JPH06345705A - テトラヨードベンゼン誘導体 - Google Patents
テトラヨードベンゼン誘導体Info
- Publication number
- JPH06345705A JPH06345705A JP5133549A JP13354993A JPH06345705A JP H06345705 A JPH06345705 A JP H06345705A JP 5133549 A JP5133549 A JP 5133549A JP 13354993 A JP13354993 A JP 13354993A JP H06345705 A JPH06345705 A JP H06345705A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- compound
- contrast
- bis
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【構成】 新規なヨードベンゼン誘導体、およびそれを
含有するＸ線造影剤組成物。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ3は同一又は異なっても良く、水素原
子、低級アルキル基又は非イオン性親水性基を示し、Ｒ
2及びＲ4は同一又は異なっても良く、非イオン性親水性
基を示す。） 【効果】 造影能、水溶性、粘度、安定性等の物理化学
的性質に優れた上に、さらに免易学的刺激能が低いため
安全性が高い。また、それを含有する組成物はＸ線造影
剤として有効に使用できる。
含有するＸ線造影剤組成物。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ3は同一又は異なっても良く、水素原
子、低級アルキル基又は非イオン性親水性基を示し、Ｒ
2及びＲ4は同一又は異なっても良く、非イオン性親水性
基を示す。） 【効果】 造影能、水溶性、粘度、安定性等の物理化学
的性質に優れた上に、さらに免易学的刺激能が低いため
安全性が高い。また、それを含有する組成物はＸ線造影
剤として有効に使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＸ線造影剤として用いら
れる新規な非イオン型ヨードベンゼン誘導体及び該化合
物を含有する造影剤組成物に関する。
れる新規な非イオン型ヨードベンゼン誘導体及び該化合
物を含有する造影剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｘ線造影検査は血管や臓器等の疾患にお
ける形態変化を明らかにし、正確な診断を行うのに有用
な手段であり広汎に用いられている。Ｘ線造影検査の
内、血管、尿路、脳室、気管支、脊髄、胆道、消化管等
の体腔の造影においては造影剤が不可欠である。これら
の器官はＸ線造影に陰性である為、画像にコントラスト
を与える目的でＸ線遮蔽効果を有する化合物が造影剤と
して投与される。ヨードベンゼン誘導体はこの目的を達
成する上で適しており、これまでに多くの化合物が開発
され、既に頻繁に用いられている。Ｘ線造影剤に要求さ
れる条件として、高造影能、低化学毒性、高水溶性、低
浸透圧、低副作用、低粘度、高安定性、低コスト等があ
げられる。この内、造影能に関しては、ヨードベンゼン
誘導体型造影剤の場合、１分子中のヨウ素の数が反映す
る。ヨウ素数が出来るだけ多いほうが造影能が優れる事
は明らかであるが、反面ヨウ素数を増やすことによって
好ましくない疎水性の向上や化学毒性の増加等が生じ
る。しかし、これは適当な親水性基を用いることである
程度回避できる。現在ベンゼン環１つ当たりヨウ素３原
子を持つ化合物が最も多く用いられている。最終的に
は、造影剤として用いうる物理的・化学的性質を備えた
上で、１mL当たり重量組成に換算して２５０mg以上のヨ
ウ素原子を含有するよう水溶液状態に製剤可能な化合物
が望ましい。
ける形態変化を明らかにし、正確な診断を行うのに有用
な手段であり広汎に用いられている。Ｘ線造影検査の
内、血管、尿路、脳室、気管支、脊髄、胆道、消化管等
の体腔の造影においては造影剤が不可欠である。これら
の器官はＸ線造影に陰性である為、画像にコントラスト
を与える目的でＸ線遮蔽効果を有する化合物が造影剤と
して投与される。ヨードベンゼン誘導体はこの目的を達
成する上で適しており、これまでに多くの化合物が開発
され、既に頻繁に用いられている。Ｘ線造影剤に要求さ
れる条件として、高造影能、低化学毒性、高水溶性、低
浸透圧、低副作用、低粘度、高安定性、低コスト等があ
げられる。この内、造影能に関しては、ヨードベンゼン
誘導体型造影剤の場合、１分子中のヨウ素の数が反映す
る。ヨウ素数が出来るだけ多いほうが造影能が優れる事
は明らかであるが、反面ヨウ素数を増やすことによって
好ましくない疎水性の向上や化学毒性の増加等が生じ
る。しかし、これは適当な親水性基を用いることである
程度回避できる。現在ベンゼン環１つ当たりヨウ素３原
子を持つ化合物が最も多く用いられている。最終的に
は、造影剤として用いうる物理的・化学的性質を備えた
上で、１mL当たり重量組成に換算して２５０mg以上のヨ
ウ素原子を含有するよう水溶液状態に製剤可能な化合物
が望ましい。
【０００３】化学毒性に関しては、通常医薬で使用され
る多くの化合物に比較してより高い安全性が要求され
る。その理由としてＸ線造影剤は治療薬等の医薬品に比
較して投与量がはるかに多い事があげられる。例えば、
冠動脈造影においては、ヨウ素換算３００mg/mL濃度の
造影剤が一回に２０〜６０mLも投与される。化学毒性の
評価には動物を用いた静脈内注射におけるＬＤ50値が指
針となる。ラット静脈内注射のＬＤ50値は、ヨウ素換算
２.０g/Kg以上、好ましくは１０.０g/Kg以上が望まれ
る。水溶性と浸透圧の問題に関しては、近年非イオン性
造影剤が開発されたことにより多大な進歩を遂げた。非
イオン性造影剤は、それまでのイオン性造影剤での問題
点であった副作用の低減に大きく貢献した。血管、尿
路、脊髄造影に用いられる造影剤に要求される物性の一
つに、高い水溶性がある。ヨードベンゼン誘導体の場合
この水溶性の確保の為、高極性基を導入する必要があ
る。イオン性造影剤では高極性基としてアミノ基、カル
ボキシル基等のイオン性官能基を導入し、何らかの塩の
形で用いられて来た。ところが、イオン性官能基は溶液
中でイオンに解離する為に非常に高い浸透圧を示し、数
々の副作用の主因となっていた。これを解決する為、近
年高極性基としてヒドロキシル基のような解離しない非
イオン性官能基を用いた化合物が開発され、副作用の発
生率が大幅に低減した。非イオン性の高極性基の導入は
低浸透圧化のみではなく、神経毒性などの毒性の低減に
も寄与していると言われている。
る多くの化合物に比較してより高い安全性が要求され
る。その理由としてＸ線造影剤は治療薬等の医薬品に比
較して投与量がはるかに多い事があげられる。例えば、
冠動脈造影においては、ヨウ素換算３００mg/mL濃度の
造影剤が一回に２０〜６０mLも投与される。化学毒性の
評価には動物を用いた静脈内注射におけるＬＤ50値が指
針となる。ラット静脈内注射のＬＤ50値は、ヨウ素換算
２.０g/Kg以上、好ましくは１０.０g/Kg以上が望まれ
る。水溶性と浸透圧の問題に関しては、近年非イオン性
造影剤が開発されたことにより多大な進歩を遂げた。非
イオン性造影剤は、それまでのイオン性造影剤での問題
点であった副作用の低減に大きく貢献した。血管、尿
路、脊髄造影に用いられる造影剤に要求される物性の一
つに、高い水溶性がある。ヨードベンゼン誘導体の場合
この水溶性の確保の為、高極性基を導入する必要があ
る。イオン性造影剤では高極性基としてアミノ基、カル
ボキシル基等のイオン性官能基を導入し、何らかの塩の
形で用いられて来た。ところが、イオン性官能基は溶液
中でイオンに解離する為に非常に高い浸透圧を示し、数
々の副作用の主因となっていた。これを解決する為、近
年高極性基としてヒドロキシル基のような解離しない非
イオン性官能基を用いた化合物が開発され、副作用の発
生率が大幅に低減した。非イオン性の高極性基の導入は
低浸透圧化のみではなく、神経毒性などの毒性の低減に
も寄与していると言われている。
【０００４】Ｘ線造影剤の副作用としては、投与後比較
的短期間の間に生じる嘔気、痒疹、熱感等の軽いものか
ら、循環障害、肺浮腫、心停止等の死亡につながる重篤
なものまで報告されている。非イオン性造影剤の開発に
より副作用の発生率は低下したものの、完全に解決され
てはいない。副作用の発生機構に関しては、数々の研究
例があるがまだ明らかにされていない点も多い。ラッサ
ー（Lasser）等は副作用の要因を造影剤自体の有する化
学毒性に起因するものと、造影剤によって誘発される全
身反応に起因するものの２種に分類した［Lasser EC et
al.,Invest.Radiol.15,S2-S5(1980)］。前者は前述の
化学毒性の測定によってある程度予測可能である。とこ
ろが後者については発生機構が複雑である為、予測が困
難である。現在その指標として、アレルギー反応に関与
する生体物質の挙動を捕らえる方法が有用であると考え
られている。粘度に関しては、通常注入は注射器をもっ
て行われる為、高粘度は投与者の負担を大きくすること
になる。即ち、使用濃度においてなるだけ低粘度である
ことが好ましく、濃度３００mgI/mL濃度において、３７
℃で６.５ｃｐ以下が望ましい。
的短期間の間に生じる嘔気、痒疹、熱感等の軽いものか
ら、循環障害、肺浮腫、心停止等の死亡につながる重篤
なものまで報告されている。非イオン性造影剤の開発に
より副作用の発生率は低下したものの、完全に解決され
てはいない。副作用の発生機構に関しては、数々の研究
例があるがまだ明らかにされていない点も多い。ラッサ
ー（Lasser）等は副作用の要因を造影剤自体の有する化
学毒性に起因するものと、造影剤によって誘発される全
身反応に起因するものの２種に分類した［Lasser EC et
al.,Invest.Radiol.15,S2-S5(1980)］。前者は前述の
化学毒性の測定によってある程度予測可能である。とこ
ろが後者については発生機構が複雑である為、予測が困
難である。現在その指標として、アレルギー反応に関与
する生体物質の挙動を捕らえる方法が有用であると考え
られている。粘度に関しては、通常注入は注射器をもっ
て行われる為、高粘度は投与者の負担を大きくすること
になる。即ち、使用濃度においてなるだけ低粘度である
ことが好ましく、濃度３００mgI/mL濃度において、３７
℃で６.５ｃｐ以下が望ましい。
【０００５】また、安定性に関しては、室温保存で化学
変化を起こさないことはもちろん、オートクレーブ滅菌
に耐えうる安定性が要求される。注射剤として十分な滅
菌に必要な条件は通常１２０℃，２０分が目安となり、
少なくともこの条件での安定性が要求される。ヨードベ
ンゼン誘導体の非イオン性Ｘ線造影剤は、次に示すよう
に既に多くの化合物が公知となっている。特公昭５６−
２３４０４号で３,５−ジ置換−２,４,６−トリヨード
アニリン誘導体が開示されている。特公昭５８−２７２
６４号では２,４,６−トリヨードイソフタル酸誘導体が
開示されている。また特開昭６１−９１１６１号ではト
リヨードトリアミノベンゼン誘導体が開示されている。
さらに特公昭６０−２３１０８号では、２量体型の非イ
オン性造影剤が開示されている。２量体にすることによ
ってより１分子当たりのヨウ素含量が高く出来る。これ
らの化合物は前記の造影剤に要求される条件をほとんど
満たしているが、未だ解決されない問題点も残されてい
る。その一つとして前述の副作用の問題があげられる。
イオン性造影剤に比較し副作用発生率は低減したもの
の、非イオン性造影剤においても副作用の症例が報告さ
れており、さらに安全な造影剤が望まれている。
変化を起こさないことはもちろん、オートクレーブ滅菌
に耐えうる安定性が要求される。注射剤として十分な滅
