HU181480B - Eljárás izopropamid hatóanyagú hörgőgörcs gátló hatású inhalációs készítmény előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya hörgőgörcs-gátló hatású új inhaláló készítmény előállítása oly módon, hogy N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-N,N-diizopropil-metilammóniumjodidot azofén-etilalkohol-víz=(0,5—3): (8—15): (91,5—82) súlyarányú elegyében feloldunk 20—35 °C-on, 1 súlyrész hatóanyagra számolva 15—50 súlyrész oldószcrelegyben, kívánt esetben 0,0045—0,0055 súlyrész illóolaj hozzáadásával, majd a kapott oldatot kívánt esetben porinhaláló-készítmény előállítása céljából önmagában ismert módon porlasztva szárítjuk és mikronizáljuk, előnyösen 2—6 μ szemcseméretűre, azután 0,0045—0,0055 súlyrész izopropilmirisztáttal és 3—4 súlyrész laktózzal homogenizáljuk.

A találmány szerint előállított készítmény hatóanyaga tehát az ismert I képletü N-(3-karbamoíl-3,3-difenílpropíl)-Ν,Ν-diizopropil-metilammóniumjodid (a továbbiakban Izopropamid), a készítmény hörgőtágító hatású és így alkalmas a hörgők görcsének megszüntetésére.

A hörgőgörccsel járó betegségek (spastikus bronchitis, chronikus bronchitis, astma bronchialc) egyre gyakoribbak. Az alapbetegség kezelése mellett szükséges a tüneti kezelés is, azaz a hörgők görcsének oldása.

A hörgőgörcs oldására használt, ismert hörgőtágító készítmények két nagy csoportba sorolhatók hatásmechanizmusuk szerint: szimpatikus (β-receptor) izgatok és paraszimpatikus bénítok.

Szimpatikus izgató hatásúak a xantin-származékok. Alkalmazásuk esetén azonban kedvezőtlen mellékhatások léphetnek fel, így például súlyos ritmuszavarokat okozhatnak és az úgynevezett „lezárt tüdő” szindrómáért is felelősek lehetnek.

A paraszimpatikus bénítok közül az anti-kolinerg hatású DL-tropil-tropátot (a továbbiakban Atropin) alkalmazzák a hörgők görcsének gátlására. Az Atropint parenterálisan vagy orálisan alkalmazva a hörgőtágító hatás olyan csekély, hogy a hatásos dózis adagolása mellett komoly mellékhatások léphetnek fel. Ilyen káros mellékhatás lehet a nyák víztartalmának csökkenése, mely torokszárazságot és intrabronchiális váladékretenciót, gyakran pedig ventillációs elégtelenséget okoz, továbbá felléphet erős pszichikus és motoros izgalom, heves szívdobogás, látási zavarok: pupillatágulás. Az Atropin hatásos simaizom-görcsoldó, hörgőtágító hatása azonban parenterális alkalmazása esetén elenyésző, így mint broncholyticum nem vált be [Bull. Physiopath. Resp. 8, 475 (1972)]. Mindezek miatt az Atropinnak hörgőtágítóként való klinikai alkalmazása egyre inkább háttérbe szorul.

Mivel sem a parenterális, sem a perorális adagolás nem hozott kellő eredményt a hörgőtágítás területén, az inhalációs módszerekkel kísérleteztek. Bebizonyították, hogy megfelelő technika esetén inhalációs úton, aerosolban bevitt anyag magas koncentrációban jelenik meg a hörgőnyálkahártyán. Ez a koncentráció alkalmas helyi kompetitív hatás kifejtésére [Bull. Physiopath. Resp. 8, 625 (1972)].

A jelenleg használatos inhaláló készítmények közül legfontosabbak az Inhalasolum isoprenalini és az Inhalasolum asthmalyticum.

Az Inhalasolum isoprenalini előállítása:

Isoprenalin hidroklorid 0,1 g

Tetracain hidroklorid 0,1 g

-1181480

Metilhomatropinbromid	0,02 g
Nátrium piroszulfit	0,01 g
Propilénglikol	1,0 g
Desztillált víz	ad 10,0 g (8,8 g)

A szilárd alkotórészeket a folyadékelegyben enyhe melegí téssel oldjuk. A porlasztókésziilékbe egyszerre csak 30 cseppet ajánlatos tölteni belőle. (FoNo V., Medicina, Budapest, 1967.)

