CN101646402A - 用粉末模塑法制成的多孔、不可降解植入物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多孔植入物以及利用粉末模塑技术制造多孔植入物的方法。具体地说，所述方法包括下列步骤：提供包含多个至少一种有机聚合物的第一颗粒、多个至少一种基于金属的物质的第二颗粒、和至少一种溶剂的悬浮液，其中所述第一和第二颗粒基本不溶于所述溶剂；模塑所述悬浮液，以形成包含被包埋在压缩的第二颗粒基体内的第一颗粒的生坯；通过热诱导分解和/或蒸发除去生坯内的第一颗粒；以及烧结该生坯，以形成植入物；其中除去第一颗粒的步骤在烧结期间进行。

Description

用粉末模塑法制成的多孔、不可降解植入物
技术领域
本发明涉及多孔植入物以及利用粉末模塑技术制造多孔植入物的方法。
背景技术
植入物，作为拟植入人体的短期或长期装置，广泛用于不同的应用领域，如整形、心血管或外科整复治疗。植入物通常由聚合物、陶瓷或金属等固体材料制成。为提供改进的移植或周围组织向内生长或粘合，或使得能够进行药物递送，也已生产了具有多孔结构的植入物。已经构建了不同的方法来获得整体多孔植入物(尤其是在整形应用领域内)或至少具有多孔表面的植入物，其中可纳入药物用于体内释放。
已采用粉末冶金法和粉末成形法来生产植入物。例如，US 7,094,371B2描述了一种通过挤出模塑包含陶瓷粉末、释气成孔体系和有机粘合剂的淤浆来制造由诸如羟基磷灰石的生物陶瓷构成的多孔人造骨移植物的方法。US 2006/0239851 A1和US 2006/0242813 A1公开了由包含粉末和热塑性有机粘合剂如蜡和聚烯烃的可注射混合物生产金属或陶瓷部件或者植入物的金属或粉末注射模塑法。这类粉末注射模塑(PIM)或金属注射模塑(MIM)法包括下列相继步骤：由部分融熔的粉末/粘合剂混合物注射模塑或多或少呈网形的生坯部件，基本除去粘合剂以形成熟坯部件(brown part)，然后在高温下烧结该熟坯部件以形成最终产品。在这些方法中，通过加入必须在烧结之前除去的无机盐或聚合物之类的占位物可产生多孔结构。
这些传统PIM或MIM方法中所用的金属或陶瓷粉末的颗粒尺寸一般在微米范围内，通常是1～300μm。在模塑成型和除去粘合剂之后，必须烧结由这类微粒构成的部件，以形成机械稳定的产品。烧结一般在略低于或接近材料熔点的温度下进行并保持预定时间，这样颗粒就会在彼此之间形成粘结并使材料致密化。
德国专利申请DE 196 38 927 A1公开了一种制造高孔隙率成形体的方法，包括以下步骤：由金属粉末和基于尿素或蜜胺树脂颗粒的占位物材料的混合物模塑形成生坯，然后使占位物升华，接着烧结金属。占位物可以被惰性溶剂浸润，用于模塑的混合物是颗粒聚集体。这类基本上干燥的混合物一般不适合于注射或挤出模塑，因为挤出模塑条件会导致颗粒聚集体的研磨和/或熔化。
日益需要多孔材料来使植入物具有功能性和药物释放性或更好的生物相容性等附加性能。对这类植入物的要求也越来越复杂，因为一方面材料性能必须满足机械要求，另一方面提供药物释放之类的功能要求显著量的药物得以释放且生物可利用。因此必须为解吸或沉积药物本身提供足够的隔室或空间，而不影响植入物的结构性能，尤其是其物理性能。
另外，还需要如下的基于金属的多孔植入物：其中孔尺寸、孔分布和孔隙率可调，但基本不会降低材料的物理和化学性能。一般而言，随孔隙率的增加，硬度和强度之类的机械性能按超过线性比例的方式下降。这一点对于要求孔分布各向异性、孔尺寸大和孔隙率高同时又必须对生物机械应力具有长期高稳定性的生物医学植入物而言，特别不利。
此外还需要通过增加含药物隔室的总体积来提供药物释放功能并提高药物的可利用率，而对装置设计无不利影响。例如，药物洗脱支架的现行设计基于必须被涂布的非多孔支架，这样就会增加支架筋的厚度。厚度增加导致不利的性能，如增加目标脉管内支架的截面积，使之限用于大脉管或会引起机械诱导的与血液动力学相关的血栓形成。
此外，还需要植入后需要永久留在体内以完成例如永久支持功能的药物洗脱植入物。
发明内容
本发明的一个目的是提供如下的多孔植入物：允许组织向内生长，粘合或附着组织或细胞，或能掺入和/或释放有益剂(beneficial agent)，例如，能释放诸如药物或标记物等的活性成分。本发明的另一个目的是，提供具有足够孔体积的植入物，其中孔尺寸是可控的，以纳入大量活性成分。
制造方法应包括精确控制孔尺寸、机械和尺寸性能、化学和物理性能以及简化制造方法和降低制造成本的可能性。
根据一个方面，本发明提供制造多孔植入物或其部件如半成品部件的方法，该方法包括下列步骤：提供包含多个至少一种有机聚合物的第一颗粒、多个至少一种基于金属的物质的第二颗粒、和至少一种溶剂的悬浮液，其中所述第一和第二颗粒基本不溶于所述溶剂；模塑该悬浮液以形成包含被包埋在压缩的第二颗粒基体内的第一颗粒的生坯；通过热诱导分解和/或蒸发除去生坯内的第一颗粒；以及烧结该生坯以形成植入物；其中除去第一颗粒的步骤在烧结期间进行。
与基本上需要在高温烧结步骤之前以单独的步骤除去粘合剂和其它材料或者至少是在烧结期间有温度平台的传统方法不同，本发明的实施方案一般用一步法，其中第一颗粒基本上在烧结期间被分解。实现这一点的方法可以是，例如，把成形体基本上迅速和/或连续地加热到烧结温度，而没有预先的热处理步骤或加热升温中的平台，即在干燥温度与最终烧结温度之间的一定温度下保持温度恒定，达较长时间，例如，5min以上。
合适的升温速率是，例如，约0.1K/min～40K/min，如约5K/min～20K/min，或约15K/min～25K/min，或约7K/min～10K/min，最优选约20K/min。还优选此加热升温是连续进行的，在达到最终烧结温度之前温度曲线上不存在中断或平台。快速加热的优点在于——不涉及任何具体理论——进行烧结工艺本身而不明显改变由可热降解颗粒所产生的孔形和体积。已经发现，在最终烧结步骤之前先部分地除去可热降解材料的两步法，通常造成有机聚合物的熔化和混合物粘度的减小，从而导致较大孔崩塌。这些作用会破坏颗粒的微细结构和排布，所述颗粒应被烧结而不明显影响可除去颗粒的形状和尺寸。
在本发明的一些典型实施方案中，可以用下列方法之一模塑悬浮液：压实法、注射模塑法、单轴或双轴压制法、等静压法(isostatic pressing)、滑移浇铸法或挤出模塑法。注射模塑或挤出模塑是优选的，例如，对于可流动糊状悬浮液。
第一和第二颗粒可独立地选自球状颗粒、枝状颗粒、立方体、线、纤维或管中的至少一种，基于金属的颗粒可包括金属、金属合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物或含金属的半导体中的至少一种。
在另一个方面中，本发明提供可用上述方法产生的多孔植入物。植入物可分别包括有益剂或活性成分，如药理活性剂、诊断活性剂或它们的任意组合。任选地，植入物可以是活性剂洗脱的，即设计为在体内或体外释放至少一种活性成分。植入物可以是，例如，下列之一：血管内假体、腔内假体、支架、冠状动脉支架、外周血管支架(peripheral stent)、外科或整形植入物、可植入整形固定辅助物、整形假骨或假关节、骨代用品或者脊柱的胸区或腰区内椎骨的代用品；或牙科植入物；人工心脏或其部件、人工心瓣膜、心脏起博器盒或电极；皮下和/或肌内植入物、可植入药物递送装置、微型芯片或可植入外科针、螺丝、钉、夹子或钩环。
定义
