DK158468B

DK158468B - N-hydroxyalkylerede dicarboxylsyre-bis -(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider samt roentgenkontrastmidler med indhold heraf

Info

Publication number: DK158468B
Application number: DK300281A
Authority: DK
Inventors: Heinrich Pfeiffer; Ulrich Speck
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1980-10-10
Filing date: 1981-07-07
Publication date: 1990-05-21
Also published as: IE51495B1; PH18855A; IL63480A0; NO154550B; ES504701A0; NO154550C; DE3038853A1; US4426371A; EP0049745B1; IE811841L; JPS57145849A; DK158468C; DE3167463D1; ATE10488T1; AU7397881A; JPH0222066B2; DK300281A; AU545934B2; GR75308B; CA1186333A

Description

i

DK 158468 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte N-hydroxyalkylerede dicarbo-xyIsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodani1 ider), som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I

5 R1 R2 RJ R2

\/ V

I I

10 'co x R1^ L j[ I i R1 15 hvori Ri betegner en lavere, ligekædet eller forgrenet monoener polyhydroxyalkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller Ri, R3 betegner en lavere mono- eller dihydroxyalkyl gruppe, og X betegner en direkte binding eller 20 en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe, der kan være afbrudt af et eller flere oxygenatomer eller substitueret med hydroxy- eller alkoxygrupper, samt røntgenkontrastmidler, som er ejendommelige ved, at de indeholder forbindelserne af formlen I som skyggegivende stof.

25

Gruppen R^ indeholder som ligekædet eller forgrenet lavere mono- eller polyhydroxyalkylgruppe 2-8 carhonatomer, fortrinsvis 2-5 carhonatomer. Ligekædede grupper R^ har fortrinsvis 2-4 carhonatomer, forgrenede fortrinsvis 3-5 o A ^ carhonatomer, Hydroxygrupperne i R kan foreligge som primære eller sekundære hydroxygrupper. kan indeholde 1- 5 hydroxygrupper, fortrinsvis 1-3 hydroxygrupper, således at forbindelser af den almene formel I i alt kan indeholde 4-40 hydroxygrupper, fortrinsvis 4-24 hydroxygrupper, 35 Som grupper skal eksempelvis nævnes: 2-hydroxyethyl , 2- hydroxypropyl ,’ 3-hydroxypropyl , 2,3-dihydraxypropyl ·, 2,3-rdihydroxyhutyl , 2,4-dihydroxybutyl , 3,4-dihydroxy= 2

DK 158468 B

butyl , 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl , 2,3-dihydroxy- 1-methylpropyl , 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl , 2,3,4-trihydroxybutyl , 2,4-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl , 3-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propyl , 4-hydroxy-3,3-5 bis-(hydroxymethyl)-butyl , 4-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butyl , 2-hydroxy-l,l-bis-(hydroxymethyl)-ethyl , l,3-di= hydroxyisopropy1 , 2,3-dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl.

. o Når R betegner en lavere alkylgruppe, menes dermed specielt ligekædede grupper med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis 1-2 10 carbonatomer, såsom f.eks. butyl, propyl, ethyl og specielt * s methyl.

Gruppen R inderholder som lavere mono- eller dihydroxyalkylgruppe 2-3 carbonatomer og 1-2 hydroxygrupper, der kan foreligge som primære eller sekundære hydroxygrupper.

15 Kydroxyethylgruppen foretrækkes særligt.

X som ligekædet eller forgrenet alkylen, der kan være afbrudt af et eller flere oxygenatomer, kan indeholde 1-6 carbonatomer. En ligekædet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være afbrudt af et eller flere, fortrinsvis 20 af 1, 2 eller 3, oxygenatomer,foretrækkes.

Som eksempler kan her nævnes: -CH2-, -(CH^^-, -(CH2-CH2-0-CH2-CH2)-, -(CH2-0-CH2)2- og -(CH2-0-CH2)3-.

Som forgrenede grupper X kommer ^CHCH^, -[C^-CiCH^) 2-CH2j-, -[CH2-CH(CH3)-CH2~CH2]-, -[CHJ2- og lignende på tale.

OH

25 x som ligekædet eller forgrenet alkylen kan også være substitueret med alkylgrupper, hvorhos methoxy- eller ethoxy--grupper foretrækkes.

