähnt zu werden, dass die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung abhängig von der Art der Verbindung, der Verabreichungsmethode, dem Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tieres variiert, und die optimale Dosis und Zahl der Verabreichungen unter spezifischen Bedingungen muss durch Beurteilung durch einen kompetenten Arzt festgelegt werden. Üblicherweise beträgt jedoch die tägliche Dosis an einen Erwachsenen ca. 0,1 mg bis 10 g, vorzugsweise ca. 1 mg bis 1 g. Im Falle der vorstehenden Inhalationsmethode beträgt die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise ca. 0,01 mg bis 1 g pro Verabreichung.
  • Es werden nun spezifische Formulierungsbeispiele für das erfindungsgemäße therapeutische oder prophylaktische Mittel für ARDS und COPD angegeben. FORMULIERUNGSBEISPIEL 1 (Tablette)
    (1) Wirkstoff 20 mg
    (2) Lactose 150 mg
    (3) Stärke 30 mg
    (4) Magnesiumstearat 6 mg
  • Die vorstehende Zusammensetzung wird so tablettiert, dass die Komponenten (1) bis (4) eine Tablette bilden. FORMULIERUNGSBEISPIEL 2 (Pulver, verfeinertes Granulat oder Granulat)
    (1) Wirkstoff 20 mg
    (2) Zuckerester (DK Ester F-160, Handelsname,
    hergestellt von DAI-ICHI-KOGYO SEIYAKU
    CO., LTD.) 180 mg
    (3) Oberflächenaktives Mittel (DECA-GREEN 1-L,
    Handelsname, hergestellt von Nikko Chemicals
    Co., Ltd.) 15 mg
    (4) Leichtes Siliciumdioxid 25 mg
  • Die vorstehenden Komponenten (1) bis (4) werden gemischt und zu einem Pulver, einem verfeinerten Granulat oder einem Granulat durch Granulierung formuliert. Ein solches Pulver, verfeinertes Granulat oder Granulat kann in einer Kapsel verschlossen sein, um ein Arzneimittel in Form einer Kapsel zu erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 3 (Hartgelatine-Kapsel)
    (1) Wirkstoff 25 mg
    (2) Stärke 200 mg
    (3) Magnesiumstearat 10 mg
  • Die vorstehenden Komponenten (1) bis (3) werden in einer Hartgelatine-Kapsel abgepackt und ein Arzneimittel in Form einer Hartgelatine-Kapsel erhalten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 4 (Arzneimittel zur Injektion)
    (1) Wirkstoff 1 mg
    (2) Glucose 10 mg
    (3) Tris(hydroxymethyl)aminomethan 2,16 mg
  • Ein Tris-Puffer, der die Komponenten (1) bis (3) enthält, wird zur Herstellung eines Arzneimittels zur Injektion gefriergetrocknet. FORMULIERUNGSBEISPIEL 5 (Salbe zur äußeren Hautanwendung)
    (1) Wirkstoff 0,5 g
    (2) Weiße Vaseline 25 g
    (3) Stearylalkohol 22 g
    (4) Propylenglykol 12 g
    (5) Natriumlaurylsulfat 1,5 g
    (6) Ethylparahydroxybenzoat 0,025 g
    (7) Propylparahydroxybenzoat 0,015 g
    (8) Gereinigtes Wasser 100 g
  • Die Komponenten (1) bis (8) werden nach einer üblichen Methode zur Herstellung einer Salbe zu einer Salbe zur äußeren Hautanwendung formuliert. FORMULIERUNGSBEISPIEL 6 (Einlauf-Formulierung)
    (1) Wirkstoff 50 mg
    (2) Macrogol 400 2 g
    (3) Dikaliumphosphat 141 mg
    (4) Kaliumdihydrogenphosphat 44 mg
    (5) Methylparahydroxybenzoat 20 mg
    (6) Gereinigtes Wasser 50 g
  • Der Wirkstoff und das Methylparahydroxybenzoat werden zu Macrogol 400 zugegeben, und danach zum Erhalt einer Mischung gerührt, zu der zur Herstellung einer Einlauf-Formulierung zum gereinigten Wasser zugegebenes Dikaliumphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat allmählich zugegeben werden. FORMULIERUNGSBEISPIEL 7 (Suppositorium)
    (1) Wirkstoff 50 mg
    (2) Höheres Fettsäureglycerid 1.650 mg
  • Die Komponente (1) wird in (2) dispergiert oder gelöst und in einem Kunststoffbehälter mit einer für ein Suppositorium geeigneten Größe verpackt und verschlossen, und dann zur Herstellung eines Suppositoriums zur Verfestigung gekühlt. FORMULIERUNGSBEISPIEL 8 (Im Rektum verbleibendes Suppositorium mit kontrollierter Freisetzung)
    (1) Wirkstoff 1 g
    (2) Witepsol W35 19 g
  • Die Komponente (1) wird mit vorher erhitztem und gelöstem (2) gemischt, und die Mischung in einem Kunststoffbehälter mit einer als Suppositorium geeigneten Größe verpackt und verschlossen und dann zur Herstellung eines Suppositoriums zur Verfestigung gekühlt.