术语“活性成分”、“活性剂”或“有益剂”，如本文所用，包括可用来增加可植入医疗装置功能的任何材料或物质。这类活性成分的实例包括生物活性剂、治疗活性剂或药理活性剂，如药物或药剂、诊断剂(如标记物)或吸收剂。活性成分可以是第一或第二颗粒的一部分，例如，被纳入到植入物中或涂布在至少部分植入物上。生物或治疗活性剂包含能在人体或动物有机体内提供直接或间接治疗、生理和/或药理作用的物质。治疗活性剂可包括药物、前药或甚至靶向基团(targeting group)或包含靶向基团的药物。根据本发明的“活性成分”还可包括能被物理活化(例如通过辐照)或化学活化(例如通过新陈代谢过程)的材料或物质。
附图说明
图1示意性地示出典型实施方案的管状植入物(10)(左手侧)及其结构的部分放大，说明由围绕在由已除去颗粒所留下的较大孔(30)周围的多个球状颗粒(20)构成或制成的结构；
图2示意性地示出围绕在由已除去颗粒所留下的较大孔(30)周围的球状颗粒(20)的三维取向；
图3以500倍放大示出根据实施例3所产生的模塑体的场发射扫描电镜(FESEM)图像；
图4以500倍放大示出根据实施例4所产生的模塑体的FESEM图像；
图5以500倍放大示出根据实施例5所产生的模塑体的FESEM图像。
具体实施方式
不希望受任何特定理论的限制，已经发现，通过在足够高的压力下模塑聚合物颗粒和基于金属的颗粒的悬浮液，可产生机械稳定的多孔可植入装置，它们可以容易地功能化，例如，用于洗脱药物或用于改进植入物在体内的可见性。用纳米颗粒作为基于金属的颗粒替代传统上所用的微米颗粒，可提供足够的机械稳定性，从而在烧结后可获得几何形状复杂的高孔隙率植入物，它们具有足够的使用机械稳定性，甚至在高应变下也是如此。用本文所述的方法，可通过以下步骤产生具有任意所希望形状的多孔植入物：压实并烧结聚合物颗粒和基于金属的颗粒的可流动悬浮液，以产生基本网形的植入物。许多压实成型法都可使用。
基于金属的颗粒
根据本发明的一些实施方案，植入物的基本结构可以由基于金属的颗粒制得，这些颗粒可形成基体，在其中包埋可生物降解的有机聚合物颗粒。基于金属的颗粒可选自无机材料，如金属或陶瓷或它们的任意混合物，以提供植入物的结构体，而且它们本身一般都不可生物降解。
基于金属的颗粒可选自，例如，零价金属、金属合金、形状记忆合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物和它们的混合相，如碳氮氧化物、碳氧化物等。这类基于金属的颗粒可包括元素周期表内的主族元素(如碱金属或碱土金属，如镁、钙、锂)、或过渡金属(如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍)、贵金属(如金、银、钌、铑、钯、锇、铱、铂、铜)、或稀土金属(如镧、钇、铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝、钬)的那些。还有不锈钢、记忆合金(如镍钛诺、镍钛合金)、天然或合成骨质、基于碱土金属碳酸盐(如碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶)的仿真骨以及它们的任意组合都可采用。
在本发明的一些典型实施方案中，植入物可利用下列物质作为基于金属的颗粒而形成：例如不锈钢、基于铂的辐射线透不过的钢合金、所谓的PERSS(铂增强的辐射线透不过的不锈钢合金)、钴合金、钛合金、高熔点合金(例如基于铌、钽、钨和钼)、贵金属合金、镍钛诺合金以及镁合金和上述金属的混合物。
基于金属的颗粒的基它合适的典型材料可以是Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo(“316LVM”ASTM F 138)、Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn-2.5Mo(ASTM F 1586)、Fe-22Cr-13Ni-5Mn(ASTM F 1314)、Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N(无镍不锈钢)；钴合金，如Co-20Cr-15W-10Ni(“L605”ASTM F 90)、Co-20Cr-35Ni-10Mo(“MP35N”ASTM F 562)、Co-20Cr-16Ni-16Fe-7Mo(“Phynox”ASTMF 1058)。钛合金的典型实例包括CP钛(ASTM F 67，一级)、Ti-6Al-4V(α/βASTM F 136)、Ti-6Al-7Nb(α/βASTM F 1295)、Ti-15Mo(β级ASTM F2066)；贵金属合金，如含铱合金，如Pt-10Ir；镍钛诺合金，如马氏体、超弹性和可冷加工(优选40％)的镍钛诺及镁合金，如Mg-3Al-1Z。
基于金属的颗粒可以以粉末形式使用，粉末可例如用如下方法获得：传统方法，如电化学或电解法；喷雾法，如能产生球状颗粒的旋转电极法；或化学气相还原法、火焰热解法、等离子体法、高能研磨或沉淀法。
在本发明的一些典型实施方案中，基于金属的颗粒可根据需要具有例如选自球状颗粒、枝状颗粒、立方体、线、纤维或管的形式。
在其它典型实施方案中，上述材料的基于金属的颗粒能包括纳米或微米晶粒、纳米纤维或纳米线。不希望受任何特定理论的限制，作为基于金属的颗粒的超细纳米尺寸颗粒或纳米颗粒特别适用于制造本发明的植入物。
根据本发明可用的基于金属的颗粒的平均(D50)颗粒尺寸可以为约0.5nm～500μm，优选小于约1,000nm，如约0.5nm～1,000nm，或小于900nm，如约0.5nm～900nm，或约0.7nm～800nm。
优选的D50颗粒尺寸分布可以是约10nm～1000nm，如25nm～600nm，或甚至30nm～250nm。纳米尺寸颗粒的颗粒尺寸和颗粒分布可以用光谱法(如光子相关光谱法)，或用光散射或激光衍射法测定。
在本发明的方法中，可以将基于金属的化合物包封在聚合物颗粒内或涂布在聚合物颗粒上。根据所希望的拟生产植入物的性能，基于金属的颗粒还可包含不同的基于金属的颗粒的混合物，尤其是具有不同规格，即不同的化学和/或物理性能的基于金属的颗粒的混合物。基于金属的颗粒可以以粉末形式、溶胶形式、胶体颗粒、分散液或悬浮液使用。
在一些典型实施方案中，尤其是对于具有磁性或信号性能的植入物，一般可选择磁性金属或合金，如铁氧体，例如，γ-氧化铁、磁铁矿或Co、Ni、Mn的铁氧体作为所用基于金属的颗粒的至少一部分。具有信号特性的材料是那些在植入人体或动物体时能产生用成像法(如X-射线、核磁共振、闪烁显像法等)可检测到的信号的材料。
在一些实施方案中，也可用半导体纳米颗粒作为基于金属的颗粒的至少一部分，如周期表内II-VI族、III-V族或IV族的半导体。适用的II-VI族半导体是例如MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe或它们的混合物。III-V族半导体的实例是GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS或它们的混合物。IV族半导体的实例是锗、铅和硅。半导体也可以以芯-壳颗粒形式使用。也可以用任何上述半导体的组合。还可以用配合物形成的基于金属的纳米颗粒至少作为基于金属的颗粒的一部分，例如，所谓的芯-壳结构，如Peng等在“Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/ShellNanoparticles with Photo stability and Electronic Accessibility(具有光稳定性和电子可及性的高度发光CdSe/CdS芯/壳纳米颗粒的外延生长)”，Journal of the American Chemical Society，(1997)119：7019-7029中明确所述。在一些实施方案中，可优选选自上列那些半导体纳米颗粒，其芯的直径为约1～30nm，如约1～15nm，在芯上结晶约1～50单层，如约1～15单层的其它半导体纳米颗粒作为壳。芯和壳可以以上述材料的几乎任意组合存在，在一些实施方案中，优选在这类颗粒中以CdSe和CdTe为芯以及以CdS和ZnS为壳。