Til røntgendiagnostik, f.eks. af urinafledende organer og af kar, der skal medtages angiografisk, blev der som kon- 3

DK 158468B

trastmidler udviklet salte af 2,4,6-trijodbenzoesyrer, som tåltes godt. Disse stoffer blev dog ved højere dosering ikke tålt af organismen uden bivirkninger, selvom deres toksicitet ofte er ringe. En tilstrækkelig fremstilling af kar-5 systemet, de afledende urinveje, men også af de cerebrospi-nale hulheder og andre systemer kræver anvendelsen af høje kontrastmiddeldoseringer eller højkoncentrerede opløsninger. Derved får de fysisk-kemiske egenskaber af kontrastmidlerne og deres opløsninger stærkt stigende betydning, da væ-10 sentlige farmakologiske virkninger, såsom smerte, blodtryksfald, karbeskadigelse og mange andre må føres tilbage til disse.

Sammenlignet med saltene af trijoderede benzoesyrederivater har vandopløselige,ikke-ionogene forbindelser en række for-15 dele:

De har et ringere osmotisk tryk og forårsager derfor færre smerter og ringere endothelbeskadigelser ved den angiogra-fiske anvendelse. Desuden er urinstofkoncentrationen højere og ved subarachnoidal injektion optræder der sjældnere 20 arachnoiditis.

Ved myelografien blev der ved anvendelsen af ikke-ionogene røntgenkontrastmidler konstateret en ringe tilbøjelighed til krampetilstande (epileptogenicitet). Det er frem for alt med disse forbindelser såsom f.eks. metrizamid eller 25 iopamidol til anvendelse i angiografien og myelografien, ikke lykkedes at fremstille tilstrækkeligt koncentrerede og røntgentætte opløsninger, som ikke er hypertone over for blodet eller væsker. Hexajoderede og ikke-ionogene røntgenkontrastmidler, der tåles godt, og hvoraf der kun-30 ne fremstilles højkoncentrerede og blodisotone, vandige opløsninger, blev første gang beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 26 28 517. Lignende forbindelser er imellemtiden beskrevet også i DE offentliggørelsesskrift nr. 28 059 28.

4

DK 158468 B

Selvom ikke-ionogene hexaioderede røntgenkontrastmidler på grund af deres gunstige fysiokemiske egenskaber (særligt kraftigt hydrofile, lavere osmotisk tryk) tåles ret godt, er de med de hidtil beskrevne forbindelser opnåede 5 resultater dog endnu ikke fuldt tilfredsstillende. Uheldig er f.eks. den høje viskositet netop af de godt tålelige og let opløselige forbindelser, henholdsvis den ringe opløselighed af mindre viskose stoffer med højt jodindhold samt bestemte toksiske virkninger af nogle af de 10 hidtil beskrevne forbindelser trods relativ høj DL^-værdi efter intravenøs indgift.

Det var overraskende, at en forholdsvis ringe kemisk ændring af den i DE offentliggørelsesskrift nr. 26 28 517 beskrevne forbindelsesklasse førte til en betydelig forbedring af 15 tåleligheden og til en forhøjelse af opløseligheden af forbindelserne ifølge opfindelsen, således som det fremgår af tabel 1, hvori forbindelsen A ifølge opfindelsen (malonsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)-2,4,6-tri= jod-N-2-hydroxyethylanilid]) sammenlignes med oxalsyre-20 bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6- trijodanilid] (B) samt med iopamidol (5-(a-hydroxypropionyl= amino]-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-[l,3-dihydroxyisopropyl= amid]) og metrizamid (2-(3-acetamid-2,4,6-trijod-5-[N-methyl= acetamid]-benzamid)-2-deoxy-D-glucose) med hensyn til osmo-25 tisk tryk, viskositet og tålelighed.

5

DK 158468 B

d tn -P ·& g d \

Q) H

> g (ti

5-1 CN1 -—--P -P

c ·* c? Η Ό W Φ > 5-i Λ cn 0) t n g +J -ri 0) M-ι -P t n o Q) W (15 ro

fij iH

i»—s ,g ·Ό

0) Cr £ CO CM CM

4J ^ Q} Η rH H

+» G \ O O il)

P -P 0 P

IH Oi --+1-0 1) (ti -P 44 g H otl) tn Ό H ino^

(Ud) J C

-d 44 · Ω -P

tn (fl tn •P S-i d Η O Ή d) m ri h tn βίο ή s. -p +> (ti H 0) — Ω+ -P ^i

tn P 0 -p O

O i) --- (θ'— co r- n- ni H tn H o -

-Pti-p g 4!U

H 0) H \ tnO H

+> g d p) ·η> Π H +3 (ti > ro pq οι tn > tn ffl o n) g < 44 U g eh cn -P o o

•P d W O

> O no ^ 44 P Φ

^ d ·· P

44 Φ -P d 44 ft)

