JP3290490B2

JP3290490B2 - アスコルビン酸−２−Ｏ−α−グルコシドの金属塩およびその医薬用途

Info

Publication number: JP3290490B2
Application number: JP1023593A
Authority: JP
Inventors: 格山本; 弘明白波瀬; 憲一西村; 貴好森; 宣治掛谷
Original assignee: Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Current assignee: Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Priority date: 1993-01-25
Filing date: 1993-01-25
Publication date: 2002-06-10
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: JPH06220081A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アスコルビン酸−２−
Ｏ−α−グルコシドの金属塩およびその医薬用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】消化性潰
瘍の成因については、消化管粘膜が塩酸およびペプシン
によって自己消化を受け潰瘍を形成するものであるが、
正常時には胃液の分泌を促進する攻撃因子（迷走神経緊
張、ガストリン分泌、下垂体副腎系等）に対して防御因
子（粘膜抵抗性、粘液産生、局所粘膜血行、体液性胃液
分泌抑制因子等）のバランスが保たれるため侵襲を受け
ることがない。しかし何らかの外的刺激（各種ストレ
ス、炎症、栄養障害、血流障害及び再血流による細胞膜
過酸化障害等）により両者のバランスが崩れ、攻撃因子
が優位に傾いた場合に潰瘍形成をみると考えられてお
り、これらに対応して攻撃因子抑制剤および防御因子増
強剤が種々開発されてきた。特に攻撃因子抑制剤の進歩
はめざましく、その効力は広く認められるところである
が、同時にこれらの薬物は副作用に対する危惧からその
使用には充分な注意が必要とされており、より安全で効
き目の優れた薬剤の開発が待たれているのが現状であ
る。一方、特開平３−１３９２８８号公報には、極めて
多彩な生理作用、薬理作用を有するビタミンＣ（以下、
アスコルビン酸あるいはＡＡともいう）の安定性を改良
した、安定型アスコルビン酸誘導体であるアスコルビン
酸−２−Ｏ−α−グルコシド（以下、アスコルビン酸グ
ルコシドあるいはＡＡ−２Ｇともいう）が開示され、該
化合物は医薬品、化粧品、食品等の幅広い分野で使用さ
れている。しかしＡＡ−２Ｇのもつ極めて多彩な生理、
薬理作用から、さらにその適用範囲を拡大できることが
期待される。

【０００３】

【課題を解決するための手段】このような状況下、本発
明者らは種々検討を重ねた結果、新規な安定型アスコル
ビン酸グルコシド塩を創製すると共に、当該新規の塩を
含む特定の塩（例えば、アスコルビン酸グルコシドの新
規なアルミニウム塩や亜鉛塩）が、優れた潰瘍治療効果
を持つと同時に副作用の点でも問題が少ないことを初め
て発見し、本発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、Ｘ₁はＡｌ_m（ＯＨ）_n（式中、
ｍは１〜３の整数を、およびｎは０または１〜４の整数
を示す）を、およびｌは１〜５の整数を示す〕で表され
るアスコルビン酸グルコシドのアルミニウム塩〔以下、
（ＡＡ−２Ｇ）_lＸ₁ともいう〕に関する。また本発明
は一般式（ＩＩ）：

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ｘ₂はＡｌ_m（ＯＨ）_n（式中、
ｍは１〜３の整数を、およびｎは０または１〜４の整数
を示す）またはＺｎを、およびｋはＸ₂がＡｌ_m（Ｏ
Ｈ）_nのとき１〜５の整数を、Ｘ₂がＺｎのとき２を示
す〕で表されるアスコルビン酸グルコシドの塩〔以下、
（ＡＡ−２Ｇ）_kＸ₂ともいう）を有効成分とする抗潰
瘍剤に関する。