菌に必要な条件は通常１２０℃，２０分が目安となり、
少なくともこの条件での安定性が要求される。ヨードベ
ンゼン誘導体の非イオン性Ｘ線造影剤は、次に示すよう
に既に多くの化合物が公知となっている。特公昭５６−
２３４０４号で３,５−ジ置換−２,４,６−トリヨード
アニリン誘導体が開示されている。特公昭５８−２７２
６４号では２,４,６−トリヨードイソフタル酸誘導体が
開示されている。また特開昭６１−９１１６１号ではト
リヨードトリアミノベンゼン誘導体が開示されている。
さらに特公昭６０−２３１０８号では、２量体型の非イ
オン性造影剤が開示されている。２量体にすることによ
ってより１分子当たりのヨウ素含量が高く出来る。これ
らの化合物は前記の造影剤に要求される条件をほとんど
満たしているが、未だ解決されない問題点も残されてい
る。その一つとして前述の副作用の問題があげられる。
イオン性造影剤に比較し副作用発生率は低減したもの
の、非イオン性造影剤においても副作用の症例が報告さ
れており、さらに安全な造影剤が望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、造影
能、水溶性、粘度、安定性等の物理化学的性質を満たし
た上で、１分子当たりのヨウ素含量を増やすことで１mL
当たりの分子数を減らし、その結果少ない投与量で従来
の非イオン性造影剤と同程度の造影能を有し、副作用の
発生が少なく安全性の高い非イオン性Ｘ線造影剤を提供
することである。
能、水溶性、粘度、安定性等の物理化学的性質を満たし
た上で、１分子当たりのヨウ素含量を増やすことで１mL
当たりの分子数を減らし、その結果少ない投与量で従来
の非イオン性造影剤と同程度の造影能を有し、副作用の
発生が少なく安全性の高い非イオン性Ｘ線造影剤を提供
することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】前記目的は、本発明によ
る化１で示されるヨードベンゼン誘導体によって達成さ
れる。
る化１で示されるヨードベンゼン誘導体によって達成さ
れる。
【０００８】
【化２】
【０００９】（式中、Ｒ1及びＲ3は同一又は異なっても
良く、水素原子、低級アルキル基又は非イオン性親水性
基を示し、Ｒ2及びＲ4は同一又は異なっても良く、非イ
オン性親水性基を示す。）
良く、水素原子、低級アルキル基又は非イオン性親水性
基を示し、Ｒ2及びＲ4は同一又は異なっても良く、非イ
オン性親水性基を示す。）
【００１０】さらに、前記目的は前記化１に示されるヨ
ードベンゼン誘導体を含有するＸ線造影剤組成物によっ
て達成される。前記目的はさらに前記ヨードベンゼン誘
導体を成分とするＸ線造影剤組成物によって達成され
る。本発明のヨードベンゼン誘導体における低級アルキ
ル基とは、直鎖あるいは枝分かれ構造の何れでも良い
が、好ましくは炭素数１〜６個の炭素原子よりなるもの
が良い。例をあげるならば、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、３級ブチル
等を用いることが可能である。非イオン性親水性基と
は、高い極性を有する置換基であってかつ水溶液中でイ
オン化しないものであり、ヒドロキシアルキル基、シア
ノアルキル基、ポリエーテル基、さらに糖残基を用いる
ことも可能である。又、基のなかにエーテル結合、エス
テル結合、アミド結合等を含んでいても良い。この例と
しては、２個以上の非イオン性親水性基がこれらの結合
を介して多量化された状態にある場合があげられる。
ードベンゼン誘導体を含有するＸ線造影剤組成物によっ
て達成される。前記目的はさらに前記ヨードベンゼン誘
導体を成分とするＸ線造影剤組成物によって達成され
る。本発明のヨードベンゼン誘導体における低級アルキ
ル基とは、直鎖あるいは枝分かれ構造の何れでも良い
が、好ましくは炭素数１〜６個の炭素原子よりなるもの
が良い。例をあげるならば、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、３級ブチル
等を用いることが可能である。非イオン性親水性基と
は、高い極性を有する置換基であってかつ水溶液中でイ
オン化しないものであり、ヒドロキシアルキル基、シア
ノアルキル基、ポリエーテル基、さらに糖残基を用いる
ことも可能である。又、基のなかにエーテル結合、エス
テル結合、アミド結合等を含んでいても良い。この例と
しては、２個以上の非イオン性親水性基がこれらの結合
を介して多量化された状態にある場合があげられる。
【００１１】ヒドロキシアルキル基とは幾つかのヒドロ
キシル基で置換された直鎖もしくは枝分かれ構造を有す
るアルキル基を示すが、アミド結合のとなりの炭素には
ヒドロキシル基が置換されていないもので、好ましくは
炭素数４〜７で構成され、ヒドロキシル基が３〜７個の
ものが良い。用いうるヒドロキシアルキル基の例として
は、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−
ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］2、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ
2ＯＨ）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ
2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、−ＣＨ2［ＣＨ（Ｏ
Ｈ）］4ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）［ＣＨ（Ｏ
Ｈ）］3ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］2ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）2、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2Ｏ
Ｈ）2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
（ＣＨ2ＯＨ）3、−ＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］5ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）［ＣＨ（ＯＨ）］4ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）［ＣＨ（ＯＨ）］3ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］3ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ［ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ
2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）
3、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ2０Ｈ）2］ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ等がある。
キシル基で置換された直鎖もしくは枝分かれ構造を有す
るアルキル基を示すが、アミド結合のとなりの炭素には
ヒドロキシル基が置換されていないもので、好ましくは
炭素数４〜７で構成され、ヒドロキシル基が３〜７個の
ものが良い。用いうるヒドロキシアルキル基の例として
は、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−
ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］2、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ
2ＯＨ）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ
2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、−ＣＨ2［ＣＨ（Ｏ
Ｈ）］4ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）［ＣＨ（Ｏ
Ｈ）］3ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］2ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）2、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2Ｏ
Ｈ）2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
（ＣＨ2ＯＨ）3、−ＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］5ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）［ＣＨ（ＯＨ）］4ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）［ＣＨ（ＯＨ）］3ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＨ2［ＣＨ（ＯＨ）］3ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、
−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ［ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ
2Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）
3、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ2０Ｈ）2］ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ等がある。
【００１２】また、基の中にエ−テル結合を有するもの
としては、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ
2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ
2ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2Ｏ
Ｈ）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ2ＯＨ］2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−
ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ2
ＯＨ）2、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＨ［ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2等があるが、無論ここに記す以外の
ものでも良い。
としては、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ
2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ
2ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2Ｏ