>i d 44 0 >i>W

m (D d h p tn +) t n P -P -P 0 ^ O+Jtti g N to η n 44 d tn P 44 -P * * ' cno -P tn iti r- Ί1 m w

P -H 44 d -P ^ HH

+j i tn tu -P

O G) -p O O U

g 44 g d go tn 44 ti) O tn r~ O H 44 W O ro 'd

H -P

O g T3 3

-Η N

g H

(+i (ti P

O 4 13 ft 4 -P O 0) ω Hg 6

DK 158468 B

Bemærkelsesværdig er her den overordentlig gode tålelighed af forbindelserne ifølge opfindelsen af formlen I, således som det fremgår af den ekstremt høje LD^Q-værdi. En undersøgelse af forsøgsdyrene viste en i forhold til sammenlig-5 ningsforbindelserne reduceret nyretoksicitet, hvilket ved denne høje dosis er et meget væsentligt kriterium. Derved er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i den til angiografien anvendelige koncentration på 300 mg jod/ml isoton med blodet; de er på grund af deres viskositet eg-10 net til såvel til en hurtig injektion som også til en injektion gennem fine nåle.

Forbindelserne ifølge opfindelsen af den almene formel I er således som skyggegivende stoffer fremragende egnede til fremstillingen af henholdsvis til anvendelsen i rønt-15 genkontrastmidler. De hidtil ukendte forbindelser besid der alle egenskaber, som fordres af røntgenkontrastmidler. Mange er, selvom de er ikke-ionogene, meget let vandopløselige. De hidtil ukendte forbindelser er fremragende røntgenkontrastmidler, som tåles godt, og som er egnede 20 i angiografien, urografien, myelografien, lymfografien og til fremstillingen af forskellige legemshulheder og til andre radiologiske undersøgelser. På grund af deres milde og neutrale smag egner nogle af forbindelserne sig fremragende til oral applikation og til indføring i 25 lungen. Den hos sædvanlige kontrastmidler eksisterende bitre og kvalmefremkaldende smag anses for en stor ulempe, specielt i gastrografien og bronchografien.

Opfindelsen angår således også hidtil ukendte røntgenkontrastmidler på basis af forbindelserne af den almene 30 formel I. Fremstillingen af de hidtil ukendte røntgenkontrastmidler på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen af den almene formel I sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at det skyggegivende stof med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer, 35 f.eks. stabilisatorer, såsom natriumedetat, calcium-di-

DK 158468B

7 natriumedetat, fysiologisk acceptable puffere, natrium= chlorid og lignende, bringes på en til den intravenøse applikation egnet form. Koncentrationen af det hidtil ukendte røntgenkontrastmiddel i vandigt medium retter sig 5 helt efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne koncentrationer og doseringer af de hidtil ukendte forbindelser bevæger sig i området fra 50-500 mg jod/ml for koncentrationen og 5-500 ml for doseringen. Særligt foretrukne koncentrationer ligger mellem 100-400 mg jod/ml.

10

Forbindelser af den almene formel I kan fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde N-hydroxyalkylerer en dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,5-trijodanilid) af den almene formel II

R1 R2 R2 R2 \/ v

N N

i I

co co 15 j R1 i . J, ^R1 0 N-CO /^N-CO-X-CO-N _ ^ Ύ k i i j 1 2

hvori R , R og X har ovennævnte betydning, og i molekylet tilstedeværende frie hydroxygrupper kan foreligge i beskyttet form,med en forbindelse af den almene formel III

A - CH - CH~ (III) i i 20 hvori A betegner et hydrogenatom eller en C^OH-gruppe, og B og D enten sammen betyder en oxidorings oxygenatom, eller B betegner en hydroxygruppe, og C betegner et chlor-eller bromatom eller en sulfat- eller alkylsulfatgruppe,

DK 158468 B

8 og om ønsket derpå frigør beskyttede hydroxylgrupper.

N-alkyleringen ifølge opfindelsen af de acylerede anilid-grupper sker ved hjælp af metoder, der kendes af fagfolk. Således kan man f.eks. omsætte forbindelserne af formlen 5 II i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller 1,2-propandiol i nærværelse af alkalialkoholat eller alkalihydrid med forbindelsen af formlen III, f.eks. med chlor, ethanol, ethylenoxid, chlorpropandiol-(2,3) eller glycidol-(2,3-oxidopropanol) ved en temperatur fra 10 stuetemperatur til 80°C, fortrinsvis fra 20°C til 50°C.