【０００９】（１）（ＡＡ−２Ｇ）_lＸ₁ 一般式（Ｉ）中のｌ、ｍおよびｎの関係は３ｍ＝ｌ＋ｎ
となる。具体的には、（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂、
すなわちｌが１、ｍが１、ｎが２のもの、（ＡＡ−２
Ｇ）Ａｌ₂（ＯＨ）₅、すなわちｌが１、ｍが２、ｎが
５のもの、（ＡＡ−２Ｇ）₂Ａｌ（ＯＨ）、すなわちｌ
が２、ｍが１、ｎが１のもの、（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌ、
すなわちｌが３、ｍが１、ｎが０のもの、（ＡＡ−２
Ｇ）₅Ａｌ₃（ＯＨ）₄、すなわちｌが５、ｍが３、ｎ
が４の５種類のものが挙げられる。

【００１０】（ＡＡ−２Ｇ）_lＸ₁（Ｉ）は、ＡＡ−２
Ｇとアルミニウム化合物を反応させて得られる。ＡＡ−
２Ｇは、アスコルビン酸（以下、ＡＡともいう）の２位
の位置をグルコース（α結合）によりマスクした化合物
で、ビタミンＣ（アスコルビン酸）の安定性を改善した
安定型アスコルビン酸である。ＡＡ−２Ｇは、例えば、
特開平３−１３５９９２号、特開平３−１３９２８８号
公報等に記載される方法で製造される。

【００１１】ＡＡ−２Ｇと反応させられるアルミニウム
化合物としては、ＡＡ−２Ｇと反応して塩を形成しうる
化合物であれば、特に制限されない。例えば、トリプロ
ポキシアルミニウム、トリブトキシアルミニウム、トリ
イソプロポキシアルミニウム等のアルコキシアルミニウ
ム等が挙げられる。

【００１２】反応は、溶媒の存在下、あるいは非存在下
で行われる。使用される溶媒は、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば何れのものも使用することができる。
好ましい溶媒として、水、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。ＡＡ−２
Ｇは、アルコキシアルミニウム１モルに対して０．１〜
５モル、好ましくは０．５〜３モル程度の割合で使用さ
れる。反応温度は０〜５０℃程度、好ましくは５〜２５
℃程度である。また、反応時間は１〜１８時間程度、好
ましくは１〜３時間程度である。

【００１３】（２）アスコルビン酸グルコシドの亜鉛塩
〔以下、（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎともいう〕ＡＡ−２Ｇと反応させられる亜鉛化合物としては、ＡＡ
−２Ｇと反応して塩を形成しうる化合物であれば、特に
制限されない。例えば、酢酸亜鉛、シュウ酸亜鉛が挙げ
られる。

【００１４】反応は、溶媒の存在下、あるいは非存在下
で行われる。使用される溶媒は、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば何れのものも使用することができる。
好ましい溶媒として、水、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。ＡＡ−２
Ｇは、亜鉛化合物１モルに対して、０．１〜３モル、好
ましくは０．５〜２モル程度の割合で使用される。反応
温度は０〜５０℃程度、好ましくは５〜２５℃程度であ
る。また反応時間は１〜１８時間程度、好ましくは１〜
３時間程度である。

【００１５】このようにして得られた（ＡＡ−２Ｇ）_l
Ｘ₁または（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎを含む一般式（ＩＩ）
で表される（ＡＡ−２Ｇ）_kＸ₂は、極めて水に溶けや
すい。

【００１６】（ＡＡ−２Ｇ）_kＸ₂は、胃粘膜の減弱お
よび胃粘膜自体の摩擦によるストレス潰瘍や胃液の侵襲
による潰瘍に対する抗潰瘍作用、胃粘膜保護増強作用等
を持ち、潰瘍治療剤、特にストレス性潰瘍の予防・治療
剤として極めて有用である。