在本发明的另一个实施方案中，基于金属的颗粒可以按它们对波长范围为γ射线～微波射线内的射线的吸收性，或按它们的发光性，尤其是在等于或小于60nm区域内的发光性进行选择。通过适当选择基于金属的颗粒，本发明的方法可以导致产生具有非线性光学性能的植入物，例如，阻隔特定波长红外线的材料，适合于标记目的或用于吸收射线的治疗植入物，它们可以用于例如癌症治疗中。
在一些典型实施方案中，基于金属的颗粒、它们的颗粒尺寸和它们的芯、壳直径选自光子发射化合物，使发射光在20nm～1000nm范围内，或选自适用颗粒的混合物，它们在暴露于辐照中时发出不同波长的光子。在一个典型实施方案中，选择不需要猝灭的基于金属的荧光颗粒。
有机聚合物颗粒
为了在本发明实施方案的植入物内产生孔隙率，可以在模塑期间把成孔有机聚合物颗粒包埋在基于金属的颗粒内，然后在烧结期间除去。由已除去聚合物颗粒所留下来的自由空间基本上可以确定孔、它们的数目和尺寸并因此确定植入物的总孔隙率。实质上，在生坯的模塑期间，聚合物颗粒起空穴或孔的占位物或模板的作用，它们界定聚合物颗粒被除去后所产生的多孔隔室或部分内自由空间的形状和尺寸。拟包埋在基于金属的颗粒中的有机聚合物颗粒可具有任何所希望的形式，如球状、立方状、枝状或纤维状颗粒或它们的任意混合物。
在本发明的实施方案中，成孔有机聚合物颗粒可以是可热降解、可蒸发的，即它们在烧结期间的高温条件下可以被基本完全分解。
可用于聚合物颗粒的聚合物包括，例如，聚(甲基)丙烯酸酯、不饱和聚酯、饱和聚酯、聚烯烃类(如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯)、醇酸树脂、环氧聚合物或树脂、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚乙烯基酯、聚硅氧烷、聚缩醛、乙酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑，聚苯并噁唑、聚苯并噻唑、聚氟烃(polyfluorocarbon)、聚苯醚、聚芳酯(polyarylate)、氰酸酯聚合物(cyanatoester-polymer)，前述任何聚合物的混合物或共聚物是优选的聚合物颗粒。
在某些实施方案中，成孔聚合物颗粒可选自基于单(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四丙烯酸酯和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯；以及前述任何聚合物的混合物、共聚物和组合。
适用于有机聚合物颗粒的材料也可包括可生物降解的聚合物，例如，基于乳酸的聚合物，如PLA或PGLA等，还有蛋白质，其也是可热降解的。典型材料包括骨胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酪蛋白、葡聚糖、聚糖、纤维蛋白原、聚己内酯(PCL)、聚(D，L-丙交酯)(PLA)、(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚碳酸烷基酯、聚原酸酯、可生物降解的聚酯、聚亚氨基碳酸酯、聚羟基戊酸、聚二噁酮、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苹果酸、聚丙醇二酸、可生物降解的聚酐、聚膦腈、聚氨基酸和它们的共聚物，如(L-丙交酯-碳酸三亚甲基酯)共聚物或(L-丙交酯-D，L-丙交酯)共聚物。在一些典型实施方案中，聚合物颗粒可包括可生物降解的pH-敏感聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和它们的共聚物和衍生物、均聚物(如聚氨基羧酸)，聚糖，如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、壳聚糖。
不涉及特定理论，已经发现，成孔聚合物颗粒的形状和尺寸会导致烧结植入体具有可重现的和可合理设计的最终结构。例如，用纤维状聚合物颗粒可以使烧结植入物内具有纤维状空穴或空心隔室或部分，而用球状颗粒一般产生基本球状的空穴，因而混合这两类颗粒实体就会形成纤维状和球状两种空穴，例如，几何形状更复杂的多孔隔室或部分。
模塑
为了把颗粒模塑成所希望的形状，可形成颗粒的悬浮液。在本发明的一些典型实施方案中，可以把基于金属的颗粒和有机聚合物颗粒悬浮在合适的溶剂内，以形成悬浮液或糊料，即两种颗粒在液态可流动介质内的分散体。因此，溶剂应是惰性的，即它必须选择为使得基于金属的颗粒和聚合物颗粒基本不溶于溶剂，并且所述溶剂不应降解生物腐蚀性的基于金属的颗粒。
取决于所选的颗粒，可模塑的悬浮液可包括溶剂，如醇、醚、烃或水。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁氧基二甘醇、丁氧基乙醇、丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、二甘醇、二甲氧基二甘醇、二甲基醚、二丙二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二醇、异丁氧基丙醇、异戊二醇、3-甲氧基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲基己基醚、甲基丙二醇、新戊二醇、PEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲基醚、戊二醇、PPG-7、PPG-2-丁醇聚醚-3、PPG-2-丁基醚、PPG-3丁基醚、PPG-2甲基醚、PPG-3甲基醚、PPG-2丙基醚、丙二醇、丙二醇、丙二醇丁基醚、丙二醇丙基醚、四氢呋喃、三甲基己醇、苯酚、苯、甲苯、二甲苯；以及水，如果需要，与分散剂、表面活性剂或其它添加剂混合，以及上述物质的混合物。在一些实施方案中，宜用液氮或二氧化碳作为溶剂。
此外，在基于金属的颗粒或可模塑悬浮液中可添加湿润剂，例如，Byk P-104(BYK-Chemie，Germany)，以提高纳米尺寸颗粒的可分散性。
可模塑悬浮液可具有至少50wt％，如约60～80wt％的基于金属的颗粒固体含量和不超过40wt％的聚合物颗粒固体含量。悬浮液内的溶剂含量一般不超过可模塑组合物的50wt％，如30wt％或低于10wt％。悬浮液可以是粘稠的，如糊状。可模塑悬浮液的典型粘度(20℃下)可高于约103mPa·s，例如，约103～1010mPa·s，如约103～106mPa·s或约104～105mPa·s。
悬浮液可用传统方法制备，以获得基本均匀的悬浮液。在一些实施方案中，可优选不用任何溶剂，而是用干法混合颗粒并由基本干燥的粉末混合物模塑成植入物。
在本发明的实施方案中可以用多种传统模塑技术来模塑植入物。这些模塑技术包括，例如，注射模塑法、压缩模塑法、压实法、干压法、冷等静压法、热压法、单轴或双轴压制法、挤出模塑法、凝胶浇铸法、滑移浇铸法和带材浇铸法。
实现均匀压实力的适用压实设备是弹簧模压机(floating mold diepress)。压实压力决定模塑生坯和最终植入物的密度。如果压实压力太低，则生坯和植入物的密度会低于期望密度且得不到所希望的网形。如果压实压力太高，则模塑生坯或最终植入物会分层并产生对于期望用途属次品的材料。