Ｈ）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ2ＯＨ］2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−
ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ2
ＯＨ）2、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2ＯＨ］ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＣＨ2ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ］ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＨ［ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ］ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2Ｏ
ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2等があるが、無論ここに記す以外の
ものでも良い。
【００１３】本発明に関わるヨードベンゼン誘導体を製
造するに当たっては、容易に入手可能な５−アミノイソ
フタル酸を原料とし、ベンゼン環へのトリヨウ素化反
応、アミノ基のヨウ素との置換反応、さらにカルボキシ
ル基へのアミド型側鎖の導入の３つの工程を経て成し得
る。５−アミノ酸のトリヨウ素化反応は、種々の公知の
方法に従って成し得る。例えば、希酸存在下塩化ヨウ素
と反応させたり、NaICl2と反応させたり、過酸化水素存
在下ヨウ素と反応、あるいはモルホリン、トリエチルア
ミン等の塩基存在下ヨウ素と反応させる等の条件で得る
ことが出来る。反応溶媒には、水のほかアルコール、
１,４−ジオキサン、アセトン等が用いられる。アニリ
ン性アミノ基をヨウ素に置き換える反応は、アミノ基を
脱離しやすい形に変換し、次いでヨウ化物イオンによっ
て求核置換反応させることにより遂行される。アミノ基
を脱離しやすい形に変換する例としては、塩酸存在下、
水及びテトラヒドロフラン等の極性溶媒中で、亜硝酸ナ
トリウムを用いたジアゾ化があげられる。この反応に続
くヨウ化物イオンによる求核置換は適当な金属とのヨウ
化化合物と水溶液中で反応させることによって行われ
る。このヨウ化化合物の例としては、アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属との塩、即ち、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム、ヨウ化マグネシウム等があげられる。
造するに当たっては、容易に入手可能な５−アミノイソ
フタル酸を原料とし、ベンゼン環へのトリヨウ素化反
応、アミノ基のヨウ素との置換反応、さらにカルボキシ
ル基へのアミド型側鎖の導入の３つの工程を経て成し得
る。５−アミノ酸のトリヨウ素化反応は、種々の公知の
方法に従って成し得る。例えば、希酸存在下塩化ヨウ素
と反応させたり、NaICl2と反応させたり、過酸化水素存
在下ヨウ素と反応、あるいはモルホリン、トリエチルア
ミン等の塩基存在下ヨウ素と反応させる等の条件で得る
ことが出来る。反応溶媒には、水のほかアルコール、
１,４−ジオキサン、アセトン等が用いられる。アニリ
ン性アミノ基をヨウ素に置き換える反応は、アミノ基を
脱離しやすい形に変換し、次いでヨウ化物イオンによっ
て求核置換反応させることにより遂行される。アミノ基
を脱離しやすい形に変換する例としては、塩酸存在下、
水及びテトラヒドロフラン等の極性溶媒中で、亜硝酸ナ
トリウムを用いたジアゾ化があげられる。この反応に続
くヨウ化物イオンによる求核置換は適当な金属とのヨウ
化化合物と水溶液中で反応させることによって行われ
る。このヨウ化化合物の例としては、アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属との塩、即ち、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム、ヨウ化マグネシウム等があげられる。
【００１４】イソフタル酸のカルボキシル基へのアミド
型側鎖の導入も、数々の公知の方法で得られる。例え
ば、酸ハロゲン化物法、エステル化を経た後のアミド
化、混合酸無水物法、縮合剤を使用する方法等で達成す
ることが出来る。酸ハロゲン化法の場合、例えばイソフ
タル酸に塩化チオニルを反応させて酸塩化物とした後、
該当する親水性側鎖を有するアミンを反応させて行うこ
とが出来る。この場合ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド等の適当な溶媒を使用しても良い。またエステル化
を経る方法では、先ず酸存在下アルコールと脱水反応を
行う等の方法でカルボン酸エステルとし、さらに該当す
るアミンと反応を行いアミド化合物を得る。何れの場合
も、導入する親水性側鎖を有するアミンに存在するアミ
ノ基以外の官能基が反応に関与する可能性のある場合、
予め保護して用いることが必要となる。得られた最終生
成物の精製は活性炭処理、イオン交換による脱塩、カラ
ムクロマトグラフ、あるいは再結晶等の合成化学におけ
る常法によって行われる。また本発明において、化１に
示されるヨードベンゼン誘導体をＸ線造影剤組成物とし
て用いる為には、緩衝剤や安定剤等の通常の注射用製剤
に用いられる添加物を付与した水溶液とする。緩衝剤と
しては、トリスヒドロキシアミノメタン、リン酸塩、ホ
ウ酸塩等が用いられ、安定剤としてはエチレンジアミン
４酢酸塩等が用いられる。得られた水溶液は濾過後、ア
ンプルやバイアル等に封入し、オートクレーブ滅菌を行
い造影に用いる。
型側鎖の導入も、数々の公知の方法で得られる。例え
ば、酸ハロゲン化物法、エステル化を経た後のアミド
化、混合酸無水物法、縮合剤を使用する方法等で達成す
ることが出来る。酸ハロゲン化法の場合、例えばイソフ
タル酸に塩化チオニルを反応させて酸塩化物とした後、
該当する親水性側鎖を有するアミンを反応させて行うこ
とが出来る。この場合ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド等の適当な溶媒を使用しても良い。またエステル化
を経る方法では、先ず酸存在下アルコールと脱水反応を
行う等の方法でカルボン酸エステルとし、さらに該当す
るアミンと反応を行いアミド化合物を得る。何れの場合
も、導入する親水性側鎖を有するアミンに存在するアミ
ノ基以外の官能基が反応に関与する可能性のある場合、
予め保護して用いることが必要となる。得られた最終生
成物の精製は活性炭処理、イオン交換による脱塩、カラ
ムクロマトグラフ、あるいは再結晶等の合成化学におけ
る常法によって行われる。また本発明において、化１に
示されるヨードベンゼン誘導体をＸ線造影剤組成物とし
て用いる為には、緩衝剤や安定剤等の通常の注射用製剤
に用いられる添加物を付与した水溶液とする。緩衝剤と
しては、トリスヒドロキシアミノメタン、リン酸塩、ホ
ウ酸塩等が用いられ、安定剤としてはエチレンジアミン
４酢酸塩等が用いられる。得られた水溶液は濾過後、ア
ンプルやバイアル等に封入し、オートクレーブ滅菌を行
い造影に用いる。
【００１５】本発明に関わる造影剤組成物の副作用発生
予測の指標として、我々は遊離ヒスタミン量と補体活性
値を用いた。造影剤の投与による副作用の発生とヒスタ
ミン遊離の関連に関しては、次の例が報告されている。
ペーター（Peter）等は、ヨード造影剤としてメチル
グルカミン イオジパメート（methyl glucanine iodip
amate）を投与した場合、副作用発現例では発現しなか
った場合に比較して遊離ヒスタミン値が２倍になったと
報告している［Peter G.A. etal.,The Journal of Alle
rgy 38,74-83(1966)］。シーゲル（Siegel）等は、ヨー
ド造影剤により副作用が生じた患者の白血球内ヒスタミ
ン値を測定したところ、正常人の１.５〜２倍量であっ
たと報告している［Siegel R.L. et al.,Investigative
Radiology 11,98-101(1975)］。さらにロッカ（Rockat
t）等は、培養肥満細胞を用いて造影剤投与によるヒス
タミン遊離を直接証明している［Rockatt S.D. et al.,
Investigative Radiology 7,177(1972)］。この他に
も、ヒスタミン遊離が副作用の発現に関与している事を
証明する実験例が多数報告されている。
予測の指標として、我々は遊離ヒスタミン量と補体活性
値を用いた。造影剤の投与による副作用の発生とヒスタ
ミン遊離の関連に関しては、次の例が報告されている。
ペーター（Peter）等は、ヨード造影剤としてメチル
グルカミン イオジパメート（methyl glucanine iodip
amate）を投与した場合、副作用発現例では発現しなか
った場合に比較して遊離ヒスタミン値が２倍になったと
報告している［Peter G.A. etal.,The Journal of Alle
rgy 38,74-83(1966)］。シーゲル（Siegel）等は、ヨー
ド造影剤により副作用が生じた患者の白血球内ヒスタミ
ン値を測定したところ、正常人の１.５〜２倍量であっ
たと報告している［Siegel R.L. et al.,Investigative
Radiology 11,98-101(1975)］。さらにロッカ（Rockat
t）等は、培養肥満細胞を用いて造影剤投与によるヒス
タミン遊離を直接証明している［Rockatt S.D. et al.,
Investigative Radiology 7,177(1972)］。この他に
も、ヒスタミン遊離が副作用の発現に関与している事を
証明する実験例が多数報告されている。
【００１６】副作用と補体系の関与に関しては次の報告
がある。アロヤブ（Arroyave）等は、造影剤の投与によ
り補体活性の指標値である５０％溶血値(ＣＨ５０)が低
下したというデータを報告している［Arroyave C.M.et
al.,J.Allegy.Clin.Immunol.63,276-280(1979)］。ティ
ル（Till）等は、副作用発現例においてＣＨ５０の有意
な低下が見られた事を報告している［Till G.R.et al.,
Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.56,543-550(1978)］。
またコルブ（Kolb）等は、造影剤によって補体タンパク
質の構造変化が生じ活性化が起こると報告している［Ko
lb W.P.,J.Immunol.121,1232-1238(1978)］。以上、上
述したようにヒスタミン等の化学伝達物質、補体系やキ
ニン系に関与する各因子、ｃ−ＡＭＰのような細胞内伝
達因子等の挙動と副作用発生との関係が実証された例が
多く報告されており、また、イオン性造影剤と非イオン
性造影剤についてこれらの測定値を比較した研究では、
副作用の生じ易いイオン性造影剤の方が明らかに免疫学
的刺激能が高く、副作用発生の確率とこれらの指標値が
ある程度の相関を有しているという結果が報告されてい
る。そのため、造影剤によって誘発される副作用予測の
指標として、アレルギー反応に関与する生体物質の挙動
を捕らえる方法が有用であると考え、該遊離ヒスタミン
量と補体活性値を用いた。以下に実施例を示して本発明
をさらに具体的に説明する。
がある。アロヤブ（Arroyave）等は、造影剤の投与によ
り補体活性の指標値である５０％溶血値(ＣＨ５０)が低
下したというデータを報告している［Arroyave C.M.et
al.,J.Allegy.Clin.Immunol.63,276-280(1979)］。ティ
ル（Till）等は、副作用発現例においてＣＨ５０の有意