【００１７】（ＡＡ−２Ｇ）_kＸ₂（ＩＩ）を上記した
医薬品として用いる場合、種々の製薬的に許容し得る液
体もしくは固体の希釈剤もしくは担体を含有することが
できる。このような希釈剤、担体の例としては、例えば
シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラ
ガント、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、乳
糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、グリ
シン、馬鈴薯澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、注射用蒸留水、生理食
塩水、リンゲル液、植物油、エタノール、グリセリン、
プロピレングリコール、マンニトール等を例示すること
ができる。また、製剤分野において慣用の他の補助剤、
例えば着色剤、矯味剤、矯臭剤、防腐剤、溶解補助剤、
懸濁化剤、分散剤等を含有することができる。これら
は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の態様で
経口的または非経口的に投与することができる。上記製
剤中には（ＡＡ−２Ｇ）_kＸ₂をその有効量配合する。
投与量は投与ルート、症状、患者の体重あるいは年齢等
によっても異なるが、例えば、成人に経口投与する場合
１mg〜５０mg／kg体重／日、特に５mg〜３０mg／kg体重
／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。

【００１８】

【実施例】以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明す
る。ただし、本発明はこれら実施例によって、何ら限定
されない。

【００１９】実施例１（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂の製造と分析結果５００ｍｌの冷水にＡＡ−２Ｇ、０．０５Ｍを溶解し、
攪拌下Ａｌ（ＯＰｒ） ₃、０．０５Ｍを加えた。５℃で
一夜攪拌し、遠心分離（２５００ｒｐｍ×３０分）後、
上澄液を凍結乾燥した。減圧下乾燥（Ｐ₂Ｏ₅）して標
題化合物２０．６ｇを得た。分子量：Ｃ₃₆Ｈ₅₁Ｏ₃₃Ａｌ＝１０３８．８性状：微黄色結晶性粉末（極めて水に溶けやすい）純度：Ｐ＝１００％（ＨＰＬＣ相対面積法）水分：６％（ＫＦ）施光度：〔α〕_D ²⁵；２１６°（Ｃ＝１，水）

【００２０】実施例２（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌの製造と分析結果５００ｍｌの冷水にＡＡ−２Ｇ、０．０６Ｍを溶解し、
攪拌下Ａｌ（ＯＰｒ） ₃、０．０２Ｍを加えた。５℃で
一夜攪拌し、遠心分離（２５００ｒｐｍ×３０分）後、
上澄液を凍結乾燥した。減圧下乾燥（Ｐ₂Ｏ₅）して標
題化合物２１．８ｇを得た。分子量：Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｏ₁₃Ａｌ＝３８６．３性状：微黄色結晶性粉末（極めて水に溶けやすい）純度：Ｐ＝１００％（ＨＰＬＣ相対面積法）水分：４．２％（乾燥減量法）施光度：〔α〕_D ²⁵；１８２°（Ｃ＝１，水）

【００２１】実施例３（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎの製造と分析結果２００ｍｌの冷水に酢酸亜鉛１６ｍＭを溶解し、これに
１Ｎ−ＮａＯＨ、３３ｍｌを攪拌下加えた。１時間攪拌
後、遠心分離（２５００ｒｐｍ×３０分）し、上澄液を
取り除き、得られた沈殿物に１Ｎ−ＮａＯＨ、３３ｍｌ
を加え、１時間攪拌した。再度遠心分離（２５００ｒｐ
ｍ×３０分）し、上澄液を取り除く。以上の操作により
得られた沈殿物をＡＡ−２Ｇの水溶液（１００ｍｌの水
にＡＡ−２Ｇ、３０ｍＭを溶解した液）に加え、１時間
攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を凍結乾燥した。減圧
下乾燥（Ｐ₂Ｏ₅）して標題化合物１２．３ｇを得た。分子量：Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｏ₂₂Ｚｎ＝４１７．４性状：白色結晶性粉末（極めて水に溶けやすい）純度：Ｐ＝１００％（ＨＰＬＣ相対面積法）水分：８．４％（ＫＦ）施光度：〔α〕_D ²⁵；１９０°（Ｃ＝１，水）