适用于本发明实施方案的压实压力可以在约1,000psi(6.89MPa)～20,000psi(138MPa)范围内，例如，约5,000psi～15,000psi或约10,000psi(68.9MPa)。
压实时间可以容易地由操作人员根据所选的压实压力来确定。例如，对于10,000psi～15,000psi的压实压力，压实时间分别可以为约60s～10s；对于12,000psi的压实压力，压实时间可以为30s。例如，为根据本发明产生近净形植入物，即尺寸上几乎等同于模塑生坯的植入物，进行压实的时间要足以压实前体，以形成具有预定密度，如约1.0g/cm3～10.5g/cm3的模塑植入物。操作人员所选的压实压力和时间可取决于成品部件的尺寸。一般而言，压实压力和/或压实时间随部件尺寸的增大而增加。
另一个方面包括对最终植入物机械稳定性的要求。例如，对于支架，希望具有较高的颗粒密度和更密实的植入体，以便在预期应用期间对球囊导管的卷曲和随后的膨胀能有足够的电机械稳定性。
模具可根据需要选择，以适用于任何植入物的特定设计。待选的可植入医用装置不限于特定的植入物类型，例如，但非排他地，用本发明方法的实施方案可以产生的植入物可包括血管内假体、腔内假体、支架、冠状动脉支架、外周血管支架、电子起博器或其部件、外科手术和整形的暂时性植入物，如关节窝插入物、外科螺丝、板、钉、可植入的整形支持辅助物、外科和整形植入物，如假骨头或假关节，例如，人工髋或膝关节、骨和脊椎机构、人工心脏或其部件、人工心瓣膜、心脏起博器外壳、电极、皮下和/或腔内植入物、活性物质储藏室或微型芯片等，还有注射针头、针管或内视镜部件。
用本发明一些典型实施方案的方法，植入物可制成例如单个无缝部件或带有来自多个部件的多缝部件。植入物或其部件，如半成品部件，可以用传统的植入物制造技术制成所希望的形状。例如，合适的制造方法可包括，但不限于，激光切割、化学腐蚀、管冲压或平片冲压、片材轧制以及，作为另一种选择，焊接或胶接片材，例如，以形成管状支架。其它制造方法包括电极放电机加或模塑本发明具有所希望设计的植入物。另一个选择是把植入物的各部分焊接或胶接在一起。
孔设计
不涉及特定理论，已经发现，可降解聚合物颗粒的形状和尺寸会在聚合物颗粒降解或除去后产生可重现的和可合理设计的植入物结构。例如，用纤维状聚合物颗粒会在植入物内形成纤维状空穴，或者，用立方体颗粒会形成立方形空穴。用球状颗粒会导致球状空穴，因而混合不同类型的颗粒实体会形成纤维状和球状空穴的组合或形成更复杂的空穴，例如，开孔网。
孔、孔尺寸、形状和孔体积的设计依赖于植入物和其预期应用以及植入物的功能。为了获得聚合物除去后在植入物内留下的特定孔体积，技术人员可以容易地确定有机聚合物颗粒的所需用量。孔体积可以通过用较大尺寸的聚合物颗粒或增加较小尺寸聚合物颗粒的总量而得以增加。取决于预期应用和功能要求，在一些实施方案中，还可能有必要调节基于金属的颗粒的尺寸，以获得植入物内合适的晶粒尺寸并提高结构的整体性。聚合物颗粒尺寸的选择也能决定植入物内产生的孔尺寸。对于聚合物颗粒，可选择尺寸约2nm～5,000μm，如约10nm～1,000nm，或约100nm～800nm的球状颗粒。在一些实施方案中，可通过组合不同尺寸或形状的聚合物颗粒获得多级孔隙率。在一些实施方案中，可以用厚度约1nm～5,000μm，如约20nm～1,000nm，或约50nm～600μm的纤维状颗粒。纤维状颗粒的长度可以是100nm～10,000μm，如约100nm～1,000μm或约200nm～1,000nm。在一些典型实施方案中，可组合球状和纤维状聚合物颗粒。
本领域技术人员能根据基于金属的颗粒和聚合物颗粒的密度容易地计算出两种颗粒的比例。为提高植入物的机械稳定性和结构整体性，可调节两类颗粒的颗粒尺寸之比。在一些实施方案中，基于金属的颗粒与聚合物颗粒的D50尺寸之比可以是约1∶1或约2∶1，或约5∶1。在其它一些实施方案中，更宜用约1∶2，或约1∶5或1∶20或1∶30之比的颗粒。根据本发明，任何其它比例都适用，这取决于最终植入物和所希望的形状、功能和机械性能。
烧结
在本发明方法的一些实施方案中，要在把悬浮液模塑成包含被包埋在基于金属的颗粒基体内的聚合物颗粒的生坯后进行烧结步骤。烧结一般在略低于或接近于材料熔点的温度下进行并保持预定时间，使基于金属的颗粒能在彼此之间形成结合，以提高机械稳定性。任选地且依赖于材料、其用量比和模塑条件，烧结时材料会致密化。在本发明的一个典型实施方案中，聚合物颗粒的除去分别发生在烧结期间或基本同时。
基于金属的纳米颗粒材料的烧结可以用低于常用微米尺寸颗粒的传统金属焊接或金属注射模塑法的温度。烧结和除去聚合物颗粒的温度可以在100℃～1500℃范围内，优选300℃～800℃，尤其是400℃～600℃。
在热处理期间，成孔聚合物颗粒会被热降解或分解。所得多孔金属或金属氧化物植入物的结构整体性和均匀性也会取决于合适升温速率和热过程持续时间的选择。操作人员可根据对最终植入物的要求来选择这些参数。
为获得最终植入物，能用热处理以基本一步法除去聚合物颗粒并烧结基于金属的颗粒，由此产生具有多孔结构的烧结金属植入物。例如，传统方法一般用两步热处理，先在低于实际烧结步骤所需的温度下基本完全除去有机粘合剂，然后在进一步大幅度升温后进行烧结。这种两步法包括如下步骤：以第一升温速率把生坯加热到第一温度(平台温度)，保持一定的时间，以挥发占位物或粘合剂，然后以第二升温速率加热到第二温度，以烧结金属。
在本发明的一些实施方案中，优选用来除去有机物并烧结的一步法，即用单一升温速率把温度升到烧结温度，在升温曲线上基本无平台，如上所述，并用如上所述的升温速率。例如，合适的升温速率可以最大约25K/min，例如，20K/min，15K/min，或在一些实施方案中，甚至低于约7K/min，如低于约3K/min。
取决于所预期的最终植入材料，热处理可以在惰性气氛中进行，例如，为避免金属的氧化或避免污染。适用的惰性气体包括例如氮气、SF6，惰性气体，如氩气、氦气或它们的任意混合物。例如，为促进聚合物颗粒分解，烧结期间也可以用反应性气氛，例如，包含例如氧、一氧化碳、二氧化碳或氧化氮的氧化性气氛。此外，可优选混合惰性气体与反应性气体，如氢气、氨气、C1-C6饱和脂肪烃，如甲烷、乙烷、丙烷和丁烷或它们的混合物。
在某些实施方案中，优选加工期间的气氛基本无氧。氧含量可低于约10ppm，或甚至低于1ppm。
功能修饰
进行功能修饰的方法可以是，例如，在植入物结构的孔内纳入活性成分。例如，为提供药物洗脱植入物，可以把活性成分设计成在体内或体外从植入物中释放。在其它一些典型实施方案中，功能修饰可包括用活性成分部分或完全地涂布所产生的植入物。活性成分可包含治疗活性剂，如药物或药剂；诊断活性剂，如标记物；或吸收剂。在其它典型实施方案中，治疗活性剂、诊断剂或吸收剂可以是基于金属的颗粒的一部分并因此是植入体的一部分。
根据本发明，适合于纳入到植入物中或涂布在至少部分植入物上的治疗活性剂，优选是能在人体或动物生物体内提供直接或间接治疗、生理和/或药理作用的治疗活性剂。在一个替代实施方案中，活性成分也可以是适用于农业目的的化合物，例如肥料、杀虫剂、杀菌剂、除草剂、杀藻剂等。治疗活性剂可以是药物、前药或甚至靶向基团或包含靶向基团的药物。
为用于本发明，活性成分可以是结晶型、多晶型或非晶型或它们的任意组合。