En yderligere alkyleringsmulighed består i at indføre forbindelsen II med intermediært beskyttede hydroxy-grupper i reaktionen. Dette sker ifølge sædvanlige metoder ved indføring af grupper, som let igen afspaltes, 15 f.eks. ved forethring (f.eks. indføring af triphenyl= methylresten).

Hydroxylbeskyttelsesgruppen kan også opnås ved ketali-sering eller acetalisering, f.eks. ved hjælp af acetalde-hyd, acetone, 2,2-dimethoxypropan eller dihydropyran.

20 Den senere afspaltning af de intermediært indførte beskyttelsesgrupper under frilægning af de til sidst ønskede hydroxylgrupper sker ligeledes ifølge metoder, som er almindeligt kendte af fagfolk. Således kan afspaltningen af beskyttelsesgrupperne ske uden særlige reak-25 tionstrin med oparbejdningen og isoleringen af reaktions produkterne. Den kan imidlertid også gennemføres på sædvanlig måde i et særskilt reaktionstrin. Acylbeskyttel-sesgrupper kan f.eks. afspaltes ved hjælp af alkaliske og acetal-, ketal- eller etherbeskyttelsesgrupper ved 30 sur hydrolyse.

Udgangsforbindelserne af den almene formel II er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 28 517, i fransk pa- 9

DK 158468 B

tentskrift nr. 77 19 234 eller i det belgiske patentskrift nr. 856.039 eller kan fremstilles ifølge i og for sig kendte fremgangsmåder af et tetracarboxylsyretetrachlorid af den almene formel IV

C0C1 COC1 5 T 1 Ϊ uv)' C0C1 \^^C0C1 som er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 28 517, og hvor X har ovennævnte betydning, ved omsætning med en amin R1 ^ 1 2 HN , hvori R og R har de ovenfor anførte betydnin- N2 1 2 ger, idet de i R og R eventuelt tilstedeværende frie hy= 10 droxylgrupper kan foreligge i beskyttet form.

Såfremt de endnu/erbeskrevet, kan tetracarboxylsyretetra= chloriderne af den almene formel IV fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid af formlen V

C0C1

15 J

15 I (V),

ClCCK'\ nh2

J

med et dicarboxylsyrechlorid af den almene formel VI

ClCO-X'-COCl (VI), hvori X’ har ovennævnte betydning for X,og yderligere eventuelt tilstedeværende frie hydroxygrupper kan foreligge 20 i beskyttet form.

DK 158468 B

10

Som beskyttelsesgrupper kommer sædvanligvis anvendte grupper på tale og desuden også 1,2-oxidogruppen. Omsætningen belyses nærmere ved hjælp af fremstillingsforskriften for malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,β-trijod= 5 anilid]:

Den varme opløsning af 298 g (0,5 mol) 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid i 650 ml dioxan behandles dråbevis ved en indvendig temperatur på 90°C med 29 ml (0,3 mol) malonsyredichlorid og omrøres under tilbage-10 svaling i 2 timer, hvorved der dannes et tykt bundfald.

Efter omrøring natten over ved stuetemperatur frafil-treres bundfaldet, vaskes med dioxan og tørres ved 50°C i vakuum. Der fås 298 g (79,8% af det teoretiske udbytte) malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijod= 15 anilid], (dioxanindhold 15,8%), smp. 310°C (dekomponering).

De således fremstillede tetracarboxylsyretatra= chlorider af den almene formel IV omsættes nu med en amin yS’ i 2 HN , hvor R og R har ovennævnte betydning, \r2 1 2 20 idet i R og R tilstedeværende frie hydroxygrupper kan foreligge i beskyttet form,og således fås forbindelserne af den almene formel II.

Eksempel' 1

Malonsyre-bis- [3,5-bis- (2',3-dihydroxypropyl-N'-methyl= 25 carbamoyl) -2,4, 6-tri jod-N'-2-hydroxyethylanirid3 a) I en opløsning af 150 g (100 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanlid] (der er taget hensyn til dioxanindhold) i 250 ml dimethylacetamid dryppes ved 50-60°C under omrøring en opløsning af 52,5 g (500 mmol) N-methylaminopropandiol-(2,3) i 150 ml dimethylacetamid

