JPS62277329A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は、新規な抗潰瘍剤に関する。

従来の技術 消化性潰瘍の成因として、酸・ペプシンなどの攻撃因子
と粘膜血流・粘液分泌・アルカリ分泌・粘膜バリアーな
どの粘膜防禦因子とのバランスの破綻説が広く受けいれ
られている。

５−アシルスピロ［ベンゾ［ｂ］ｌフラン２（３Ｈ）。

ドーシクロプロパン］−３−オン特に５−アセチルスピ
ロ［ベンゾ［ｂ］ｌフラン２３Ｈ）、１’−シクロプロ
パン］−３−オン（スビゾフロン）は慢性／Ｉ！瘍治癒
促進作用を有し、各種急性潰瘍の予防作用を示す化合物
である。その作用機序として胃粘膜血流量増加作用、消
化管粘膜保護作用及びアルカリ分泌促進作用などを示す
が、酸分泌抑制作用は比較的弱い。

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、５−アシルスピロ［ベンゾ［ｂ］ｌフラ
ン２（３Ｈ）ｌ’−シクロプロパン］−３−オン、特に
５−アセチルスピロ［ベンゾ［ｂ］ｌフラン２　（３１
（）、　１　’−シクロプロパン］−３−オンの抗潰瘍
剤としての応用開発をおこなっている途上、この化合物
と酸分泌抑制型抗潰瘍剤とを併用することにより各々の
抗ＩＡ瘍作用が増強され、また、その機序として後者の
酸分泌抑制作用に影響を及ぼさずに胃粘膜血流量を増大
させろことを知見し、これらの知見にもとづき、本発明
を完成するに至った。

問題点を解決するための手段 本発明は、５−アシルスピロ〔ベンゾ［ｂ］ｌフラン２
（３）１）、ドーシクロプロパン］−３−オンと酸分泌
抑制型抗潰瘍剤とを組み合わせてなる抗潰瘍剤を提供す
ることを目的とする。

本発明において用いられる５−アシルスピロ［ベンゾ［
ｂ］フラン−２（３Ｈ）、１’−シクロプロパン］−３
−オン（以下、（ａ）成分と略する）としてはスピロベ
ンゾフラン環の５位にたとえば炭素数が２〜６個程度の
アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、１ｓｏ−ブチリル基など）、ベンゾイル基など
のアシル基を有するものがあげられる（特許第１，２５
４，８６０号明細書）。アシル基のなかで特にアセチル
基のものが好ましい。

本発明において用いられる酸分泌抑制型抗潰瘍剤（以下
、（ｂ）成分と略する）としては、酸分泌抑制型抗潰瘍
剤として分類されるもの（日本臨休、４２巻、１０３頁
および１１５頁、１９８４年）であればいずれでもよく
、具体的には、たとえばシメチジン（Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ”−［２−［［［５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル」グアニジ
ン）、ファモチジン（３−［［［２−［（ジアミノエチ
レン）アミノコ−４−チアゾリルコニチル］チオ］Ｎ！
−スルファモイルプロピオンアミジン）、ピレンゼピン
（５，ＩＩ−ノヒドローｚ−［（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）アセデル］−６０−ピリド［２，３−ｂ
］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン・２塩酸塩）
、ラニチジン（Ｎ　−［２−［［［５−［（ジメヂルア
ミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エヂル
］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−！、１−エテンノアミ
ン塩酸塩）、アルタット（Ｎ−（３−［３−（１−ビベ
リジニルメチル）フェノキン］プロピル）−アセトキン
−アセトアミド・塩酸塩）１オメプラゾール（５−メト
キシ−２［［（４−メトキシ−３，５−ツメチル−２−
ピリジニル）メチル］スルフィニル］−’ｌＨ−ベンツ
イミダゾール）、チモプラゾール（［（２−ピリジルメ
チル）スルフイニルコペンツィミダゾール）、一般式 ［式中、Ｒ１は水素、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルを、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素または
メチルを、Ｒ４は炭素数２ないし５のフッ素化された低
級アルキルを、ｎは０または１をそれぞれ示す。］で表
わされるピリジン誘導体またはその塩（特開昭６１−５
０９７８号公報）、特に２−［３−メチル−４−（２，
２，２−トリ２０ロエトキシ）ピリジ−２−イルコメチ
ルスルフィニルベンツイミダゾールなどがあげられる。