适用的治疗活性剂可选自：酶抑制剂、激素、细胞因子、生长因子、受体配体、抗体、抗原，离子结合剂，如冠醚和螯合化合物，基本互补的核酸、核酸-结合蛋白，包括转录因子、毒素等在内。此类活性剂的实例是，例如，细胞因子，如促红细胞生成素(EPO)、血栓形成素(TPO)、白细胞介素(包括IL-1～IL-17)、胰岛素、胰岛素样生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(包括TGF-α和TGF-β)、人生长激素、转铁蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、勒帕茄碱、VEGF、PDGF、睫状神经营养因子、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素、人绒毛膜促性腺激素、可的松、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、甲状腺刺激激素(TSH)、黄体化激素(LH)、孕酮、睾酮，毒素，包括蓖麻蛋白，以及其它活性剂，如那些包括在Physician′s Desk Reference，58th Edition，MedicalEconomics Data Production Company，Montvale，N.J.，2004和MerckIndex，13th Edition(尤其是Ther-1～Ther-29页)中的活性剂。
在一个典型实施方案中，治疗活性剂选自用来治疗肿瘤疾病和细胞或组织改变的药物。合适的治疗剂是，例如，抗肿瘤药，包括烷基化剂在内，如磺酸烷基酯，例如，白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡，氮丙啶类，如苯佐替哌、卡巴醌、美妥替哌、乌瑞替哌；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类，如六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺；所谓的氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲化合物，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇；哌泊溴烷；多柔比星和顺铂及其衍生物等，前述任何物质的组合和/或衍生物。
在另一个典型实施方案中，治疗活性剂选自抗病毒和抗菌药，例如阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、普卡霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星、氨基糖苷或多烯或大环内酯类抗生素等，前述任何物质的组合和/或衍生物。
在另一个典型实施方案中，治疗活性剂可包括放射增敏剂或甾体或非甾体抗炎药。
在又一个典型实施方案中，治疗活性剂选自涉及血管生成的试剂，如内皮抑素、血管抑素、干扰素、血小板因子4(PF4)、糖蛋白G、转化生长因子-β、金属蛋白酶-1、-2和-3(TIMP-1、-2和-3)的组织抑制剂、TNP-470、马立马司他、新伐司他、BMS-275291、COL-3、AG3340、沙利度胺、角鲨胺、考布他汀、SU5416、SU6668、IFN-[α]、EMD 121974、CAI、IL-12和IM862等，前述任何物质的组合和/或衍生物。
在又一个典型实施方案中，治疗活性剂选自核酸，其中术语核酸也包含至少两个核苷酸彼此共价连接的寡核苷酸，例如用以提供例如基因治疗或反义效果。核酸优选包含磷酰二酯键，也包含具有不同骨架的那些类似物。类似物也可包含骨架，例如，磷酰胺(Beaucage等，Tetrahedron 49(10)：1925(1993)和其中引用的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem.35：3800(1970)；Sprinzl等，Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger等，Nucl.AcidsRes.14：3487(1986)；Sawai等，Chem.Lett.805(1984)；Letsinger等，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；和Pauwels等，Chemica Scripta26：141(1986))；硫代磷酸酯(Mag等，Nucleic Acids Res.19：1437(1991)；以及U.S.专利5,644,048)；二硫代磷酸酯(Briu等，J.Am.Chem.Soc.111：2321(1989)；邻甲基-亚磷酰胺化合物(见Eckstein的Oligonucleotides andAnalogues：A Practical Approach，Oxford University Press)，和肽-核酸-骨架及其化合物(见Egholm，J.Am.Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier等，Chem.Int.Ed.Engl：31：1008(1992)；Nielsen，Nature，365：566(1993)；Carlsson等，Nature 380：207(1996))。其它类似物是具有离子骨架(见Denpcy等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：6097(1995))或非离子骨架(见U.S.专利5,386,023、5,637,684、5,602,240、5,216,141和4,469,863；Kiedrowshi等，Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423(1991)；Letsinger等，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；Letsinger等，Nucleoside &Nucleotide 13：1597(1994)；Ed.Y.S.Sanghui和P.Dan Cook的ASCSymposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in AntisenseResearch″的第2章和第3章；Mesmaeker等，Bioorganic & MedicinalChem.Lett.4：395(1994)；Jeffs等，J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996))和非核糖骨架的那些，包括在U.S.专利5,235,033和5,034,506，以及在Ed.Y.S.Sanghui和P.Dan Cook，ASCSymposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in AntisenseResearch″的第6章和第7章中所述的那些在内。具有一个或更多个碳环糖的核酸也适合作为适用于本发明的核酸，见Jenkins等，Chemical SocietyReview(1995)，169～176页，以及在Rawls，C&E News，1997年6月2日，第36页中所描述的其它化合物。除了选择先有技术中已知的核酸和核酸类似物以外，也可用天然存在的核酸和核酸类似物的混合物或核酸类似物的混合物。
在又一个实施方案中，治疗活性剂选自金属离子配合物，如PCTUS95/16377、PCT US96/19900、PCT US96/15527中所述，其中这类试剂使它们的靶分子(优选蛋白质，如酶)的生物活性降低或去活。
治疗活性剂也可包括抗迁移剂、抗增殖剂或免疫抑制剂、抗炎剂或促内皮再生剂，如依维莫司、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯-吗替麦考酚酯、雷帕霉素、紫杉醇、放线菌素D、血管肽素、巴马司他、雌二醇、他汀类等，它们的衍生物和类似物。