な低下が見られた事を報告している［Till G.R.et al.,
Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.56,543-550(1978)］。
またコルブ（Kolb）等は、造影剤によって補体タンパク
質の構造変化が生じ活性化が起こると報告している［Ko
lb W.P.,J.Immunol.121,1232-1238(1978)］。以上、上
述したようにヒスタミン等の化学伝達物質、補体系やキ
ニン系に関与する各因子、ｃ−ＡＭＰのような細胞内伝
達因子等の挙動と副作用発生との関係が実証された例が
多く報告されており、また、イオン性造影剤と非イオン
性造影剤についてこれらの測定値を比較した研究では、
副作用の生じ易いイオン性造影剤の方が明らかに免疫学
的刺激能が高く、副作用発生の確率とこれらの指標値が
ある程度の相関を有しているという結果が報告されてい
る。そのため、造影剤によって誘発される副作用予測の
指標として、アレルギー反応に関与する生体物質の挙動
を捕らえる方法が有用であると考え、該遊離ヒスタミン
量と補体活性値を用いた。以下に実施例を示して本発明
をさらに具体的に説明する。
【００１７】
（実施例１）２,４,５,６−テトラヨードイソフタル酸
−１,３−ビス（２,３,４−トリヒドロキシブチル）ジ
アミド（化２）の合成
−１,３−ビス（２,３,４−トリヒドロキシブチル）ジ
アミド（化２）の合成
【００１８】
【表１】
【００１９】
【化３】
【００２０】表１に示す経路で、化２に示す２,４,５,
６−テトラヨードイソフタル酸−１,３−ビス（２,３,
４−トリヒドロキシブチル）ジアミドの合成を行った。
その詳細は下記のとおりである。なお、下記各実施例の
個々の化合物の合成法とスペクトルデータを以下に示
す。構造確認に用いた機器と測定条件は次の通りであ
る。
６−テトラヨードイソフタル酸−１,３−ビス（２,３,
４−トリヒドロキシブチル）ジアミドの合成を行った。
その詳細は下記のとおりである。なお、下記各実施例の
個々の化合物の合成法とスペクトルデータを以下に示
す。構造確認に用いた機器と測定条件は次の通りであ
る。
【００２１】核磁気共鳴分析(NMR) 装置：日本電子
製ＥＸ−９０型（９０ＭＨｚ） 測定溶媒：ＣＤＣｌ3(記載の無い場合） 赤外分光分析（ＩＲ） 装置：日本分光製ＩＲ−
８１０型 測定方法：クロロホルム溶液又はＫＢｒ錠剤法 質量分析(MS) 装置：日本電子製Ｄ−３００
型 イオン化法：ＦＡＢ(グリセリンマトリックス)
製ＥＸ−９０型（９０ＭＨｚ） 測定溶媒：ＣＤＣｌ3(記載の無い場合） 赤外分光分析（ＩＲ） 装置：日本分光製ＩＲ−
８１０型 測定方法：クロロホルム溶液又はＫＢｒ錠剤法 質量分析(MS) 装置：日本電子製Ｄ−３００
型 イオン化法：ＦＡＢ(グリセリンマトリックス)
【００２２】５−アミノ−２，４，６−トリヨ−ドイ
ソフタル酸の合成 ５−アミノイソフタル酸（アルドリッチ(Aldrich)社
製）２.０Kg（１１.０mol）を希塩酸（水２００L ，濃
塩酸５００mL）に懸濁した。８５℃に温度を保ちながら
滴下漏斗より塩化ヨウ素（和光純薬社製）１.７Kg（３
３.０mol）を約３０分かけて滴下し、その後３時間かき
まぜながら反応を行った。室温まで放冷し１３時間かき
混ぜた後吸引濾取し、冷水で３回洗浄した。得られた粉
末を真空デシケーター内で乾燥し、５−アミノ−２,４,
６−トリヨ−ドイソフタル酸を得た。 収量：５.３Kg （８１％） IR (νcm-1)：３３００（Ｏ−Ｈ）1 H-NMR(δppm)：５.２（ｂｓ，Ａｒ−ＮＨｘ２）
ソフタル酸の合成 ５−アミノイソフタル酸（アルドリッチ(Aldrich)社
製）２.０Kg（１１.０mol）を希塩酸（水２００L ，濃
塩酸５００mL）に懸濁した。８５℃に温度を保ちながら
滴下漏斗より塩化ヨウ素（和光純薬社製）１.７Kg（３
３.０mol）を約３０分かけて滴下し、その後３時間かき
まぜながら反応を行った。室温まで放冷し１３時間かき
混ぜた後吸引濾取し、冷水で３回洗浄した。得られた粉
末を真空デシケーター内で乾燥し、５−アミノ−２,４,
６−トリヨ−ドイソフタル酸を得た。 収量：５.３Kg （８１％） IR (νcm-1)：３３００（Ｏ−Ｈ）1 H-NMR(δppm)：５.２（ｂｓ，Ａｒ−ＮＨｘ２）
【００２３】２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル酸の合成 ５−アミノ−２,４,６−トリヨ−ドイソフタル酸２.０K
g（３.３６mol）を５０％塩酸水溶液４L とテトラヒド
ロフラン４L の混合溶媒に懸濁し、そこへ亜硝酸ナトリ
ウム２５０g（３.６２mol）を水２L に溶かした水溶液
を氷冷下かき混ぜながら滴下漏斗を用い２０分かけて滴
下し、更に２０分間かき混ぜた。次に、この反応溶液に
ヨウ化カリウム１.４Kg（８.４３mol）を水１.５L に溶
かした水溶液を室温下かき混ぜながら滴下漏斗を用い３
０分かけて滴下し、更にそのまま２時間かき混ぜた。反
応後、水１０L を加えて希釈し、クロロホルム３L で５
回抽出し、有機層を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液、５％二亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水それ
ぞれ３L で２回づつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。これを減圧濃縮し、酢酸エチルを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトにより精製した。溶出物を
ロータリーエバポレーターにて蒸発乾固し、さらに真空
デシケーター中で５日以上乾燥した。 収量１.９６Kg （８７％） IR (νcm-1)：３３００（Ｏ−Ｈ），１６９０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,DMSO-d6)：１２.５（ｍ，Ａｒ−ＣＯ2Ｈ
ｘ２）
g（３.３６mol）を５０％塩酸水溶液４L とテトラヒド
ロフラン４L の混合溶媒に懸濁し、そこへ亜硝酸ナトリ
ウム２５０g（３.６２mol）を水２L に溶かした水溶液
を氷冷下かき混ぜながら滴下漏斗を用い２０分かけて滴
下し、更に２０分間かき混ぜた。次に、この反応溶液に
ヨウ化カリウム１.４Kg（８.４３mol）を水１.５L に溶
かした水溶液を室温下かき混ぜながら滴下漏斗を用い３
０分かけて滴下し、更にそのまま２時間かき混ぜた。反
応後、水１０L を加えて希釈し、クロロホルム３L で５
回抽出し、有機層を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液、５％二亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水それ
ぞれ３L で２回づつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。これを減圧濃縮し、酢酸エチルを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトにより精製した。溶出物を
ロータリーエバポレーターにて蒸発乾固し、さらに真空
デシケーター中で５日以上乾燥した。 収量１.９６Kg （８７％） IR (νcm-1)：３３００（Ｏ−Ｈ），１６９０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,DMSO-d6)：１２.５（ｍ，Ａｒ−ＣＯ2Ｈ
ｘ２）
【００２４】２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル
酸ジクロリドの合成 ２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル酸６７０g（１.
０mol）をジメチルホルムアミド８５０mLに溶かし、氷
冷下かきまぜながら塩化チオニル２１８mL（３.０mol）
を滴下漏斗を用い３０分かけて滴下し、室温に戻して１
時間かきまぜた。反応後、水５L で希釈し、クロロホル
ム１L で４回抽出し、抽出液を合わせて飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水それぞれ５００mLで２回ずつ洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
濃縮後、酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：４を溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトで精製した。 収量 ６５２g （９２％） IR (νcm-1)：１７９０（Ｃ＝Ｏ）1 H-NMR(δppm)：ピ−クなし
酸ジクロリドの合成 ２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル酸６７０g（１.
０mol）をジメチルホルムアミド８５０mLに溶かし、氷
冷下かきまぜながら塩化チオニル２１８mL（３.０mol）
を滴下漏斗を用い３０分かけて滴下し、室温に戻して１
時間かきまぜた。反応後、水５L で希釈し、クロロホル
ム１L で４回抽出し、抽出液を合わせて飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水それぞれ５００mLで２回ずつ洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
濃縮後、酢酸エチル：n−ヘキサン＝１：４を溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトで精製した。 収量 ６５２g （９２％） IR (νcm-1)：１７９０（Ｃ＝Ｏ）1 H-NMR(δppm)：ピ−クなし
【００２５】２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル
酸−１,３−ビス［２−ヒドロキシ−２−（２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ジア
ミドの合成 ２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル酸ジクロリド７
１.０g（０.１０mol）をジメチルホルムアミド１５０mL
に溶かした溶液を、特開昭５８−１１６４７８号に記載
されている方法で合成した、２−アミノ−１（２,２−
ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エタノ−
ル４８.４g（０.３０mol）と、トリエチルアミン（和光
純薬社製）４１.８mL（０.３０mol）をジメチルホルム
アミド２５０mLに溶かした溶液中に氷冷下、かき混ぜな
がら滴下漏斗を用いて１５分間で加え、その後室温にし
て１６時間反応を行なった。反応混合物に水２L を加え
て希釈し、酢酸エチル５００mLで３回抽出した。有機層
を合わせて飽和炭酸ナトリウム水溶液２００mL、水３０
０mLと飽和食塩水３００mLで洗浄し、無水流酸ナトリウ
ム上で乾燥した。減圧濃縮後、酢酸エチル：n−ヘキサ
ン＝１：２を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
により精製し、２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル
酸−１,３−ビス［２−ヒドロキシ−２−（２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ジア
ミドを得た。 収量：７０.８g （７４％） IR (νcm-1)：３３００（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−Ｃ−ＣＨ3ｘ５），１.