本発明における（ａ）成分と（ｂ）成分とを組み合わ仕
てなる抗潰瘍剤は低毒性で安全に使用することができろ
。（ａ）成分および（ｂ）成分の使用割合は、その使用
方法、使用目的などにより異なるが、（ａ）成分がＩ　
ｍｇ／　ｋｌｌ’−３００ｍｇ／　ｋｇの範囲で、（ｂ
）成分がＯ、Ｉ　ｍｇ／　ｋｌｌ’−３００ｍｇ／　ｋ
ｇの範囲で用いることが好ましい。

本発明の抗潰瘍剤は通常上記（ａ）成分および（ｂ）成
分を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希
釈剤と混合し、たとえば顆粒剤、粉剤１錠剤。

師ゴ７ブセＩＩ／翔１幹ゴ１プセＪしぷ１ソロ１．プ左
１小題１叶射刑などの一剤として経口または非経口的に
投与できる。また、それぞれの成分を別途製剤化し、用
時希釈剤などを用いて一剤とし、投与することらできる
。更に、上記のようにそれぞれ別途製剤化したものを別
個に、同時にまたは時間差をおいて同一対象に投与する
こともできる。

本発明の抗潰瘍剤は後述の実験例に示すごとくラットや
犬などにおいて、すぐれた抗潰瘍作用を示し、たとえば
人、マウス１ラツト、ウサギ、犬、　′４ｔｋ。

馬、牛などの哺乳動物に対する抗潰瘍剤として好ましく
用いることができる。

作用及び実施例 以下に実験例をあげ、本発明の作用および実施態様を具
体的に説明する。

実験例１　拘束水浸ストレス潰瘍に対する作用・高木お
よび開部の方法に準じて実験を行った。

７週令の雄性Ｊｃｌ：ＳＤラット（体重１７５〜２２５
ｇ）を２４時間絶食後、ステンレス製拘束ケージに入れ
、２３℃の恒温水槽内に立位で胸部剣状突起下まで浸け
、５時間保持した。５時間後、０５％　Ｅ　ｖａｎｓ’
　ｂ　ｌｕｅ　　液１ｄを尾静脈内Ｚこ投与し、１０分
後ラットをエーテル麻酔死させ、胃を摘出した。胃内に
１％ホルマリン液ＩＯ雁を注入後、同液中に浸は胃を半
固定した。約巨分後、胃を人前側に沿って切開し、実体
顕微鏡（ｘｌＯ）下に各損傷の長さ（ｍｍ）を計測した
。各々の胃における損傷の長さを合計し、ａ瘍指数とし
た。下記（ａ）成分は拘束水浸ストレス負荷３０分前に
、また（ｂ）成分は４０分前に各々を５％アラビアゴム
液に＠濁し、２滅／ｋｇ　ｂ、　ｗ、の容量で経口投与
した。

上記の結果を第１表に示す。

被検化合物 （ａ）　　スピゾフロン ５−アセチルスピロ［ベンゾ（ｂ）フラン−２（３１−
（）　、ビーンクロプロパンヨー３−オン（ｂ）　　ン
メチジン Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”　−［２−［［（５−
メチル−Ｉ　ｌ−１−イミダゾール−４−イル）メチル
］チオコニチル〕グアニノン 第１表 （注）　　ＤｕｎｎｅｔＬ検定、”　Ｐ＜０．０５．”
Ｐ＜０．０１（コントロール群との比較） コントロールのラットは主として背体部粘膜に出血を伴
った線状の損傷が認められたのに対して、（ａ）成分Ｉ
Ｏ及びｌ　００　ｍｇ／ｋｇ投与では拘束水浸ストレス
による胃潰瘍形成は各々１７及び５２％と用量に応じて
抑制できた。（ｂ）成分３０　ｍｇ／　ｋｇは５２％抑
制率であった。（ａ）成分ＩＯ及び１００　ｍｇ／　ｋ
ｇと（ｂ）成分とを併用すると各々７１及び８５％の抑
制率となり、その抑制率はいずれも対応する用量の（ａ
）成分単独投与群に比べ有意に（Ｐ＜０．０５）大きか
った。そして（ａ）成分１００　ｍｇ／ｋｇと（ｂ）成
分の併用群では（ｂ）成分単独投与群に比較し潰瘍形成
は顕著に抑制できた。