DK 158468 B

11 i løbet af 15 min., hvorved temperaturen får lov til at stige til 59°C. I yderligere 10 min. tilsættes 118,8 ml (0,5 mol) tributylamin. Derefter omrøres i yderligere 4 timer ved 50°C og natten over ved stuetemperatur. Der-5 på behandles reaktionsblandingen med 18,3 ml koncentreret saltsyre indtil sur reaktion, og opløsningen dryppes 1 2 1 methylenchlorid. Efter 1 times omrøring dekanteres fra bundfaldet. Bundfaldet omrøres igen i 1 time med 2 liter methylenchlorid, og der dekanteres påny, hvor-10 på bundfaldet tørres ved 50°C i vakuum. Råproduktet (190 g) opløses i 1,5 liter vand, filtreres, sættes til en søjle med ca. 2 liter kationbytter IR 120 og elueres med vand. Eluatet inddampes i vakuum, opløses i 1,5 liter vand, sættes til en søjle med ca. 1,5 liter anionbytter 15 IRA 410 og elueres med vand. Dette eluat omrøres i 30 min. med 15 g aktiv carbon, suges fra og inddampes i vakuum. Resten tørres ved 50°C i vakuum. Der fås 102 g malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl= carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] (66% af det teoretiske 20 udbytte)., smp. 238-240°C (dekomponering) .

b) Hydroxyethylering:

Under opvarmning til 50°C omsættes 3,3 g natrium (144 mmol) 1 60 ml methanol til methylat,og derpå tilsættes 130 ml 1,2-propylenglycol. Opløsningen behandles med 69,9 g 25 (45 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl- N-methylcarbamoyl1-2,4,6-trijodanilid] og derpå til hurtigere opløsning med 300 ml methanol. Efter 15 min. ved 50°C er opløsningen klar. Methanolet afdestilleres så i vakuum. Der tildryppes nu ved ca. 50°C under kraf-20 tig omrøring 9 ml (135 mmol) chlorethanol og omrøres i 5 timer ved 50°C. Efter afkøling til stuetemperatur røres den svagt gullige, uklare opløsning dråbevis i 2 liter acetone. Efter 1 times omrøring frasuges bundfaldet, omrøres i 30 min. med 500 ml acetone, frasuges 35 igen og tørres ved 50°C i vakuum. Råproduktet opløses i 500 ml vand, og opløsningen sættes til en søjle med 12

DK 158468 B

ca. 500 ml kationbytter IR 120. Efter eluering med vand inddampes i vakuum til 400 ml og sættes til en søjle med 500 ml anionbytter (IRA 410). Efter eluering med vand omrøres eluatet i 30 min. med 4 g carbon, frasuges og 5 inddampes i vakuum. Der fås 59,3 g titelforbindelse (80% af det teoretiske udbytte), smp.: 247-249°C (de-komponering).

Eksempel 2

Oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-10 2,4,6-trijod-OT-(2-hydroxyethyl)-anilid] a) I en opløsning af 188 g (142 mmol) oxalsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] (der tages hensyn til dioxanindhold)i 376 ml dimethylacetamid, dryppes ved 50-60°C under omrøring i løbet af 30 min. en opløs-15 ning af 117 g (1,28 mol) l-aminopropandiol-(2,3) i 234 ml dimethylacetamid. Derpå omrøres i 4 timer ved ca. 50°C og natten over ved stuetemperatur. Opløsningen syrnes med 15 ml koncentreret saltsyre og inddampes i vakuum ved 50°C. Resten røres i 2 liter vand, omrøres natten 20 over, bundfaldet suges fra og vaskes med vand. Efter tørring ved 50°C i vakuum fås 156 g (75% af det teoretiske udbytte) oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylcarba= moyl).-2,4,6-trijodanilid] , smp.: ingen dekomponering indtil 310°C, 25 b) Hydroxyethylering:

Under opvarmning til 50°C omsættes 3 g (130 mmol) natrium i 120 ml methanol til methylatet, ogder tilsættes 130 ml 1,2-propylenglycol, Der tilsættes 44 g (30 mmol) oxalsyrebis- [3 ,5-bis-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-trijod= 30 anilid], og tilsættes til hurtigere opløsning 300 ml metha= nol. Efter 15 min. ved 50°C er opløsningen klar. Derpå af-destilleres methanolet i vakuum, hvorved der dannes en suspension. Ved ca. 50°C og under kraftig omrøring til-

DK 158468 B

13 sættes nu dråbevis 8 ml (120 mmol) chlorethanol, og der efterrøres i 5 timer ved 50°C og natten over ved stuetemperatur. Den uklare opløsning røres dråbevis i 2 liter acetone, og det dannede bundfald frasuges efter 1 times 5 forløb. Derpå udrøres bundfaldet i 30 min. med 500 ml acetone, frasuges og tørres ved 50°C i vakuum. Råproduktet (51,3 g) ledes i 10%'ig vandig opløsning gennem 500 ml kationbytter (IR 120) og elueres med vand. Eluatet inddampes til ca. 400 ml og sættes til en søjle af ca.