４（ｓ，Ｏ−Ｃ−ＣＨ3ｘ７），３.５（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ
４），３.５−４.６（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ８），６.４（ｂ
ｓ，ＣＯＮＨｘ２）
酸−１,３−ビス［２−ヒドロキシ−２−（２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ジア
ミドの合成 ２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル酸ジクロリド７
１.０g（０.１０mol）をジメチルホルムアミド１５０mL
に溶かした溶液を、特開昭５８−１１６４７８号に記載
されている方法で合成した、２−アミノ−１（２,２−
ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エタノ−
ル４８.４g（０.３０mol）と、トリエチルアミン（和光
純薬社製）４１.８mL（０.３０mol）をジメチルホルム
アミド２５０mLに溶かした溶液中に氷冷下、かき混ぜな
がら滴下漏斗を用いて１５分間で加え、その後室温にし
て１６時間反応を行なった。反応混合物に水２L を加え
て希釈し、酢酸エチル５００mLで３回抽出した。有機層
を合わせて飽和炭酸ナトリウム水溶液２００mL、水３０
０mLと飽和食塩水３００mLで洗浄し、無水流酸ナトリウ
ム上で乾燥した。減圧濃縮後、酢酸エチル：n−ヘキサ
ン＝１：２を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
により精製し、２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル
酸−１,３−ビス［２−ヒドロキシ−２−（２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ジア
ミドを得た。 収量：７０.８g （７４％） IR (νcm-1)：３３００（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−Ｃ−ＣＨ3ｘ５），１.
４（ｓ，Ｏ−Ｃ−ＣＨ3ｘ７），３.５（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ
４），３.５−４.６（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ８），６.４（ｂ
ｓ，ＣＯＮＨｘ２）
【００２６】２,４,５,６,テトラヨードイソフタル酸
−１,３−ビス（２,３,４−トリヒドロキシブチル）ジ
アミド（化２）の合成 ２，４，５，６−テトラヨ−ドイソフタル酸−１，３−
ビス［２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ジアミド６０．
０g（０．０６６mol）をメタノ−ル３００mLに溶かし、
アンバ−リスト−１５（ロ−ム アンド ハ−ス社製）１
０gを加えて４時間かき混ぜながら還流し、アセトニド
の加水分解を行なった。反応後アンバ−リスト−１５を
濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、化２に示す２，
４，５，６−テトラヨードイソフタル酸−１，３−ビス
（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ジアミドを得
た。 収量：５４.９g （出発物質からの総収率４６％） 分子式：Ｃ16Ｈ20Ｉ4Ｎ2Ｏ8 IR (νcm-1)：３３５０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.５（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ４），３.
５−４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１０），６.３（ｂｓ，ＣＯ
ＮＨｘ２） FAB-MS(M/Z)：８７７ （ＭＨ+）
−１,３−ビス（２,３,４−トリヒドロキシブチル）ジ
アミド（化２）の合成 ２，４，５，６−テトラヨ−ドイソフタル酸−１，３−
ビス［２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）エチル］ジアミド６０．
０g（０．０６６mol）をメタノ−ル３００mLに溶かし、
アンバ−リスト−１５（ロ−ム アンド ハ−ス社製）１
０gを加えて４時間かき混ぜながら還流し、アセトニド
の加水分解を行なった。反応後アンバ−リスト−１５を
濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、化２に示す２，
４，５，６−テトラヨードイソフタル酸−１，３−ビス
（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ジアミドを得
た。 収量：５４.９g （出発物質からの総収率４６％） 分子式：Ｃ16Ｈ20Ｉ4Ｎ2Ｏ8 IR (νcm-1)：３３５０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.５（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ４），３.
５−４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１０），６.３（ｂｓ，ＣＯ
ＮＨｘ２） FAB-MS(M/Z)：８７７ （ＭＨ+）
【００２７】（実施例２）２,４,５,６−テトラヨ−ド
イソフタル酸−１,３−ビス（１,２,４,５−テトラヒド
ロキシペンチ−３−イル）ジアミド（化３）の合成１,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル）−１−アミノメタンの合成 −１） １,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジ
オキソラン−４−イル）メタノ−ルの合成 キシリト−ル（和光純薬社製）１２５g（１.０mol）を
無水ジメチルホルムアミド１L に懸濁し、パラトルエン
スルホン酸３００mgと、アセトンジメチルアセタ−ル
（東京化成社製）４００mL（３.３mol）を加え、８０℃
のオイルバス上で３時間かき混ぜて反応を行なった。ト
リエチルアミン（和光純薬社製）３０mLを加えパラトル
エンスルホン酸を中和した後、溶液が３分の１程度にな
るまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液に氷水５L を加
え、８００mLのクロロホルムで４回抽出した。水と飽和
食塩水各々８００mLで１回ずつ洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濃縮後酢酸エチル：n−ヘキサ
ン＝１：２を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
により精製を行なった。 収量１９５.１g （８４％） IR (νcm-1)：３４５０（Ｏ−Ｈ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），２.５（ｂｓ，Ｏ
−Ｈ），３.６−４.５（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ５）
イソフタル酸−１,３−ビス（１,２,４,５−テトラヒド
ロキシペンチ−３−イル）ジアミド（化３）の合成１,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル）−１−アミノメタンの合成 −１） １,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジ
オキソラン−４−イル）メタノ−ルの合成 キシリト−ル（和光純薬社製）１２５g（１.０mol）を
無水ジメチルホルムアミド１L に懸濁し、パラトルエン
スルホン酸３００mgと、アセトンジメチルアセタ−ル
（東京化成社製）４００mL（３.３mol）を加え、８０℃
のオイルバス上で３時間かき混ぜて反応を行なった。ト
リエチルアミン（和光純薬社製）３０mLを加えパラトル
エンスルホン酸を中和した後、溶液が３分の１程度にな
るまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液に氷水５L を加
え、８００mLのクロロホルムで４回抽出した。水と飽和
食塩水各々８００mLで１回ずつ洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濃縮後酢酸エチル：n−ヘキサ
ン＝１：２を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
により精製を行なった。 収量１９５.１g （８４％） IR (νcm-1)：３４５０（Ｏ−Ｈ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），２.５（ｂｓ，Ｏ
−Ｈ），３.６−４.５（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ５）
【００２８】−２） １,１−ビス（２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル）−１−トシルオキ
シメタンの合成 １,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル）メタノ−ル１８６.０g（０.８mol）をピリ
ジン８００mLに溶かした溶液に氷水冷却下、トシルクロ
リド（和光純薬社製）１８３.０g（０.９６mol）を加え
て溶かし、その後室温に戻して２時間反応した。反応後
溶液が３分の１程度になるまでピリジンを減圧留去し、
氷水２L で希釈して、酢酸エチル６００mLで３回抽出し
た。抽出液を合わせ、水５００mLで２回、その後飽和食
塩水３００mLで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。濾別した濾液を濃縮後、酢酸エチル：n−ヘキ
サン＝１：４を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トで精製した。 収量９０.４g（９４％） IR (νcm-1)：１３３０（Ｓ＝Ｏ），１１４０（Ｓ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ１
２），２.４（ｓ，Ａｒ−ＣＨ3ｘ３），３.５−４.４
(ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ７），７.５（ｑ，Ａｒ−Ｈｘ４）
−１,３−ジオキソラン−４−イル）−１−トシルオキ
シメタンの合成 １,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル）メタノ−ル１８６.０g（０.８mol）をピリ
ジン８００mLに溶かした溶液に氷水冷却下、トシルクロ
リド（和光純薬社製）１８３.０g（０.９６mol）を加え
て溶かし、その後室温に戻して２時間反応した。反応後
溶液が３分の１程度になるまでピリジンを減圧留去し、
氷水２L で希釈して、酢酸エチル６００mLで３回抽出し
た。抽出液を合わせ、水５００mLで２回、その後飽和食
塩水３００mLで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。濾別した濾液を濃縮後、酢酸エチル：n−ヘキ
サン＝１：４を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トで精製した。 収量９０.４g（９４％） IR (νcm-1)：１３３０（Ｓ＝Ｏ），１１４０（Ｓ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ１
２），２.４（ｓ，Ａｒ−ＣＨ3ｘ３），３.５−４.４
(ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ７），７.５（ｑ，Ａｒ−Ｈｘ４）
【００２９】−３） １,１−ビス（２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル）−１−アミノメタ
ンの合成 耐圧反応器に１,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル）−１−トシルオキシメタン２
７０g（０.７mol）をメタノ−ル１L に溶かした溶液を
入れ、更に濃アンモニア水５００mLを加え１００℃のオ
イルバス上で７時間反応を行った。反応溶液を３分の１
程度まで減圧濃縮後、水２L で希釈しクロロホルム４０
０mLで４回抽出を行い、抽出液を合わせて飽和炭酸水素
ナトリウム水２００mLで３回、飽和食塩水３００mLで１
回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥後濾
過し、１,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル）−１−アミノメタンを得た。 収量１４２.３g （８８％） IR (νcm-1)：３３５０（Ｎ−Ｈ），３３００（Ｎ−
Ｈ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ５），
１.４（ｓ、Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ７），２.８（ｂｓ，Ｃ
−ＮＨ2），４.０（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ６）
−１,３−ジオキソラン−４−イル）−１−アミノメタ
ンの合成 耐圧反応器に１,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル）−１−トシルオキシメタン２
７０g（０.７mol）をメタノ−ル１L に溶かした溶液を
入れ、更に濃アンモニア水５００mLを加え１００℃のオ
イルバス上で７時間反応を行った。反応溶液を３分の１
程度まで減圧濃縮後、水２L で希釈しクロロホルム４０
０mLで４回抽出を行い、抽出液を合わせて飽和炭酸水素
ナトリウム水２００mLで３回、飽和食塩水３００mLで１
回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥後濾
過し、１,１−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル）−１−アミノメタンを得た。 収量１４２.３g （８８％） IR (νcm-1)：３３５０（Ｎ−Ｈ），３３００（Ｎ−
Ｈ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ５），
１.４（ｓ、Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ７），２.８（ｂｓ，Ｃ
−ＮＨ2），４.０（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ６）
【００３０】２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル
酸−１,３−ビス（１,２,４,５−テトラヒドロキシペン
チ−３−イル）ジアミド（化３）の合成 実施例１のにおいて２−アミノ−１（２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エタノ−ルの代
わりに上記実施例２の−３）のようにして得た１,１
−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
イル）−１−アミノメタン６９.０g（０.３mol）を用
い、実施例１と同様の方法により化３にその構造を示す
２，４，５，６−テトラヨ−ドイソフタル酸−１，３−
ビス（１，２，４，５−テトラヒドロキシペンチ−３−
イル）ジアミドを得た。
酸−１,３−ビス（１,２,４,５−テトラヒドロキシペン
チ−３−イル）ジアミド（化３）の合成 実施例１のにおいて２−アミノ−１（２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エタノ−ルの代
わりに上記実施例２の−３）のようにして得た１,１
−ビス（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
イル）−１−アミノメタン６９.０g（０.３mol）を用
い、実施例１と同様の方法により化３にその構造を示す
２，４，５，６−テトラヨ−ドイソフタル酸−１，３−
ビス（１，２，４，５−テトラヒドロキシペンチ−３−
イル）ジアミドを得た。
【００３１】
【化４】
【００３２】 収量７３.８g （出発物質からの総収率５１％） 分子式：Ｃ18Ｈ24Ｉ4Ｎ2Ｏ10 IR (νcm-1)：３４００（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.８（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ２），３.