実験例２　インドメタノン胃潰瘍に対する作用：実験例
１と同様のラットを２４時間絶食後、インドメタノン３
０　ｍｇ／　ｋｇを腹腔的投与した。５時間後、尾静脈
内に０５％Ｅｖａｎｓ’ベンゾ［ｂ］ｕｅ液１減を投与
し、１０分後、ラットを炭酸ガスで致死仕しめた。胃を
摘出して１％ホルマリン液で半固定した後、人前側に沿
って切開し、実体顕微鏡（ｘｌＯ）下に粘膜損傷の長さ
くｍｍ）を計測した。各々の胃における損傷の長さを合
計し、潰瘍指数とした。（ａ）成分はインドメタノン投
与の２０分前に、また（ｂ）成分は３０分前に各々実験
例１と同様に経口投与した。

上記の結果を第２表に示す。

第２表 （注）　Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、’Ｐ＜０．０５゜（コン
トロール群との比較） コントロールのラットでは背体部粘膜に線状の損傷が認
められた。（ａ）成分が１０及びｌｏＯｍｇ／ｋｇはイ
ンドメタシン胃Ｍｉを各々１７及び５８％抑制した。（
ｂ）成分が３０ｍｇ／ｋｇ経口投与での潰瘍形成抑制率
は１６％であった。（ａ）成分の各投与量と（ｂ）成分
とを併用すると各々７２及び８７％の抑制率であり、い
ずれら対応する用量の（ａ）成分単独投与群よりも顕著
な抑制率てあった。

また（ｂ）成分単独投与群に比べ有意に（Ｐ＜０．０５
）大きな抑制率であった。

実験例３　エタノール胃粘膜損傷に対する作用：ロバー
ト（Ｒｏｂｅｒｔ）らの方法に準じて実験を行った。実
験例２と同様、２４時間絶食したラットに１００％エチ
ルアルコール１−を経口投与し、１時間後に炭酸ガスで
致死せしめた。胃を摘出し、ストレス潰瘍の場合と同様
、ホルマリンで半固定後、粘膜損傷を観察した。（ａ）
成分はエチルアルコール投与の２０分前に、（ｂ）成分
は３０分前に実験例Ｉと同様に各々経口投与した。その
結果を第３表に示す。

（以下余白） 第３表 （注）　Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、”　Ｐ＜０．０５．”Ｐ
＜０．０１（コントロール群との比較） コントロールのラットでは金側に主として管体部粘膜に
充血を伴った線状ないし帯状の損傷が多数認められた。

（ａ）成分が３．１０及び３０　ｍｇ／　ｋｇの投与は
この粘膜損傷を２９．５６及び７７％と用量に応じて抑
制した。（ｂ）成分１００　ｍｇ／　ｋｇの投与は損傷
を２５％抑制したが、有意ではなかつた。（ａ）成分力
ｉ３．ｔｏ及び３０ｍｇ／ｋｇと（ｂ）成分が１００ｍ
区／ｋｇとを併用すると各々７７．７７及び９１％と、
いずれも対応する用量の（ａ）成分及び（ｂ）成分の各
単独投与群よりも顕著な抑制率であった。特に（ａ）成
分が３ｍｇ／ｋｇと（ｂ）成分が１００　ｍｇ／　ｋｇ
の併用は各々の単独投与群に比べ有色に（Ｐ＜０．０５
）大きな抑制率を示した。

実験例４　イヌ分離前の前面流量および酸分泌に対する
作用： 体重！２．６〜１５ｋｇの雌雄雑犬を１８時間絶食後、
ペンドパルビクールのナトリウム塩（３０ｍｇ／ｋｇ、
ｉ、　ｖ、　）麻酔し、苛立に固定した後、気管切開し
て気管カニユーレを挿入した。正中線に沿って開腹した
後、左腹部を正中線にほぼ直角に切開した胃お上び膵臓
を露出した。背体部人前側の一部を左胃大網動脈ととも
に本胃から切断分離し、内径６ｃｍのアクリル製チャン
バーに固定した。牌動脈から膵臓に入る血管はすべて結
紮し、この分離前には左胃犬網動脈を介して血液が供給
されるは胛動脈に装着した電磁流量プローブ（２，５ｍ
ｍ。

Ｃタイブ：ブルコ）を電磁流量計（ブルコ）に接続して
測定した。粘膜血流量は水素ガス・クリアランス法（）
［ＧＣ）により測定した。チャンバー内の粘膜にＨＧＣ
測定用の関電極（ニードルタイプ）の針先を刺入し、不
関電極を大腿部皮下に装着し、各々をＵＨメーター（Ｐ
ＨＧ２０１：ユニークメディカル）に接続した。水素ガ
スを気管カニユーレを介して１５分毎に３５０戒／ｍｉ
ｎの１ｔｆｆｉで２ないし３分間吸入させ、粘膜内水素
ガス濃度を記録計（Ｒ−１０：理化電機）上に描記させ
た。粘膜血流ｆｆ１（Ｆ）は組織水素ガス濃度の半減期
（Ｔ　　　）を１／。