10 500 ml anionbytter (IR 410) og elueres med vand. Elua tet omrøres med 4 g aktivt carbon, frasuge og inddampes i vakuum til tørhed. Til fjernelse af propylenglycol-rest og til udvinding af et let håndterbart krystalli-sat udkoges resten en til to gange med 130 ml ethanol 15 hver gang og efter afkøling frasuge og tørres i vakuum ved 50°C. Der fås 25 g (56% af det teoretiske udbytte), af titelforbindelsen.Smp. 293-296°C (dekomponering).

Eksempel 3

Oxalsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoylj-20 2,4,6-trij od-N- (2-hydroxy ethyl) -anilid j a) Analogt som beskrevet i eksempel 2a) omsættes 199 g (150 mmol) oxalsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanlid] (der er taget hensyn til dioxanindhold) med 123 g (1,35 mol) 2-aminopropandiol-(1,3) ("Serinol"), og 25 der oparbejdes. Bundfaldet omrøres i to dage med vand, suges fra og tørres. Der fås 198 g (90% af det teoretiske udbytte) oxalsyre-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxy= isopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilidj, smp.: ingen dekomponering inden 31Q°C.

3Q b) Hydroxyethylering;

Analogt som beskrevet i eksempel 2b) behandles natrium= methylat/propylenglycol-opløsningen med 44 g (30 mmol) oxalsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)- 14

DK 158468 B

2.4.6- trijodanlid], og der tilsættes methanol. Efter 1 times opvarmning til 50°C afdestilleres methanolet i vakuum, og den opnåede suspension - som beskrevet i eksempel 2b) - behandles med 8 ml (120 mmol) 2-chlor= 5 ethanol og videreforarbejdes derpå via ionbytter. Til yderligere rensning koges råproduktet (26 g) med 110 ml ethanol i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling frafiltreres og tørres. Der fås 23 g (50% af det teoretiske udbytte) af titelforbindelsen,smp.: 10 igen dekomponering inden 310°C.

Eksempel 4

Malonsyre-bis- [3‘, 5-bis- (2,3-dihydroxypropylcarbamoylj - 2.4.6- tri jod-N" ('2'-h.yd'roxyethylj -anilid j a) Analogt som beskrevet i eksempel 2a) omsættes 75 g 15 (50 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6- trijodanlid] (der er taget hensyn til dioxanindhold) med 41 g (450 mmol). 1-aminopropandiol og oparbejdes. Råproduktet omrøres dog med 700 ml vand i to dage, bundfaldet suges fra, vaskes med vand og tørres ved 20. 50°C i vakuum. Der fås 59 g (80% af det teoretiske udbytte) malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl= carbamoyl}-2,4,6-trijodanlid], smp.: 262-268°C (dekom-pering).

b) Hydroxyethylering: 25 Analogt som beskrevet i eksempel 2b) behandles den af 1,5 g (65 mmol) natrium, methanol og 1,2-propandiol fremstillede opløsning med 22,2 g (15 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] og fortyndes med 150 ml methanol. Efter 2,5 times om-30 røring ved 60°C er stoffet opløst. Efter afdestillation af methanolet i vakuum giver den nu følgende hydroxy= ethylering med 4 ml (60 mmol) chlorethanol efter oparbejdning via ionbytter, kogning med 165 ml n-butanol i

DK 158468 B

15 stedet for ethanol og udrøring med diethylether samt efter tørring i vakuum 15 g (64% af det teoretiske udbytte) af titelforbindelsen; smp. 238°C (dekomponering).

Eksempel 5 5 Malonsyre-bis-[3,5-bis- (1,3 -dihydroxy i'sopro'py lcarbamoyl) - 2,4’, 6-trijod-N-(2-hydroxyethyl) -anilid] a) Analogt som beskrevet i eksempel 2a) omsættes 252 g (192 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] (der er taget hensyn til dioxanindhold) 10 med 164 g (1,8 mol) 2-aminopropandiol-(1,3). ("Serinol") , og der oparbejdes. Råproduktet omrøres dog i to dage med kun 1 liter vand. Der fås 226 g (79,5% af det teoretiske udbytte) malonsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl= carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], smp.: 289-298°C (dekom-15 ponering),.

b) Hydroxyethylering:

Analogt som beskrevet i eksempel 2b) behandles natrium= methylat/propylenglycol-opløsningen af 15,6 g (680 mmol) natrium med 236,6 g (157 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-20 (1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], og der fortyndes med 1 liter methanol. Efter opløsning og afdestillation af methanolet i vakuum tilsættes 4 2 ml (628 mmol). 2-chlorethanol, Den sædvanlige oparbejdning giver efter udkogning med 800 ml ethanol 147 g (60% 25 af det teoretiske udbytte). af titelforbindelsen, smp.: 3Q0°C.