５−４.５（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１４） FAB-MS(M/Z)：９３７ （ＭＨ+）
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.８（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ２），３.
５−４.５（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１４） FAB-MS(M/Z)：９３７ （ＭＨ+）
【００３３】（実施例３）２,４,５,６−テトラヨ−ド
イソフタル酸−１,３−ビス［１,１−ジヒドロキシメチ
ル−１−（２,３−ジヒドロキシプロピルオキシメチ
ル）メチル］ジアミド（化４）の合成５−アミノ−５−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル）メトキシメチル−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキサランの合成 −１） トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンの
Ｎ−Ｚ化反応 トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミン１８２.０g
（１.５mol）と無水炭酸カリウム２７０.０g（１.９５m
ol）を水８００mLに溶かし、氷冷下かき混ぜながらベン
ジルオキシカルボニルクロリド２１４.０mL（１.５mo
l）をテトラヒドロフラン８００mLに溶かした溶液を加
え、そのまま３時間反応を行った。析出した結晶を吸引
濾取し、冷水５０mLで洗浄した後、メタノ−ル−クロロ
ホルム溶媒から再結晶し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルトリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンを得た。 収量３６７.６g （９６％） IR (νcm-1)：３４２０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,DMSO-d6)：３.５−４.３（ｍ，Ｏ−ＣＨ
−ｘ６)，５.０（ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ｘ２），７.３
（ｓ，Ａｒ−Ｈｘ５）
イソフタル酸−１,３−ビス［１,１−ジヒドロキシメチ
ル−１−（２,３−ジヒドロキシプロピルオキシメチ
ル）メチル］ジアミド（化４）の合成５−アミノ−５−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル）メトキシメチル−２,２−ジメチル
−１,３−ジオキサランの合成 −１） トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンの
Ｎ−Ｚ化反応 トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミン１８２.０g
（１.５mol）と無水炭酸カリウム２７０.０g（１.９５m
ol）を水８００mLに溶かし、氷冷下かき混ぜながらベン
ジルオキシカルボニルクロリド２１４.０mL（１.５mo
l）をテトラヒドロフラン８００mLに溶かした溶液を加
え、そのまま３時間反応を行った。析出した結晶を吸引
濾取し、冷水５０mLで洗浄した後、メタノ−ル−クロロ
ホルム溶媒から再結晶し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルトリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンを得た。 収量３６７.６g （９６％） IR (νcm-1)：３４２０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,DMSO-d6)：３.５−４.３（ｍ，Ｏ−ＣＨ
−ｘ６)，５.０（ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ｘ２），７.３
（ｓ，Ａｒ−Ｈｘ５）
【００３４】−２） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンのモノアセト
ニド化反応 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルトリス（ヒドロキシメチ
ル）メタンアミン２５５.３g（１.０mol）をジメチルホ
ルムアミド９００mLに溶かし、パラトルエンスルホン酸
３００mgとアセトンジメチルアセタ−ル（東京化成社
製）１８４g（１.５mol）を加え、８０℃のオイルバス
上で３時間反応を行った。トリエチルアミン３０mLを加
えてパラトルエンスルホン酸を中和した後、溶液が３分
の１程度になるまでジメチルホルムアミドを減圧留去
し、氷水２L を加えてクロロホルム５００mLで３回抽出
した。抽出液を合わせ、水２００mLと飽和食塩水３００
mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを
濾過して減圧濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトにより精
製した。 収量２８０.４g （９５％） IR (νcm-1)：３４１０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），４.１（ｍ，Ｏ−
ＣＨ−ｘ６），５.０（ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ｘ２），７.３
（ｓ，Ａｒ−Ｈｘ５）
トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンのモノアセト
ニド化反応 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルトリス（ヒドロキシメチ
ル）メタンアミン２５５.３g（１.０mol）をジメチルホ
ルムアミド９００mLに溶かし、パラトルエンスルホン酸
３００mgとアセトンジメチルアセタ−ル（東京化成社
製）１８４g（１.５mol）を加え、８０℃のオイルバス
上で３時間反応を行った。トリエチルアミン３０mLを加
えてパラトルエンスルホン酸を中和した後、溶液が３分
の１程度になるまでジメチルホルムアミドを減圧留去
し、氷水２L を加えてクロロホルム５００mLで３回抽出
した。抽出液を合わせ、水２００mLと飽和食塩水３００
mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを
濾過して減圧濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトにより精
製した。 収量２８０.４g （９５％） IR (νcm-1)：３４１０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），４.１（ｍ，Ｏ−
ＣＨ−ｘ６），５.０（ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ｘ２），７.３
（ｓ，Ａｒ−Ｈｘ５）
【００３５】 −３） ソルケタ−ルのＯ−トシル化反応 ソルケタ−ル２６４.３g（２.０mol）をピリジン５００
mLに溶かし、氷水冷却下トシルクロリド４２０g（２.２
mol）を加え、室温に戻して３時間かき混ぜて反応し
た。反応溶液を氷水３L で希釈し、酢酸エチル５００mL
で４回抽出した後抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３００mLで２回、さらに飽和食塩水５００mL
で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
減圧濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトにより精製した。 収量５２６.９g （９２％） IR (νcm-1)：１３５０（Ｓ＝Ｏ），１１８０（Ｓ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），２.４（ｓ，Ａｒ
−ＣＨ3ｘ３），３.６−４.３（ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ
５），７.５（ｑ，Ａｒ−Ｈｘ４）
mLに溶かし、氷水冷却下トシルクロリド４２０g（２.２
mol）を加え、室温に戻して３時間かき混ぜて反応し
た。反応溶液を氷水３L で希釈し、酢酸エチル５００mL
で４回抽出した後抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３００mLで２回、さらに飽和食塩水５００mL
で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
減圧濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５を溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトにより精製した。 収量５２６.９g （９２％） IR (νcm-1)：１３５０（Ｓ＝Ｏ），１１８０（Ｓ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ３），２.４（ｓ，Ａｒ
−ＣＨ3ｘ３），３.６−４.３（ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ
５），７.５（ｑ，Ａｒ−Ｈｘ４）
【００３６】−４） Ｎ−Ｚ化トリス（ヒドロキシメ
チル）メタンアミンのモノアセトニド体とソルケタ−ル
のＯ−トシル体との反応 Ｎ−Ｚ化トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンのモ
ノアセトニド体２５５.３g（１.０mol）をジメチルホル
ムアミド５００mLに溶かし、ｎ−ヘキサン５０mLで３回
洗浄した水素化ナトリウム（関東化学社製）２８.８g
（１.２mol）を加えてかき混ぜた。泡が出なくなった
後、ソルケタ−ルのＯ−トシル体３４３.６g（１.２mo
l）をジメチルホルムアミド５００mLに溶かした溶液を
加え、８０℃のオイルバス上で８時間かき混ぜた。反応
溶液が、３分の１程度になるまで減圧濃縮し、氷水１L
で希釈し、酢酸エチル３００mLを用いて３回抽出した。
抽出液を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水、飽和食塩水各
々２００mLずつで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。濾過後濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトによって
精製し、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メトキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサランを得た。 収量３１５.３g （７７％） IR (νcm-1)：１６５０（Ｃ＝Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ５），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ７），３.６−４.５
(ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ１１)，５.０（ｓ，Ａｒ−ＣＨ3），
７.３（ｓ，Ａｒ−Ｈｘ５）
チル）メタンアミンのモノアセトニド体とソルケタ−ル
のＯ−トシル体との反応 Ｎ−Ｚ化トリス（ヒドロキシメチル）メタンアミンのモ
ノアセトニド体２５５.３g（１.０mol）をジメチルホル
ムアミド５００mLに溶かし、ｎ−ヘキサン５０mLで３回
洗浄した水素化ナトリウム（関東化学社製）２８.８g
（１.２mol）を加えてかき混ぜた。泡が出なくなった
後、ソルケタ−ルのＯ−トシル体３４３.６g（１.２mo
l）をジメチルホルムアミド５００mLに溶かした溶液を
加え、８０℃のオイルバス上で８時間かき混ぜた。反応
溶液が、３分の１程度になるまで減圧濃縮し、氷水１L
で希釈し、酢酸エチル３００mLを用いて３回抽出した。
抽出液を合わせ、飽和炭酸ナトリウム水、飽和食塩水各
々２００mLずつで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。濾過後濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトによって
精製し、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メトキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサランを得た。 収量３１５.３g （７７％） IR (νcm-1)：１６５０（Ｃ＝Ｏ）1 H-NMR(δppm)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ５），
１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ７），３.６−４.５
(ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ１１)，５.０（ｓ，Ａｒ−ＣＨ3），
７.３（ｓ，Ａｒ−Ｈｘ５）
【００３７】−５） ５−アミノ−５−（２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシメ
チル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサランの合成 ２L ナス型フラスコに、５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル）メトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキサラン２８６.６g（０.７mol）を入れ、そこへ
メタノ−ル１Lを加えて溶かし、パラジウム−炭素触媒
（ナカライテスク社製）８.０g存在下１８時間水素添加
を行った。セライト濾過を行い触媒を除き、濾液から溶
媒を減圧下留去し、５−アミノ−５−（２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシメチル
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサランを得た。 収量１８６.７g （９７％） IR (νcm-1)：３３６０（Ｎ−Ｈ），３２８０（Ｎ−
Ｈ）1 H-NMR(δppm,CD3OD)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ
５），１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ７），３.５−４.