  • BEISPIELE
  • TESTBEISPIEL 1
  • Therapeutischer Effekt an Lipopolysaccharid(LPS)-induziertem Ratten-ARDS-Modell
  • Es wurde der therapeutische Effekt von N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid-Natriumsalzhydrat (nachstehend als Verbindung 1 bezeichnet) auf ein LPS-induziertes Ratten-ARDS-Modell untersucht.
  • (1) Formulierung der Verbindung 1
  • Die Verbindung 1 wurde für eine Arzneimittelformulierung verwendet. Die Formulierungszusammensetzung (Gehalt pro einem Fläschchen) war die folgende.
    (a) Verbindung 1 (als Anhydrid) 100 mg
    (b) D-Mannit (hergestellt von KYOWA HAKKO
    KOGYO CO., LTD.) 100 mg
    (c) Tris(hydroxymethyl)aminomethan (hergestellt von
    JUNSEI CHEMICAL) 21,6 mg
    (d) Chlorwasserstoffsäure (hergestellt von
    SANKYO KAGAKU) optimale Menge
    (e) Natriumhydroxid (hergestellt von Nippon Rika) optimale Menge
    (f) Destilliertes Wasser 10 ml
    pH = 8,7±0,5
  • (2) Induktion von ARDS
  • An Crj: CD(SD)IGS-männliche Ratten (7 Wochen alt) (Charles River Japan Inc.), wurde LPS (abgeleitet von Salmonella enteritidis; L6011, Lot. 27H4127, hergestellt von Sigma), verdünnt in einer Phosphat-Pufferlösung (PBS) durch Einsprühen in die Trachea in einer Dosis von 8 mg/kg (0,5 ml/Ratte) mittels eines Zerstäubers (endotracheal liquid atomizing apparatus 1A-1B, hergestellt von Penn Century) zur Induktion von ARDS verabreicht. Für eine normale Gruppe von Ratten wurde PBS auf ähnliche Weise eingesprüht.
  • (3) Verabreichung des Arzneimittels
  • Eine Arzneimittelformulierung der Verbindung 1, verdünnt mit 5% Glucose, wurde subkutan kontinuierlich in einer Dosis von 0,3 mg/kg/h, berechnet als Anhydrid der Verbindung 1, mittels einer osmotischen Pumpe, beginnend sofort nach der Induktion bis zur Zeit der Autopsie (24 Stunden danach) verabreicht.
  • Zu einer nicht-behandelten Gruppe von Ratten wurde als Lösungsmittel verwendete 5% Glucose auf ähnliche Weise verabreicht.
  • (4) Beurteilung des Effekts
  • 24 Stunden nach der Verabreichung von LPS wurde eine Bestimmung des Körpergewichts und des feuchten Lungengewichts, eine biochemische Prüfung des Blutes und pathalogische und histopathologische Untersuchungen im Hinblick auf jede überlebende Ratte durchgeführt.