Az Inhalasolum asthmalyticum előállítása:

Atropin szulfát 0,015 g

Kálium szulfát 0,15 g

Tetracain hidroklorid 0,15 g

Glicerin 1,5 g

Adrenalin hidroklorid 0,1 %-os oldata ad 15,0 g

A szokásos módon oldatot készítünk belőle. A porlasztókészülékbe 1 napra csak 20 cseppet ajánlatos tölteni az oldatból.

Az adrenalin tartalmú inhaláló készítmény hátránya: bomlékonysága. (Pandula: Gyógyszerészet, Medicina, Budapest, 1962.)

Gyógyszernevek kémiai elnevezése:

A tropin: DL-tropil-tropát = endo-( ± )-a-hidroximetil-fenilecetsav-8-metil-8-azabicik!o(3,2,l)okta-3-ilészter

Isoprenalin: 1 -(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol Azofén: 2,3-dimetil-l-fenil-3-pirazolin-5-on Tetracain: β-dimetilaminoetil-p-butilaminobenzoát Metilhomatropinbromid: endo-( ± )-3-[(hidroxifeni lace til)oxi]-8,8-dimetil-8-azabiciklo(3,2,l)oktan-bromid Adrenalin: L-1 -(3,4-dihidroxifenil)-2-metilamino-etanol.

A fent említett inhaláló készítmények egyikének hatóanyaga, az Isoprenalin, szimpatikus, vagy β-receptor izgató, mely amellett, hogy hatásos szer, igen komoly kardiális mellékhatással is rendelkezik, túladagolása könnyen halált is okozhat. A másik használatos inhaláló készítmény hatóanyaga az Atropin, mely paraszimpatikus bénító hatású ugyan, de a parenterális és perorális használat esetén fellépő mellékhatások, ha enyhébb formában is, itt is jelentkezhetnek. Például tüdőgyógyintézeti kezelés folyamán vizsgált, bronchitisben szenvedő betegek jelentős részénél 120/min feletti pulzusfrekvenciát és szájszárazságot észleltek, ezért az Atropin inhalációs terápiáját nem ajánlják [Magyar Pulmonologia, 33, 152—157 (1980)].

Találmányunk kidolgozásakor célunk volt egy olyan hörgőgörcs gátló inhaláló készítmény előállítása, mely mentes az előbb említettek hátrányaitól és nem okoz káros mellékhatásokat.

Meglepő módon azt találtuk, hogy mindezen feltételeknek megfelelő anyag az Izopropamid.

Az Izopropamid ismert vegyület, a szubsztituált difenilalkánsavamidok kvaterner sói közé tartozik, melyek nem toxikusak és a gyomorsav kiválasztás visszaszorítására, valamint pupilla tágítására alkalmazhatók. Előállításukkal a 2 823 233 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás foglalkozik. (Ref: C. A. 52, P 18 474 c). Az Izopropamidjodid szelektív meghatározására gyors, érzékeny és jól reprodukálható mennyiségi meghatározási módszer ismeretes, mely lúgos közegben metilnaranccsal való komplexképzésen alapul, és spektrofotometriás meghatározást alkalmaz [Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 49, 666—668 (1960)] (Ref: C. A. 55, 1270h).

Az Izopropamid ez ideig más hatásterületeken került fel2 használásra. Először is antikolinerg hatását figyelembevéve különböző fekélyek és gyulladások kezelésére alkalmazzák (gyomor- és nyombélfekély, vékony- és vastagbélgyulladás, epehólyaggyulladás, epekőbetegség). E területen felhasználva jó hatékonyságot mutat, mellékhatása gyakorlatilag nincsen. No-Spa-val kombinálva hatása fokozható. Akut esetekben görcsoldóként nem alkalmas, krónikus esetekben viszont hosszasabb adagolása jó eredményt ad. Az Izopropamid másik felhasználási területe: narkózis-előkészítőként kerül alkalmazásra endotrachealis narkózisnál. Előnyei a korábban e területen alkalmazott Atropin-Dolargan együttessel szemben: kis folyadékretenció, kevesebb altatószer elegendő a narkózishoz, nyugodtabb az alvás utáni ébredés, műtét közben a vérnyomás és a pulzus változása elhanyagolható, nincs patologikus hatással sem a vérképző szervekre, sem a májfunkcióra, sem a szérumfaktorok értékére. Intramusculárisan beadva nem okoz nekrózist. (Isopropamid Dokumentation, Chinoin — Budapest 1972.)