４（ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ１１）
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシメ
チル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサランの合成 ２L ナス型フラスコに、５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル）メトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３
−ジオキサラン２８６.６g（０.７mol）を入れ、そこへ
メタノ−ル１Lを加えて溶かし、パラジウム−炭素触媒
（ナカライテスク社製）８.０g存在下１８時間水素添加
を行った。セライト濾過を行い触媒を除き、濾液から溶
媒を減圧下留去し、５−アミノ−５−（２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシメチル
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサランを得た。 収量１８６.７g （９７％） IR (νcm-1)：３３６０（Ｎ−Ｈ），３２８０（Ｎ−
Ｈ）1 H-NMR(δppm,CD3OD)：１.３（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ
５），１.４（ｓ，Ｏ−ＣＨ−ＣＨ3ｘ７），３.５−４.
４（ｍ，Ｏ−ＣＨ−ｘ１１）
【００３８】２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタル
酸−１,３−ビス［１,１−ジヒドロキシメチル−１−
（２,３−ジヒドロキシプロピルオキシメチル）メチ
ル］ジアミド（化４）の合成 実施例１のにおいて、２−アミノ−１−（２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エタノ−ル
の代わりに、上記実施例３の−５）で得た５−アミノ
−５−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
イル）メトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キサラン８２.６g（０.３mol）を用い、実施例１と同様
の方法により、化４にその構造を示す２,４,５,６−テ
トラヨ−ドイソフタル酸−１,３−ビス［１,１−ジヒド
ロキシメチル−１−（２,３−ジヒドロキシプロピルオ
キシメチル）メチル］ジアミドを得た。
酸−１,３−ビス［１,１−ジヒドロキシメチル−１−
（２,３−ジヒドロキシプロピルオキシメチル）メチ
ル］ジアミド（化４）の合成 実施例１のにおいて、２−アミノ−１−（２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）エタノ−ル
の代わりに、上記実施例３の−５）で得た５−アミノ
−５−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−
イル）メトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キサラン８２.６g（０.３mol）を用い、実施例１と同様
の方法により、化４にその構造を示す２,４,５,６−テ
トラヨ−ドイソフタル酸−１,３−ビス［１,１−ジヒド
ロキシメチル−１−（２,３−ジヒドロキシプロピルオ
キシメチル）メチル］ジアミドを得た。
【００３９】
【化５】
【００４０】 収量７６.７g （出発物質からの総収率４９％） 分子式Ｃ22Ｈ32Ｉ4Ｎ2Ｏ12 IR (νcm-1)：３４００（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR (δppm，D2O)：３.５−４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ
１１） FAB-MS (M/Z)：１０２５（ＭＨ+）
Ｏ）1 H-NMR (δppm，D2O)：３.５−４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ
１１） FAB-MS (M/Z)：１０２５（ＭＨ+）
【００４１】（実施例４）２,４,５,６−テトラヨ−ド
イソフタル酸−１,３−ビス（２,３,４,５,６−ペンタ
ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミド（化５）の合成 Ｄ−グルカミン（東京化成社製）９０.６g（０.５mol）
をジメチルホルムアミド１５０mLに懸濁し、そこへ、ト
リエチルアミン（和光純薬社製）７０.０mL（０.５０mo
l）を加え、氷冷下かき混ぜながら、実施例１の−
３）の反応で得た２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタ
ル酸７１.０g（０.１０mol）をジメチルホルムアミド１
５０mLに溶かした溶液を約３０分かけて滴下し、その後
室温に戻して６時間かき混ぜた。反応液からジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残留する粗成物を水２００mL
に溶かし、カチオン交換樹脂のカラム、ついでアニオン
交換樹脂のカラムに通して脱塩し、中性溶出物を蒸発乾
固し、化５に示される２,４,５,６−テトラヨ−ドイソ
フタル酸−１,３−ビス（２,３,４,５,６−ペンタヒド
ロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミドを得た。
イソフタル酸−１,３−ビス（２,３,４,５,６−ペンタ
ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミド（化５）の合成 Ｄ−グルカミン（東京化成社製）９０.６g（０.５mol）
をジメチルホルムアミド１５０mLに懸濁し、そこへ、ト
リエチルアミン（和光純薬社製）７０.０mL（０.５０mo
l）を加え、氷冷下かき混ぜながら、実施例１の−
３）の反応で得た２,４,５,６−テトラヨ−ドイソフタ
ル酸７１.０g（０.１０mol）をジメチルホルムアミド１
５０mLに溶かした溶液を約３０分かけて滴下し、その後
室温に戻して６時間かき混ぜた。反応液からジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残留する粗成物を水２００mL
に溶かし、カチオン交換樹脂のカラム、ついでアニオン
交換樹脂のカラムに通して脱塩し、中性溶出物を蒸発乾
固し、化５に示される２,４,５,６−テトラヨ−ドイソ
フタル酸−１,３−ビス（２,３,４,５,６−ペンタヒド
ロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミドを得た。
【００４２】
【化６】
【００４３】 収量８３.７g （出発物質からの総収率５４％） 分子式：Ｃ20Ｈ28Ｉ4Ｎ2Ｏ12 IR (νcm-1)：３４１０（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.６−４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１
４），３.８（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ４） FAB-MS(M/Z)：９９７ （ＭＨ+）
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.６−４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１
４），３.８（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ４） FAB-MS(M/Z)：９９７ （ＭＨ+）
【００４４】（実施例５）２,４,５,６−テトラヨ−ド
イソフタル酸−１,３−ビス（Ｎ−メチル−２,３,４,
５,６−ペンタヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミド
（化６）の合成 実施例４においてＤ−グルカミンの代わりにメチルグル
カミン（ナカライテスク社製）９７.６g（０.５mol）を
用い、同様の反応を行い、化６に示される２,４,５,６
−テトラヨ−ドイソフタル酸−１,３−ビス（Ｎ−メチ
ル−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ル）ジアミドを得た。
イソフタル酸−１,３−ビス（Ｎ−メチル−２,３,４,
５,６−ペンタヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミド
（化６）の合成 実施例４においてＤ−グルカミンの代わりにメチルグル
カミン（ナカライテスク社製）９７.６g（０.５mol）を
用い、同様の反応を行い、化６に示される２,４,５,６
−テトラヨ−ドイソフタル酸−１,３−ビス（Ｎ−メチ
ル−２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシ−ｎ−ヘキシ
ル）ジアミドを得た。
【００４５】
【化７】
【００４６】 収量７９.９g （出発物質からの総収率５１％） 分子式：Ｃ22Ｈ32Ｉ4Ｎ2Ｏ12 IR (νcm-1)：３４００（Ｏ−Ｈ），１６５０（Ｃ＝
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.０（ｓ，Ｎ−ＣＨ3），３.６−
４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１４），３.７（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ
４） FAB-MS(M/Z)：１０２５ （ＭＨ+）
Ｏ）1 H-NMR(δppm,D2O)：３.０（ｓ，Ｎ−ＣＨ3），３.６−
４.４（ｍ，Ｏ−ＣＨｘ１４），３.７（ｍ，Ｎ−ＣＨｘ
４） FAB-MS(M/Z)：１０２５ （ＭＨ+）
【００４７】これら実施例１〜５により合成した化２〜
６に示す化合物の水溶性、溶液状態の粘度、安定性等の
物理化学的性状は、Ｘ線造影剤として好適であった。ま
た、実施例には示していない本発明に係わる他の化合物
も同様な物理化学的性状を示した。
６に示す化合物の水溶性、溶液状態の粘度、安定性等の
物理化学的性状は、Ｘ線造影剤として好適であった。ま
た、実施例には示していない本発明に係わる他の化合物
も同様な物理化学的性状を示した。
【００４８】（実施例６）実施例１〜５により合成した
化２〜６に示す化合物のヒスタミン遊離に対する影響の
評価 実施例１〜５により合成した化２〜６に示す化合物のヒ
スタミン遊離に対する影響の評価をアロヤブ（Arroyav
e）等によって報告された方法を用いて測定を行った［A
rroyave C.M.,Invest.Radiol.15,S21-S25(1980)］。末
梢血を２％グルコースと０.１Ｍ ＥＤＴＡを含む６％デ
キストラン７０の溶液と混和し１時間放置した。白血球
を含む上澄をリン酸等張緩衝液中に浮遊させ、この浮遊
液０.５mLに３００mgＩ/mLに調整した造影剤化合物０.