【００２２】次に、本発明のアスコルビン酸グルコシド
のアルミニウム塩および亜鉛塩の消化性潰瘍治療効果に
ついて示す。

【００２３】試験例１ラット水浸拘束潰瘍モデルに対する効果被験薬：（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂および（ＡＡ−
２Ｇ）₃Ａｌ実験材料および実験方法：２４時間絶食した９週齢のＷ
ｉｓｔａｒ系雄性ラット（Ｃｒｊ．）に被験薬を１０ｍ
ｌ／kgの割合で経口投与（ｐ．ｏ．）し、直ちに水温２
１℃の水槽に剣状突起まで水浸した。６時間後に過剰の
エーテルで動物を屠殺し、胃を摘出した。２％ホルマリ
ン液１０ｍｌを胃内に注入し、１０分間放置した。その
後大弯に沿って胃を切開し、腺胃部に形成された損傷の
長さを、実体顕微鏡下にマイクロメーターを用いて測定
し潰瘍係数とした。

【００２４】被験薬である（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）
₂および（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌは蒸留水に溶解して投与
した。対照薬として用いたシメチジンは蒸留水に懸濁し
同様に投与し、コントロール群には蒸留水を経口投与し
た。実験結果を表１に示す。表中、それぞれの値は、７
匹のラットの標準偏差（±Ｓ．Ｄ．）の平均を表す。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１に示すように（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（Ｏ
Ｈ）₂および（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌは３００ｍｇ／ｋｇ
ｐ．ｏ．以上で水浸拘束潰瘍モデルに対して優位な抑
制効果を示した。試験例２ラット塩酸−アスピリン潰瘍に対する効果被験薬：（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂、（ＡＡ−２
Ｇ）₃Ａｌ、（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎ実験材料および実験方法：Ｓｌｃ：ＳＤ系雄性ラット（体重２４０〜２９０ｇ）を
一夜絶食して使用した。胃潰瘍は塩酸−アスピリン（Ｈ
Ｃｌ−ａｓｐｉｒｉｎ）投与により惹起した。胃損傷の
観察は塩酸−アスピリン投与の１時間後に行った。すな
わち、動物を致死せしめ、胃を取り出し、胃体部に発生
した損傷の長さを測定しその総計を潰瘍係数とし、コン
トロールに対する抑制率から薬効を評価した。なお、ア
スコルビン酸グルコシド亜鉛塩〔（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚ
ｎ〕および塩酸セトラキセートは１％アラビアゴム溶液
に溶解または懸濁し、塩酸−アスピリン投与３０分前に
経口投与した。すなわち、検体投与９０分後に薬効を評
価した。また対照群には１％アラビアゴム溶液を投与し
た。（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎの投与用量は３０、１００ｍ
ｇ／kgとした。また、塩酸セトラキセートは投与用量を
３００ｍｇ／kgとした。（０．５ｍｌ／１００ｇＢ．
Ｗ．）。実験結果を表２に示す。表中、それぞれの値
は、５匹のラットの標準偏差（±Ｓ．Ｄ．）の平均を表
す。

【００２７】

【表２】

【００２８】塩酸−アスピリン投与により胃体部に線状
の出血性びらんが認められた。表２に示すように、（Ａ
Ａ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂および（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌ
は１００ｍｇ／ｋｇ経口投与でシメチジンと同程度、塩
酸セトラキセートのおよそ３倍以上の抑制効果を示し
た。また、（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎ（１００ｍｇ／ｋｇ）
および対照薬として用いた塩酸セトラキセート（３００
ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した時の抑制率はそれぞれ６
９．５％、７６．４％であり、（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎの
作用は塩酸セトラキセートのおよそ３倍程度と予想され
た。