クリアランス曲線から求め、フィック（Ｆ　１ｃｋ）の
原理を応用したケチイー（Ｋ　ｅｔｙ）の組織ガスクリ
アランス式： から算出した。チャンバー内にはＩ００＋ｎＭＮａＣ１
および３０ｍＭマンニトールを含む２０ｍＭ１−＋　ｒ
　＋＃７．４　ｎ　、＋ｎｌ、ＬＬ入１　　１　ＩＩ、
　４Ｓ　Ｋ６１−ｒＥＩ　ＩＩＶ中人操作を繰り返した
。回収液の酸度を自動滴定装置（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ
、　Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）で測定し、回収液の液量と
酸度の積から注入液の液量と酸度の積を引き、１５分間
における酸分泌量を求めた。ヒスタミンは生理食塩水に
溶解し、左面肢静脈内に持続注入した。（ｂ）成分はＩ
　Ｎ−１（ＣＩ溶液に溶解後、ｌＮ−ＮａＯＨで中和し
、右大腿静脈内に投与した。（ａ）成分は５％アラビア
ゴムを含む注入液に懸澗してチャンバー内に投与した。

その結果を第４表に示す。

（以下余白） イヌ分離胃での酸分泌量は１３±９μＩＥ：ＱＩ（”７
１５分てあり、基礎粘膜血流量は１１６±２０〃Ｊ／分
／１００ｇ、また腎動脈血流量は９．３±１、ｏａ１２
／分てあった。ヒスタミン２０μｇ／　ｋｇ／分の静脈
内投与により酸分泌は冗進し、その分泌量は８１８±２
１１μＥｑＨ”／Ｉ　５分に増加した。しかし、粘膜血
流量及び腎動脈血流量は各々１０４±１５旋／分／ｌ０
０ｇ及び８．９±０．９ｄ／分であり、はとんど変化し
なかった。

この状態下に（ｂ）成分１１０ｆｆ１／ｋｇを静脈内投
与すると、酸分泌は９±８μＥｑＨ”７１５分と顕著に
抑制され、粘膜血流量及び腎動脈血流量も各々７８±１
４藏／分／１００ｇ及び７．２±１．３ｄ／分と有意に
減少した。この条件下に（ａ）成分３　ｍｇ／７をチャ
ンバー内に投与すると、酸分泌量は３４±１５μＥＱＨ
”／分と（ｂ）成分による酸分泌抑制には影響を与えず
、一方粘膜血流量及び腎動脈血流量は１４３±２８−／
分／１００ｇ及び９．５±１．１ｄ／分と顕著に増加し
、粘膜血流量は（ｂ）成分投与前の流量より高くなり、
また腎動脈血流量は（ｂ）成分投与前の流量にまで回復
した。

なお、（ａ）および（ｂ）成分をｌＣｆ１系マウスに各
５００　Ｂ／　ｋｇ経口投与し、７日間の観察では各５
匹の実験で死亡例は認められなかった。

実施例５ ５週令のＳｌｃ：ＳＤ系系外性ラット２週間予備飼育し
て使用した。

Ｔａｋａｇｉ　ｅｔ　ａｔ、の方法に従い、ベンドパル
ビタールのナトリウム塩３５ｍｇ／Ｋｇ腹腔内注射麻酔
下に開腹し、胃前壁胃底腺幽門腺境界部に２０％酢酸０
．０５滅を注射して潰瘍を作製した。

胃内観察用内視鏡として針状硬性鏡側視型（ＳＥＳ−２
２１７８）を、写真撮影には硬性鏡専用カメラ（ＳＣ１
６−３Ｒ）を、光源はフラッシュ型高輝度光源装置（Ｏ
ＬＥ−Ｆ）を使用した。（いずれもオリンパス光学工業
製）。

内視鏡による胃内観察および潰瘍の大きさの計測はＦｕ
ｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ、の方法に従った。すなわち。

ラットを一夜絶食後、（麻酔用エーテル）吸入麻酔下に
内視鏡を胃内に挿入し、観察を行なった。

潰瘍の大きさは外套管を通して入れた５ｍｍの長さの素
麺片と潰瘍の大きさを対比する「素麺法」で計測した。

潰瘍の観察は潰瘍作製後、３．１０，２１．３５および
４９９日目行なった。　　　　　　■）潰瘍係数（ｕｌ
ｃｅｒ　１ｎｄｅｘ；Ｕ　Ｉ　）：計測した潰瘍の長径
と短径の積をＵＩとし、潰瘍の大きさの指標とした。