  • 24 Stunden nach LPS-Verabreichung wurde kein Tod festgestellt, und deshalb wurden verschiedene Untersuchungen im Hinblick auf jede Ratte durchgeführt. Die Ergebnisse der pathologischen Untersuchung und histopathologischen Untersuchung sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben. Die pathologischen Werte wurden erhalten durch Bewerten jeder Ratte in fünf Stufen von – (keine signifikante Läsion), ± (leicht), + (mild), ++ (gemäßigt) und +++ (markant) und Vergabe von 0, 0,5, 1, 2 bzw. 3 Punkten, um den Mittelwert jeder Gruppe zu erhalten.
  • Tabelle 1 Autopsiebefunde der Lunge (mittlere Punktezahl in jeder Gruppe)
    Figure 00120001
    • SD: Standardabweichung
    • *: P < 0,01, **: P < 0,001 (normale Gruppe vs nicht-behandelte Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest)
    • #: P < 0,01 (nicht-behandelte Gruppe vs Verbindung 1-Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest)
  • Tabelle 2 Histopathologische Befunde der Alveolen (mittlerer Punktewert in jeder Gruppe)
    Figure 00120002
    • SD: Standardabweichung #; P < 0,001 (normale Gruppe vs nicht-behandelte Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest); *: P < 0,01 (nicht-behandelte Gruppe vs Verbindung 1-Gruppe, Wilcoxon 2-Probentest)
  • In der nicht-behandelten Gurppe (Gruppe, in der 5% Glucose verabreicht wurde) wurden exudative Veränderungen und regressive Veränderungen in der Lunge und der Trachea mit einem Ansteigen des nassen Lungengewichts festgestellt. Außerdem wurde aus der Erhöhung in einer Bluterythrozyten-Untersuchung auch Hämokonzentration bestätigt, und es wurden allgemeine pathologische Symptome von ARDS festgestellt. In der Gruppe, der Verbindung 1 verabreicht wurde, waren ein Zusammenbruch der Alveolen-Wand, Alveolödem und Blutung und Fibrinablagerung in den Alveolen, die schwere Veränderungen sind, in diesem Testsystem verringert, und es wurde ein bemerkenswerter inhibitorischer Effekt gegenüber einem ARDS-pathologischen Fortschreiten festgestellt.
  • TESTBEISPIEL 2
  • Therapeutischer Effekt bei einem Zigarettenrauchinhalations-chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungs(COPD)-Rattenmodell
  • Der therapeutische Effekt von N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid-Natriumsalzhydrat (Verbindung 1) auf ein Zigarettenrauchinhalations-COPD-Rattenmodell kann nach der folgenden Methode festgestellt werden.
  • (1) Induktion von COPD
  • Unter Verwendung von Crj: CD(SD)IGS-männliche Ratten (6 Wochen alt) (Charles River Japan Inc.) wurde ihr Kopf dem Rauch von 10 handelsüblich erhältlichen Nicht-Filterzigaretten pro Tag, 5 Tage pro Woche, während 2 Monaten (8 Wochen), mittels einer Zigarettenrauch-Aussetzungsvorrichtung (INH06-CIGR01, hergestellt von MIPS K.K.) ausgesetzt. Normale Rattengruppen wurden auf ähnliche Weise frischer Luft ausgesetzt.
  • (2) Verabreichung des Arzneimittels
  • Ratten der Verbindung 1-Gruppe wurde eine Arzneimittelformulierung der Verbindung 1, verdünnt mit 5% Glucose (im Testbeispiel 1 verwendet) subkutan kontinuierlich in einer Menge von 0,03 mg/kg/h, berechnet als Anhydrid der Verbindung 1, mittels einer osmotischen Pumpe vom Zeitpunkt der Induktion bis zum Zeitpunkt der Autopsie subkutan verabreicht. Nicht-behandelten Rattengruppen wurde als Lösungsmittel verwendete 5% Glucose auf ähnliche Weise verabreicht.