Eksempel· 6

Oxalsyre-bis- [3,5-b'is- (2,3-dihydroxypropyl-N-methyl= carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-anilid] 50 Analogt som beskrevet i eksempel 2b), behandles natrium= 16

DK 158468B

methylat/1,2-propylenglycol-opløsningen (fremstillet af 1,1 g (48 mmol) natrium) med opløsningen af 23,3 g (15 mmol) oxalsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid] og efter afdestilla-5 tion af methanolet i vakuum omsættes med 3 ml (45 mmol) chlorethanol. Efter behandling med ionbyttere og rensning ved aktivt carbon fås efter inddampning 17,4 g (72% af det teoretiske udbytte) af titelforbindelsen, smp.: 257-259°C (dekomponering).

10 Eksempel 7 3.6- dioxak'orksyre-bis- [3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropyl= carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-anilid] a) Analogt som beskrevet i eksempel 2a) omsættes 34,1 g (24 mmol) 3,6-dioxakorksyre~bis-i3,5-bis-(chlorcarbonyl)- 15 2,4,6-trijodanilid] (der er taget hensyn til dioxanind- hold) opløst i 68 ml dimethylacetamid med opløsningen af 19,9 g (219 mmol) 2-aminopropandiol-(1,3) ("Serinol") i 60 ml dimethylacetamid. Efter syrning og inddampning behandles resten ifølge eksempel la) med ionbyttere.

20 Efter oparbejdningen fås 20,7 g (13,3 mmol) 3,6-dioxa= korksyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)- 2.4.6- trijodanilid], smp.: ingen dekomponering inden 310°C.

b) Hydroxyethylering: 25 Analogt som beskrevet i eksempel 2b). behandles natrium= methylat/l,2-propylenglycolopløsningen (fremstillet af 1,02 g (44,3 mmol) natrium), med 16,3 g (10,3 mmol) 3,6-dioxakorksyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarba= moy1)-2,4,6-trijodanilid] og fortyndes med 50 ml methanol, 30 Efter opløsning og afdestillation af methanolet i vakuum tilsættes 2,8 ml (41,2 mol) chlorethanol. Efter oparbejdning og efter udkogning med 60 ml ethanol fås 11,3 g (67% af det teoretiske udbytte) af titelforbindelsen, 17

DK 1S8468B

smp.: 251-265°C (dekomponering).

Eksempel 8

Malonsyre-bis-[3,5-bis- (bis-2-hydroxyethylcarbamoyl) - 2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-analid] 5 a) Analogt som beskrevet i eksempel 2a) omsættes 131 g (100 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] (der er taget hensyn til dioxanindhold) med 94,5 g (900 mmol) diethanolamin og oparbejdes. Resten omrøres dog kun med 1 liter vand. Der fås 114 g 10 (75% af det teoretiske udbytte) malonsyre-bis-[3,5- bis-(bis-2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], smp.: 235-244°C (dekomponering).

b) Hydroxyethylering:

Analogt som beskrevet i eksempel 2b) behandles natrium= 15 methylat/(1,2-propylenglycol-opløsningen (fremstillet af 4,94 g (215 mmol) natrium) med 76,7 g (50 mmol) malonsyre-bis- [3,5-bis-(bis-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-trijodanilid],og blandingen fortyndes med methanol. Efter opløsning og afdestillation af methanolet i vakuum til-20 sættes 13,4 ml (200 mmol) 2-chlorethanol. Efter oparbejd

ning og afsaltning via ionbytter - ifølge eksempel 2b) -bringes råproduktet til krystallisation ved 16 timers kogning i 350 ml ethanol. Der fås 61,3 g (75,7% af det teoretiske udbytte), af titelforbindelsen, smp. 249-258°C

25 (dekomponering).

Eksempel 9

Fremstilling af en brugsfærdig opløsning:

Malonsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxy= isopropylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyDanilid] 617,08 g 18

DK 158468B

Calciumdinatriumedetat 0,10 g

Natriumbicarbonat 1,08 g

Aqua bidestillata til 1000 ml

Det skyggegivende stof opløses efter tilsætning af calcium= 5 dinatriumedetatet i noget'aqua bidestillata, og opløsningens pH-værdi indstilles på 7 ved tilsætning af natrium= carbonat. Efter indstilling af volumenet på 20 ml ved tilsætning af aqua 'bidestillata varmesteriliseres opløsningen derpå. Jodindholdet udgør 300 mg/ral.