Ｕｌ−長径（ｍｍ）　Ｘ短径（ｍｍ） ２）累積治癒率（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｈｅａｌｉｎ
ｇ　ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ、Ｃ０％）５潰瘍底に自答お
よび発赤のみられない搬痕象、すなわち崎田らの分類に
よる白色廠痕（Ｓ、）の状態を治癒とし、各観察口ごと
にＣＩ−１％を求めた。

薬物はいずれも５．０％アラビアゴム溶液で投与容量が
２ｄ／Ｋｇとなるような濃度に用時調製し。

１日２回９時および１７時に強制経口投与した。

なお、併用群では投与容量がｌ旋／Ｋｇとなるような濃
度に調整し、同時に投与した。

対照群には５％アラビアゴム溶液７／Ｋｇを経口投与し
た。

薬物投与は潰瘍作製後４日目より、潰瘍観察口の午萌の
投与を除いて連日投与した。

実験群の構成、投与用量、投与濃度および使用動物数は
第５表に示した。

第　　５　　表 投　与　量　　　　動物数 コントロール　　　　　　　　　　　　ｌ５（ａ）　　
　　　　　　　　５０　　　　　１５（ベンゾ［ｂ］）
　　　　　　　　　ＩＱ　　　　　　１５（ｂ２）　　
　　　　　　　１０　　　　　１５（ａ）＋（ｂ２）　
　　　５０＋　Ｉ　０　　　　１５（ａ）＋（ベンゾ［
ｂ］）　　　　５０＋ｌＯｌ　５各群の動物は３日目Ｕ
ｌｆ直をらとに、その太きさの順に大きいものから１５
ブロツクに分け、各ブロックから無作為に各１匹を各群
に割り付け。

１群１５匹として実験を行なった。

被検化合物 （ａ）　　スビゾフロン ５−アセチルスピロ［ベンゾ（ｂ）フラン−２（３Ｈ）
、ドーノクロプロパン］−３−オン（Ｉｔ　＋　）　　
２−　［３−メヂルー４−（２，２，２−トリクロロエ
トキシ）ピリノー２−イル］−メチルスルフィニルベン
ツイミダゾール （ｂ２）フアモチジン （３−［［［２−［（ジアミノエチレン）アミノコ−４
−ヂアゾリル］エヂル］チオ］−Ｎ２−スルファモイル
プコピオンアミノン） 各群の平均Ｕ１ｍの経口変化を第６表に示した。

（以下余白） コントロールのＵｌ値に比較し、（ａ）＋　（ｂ　ｌ　
）群のＵｒ値は２１および３５日目で有意に小さい値を
示した。また、（ベンゾ［ｂ］）群、（ａ）＋（ｂ２）
群においてら縮小傾向を示したが、池の群ではコントロ
ール群との差は認められなかった。

治癒率を第１図に示した。

コントロール群では４９日目に２例の治癒が認められ治
癒率は１３．３％であった。薬物処置群では（ａ）ｉを
除き、いずれのｎも３５日目に初発治癒例がｉ認さイｔ
、（ベンゾ［ｂ］）、（ｂ２）、（ａ）＋（ｂ２）群の
治癒率は７％、（ａ）４−　（ｂ　ｌ　）群は４７％に
達した。

４９日口の冶そ率は（ａ）　＋　（ｂ　ｌ　）ｌｉで５
３％と高く、他の群では７〜２０％であった。

発明の効果 本発明の５−アノルスビロ［ベンゾ［ｂ］フラン−２（
３１−Ｄ、　ｌ　’−７クロブコパン］−３−オンと酸
分泌抑制型抗潰瘍剤とを組み合わせてなる抗潰瘍剤は、
各々を単独で用いｆこ場合に奏せられろ抗潰瘍作用を増
強し、また後者の酸分泌抑制作用に影ｍ７’−丁−１３
’５：＝ｊ’１−ＥｎＩトｎｌ！；ｔｈ＋’ＪＮメーイ
６ガ日−しＪ−ｋｉ−Ｌ−ＡＪできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例５における経８３５日および４５旧の各
群の治癒率を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ５−アシルスピロ［ベンゾ［ｂ］フラン−２（３Ｈ）．
   １′−シクロプロパン］−３−オンと酸分泌抑制型抗潰
   瘍剤とを組み合わせてなる抗潰瘍剤。