Az Izopropamidot parenterálisan és per os adva már korábban megkísérelték hörgőgörcs gátlására is felhasználni, és bár hatása más területen tartósabb, mint az Atropiné, de hörgőgörcsoldó hatása messze az Atropiné mögött marad. Ilyen felhasználás esetén érvényes rá ugyanaz, mint az Atropinra, hogy ha nem lokálisan adják, csak a toxikus tüneteket okozó adag képes nagyon minimális mértékben bronchikusgörcs oldására. [Arch. Int. Pharmakodyn, 104, 285 (1956)]. Ugyanakkor a fentiekben részletezett mellékhatások szempontjából nincsen lényeges különbség köztük [Am. J. Gastroenterology, 28, 446 (1957)].

Célul tűztük ki, hogy az Izopropamidból hörgőgörcs gátlására olyan inhaláló készítményt készítsünk, mely alkalmas egyrészt közvetlenül oldat formájában porlasztás utáni inhalációra, másrészt az oldat liofilezése után szilárd porként való inhalálásra.

Ahhoz, hogy az Izopropamidot inhalációs készítményekben oldatként alkalmazni tudjuk, meg kellett oldanunk a vegyület feloldását. Egyszerű vizes oldással ugyanis nem lehet előállítani a terápiás célra alkalmas oldatát, mely legalább 2%-os vizes oldat. Az Izopropamid vizes oldatával kapcsolatban felmerült az a probléma is, hogy termolabilis lévén, a legcsekélyebb hőmérsékletcsökkenésre kikristályosodik belőle az oldott anyag. Olyan oldószert, illetve oldószerrendszert kellett tehát keresnünk, melyben jól oldódik az Izopropamid, hőmérsékletingadozás hatására nem kristályosodik ki belőle, és ugyanakkor az oldat nem izgatja a hörgőket.

Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy az Izopropamid jól oldódik azofen-etanol-viz terner elegyben és a kapott oldat termostabilis.

Az azofén (l-fenil-2,3-dimetil-pirazolon-5) gyengén bázikus tulajdonságú, ismert vegyület. A lázcsillapító, fájdalomcsillapító és reumaellenes gyógyszerek csoportjába tartozik (Gyógyszerek és gyógyszergyártás, 1957, Műszaki Könyvkiadó), és eddig csak ilyen hatása volt ismert. A találmány szerinti eljárásnál az azofén meglepő módon az inhalációs készítmény hatóanyagának, az Izopropamidnak az oldékonyságát növeli.

Az Izopropamid oldékonysági vizsgálatait a következőképpen végeztük:

Meghatározott hőmérsékleteken (0 °C; 10 °C; 17 ’C; 21 °C; 30 ’C) és különböző oldószerekben oldottuk az Izopropamidot. Oldószerek: desztillált víz, illetve azofén-etilalkohol-víz = 2 : 12 : 84 súlyarányú elegye.

5—5 g Izopropamidot oldottunk mind a desztillált vízben, mind a háromkomponensű elegyben, és az oldatokat a fent

-218148C megadott hőmérsékleteken tároltuk 48 óra hosszáig, naponta kétszer összerázva. A telített oldatokat szűrtük, a szűrlet aliquot mennyiségét felhígítottuk és spektrofotometrikusan meghatároztuk az oldat Izopropamid tartalmát sú)y%-ban.

I. táblázat

Izopropamid súly%-a a szűrletben

Hőmérséklet	0DC	10 C	17 C	21 ’C	30 ’C
Oldószer desztillált víz	0,95	1,47	1,65	1,95	2,35
Azofén-etanolvíz = 2: 12:84	2,25	2,50	3,15	3,50	4,75

A táblázatból látható, hogy a háromkomponensű oldat, mint oldószer a hatóanyag oldékonyságát nem várt módon, átlagosan kétszeresére emelte. (21 'C-on például 1,8-szoros * az oldékonyságnövekedés a desztillált víz és a terner oldót szerelegy között.) Ezenkívül az így készült oldatnak megnőtt a termostabilitása: 0 °C és 30 °C között 2,5-ről 2,1-re csök- kent az oldékonyság hőmérséklet függése. A szokásos raktározási hőmérsékleten (— 10 °C-tól + 35 °C-ig) sem kristályosodás, sem kémiai bomlás nem tapasztalható. Az oldat kémiai stabilitását oly módon ellenőriztük, hogy ampullába forrasztva 1 hónapon keresztül maximálisan 60 °C-on tartottuk, majd a hatóanyagtartalmát spektrofotometriásán és vékonyrétegkromatográfiásan ellenőriztük. A kontrolihoz viszonyítva változást nem tapasztaltunk.