【００２９】試験例３細胞膜脂質過酸化阻害作用被験薬：（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂、（ＡＡ−２
Ｇ）₃Ａｌおよび（ＡＡ−２Ｇ）₂Ｚｎ実験材料および実験方法：体重約５００ｇの雄性Ｗｉｓ
ｔａｒ系ラットにペントバルビタールナトリウム、５０
mg／kgを腹腔内投与し、麻酔下に放血屠殺し、大脳を摘
出した。大脳皮質を分離し湿重量を求め、５倍量の氷冷
ＰＢＳ（50mM食塩加リン酸緩衝液、pH 7.4) を加え、ウ
ルトラ−ディスパーザー( ヤマト科学）にて氷冷下ホモ
ジナイズした。次にホモジネートを４℃にて１３００ｇ
で１５分間遠心分離し、上清をＰＢＳで５倍希釈した。
この希釈液１．５ｍｌに蒸留水ないし蒸留水に溶解した
被験化合物溶液を１／１００容量添加し、３７℃で３０
分間インキュベートした。生成した過酸化脂質をＳｍｉ
ｔｈらの変法^*によりＴＢＡ（チオバルビツール酸）反
応物質として５３２ｎｍにおける吸光度測定により定量
した。定量値はＭＤＡ量に換算し、蒸留水添加時のＭＤ
Ａ（マロンジアルデヒド）量を１００％（コントロー
ル）とした相対値で表した。^* Smith,J.B.、Ingerman,Cおよび Silver,M.J.、Lab.Cl
in.Med. 、88、167 、1976に記載実験結果を表３に示す。表中、それぞれの値は、３匹の
ラットの標準偏差（±Ｓ．Ｄ．）の平均を表す。

【００３０】

【表３】

【００３１】表３に示したように（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ
（ＯＨ）₂および（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌは１０^-5Ｍおよ
び１０^-4Ｍにおいてラット脳ホモジネートの脂質過酸化
を濃度依存的に抑制した。

【００３２】試験例４急性毒性試験被験薬：（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂および（ＡＡ−
２Ｇ）₃Ａｌ実験材料および実験方法：雄性ddY 系マウスに（ＡＡ−
２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂および（ＡＡ−２Ｇ）₃Ａｌ２０
００mg／kgをそれぞれ水溶液としたものを、経口投与
し、１週間にわたり観察を続けた。実験結果：（ＡＡ−２Ｇ）Ａｌ（ＯＨ）₂および（ＡＡ
−２Ｇ）₃Ａｌの２０００mg／kg、投与群（例数５）で
死亡例は全く認められなかった。以上より本発明の抗潰
瘍剤は、使用上の安全性にも優れたものであることが示
された。

【００３３】試験例５被験薬、１ｇを水１０mlに加え、サーモミキサーで５分
間振盪させたときの溶液の状態を観察した。その結果、
ＡＡ−２Ｇのアルミニウム塩および亜鉛塩は、水に溶け
やすかった。

【００３４】

【表４】

【００３５】以上、ラット水浸拘束潰瘍モデルに対する
効果、ラット塩酸−アスピリン潰瘍に対する効果および
脂質過酸化阻害作用の検討より、本発明は胃粘膜の減弱
および胃粘膜自体の摩擦によるストレス潰瘍や胃液の侵
襲による潰瘍に対する作用、胃粘膜保護増強作用等を持
つことが判明し、消化性潰瘍治療剤として有用であるこ
とが示された。

【００３６】

【発明の効果】本発明の（ＡＡ−２Ｇ）_kＸ₂を有効成
分とする抗潰瘍剤は、優れた抗潰瘍作用を持つと同時に
安全性にも優れたものである。

フロントページの続き (72)発明者掛谷宣治京都府長岡京市高台３丁目10−16 (56)参考文献特開平３−135992（ＪＰ，Ａ) 特開平４−120084（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−270626（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 17/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｘ₁はＡｌ_m（ＯＨ）_n（式中、ｍは１〜３の
整数を、およびｎは０または１〜４の整数を示す）を、
およびｌは１〜５の整数を示す〕で表されるアスコルビ
ン酸−２−Ｏ−α−グルコシドのアルミニウム塩。
【請求項２】一般式（ＩＩ）：【化２】〔式中、Ｘ₂はＡｌ_m（ＯＨ）_n（式中、ｍは１〜３の
整数を、およびｎは０または１〜４の整数を示す）また
はＺｎを、およびｋはＸ₂がＡｌ_m（ＯＨ）_nのとき１
〜５の整数を、Ｘ₂がＺｎのとき２を示す〕で表される
アスコルビン酸−２−Ｏ−α−グルコシドの塩を有効成
分とする抗潰瘍剤。