２mLを加え３７℃で４５分間培養を行った。培養液を遠
心分離し、上澄中のヒスタミンをショアー（Shore）法
によって定量した［Shore P.A. et al. J.Pharmacol.Ex
p.Ther.127,182(1959)］。２０人の血液について行った
結果を表２に示す。数値は造影剤を投与しない場合を１
００とした比率で表示した。比較参照例として、生理食
塩水とイオヘキソールを投与した結果も示した。表２よ
り、本発明に係わる化合物は、比較化合物のイオヘキソ
ールと比較して有意にヒスタミン遊離量が少ないことが
明らかである。
化２〜６に示す化合物のヒスタミン遊離に対する影響の
評価 実施例１〜５により合成した化２〜６に示す化合物のヒ
スタミン遊離に対する影響の評価をアロヤブ（Arroyav
e）等によって報告された方法を用いて測定を行った［A
rroyave C.M.,Invest.Radiol.15,S21-S25(1980)］。末
梢血を２％グルコースと０.１Ｍ ＥＤＴＡを含む６％デ
キストラン７０の溶液と混和し１時間放置した。白血球
を含む上澄をリン酸等張緩衝液中に浮遊させ、この浮遊
液０.５mLに３００mgＩ/mLに調整した造影剤化合物０.
２mLを加え３７℃で４５分間培養を行った。培養液を遠
心分離し、上澄中のヒスタミンをショアー（Shore）法
によって定量した［Shore P.A. et al. J.Pharmacol.Ex
p.Ther.127,182(1959)］。２０人の血液について行った
結果を表２に示す。数値は造影剤を投与しない場合を１
００とした比率で表示した。比較参照例として、生理食
塩水とイオヘキソールを投与した結果も示した。表２よ
り、本発明に係わる化合物は、比較化合物のイオヘキソ
ールと比較して有意にヒスタミン遊離量が少ないことが
明らかである。
【００４９】
【表２】
【００５０】＊イオヘキソ−ル：比較化合物。５−（Ｎ
−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２,
４,６−トリヨ−ド−Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキ
シプロピルイソフタルアミド。特公昭５６−５４３１０
号に開示されており、「オムニパ−ク(R)」として市
販。
−２，３−ジヒドロキシプロピルアセトアミド）−２,
４,６−トリヨ−ド−Ｎ,Ｎ'−ビス（２,３−ジヒドロキ
シプロピルイソフタルアミド。特公昭５６−５４３１０
号に開示されており、「オムニパ−ク(R)」として市
販。
【００５１】（実施例７）実施例１〜５により合成した
化２〜６に示す化合物の補体活性に対する影響の評価 実施例１〜５により合成した化２〜６に示す化合物の補
体活性に対する影響の評価をシ−ゲル（Siegle）等の方
法に従って行った［Siegle R.L. et al.,Invest.Radio
l.18,387-389(1982)］。即ち、血清２００μLと３００m
gＩ/mLに調整した造影剤化合物１００μLを３７℃で６
０分間培養し、５０％溶血補体量（ＣＨ５０）をメイヤ
−（Mayer）等の方法で測定し、活性化されて消費され
た全補体量を求めた［Mayer M.M.,Experimantal Immuno
Chemistry p133,C.C.Thomas,(1961)］。２０人の血清
について行った結果を表３に示した。比較参照例とし
て、生理食塩水とイオヘキソールを投与した結果も示し
た。表３より、本発明に係わる化合物は、比較化合物の
イオヘキソールと比較して有意にＣＨ５０値が高く、即
ち補体系に及ぼす影響が少ないことが明らかである。
化２〜６に示す化合物の補体活性に対する影響の評価 実施例１〜５により合成した化２〜６に示す化合物の補
体活性に対する影響の評価をシ−ゲル（Siegle）等の方
法に従って行った［Siegle R.L. et al.,Invest.Radio
l.18,387-389(1982)］。即ち、血清２００μLと３００m
gＩ/mLに調整した造影剤化合物１００μLを３７℃で６
０分間培養し、５０％溶血補体量（ＣＨ５０）をメイヤ
−（Mayer）等の方法で測定し、活性化されて消費され
た全補体量を求めた［Mayer M.M.,Experimantal Immuno
Chemistry p133,C.C.Thomas,(1961)］。２０人の血清
について行った結果を表３に示した。比較参照例とし
て、生理食塩水とイオヘキソールを投与した結果も示し
た。表３より、本発明に係わる化合物は、比較化合物の
イオヘキソールと比較して有意にＣＨ５０値が高く、即
ち補体系に及ぼす影響が少ないことが明らかである。
【００５２】
【表３】
【００５３】（実施例８）以下の方法で尿路もしくは血
管造影に用いる造影剤組成物を得た。２,４,５,６−テ
トラヨ−ドイソフタル酸−１,３−ビス（２,３,４,５,
６−ペンタヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミド６０.
５３g、エチレンジアミン４酢酸２ナトリウム塩２０m
g、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン１００mg
を注射用水６０mLに溶解し、０.１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を用いて、ｐＨ＝７.０に調製した。さらに、こ
の溶液を全体が１００mLになるように注射用水を加え、
メンブランフィルターにより濾過した。これをアンプル
に封入し、オートクレーブを用いて１２０℃で２０分滅
菌を行った。このようにして得られた造影剤組成物は１
mL当たり３００mgのヨウ素を含む。この組成物の粘度、
保存安定性は良好であった。
管造影に用いる造影剤組成物を得た。２,４,５,６−テ
トラヨ−ドイソフタル酸−１,３−ビス（２,３,４,５,
６−ペンタヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）ジアミド６０.
５３g、エチレンジアミン４酢酸２ナトリウム塩２０m
g、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン１００mg
を注射用水６０mLに溶解し、０.１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を用いて、ｐＨ＝７.０に調製した。さらに、こ
の溶液を全体が１００mLになるように注射用水を加え、
メンブランフィルターにより濾過した。これをアンプル
に封入し、オートクレーブを用いて１２０℃で２０分滅
菌を行った。このようにして得られた造影剤組成物は１
mL当たり３００mgのヨウ素を含む。この組成物の粘度、
保存安定性は良好であった。
【００５４】
【発明の効果】本発明により、新規なヨードベンゼン誘
導体が得られ、当該ヨードベンゼン誘導体は実施例に示
したごとく、免易学的刺激能が極めて低く、投与による
副作用の発生率が低く、高い安全性が示唆できる。ま
た、本発明のヨ−ドベンゼン誘導体を含有する造影剤組
成物は、副作用の発生が少なく、高い安全性、良好な造
影能を有するＸ線造影剤として有効に使用できる。
導体が得られ、当該ヨードベンゼン誘導体は実施例に示
したごとく、免易学的刺激能が極めて低く、投与による
副作用の発生率が低く、高い安全性が示唆できる。ま
た、本発明のヨ−ドベンゼン誘導体を含有する造影剤組
成物は、副作用の発生が少なく、高い安全性、良好な造
影能を有するＸ線造影剤として有効に使用できる。
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で表されるヨードベンゼン誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ3は同一又は異なっても良く、水素原
子、低級アルキル基又は非イオン性親水性基を示し、Ｒ
2及びＲ4は同一又は異なっても良く、非イオン性親水性
基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5133549A JPH06345705A (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | テトラヨードベンゼン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5133549A JPH06345705A (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | テトラヨードベンゼン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345705A true JPH06345705A (ja) | 1994-12-20 |
Family
ID=15107416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5133549A Pending JPH06345705A (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | テトラヨードベンゼン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06345705A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012524741A (ja) * | 2009-04-21 | 2012-10-18 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 芳香族化合物のヨウ素化方法 |
| WO2020003147A3 (en) * | 2018-06-29 | 2020-11-26 | Biocompatibles Uk Limited | Radiopaque polymers |
-
1993
- 1993-06-03 JP JP5133549A patent/JPH06345705A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012524741A (ja) * | 2009-04-21 | 2012-10-18 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 芳香族化合物のヨウ素化方法 |
| US9238615B2 (en) | 2009-04-21 | 2016-01-19 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| WO2020003147A3 (en) * | 2018-06-29 | 2020-11-26 | Biocompatibles Uk Limited | Radiopaque polymers |
| US11702498B2 (en) | 2018-06-29 | 2023-07-18 | Biocompatibles Uk Limited | Radiopaque polymers |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| JP2569144B2 (ja) | 新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤 | |
| US4021481A (en) | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups | |
| JPS6341898B2 (ja) | ||
| EP0108638B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| JP5830589B2 (ja) | 造影剤 | |
| EP1989179B1 (en) | Contrast agents | |
| US4367216A (en) | Triiodinated 5-aminoisophthalic acid derivatives | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| IE42620B1 (en) | Non-ionic x-ray contras agents | |
| JPS58110551A (ja) | Ｎ−ヒドロキシエチル化２，４，６−トリヨ−ドアミノイソフタル酸−ビス−トリヒドロキシブチルアミド、その製法及び該化合物からなるレントゲン造影剤 | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| AU614310B2 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl- 2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
| JPH06345705A (ja) | テトラヨードベンゼン誘導体 | |
| JPH0433786B2 (ja) | ||
| EP0233249A1 (en) | NON-IONIC POLYOL-BASED CONSTRAST MEDIA OBTAINED FROM IONIC CONTRAST MEDIA. | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 | |
| US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives | |
| JPH029584B2 (ja) | ||
| WO1994022811A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen | |
| WO2010060941A2 (en) | Contrast agents |