Ismeretes, hogy a vizes oldat alakú gyógyászati készítményeket (például az injekciós oldatokat) a nagyobb stabilitás és a könnyebb szállíthatóság céljából sokszor nem vizes oldat, hanem „feloldásra szánt szilárd anyag” formájában hozzák forgalomba. Az átalakítás liofilizálással, mikronizálással történik. (Gyógyszerek és gyógyszergyártás, 1957, Műszaki Könyvkiadó és Dr. Imre László: Szárítási kézikönyv, 1974. Műszaki Könyvkiadó).

Találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy az Izopropamidot a fent említett azofén-etanol-víz = (0,5—3): (8— 15): (91,5—82) súlyarányú elegyében oldjuk 20—35 °C-on, ^T 1 súlyrész hatóanyagra számolva 15—50 súlyrész oldószerelegyben, majd a kapott oldatot kívánt esetben önmagában ismert módon porlasztva szárítjuk és mikronizáljuk. A miki ronizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a késztermék szemcsemérete 2—6 μ legyen. így ugyanis jobb terápiás hatás érhető el.

A kapott poralaku anyagot kívánt esetben hígítóanyaggal, (szárított laktózzal) és tapadásgátló lipoiddal (például izopropilmirisztát) keverjük össze és a kapott terméket porinhalátorban vagy ködinhalátorokban alkalmazható formában készítjük ki. Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti módon előállított mikronizátumot aerosol formában készítjük ki. Az aerosolos termékbe tehetünk illóolajat is a mukolitikus hatás fokozása végett.

A találmányunk szerint előállított Izopropamid inhalációs készítmény klinikai kipróbálásra került, krónikus bronchitisben szenvedő betegek kezelésére. Asztmás roham kezelésére nem volt alkalmas. A krónikus bronchitis betegségben tünetmentes szakok és a betegség fellángolási szakaszai váltogatják egymást. Igen fontos a betegség fellángolási szakaszaiban jelentkező hörgőgörcs megelőzése, mely főként időben történő hörgötágitó terápiával érhető el. Áz l 'opropamid hatóanyagú inhalálószer kipróbálásaicor 30 férfibeteget kezeltek aerosolos formában alkalmazva az inhaláló készítményt. A porlasztás intézeti körülmények között, motoros Drager-porlasztóval történt. A betegek közül 25 fő krónikus bronchitisben, a többi 5 fő ezen felül még astma bronchialeban is szenvedett. A kísérletek folyamán két döntő paraméter, a vitálkapacitás (VC) és az erőltetett kilégzési térfogat (FEV,) változását vizsgálták Eutest spirométerrel, összehasonlítva az inhalálás előtti és utáni értékeket.

Az eredmények azt mutatták, hogy az esetek több, mint -¾ részében javulást mutattak a légzésfunkciós értékek, 13 esetben a FEV! egymagában, 10 esetben a vitálkapacitás és a FEVi egyaránt növekedett, 7 esetben objektív változás nem volt észlelhető, de szubjektíve ezek a betegek is javulásról számoltak be: a légzés javulása, a köpetürítés megkönynyebbedése következett be náluk. Az utóbbi 7 beteg közül 4 fő asthma bronchiale-ban szenvedett.

Tehát a krónikus bronchitisben szenvedő betegek Izopropamid aerosollal való kezelésre mind objektíve, mind szubjektíve jelentős javulást mutattak.

A találmányunk szerinti eljárással készített inhaláló készítmény egyaránt alkalmazható a jelenlegi terápiákban használatos különböző típusú porlasztókhoz, úgymint folyadéknyomásos-, pneumatikus-, mechanikus- és hanghullámos porlasztóhoz.

Találmányunk részleteit az alábbi példákban mutatjuk be a találmány korlátozásának szándéka nélkül.

1. példa

Terem és/vagy kézi inhalátorokban alkalmazható oldat összetétele:

Izopropamid 2,0 g

Azofen 2,0 g térfogat%-os alkohol 12,026 g

Desztillált víz ad 100,0 (83,974) g

Egy sarzs 100,0 kg oldat készítése:

60,0 kg desztillált vizet és 12,026 kg 96 térfogat%-os alkoholt összekeverünk és állandó keverés közben feloldunk benne 2,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot szükség esetén szálmentesre szűrjük, majd szálmentes üvegbe vagy műanyagzacskóba, palackba töltjük, és az oldatot desztillált vízzel 100,0 kg-ra kiegészítjük.