活性剂或活性剂的组合还可选自：肝素、合成肝素类似物(例如磺达肝素)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecogin-α；纤溶剂，如阿替普酶、纤溶酶原、溶解激酶、XIIa因子、尿激酶原、尿激酶、阿尼普酶、链激酶；抗血小板聚集药，如乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗、右旋糖酐；皮质甾类，如阿氯米松、安西奈德、强化倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、氯倍他索、氯可托龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、氟尼缩松、氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙；所谓的非甾体抗炎药(NSAID)，如双氯酚酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、塞来昔布、罗非考昔；细胞抑制剂，如生物碱和鬼臼毒素，如长春碱、长春新碱；烷基化剂，如亚硝基脲类、脱氮类似物；细胞毒抗生素，如柔毛霉素、多柔比星及其它蒽环类和相关物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物，如叶酸类似物、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西他赛、西罗莫司；铂化合物，如卡铂、顺铂或奥沙利铂；安吖啶、伊立替康、伊马替尼、拓扑替康、干扰素-α2a、干扰素-α2b、羟基脲、米替福新、喷司他丁、卟菲尔钠、阿地白介素、蓓萨罗丁(bexaroten)、维甲酸；抗雄激素药和抗雌激素药；抗心律失常药，尤其是I型抗心率失常药，如奎尼丁型抗心律失常药，奎尼丁、dysopyramide、阿马林、重酒石酸普拉马林、重酒石酸地他义铵；利多卡因型抗心律失常药，如利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼；Ic型抗心率失常药，如普罗帕酮、氟卡尼(乙酸盐)；II型抗心率失常药β-受体阻滞剂，如美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III型抗心率失常药，如胺碘酮、索他洛尔；IV型抗心率失常药，如地尔硫
Figure G2008800024742D00171
、维拉帕米、戈洛帕米；其它抗心率失常药，如腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；刺激心肌血管生成的药，如血管内皮生长因子(VEGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，非病毒DNA，病毒DNA，内皮生长因子：FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗生素、单克隆抗体、抗运载蛋白；干细胞、内皮前体细胞(EPC)；毛地黄糖苷，如乙酰地高辛/甲地高辛、毛地黄毒苷、地高辛；强心苷，如毒毛花苷G、海葱次苷甲；抗高血压药，如CNS活性抗肾上腺素能物质，例如，甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如硝苯地平、尼群地平；ACE抑制剂：喹普利拉、西拉普利、莫昔普利、群多普利、螺普利、咪达普利、群多普利；血管紧张素II拮抗剂：坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、依普沙坦；外周活性的α-受体阻滞剂，如哌唑嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；扩血管药，如双肼屈嗪、二氯乙酸二异丙胺、米诺地尔、硝普钠；其它抗高血压药，如吲达帕胺、甲磺酸双氢麦角毒碱、甲磺酸双氢麦角碱、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸二酯酶抑制剂，如米力农、依诺昔酮以及抗低血压药，尤其如肾上腺素能和多巴胺能物质，如多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、对羟麻黄碱、多巴胺、米多君、福来君、阿美吡嗪(ameziniummetil)；以及部分肾上腺素受体激动剂，如双氢麦角胺；纤维连接蛋白、聚赖氨酸、乙烯-乙酸乙烯酯，炎性细胞因子，如TGF、PDGF、VEGF、bFGF、TNF、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘附物质，如氰基丙烯酸酯、铍、二氧化硅；生长因子，如红细胞生成素，激素，如促肾上腺皮质激素、促性激素释放素、促生长激素、促甲状腺激素、去氨加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、高那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林，以及调节肽，如生长抑素、奥曲肽；骨和软骨刺激肽，骨形态发生蛋白(BMP)，尤其是重组BMP、如重组人BMP-2(rhBMP-2)，双磷酸盐(例如，利塞膦酸盐、帕米膦酸盐、伊本膦酸盐、唑来膦酸、氯屈膦酸、依替膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸)，氟化物，如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素，二氢速甾醇；生长因子和细胞因子，如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-b(TGF-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSF)；单核细胞趋化蛋白，成纤维细胞刺激因子1，组胺，纤维蛋白或纤维蛋白原，内皮缩血管肽-1，血管紧张素II，胶原，溴隐亭，美西麦角，甲氨蝶呤，四氯化碳，硫代乙酰胺和乙醇；以及银(离子)，二氧化钛，抗生素和抗感染药物，尤其如β-内酰胺抗生素，例如，β-内酰胺酶-敏感青霉素，如苄基青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)；耐β-内酰胺酶青霉素，如氨基青霉素类，如阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林；酰基氨基青霉素类，如美洛西林、哌拉西林；羧基青霉素、头孢菌素，如头孢唑啉、头孢氨呋辛、头孢西丁、头孢替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯碳头孢、头孢克肟、头孢呋辛酯(cefuroximaxetil)、头孢布烯、头孢泊肟酯；氨曲南，厄他培南、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂。如舒巴坦、甲苯磺酸舒他西林；四环素类，如强力霉素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素；氨基糖苷类，如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、大观霉素；大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可酰胺类，如克林霉素、林可霉素；旋转酶抑制剂，如氟喹诺酮类，如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；喹诺酮类，如吡哌酸；磺胺类，三甲氧苄二氨嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺林；糖肽类抗生素，如万古霉素、替考拉宁；多肽类抗生素，如多粘菌素类，如多粘菌素E、多粘菌素-b，硝基咪唑衍生物，如甲硝唑、替硝唑；氨基喹诺酮类，如氯喹、甲氟喹、羟氯喹；双胍类，如氯胍；奎宁生物碱类和二氨基嘧啶类，如乙嘧啶；醇胺类，如氯霉素；利福布汀、氨苯砜、夫西地酸、磷霉素、硝呋尔太、泰利霉素、夫沙芬净、磷霉素、羟乙磺酸戊烷脒、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、利奈唑胺；抗病毒剂，例如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸，肌苷-(二甲氨丙醇-4-乙酰胺基苯甲酸盐)，缬更昔洛韦，伐昔洛韦，西多福韦，溴夫定；抗逆转录病毒活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)，如拉米夫定、扎西他滨、去羟肌肝、齐多夫定、替诺福韦、司他夫定、阿巴卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂；安普那韦、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥斯他米韦或拉米夫定，以及它们的任意组合和混合物。
在本发明的一个替代实施方案中，可把活性剂包封在聚合物、囊、脂质体或胶束内。
适用于本发明的诊断活性剂可以是，例如，信号产生剂或材料，它们可用作标记物。这类信号产生剂包括在物理、化学和/或生物测量和验证方法中导致可检测信号的材料，例如在成像方法中。对于本发明，是否专为诊断或治疗目的进行信号加工并不重要。典型的成像方法是，例如，射线照相法，该类方法基于离子化射线，例如，传统的射线法和X射线基分裂图像法，如计算机断层照相法、中子透射断层照相法、射频磁化法，如核磁共振断层照相法，还有基于放射性核素的方法，如闪烁扫描法、单光子发射计算机化断层照相法(SPECT)、正电子发射计算机化断层照相法(PET)，基于超声的方法或荧光检查法或基于发光或荧光的方法，如血管内荧光光谱法(Intravasal Fluorescence Spectroscopy)、拉曼光谱法、荧光发射光谱法、电阻抗图谱法、比色法、光学相干断层照相法等，还有电子自旋共振法(ESR)、射频(RF)和微波激光法和类似方法。
信号产生剂可以是选自如下的基于金属的试剂：金属、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、金属氮氧化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物、金属碳氧氮化物、金属氢化物、金属烷氧化物、金属卤化物、无机或有机金属盐、金属聚合物、茂金属和其它有机金属化合物。
优选的基于金属的试剂例如如上定义为基于金属的颗粒的来自金属、金属氧化物、半导体的纳米态纳米颗粒或它们的混合物。就此而论，可优选从能够功能化为信号产生剂的那些材料中选择所述基于金属的颗粒的至少一部分，例如用于标记植入物，以在植入后在体内有更好的可见性和定位。
此外，基于金属的信号产生试剂可选自优选具有顺磁性的盐或金属离子，例如，铅(II)、铋(II)、铋(III)、铬(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)、铁(III)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)或镱(III)、钬(III)或铒(III)等。基于特别显著的磁矩，尤其最优选钆(III)、铽(III)、镝(III)、钬(III)和铒(III)。此外，可从放射性同位素中选择。几个适用放射性同位素的实例包括H 3、Be 10、O 15、Ca 49、Fe 60、In 111、Pb 210、Ra 220、Ra 224等。这类离子一般以螯合物或配合物存在，其中，例如，作为镧系元素的螯合剂或配体，并使用顺磁离子化合物，如二亚乙基三胺五乙酸(“DTPA”)、亚乙基二胺四乙酸(“EDTA”)或四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N”’-四乙酸(“DOTA”)。其它的典型有机配合剂已公开于例如Alexander，Chem.Rev.95：273-342(1955)和Jackels，Pharm.Med.Imag，第III篇，第20章，p645(1990)中。其它可用的螯合剂可见诸于U.S.专利5,155,215；5,087,440；5,219,553；5,188,816；4,885,363；5,358,704；5,262,532和Meyer等，Invest.Radiol.25：S53(1990)，还有U.S.专利5,188,816；5,358,704；4,885,363和5,219,553。此外，可以把来自原子序号为57～83的镧系元素或原子序号为21～29或42或44的过渡金属的盐和螯合物纳入到本发明典型实施方案的植入物中。
也能适用的有含全氟烷基的顺磁化合物，如德国未决专利DE 196 03033、DE 197 29 013和WO 97/26017中所述；以及通式如下的含全氟烷基的反磁性物质：
R<PF>-L<II>-G<III>，
其中R<PF>代表含4～30个碳原子的全氟烷基，L<II>代表连接基，G<III>代表亲水基。连接基L是直接键、-SO2-基团或含最多20个碳原子的直链或支化碳链，所述直链或支化碳链可以被一个或更多个-OH、-COO<->、-SO3-基团和/或，如果需要的话，被一个或更多个-O-、-S-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-CONR-、-NRCO-、-SO2-、-PO4-、-NH-、-NR-基团、芳环所取代或含哌嗪，其中R代表C1-C20烷基，这些烷基又能含和/或具有一个或多个O原子和/或被-COO<->或-SO3-基团所取代。
亲水基G<III>可选自单糖或二糖、一个或多个-COO<->或-SO3<->-基团、二羧酸、间苯二甲酸、吡啶甲酸、苯磺酸、四氢吡喃二羧酸、2，6-吡啶二羧酸、季铵离子、氨基聚羧酸、氨基二聚乙二醇磺酸、氨基聚乙二醇基、-SO2-(CH2)2-OH-基团、含至少两个羟基的聚羟烷基链或者一个或多个含至少两个乙二醇单元的聚乙二醇链，其中聚乙二醇链被-OH或-OCH3-基团或类似键封端。
在一些典型实施方案中，可以用含酞菁金属配合物形式的顺磁金属来功能化植入物，尤其如Phthalocyanine Properties and Applications，Vol.14，C.C.Leznoff和A.B.P.Lever，VCH Ed.中所述。实例是八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁，如U.S.2004/214810中所述。
也可以用超顺磁、铁磁性或亚铁磁性信号产生剂。例如，在磁性金属中，优选合金，在铁氧体，如γ-氧化铁、磁铁或钴-、镍-或锰-铁氧体中，优选选择相应试剂，尤其是颗粒，如WO83/03920、WO83/01738、WO85/02772和WO89/03675；U.S.专利4,452,773、U.S.专利4,675,173；WO88/00060和U.S.专利4,770,183；WO90/01295和WO90/01899中所述。