10 Eksempel 10

Malonsyre-bis- [3', 5-bis- (2,3-d'ihydroxy-l-hydroxymethyl= propylcarbamoyl)-2,4 , 6-tri'jod-N'- (2-hydroxyethyl) -anilid] a) Analogt som beskrevet i eksempel la) omsættes 131 g (100 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(chlorcarbonyl).-2,4,6-15 trijodanilid] (der er taget hensyn til dioxanindhold) med 72,5 g (450 mmol) 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin- 5-ol eller med 55,4 g l,2,4-trihydroxy-3-aminobutan i nærværelse af 107 ml (450 mmol) tributylamin og oparbej des. Der fås 116 g (73% af det teoretiske udbytte), malon-20 syre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl= carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid], smp,: 254-263°C (dekomponer ing) .

bl Hydroxyethylering

En opløsning af natriummethylat (fremstillet af 4,94 g 25 natrium) i 20Q ml methanol og 215 ml 1,2-propylenglycol behandles ved 50°C med 79,9 g (50 mmol). malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl)-2,4,6-trijodanilid], Efter 15 min. forløb befries opløsningen for methanol i vakuum, behandles ved 50°C under kraf-30 tig omrøring med 13,4 ml (200 mmol) chlorethanol, holdes denne temperatur i 5 timer og omrøres yderligere natten over uden opvarmning. Den sædvanlige oparbejd-

DK 158468 B

19 ning ved fældning med acetone og afsaltning via ionbytter giver en inddampningsrest, som krystalliserer ved kogning med 350 ml ethanol. Udbytte af titelforbindelsen udgør 55,5 g (61,2% af det teoretiske udbytte),smp.: 5 245-257°C (dekomponering).

Eksempel 11

Malonsyre-bis- [3,5-bis- (1,3-dihydro-xyisopropylcarbamoyl) -2,4, S-trijod'-N- (2,3-dihydroxypropy1) -anilid]

En opløsning af natriummethylat (fremstillet af 4,94 g 10 natrium) i 300 ml methanol og 215 ml 1,2-propylenglycol behandles ved 50°C med 75,1 g (50 mmol) malonsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxyisopropylcarbamoyl)-2,4,6-tri= jodanilidj. Efter 15 min. forløb befries opløsningen i vakuum for methanol, behandles ved 50°C under kraf-15 tig omrøring med 16,7 ml (200 mmol) 3-chlorpropandiol, holdes denne temperatur i 5 timer og omrøres yderligere natten over uden opvarmning. Den sædvanlige oparbejdning ved fældning med acetone og afsaltning via ion= bytter ifølge eksempel 2b) giver en inddampningsrest, 20 som krystalliserer ved kogning med 350 ml isopropanol.

Udbytte af titelforbindelsen udgør 50,7 g (62,3% af det teoretiske udbytte), smp,: 229-242°C (dekomponering)..

Claims

1. N-hydroxyalkylerede dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl-5 2,4,6-tr i jodam* 1 ider), kendetegnet ved, at de har den almene formel I R1 R2 R\ K2 \ / ^ /

10. N I I CO CO 1. m’ r1 'yv n

15 N-CO-X-CO-N ^^Y^^CO-N^ 2 II· l· I ' hvori Ri betegner en lavere, ligekædet eller forgrenet mono-20 eller polyhydroxyalkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller Ri, r3 betegner en lavere mono- eller dihydroxyalkylgruppe, og X betegner en direkte binding eller en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe, som kan være afbrudt af et eller flere oxygenatomer eller substitueret med 25 hydroxy- eller alkoxygrupper.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er malonsyre-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropylcarbamo-yl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethy1)-an i 1 id]. 30

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er malonsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethy1)-anil id].

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er malonsyre-bis-[3,5-bis(2,3-dihydroxy-l-hydroxymethyl-propy1 carbamoyl)-2,4,6-tri jod-N-(2-hydroxyethy1)-ani 1 id]. DK 158468B

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er oxalsyre-bis-ESjS-bis-iljS-dihydroxyisopropylcarbamo-yl)-2,4,6-trijod-N(2-hydroxyethyl)-anil id]. 5

6, Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er oxalsyre-bis-[3,5-bi s-(2,3-di hydroxypropy 1-N-methyl carbamoyl )-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-anilid].

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 det er 3,6-dioxakorksyre-bis-[3,5-bis-(l,3-dihydroxyisopropyl- carbamoy1)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-an i 1 id].

8. Røntgenkontrastmiddel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1. 15

9. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 2-7. 20 25 30 35