2. példa

Terem és/vagy kézi inhalátorba alkalmazható, illóolajat tartalmazó oldat összetétele:

Fenyőtű olaj 0,01 g

Izopropamid 2,0 g

Azofen 2,0 g

96%-os alkohol 12,026 g

Desztillált víz ad 100,0 g (83,964) g

Egy sarzs 100,0 kg oldat készítése:

60,0 kg desztillált vizet és 11,526 kg 96°_o-os etilalkoholt összekeverünk és állandó keverés közben feloldunk benne 2,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. 500,0 g 96 térfogati-ős etilalkoholban oldunk 10,0 g fenyőtű-olajat. A két oldatot összekeverjük, szükség esetén szálmentesre szűrjük, megfelelő tiszta edényzetbe, majd desztillált vízzel 100,0 kgra kiegészítjük.

-31814S0

3. példa

Egy tasak, kapszula és/vagy buborékcsomagolás — kézi szilárd porlasztóhoz — összetétele:

Izopropamid 20,0 mg

Azofén 10,0 mg

Izopropilmirisztát 0,1 mg

Szárított laktóz 69,9 mg

Egy sarzs 100 000 db készítése:

kg vizet és 5,3 kg 96 térfogat%-os etilalkoholt összekeverünk és feloldunk benne 1,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot porlasztva szárítjuk és megfelelő méretűre (alkalmasan 3—6 μ-ra) mikronizáljuk. A mikronizátumot 10,0 g Izopropilmirisztáttal, majd 7 kg szárított laktózzal homogenizáljuk. Az így kapott por-keverék szabadon folyó, úgynevezett free flowing por. A kész porkeveréket a szokásos módon tasakoljuk, kapszulázzuk, vagy buborékcsomagolásba töltjük.

4. példa

Aerosolos palack összetétele:

Izopropamid 200,0 mg

Azofen 100,0 mg

Izopropilmirisztát 1,0 mg

Freon^R 10,0 g

Egy sarzs készítése:

kg vizet és 5,3 kg 96 térfogat%-os etilalkoholt összekeverünk és feloldunk benne 1,0 kg azofent és 2,0 kg Izopropamidot. Az oldatot porlasztva szárítjuk és megfelelő méretűre (alkalmasan 3—6 μ-ra) mikronizáljuk. A mikronizátu35 mot 10,0 g Izopropilmirisztáttal homogenizáljuk. Pordoziméterrel 21 mg-okat aerosolos palackokba töltünk, megfelelő poradagoló szeleppel zárjuk cs Freon^R 12/114 4060 hajtógázzal töltjük.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás I képletű N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-Ν,Ν-diizopropil-metilammóniumjodid tartalmú inhalációs készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-N,N-diizopropil-metiIammóniumjodidot 2,3-dimetil-l-fenil-3-pirazolin-5-on-etilalkohol-víz = (0,5—3):(8—15):(91,5—82) súlyarányú elegyében oldjuk 20—35 °C-on, 1 súlyrész hatóanyagra számolva 15—50 súlyrész oldószerelegyben, kívánt esetben 0,0045— 0,0055 súlyrész illóolaj hozzáadásával, majd a kapott oldatot kívánt esetben porinhaláló-készítmény előállítása céljából önmagában ismert módon porlasztva szárítjuk és mikronizáljuk, előnyösen 2—6 μ szemcseméretűre, azután 0,0045—0,0055 súlyrész izopropilmirisztáttal és 3—4 súlyrész laktózzal homogenizáljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-Ν,Ν-diizopropil-metilammóniumjodid oldására 2,3-dimetil-l-fcnil-3-pirazolin-5-on-etilalkohol-víz= 2 : 12 : 84 súlyarányú elegyét alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy a 2. igénypont-szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 súlyrész N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-N,N-diizopropil-metilammóniumjodid oldására 17 súlyrész 2,3-dimctil-l-fenil-3-pirazolin-5-on-etilalkohol-víz=2 : 12 984 súlyarányú elegyet alkalmazunk.
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 súlyrész N-(3-karbamoil-3,3-difenilpropil)-N,N-diizopropil-mctilammónlumjodid oldására 49 súlyrész 2,3-dimetil-l-fenil-3-pirazolin-5-on-etilalkohol-víz = 2 :12:84 súlyarányú elegyet alkalmazunk.

   1 rajz

   A kiadásért felei a Közgazdasági c> Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5138.66-4 Alföldi Nyomda. Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató

   -4h₂n-co₆H₅ CH(CH₃)₂ ;-ch₂-ch₂-n—ch₃ :₆H₅ CH(CH₃)₂

   Θ

   I.