  • (3) Beurteilung des Effektes
  • Nach Beendigung der Aussetzung wurde eine Messung des Trachea-Widerstands und pathologische und histologische Untersuchungen im Hinblick auf jede überlebende Ratte durchgeführt. Der Inhibitionseffekt auf COPD kann bestätigt werden, wenn festgestellt werden kann, dass Veränderungen in der nicht-behandelten Gruppe (Gruppe der 5% Glucose verabreicht wurde) in der Verbindung 1-Gruppe verringert sind.

Claims (8)

  1. Verwendung eines Diaminotrifluormethylpyridin-Derivats der Formel (I) oder seines Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akutem Atemnot-Syndrom (ARDS) oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
    Figure 00140001
    worin bedeuten: X eine -CW1R1-Gruppe, eine -COCOR2-Gruppe, eine -CW1NHCOR2-Gruppe, eine -C(=W1)-W2R3-Gruppe oder eine -CW1N(R4)R5-Gruppe, Y eine Alkylgruppe, eine -CW3R6-Gruppe, eine -COCOR7-Gruppe, eine NHCOR7-Gruppe, eine -C(=W3)W4R8-Gruppe, eine -(NH)mSO2R9-Gruppe, eine -(NH)mSO2OR10-Gruppe oder eine -(NH)mSO2N(R11)R12-Gruppe; jeder der Reste R1, R6 und R9, die unabhängig von einander sind, eine Kohlenwasserstoffkettengruppe, die substituiert sein kann, eine monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine monocyclische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine polycyclische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste R2 und R7, die unabhängig von einander sind, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenoxygruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste R3, R8 und R10, die unabhängig von einander sind, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Benzylgruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste R4, R5, R11 und R12, die unabhängig von einander sind, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann; jeder der Reste W1, W2, W3 und W4, die unabhängig von einander sind, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und m 0 oder 1, mit Ausnahme des Falles, bei dem einer der Reste X und Y eine -COCF2X1-Gruppe (worin X1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe ist) ist, und der andere Rest eine -COCF2X2-Gruppe (worin X2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe ist), eine -COOX3-Gruppe (worin X3 eine Alkylgruppe ist, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann) oder eine -COX4-Gruppe (worin X4 eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furanylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist) ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin X eine -CW1R1-Gruppe oder eine -C(=W1)W2R3-Gruppe ist, und Y eine -SO2R9-Gruppe ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin X eine -CW1R1-Gruppe oder eine -C(=W1)W2R3-Gruppe ist, R1 eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Tetrahydronaphthylgruppe, die substituiert sein kann, eine Indanylgruppe, die substituiert sein kann, eine Furanylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Thienylgruppe, die substituiert sein kann, ist, R3 eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, ist, Y eine -SO2R9-Gruppe ist, und R9 eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin X eine -CW1R1-Gruppe oder eine -C(=W1)W2R3-Gruppe ist, R1 eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Halogenalkenylgruppe, eine mit einer Thie- nylgruppe substituierte Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe oder einer Halogenalkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkoxygruppe oder einer Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine Tetrahydronapthylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Furanylgruppe oder eine Thienylgruppe ist, R3 eine Alkylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe ist, Y eine -SO2R9-Gruppe ist, und R9 eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine mit einer Alkylgruppe oder einer Halogenalkylgruppe substituierte Phenylgruppe, oder eine mit einer Alkoxygruppe oder einer Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin X eine Alkoxycarbonylalkylcarbonylgruppe, eine Alkenylcarbonylgruppe, eine mit einer Thienylgruppe substituierte Alkenylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Indanylcarbonylgruppe, eine Thiophencarbonylgruppe, eine Tetrahydronaphthylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe, die mit einem Halogenatom oder einer Halogenalkylgruppe substituiert sein kann, ist, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin X eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkenylcarbonylgruppe, eine Thiophencarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, ist, und Y eine Alkylsulfonylgruppe ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Aminotrifluormethylpyridin-Derivat N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)crotonamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-2-thiophencarboxyamid, N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclopentancarboxamid oder N-(2-Methylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)-4-fluorbenzamid ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Aminotrifluormethylpyridin-Derivat N-(2-Ethylsulfonylamino-5-trifluormethyl-3-pyridyl)cyclohexancarboxamid ist.
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