此外，尤其优选直径小于4000
Figure G2008800024742D00211
的磁性、顺磁性、反磁性或超顺磁性金属氧化物晶体作为可降解的非有机诊断剂。适用的金属氧化物可选自氧化铁、氧化钴、氧化铱等，它们提供合适的信号产生性能且尤其是具有生物相容性或是可生物降解的。可以用直径小于500
Figure G2008800024742D00212
的这类结晶剂。这类晶体能共价或非共价连接到大分子上。此外，含沸石的顺磁体和含钆的纳米颗粒可选自多金属氧酸盐，优选镧系元素的(例如，K9GdW10O36)。
为优化成像性能，磁性信号产生剂的平均颗粒尺寸可限于最大5μm，如约2nm～1μm，例如，约5nm～200nm。超顺磁信号产生剂可选自，例如，颗粒尺寸大于50nm的所谓SPIO(超顺磁氧化铁)或选自颗粒尺寸小于50nm的USPIO(超细超顺磁氧化铁)。
使本发明实施方案的植入物具有其它功能性的信号产生剂还可选自内嵌原子富勒烯，如U.S.专利5,688,486或WO 93/15768所述，或选自富勒烯衍生物和它们的金属配合物，如包含有60、70、76、78、82、84、90、96或更多个碳原子的碳簇的富勒烯。这类物质的综述可以从欧洲专利申请1331226A2中收集。还可以选择金属富勒烯或含任意基于金属的组分的内嵌原子碳-碳纳米颗粒。这类内嵌原子富勒烯或内嵌金属富勒烯可含有，例如，稀土金属元素，如铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝或钬。纳米状碳类物质的选择不限于富勒烯；其它纳米状碳类物质如纳米管、洋葱状物等也可适用。
在另一个典型实施方案中，富勒烯可选自含卤化基团、优选碘化基团的非内嵌原子或内嵌原子形式，如U.S.专利6,660,248中所公开。
一般也可以使用这类具有不同规格的信号产生剂的混合物，这取决于对信号产生材料性能的期望性能。所用信号产生剂的尺寸可以是0.5nm～1,000nm，优选0.5nm～900nm，尤其优选0.7nm～100nm，且可部分地代替基于金属的颗粒。鉴于纳米颗粒有大的表面与体积之比，它们可以容易地进行改性。例如，纳米颗粒可以用疏水配体(例如，用三辛基膦)进行非共价改性或可以进行共价改性。共价配体的实例是硫醇脂肪酸、氨基脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯或它们的混合物，例如，油酸和油酰胺的混合物。
在本发明的一些典型实施方案中，活性成分如信号产生剂可利用两亲组分包封在胶束或脂质体内，也可以包封在聚合物壳体内，其中胶束/脂质体的直径可以是2nm～800nm，优选5nm～200nm，尤其优选10nm～25nm。胶束/脂质体可以在模塑前加入到悬浮液中，以便被纳入到植入物中。不受特定理论的限制，胶束/脂质体的尺寸依赖于疏水和亲水基团的数目、纳米颗粒的分子量和聚集数目。在水溶液中，尤其优选用支化或未支化的两亲物质来实现信号产生剂在脂质体/胶束中的包封。此处，在一个典型实施方案中，胶束的疏水核含多个疏水基团，根据所希望的胶束尺寸设定，优选1～200个，尤其优选1～100个，最优选1～30个疏水基团。
而且，这类包封在胶束内并纳入到多孔植入物中的信号产生剂可以被功能化，同时使连接剂(基团)连接到任何所希望的位置上，根据先有技术，所述连接剂(基团)优选氨基、硫醇基、羧基、羟基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、生物素、醛基或次氮基三乙酸酯基，其上可连接任何所希望的相应化学共价或非共价的其它分子或组合物。这里，尤其优选生物分子，如蛋白质、肽、氨基酸、多肽、脂蛋白、葡糖胺基聚糖、DNA、RNA或类似的生物分子。
信号产生剂还可选自非基于金属的信号产生剂，例如，选自X射线造影剂，它们可以是离子型或非离子型。在离子型造影剂中包括下列酸的盐：3-乙酰基氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、3，5-二乙酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三碘-3，5-二丙酰胺基-苯甲酸、3-乙酰基氨基-5-((乙酰基氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯甲酸、3-乙酰基氨基-5-(乙酰基甲基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸、5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-N-((甲基氨基甲酰基)甲基)-间苯二甲氨酸、5-(2-甲氧基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N-[2-羟基-1-(甲基氨基甲酰基)-乙氧基]-间苯二甲氨酸、5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-N-甲基间苯二甲氨酸、5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-N-(2-羟乙基)-间苯二甲氨酸、2-[[2，4，6-三填3[(1-氧代丁基)-氨基]苯基]甲基]-丁酸、β-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)-α-乙基-丙酸、3-乙基-3-羟基-2，4，6-三碘苯基-丙酸、3-[[(二甲基氨基)-甲基]氨基]-2，4，6-三碘苯基-丙酸(见Chem.Ber.93：2347(1960))、α-乙基-(2，4，6-三碘-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-苯基)-丙酸、2-[2-[3-(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯氧基]乙氧基甲基]丁酸、N-(3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰基)-N-苯基-β-氨基丙酸、3-乙酰基-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)氨基]-2-甲基丙酸、5-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)甲基氨基]-5-氧代戊酸、4-[乙基-[2，4，6-三碘-3-(甲基氨基)-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸、3，3’-氧基-二[2，1-乙烷二基氧基-(1-氧代-2，1-乙烷二基)亚胺基]二-2，4，6-三碘苯甲酸、4，7，10，13-四氧杂十六烷-1，16-二酰基-二(3-羰基-2，4，6-三碘苯胺)、5，5’-(壬二酰基二亚氨基)-二[2，4，6-三碘-3-(乙酰基氨基)甲基-苯甲酸]、5，5’-(己二酰基二亚氨基)二(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、5，5’-(癸二酰基-二亚氨基)-二(2，4，6-三填N-甲基间苯二甲氨酸)、5，5’-[N，N-二乙酰基-(4，9-二氧基-2，11-二羟基-1，12-十二烷二基)二亚氨基]二(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、5，5’5”-(次氮基-三乙酰基三亚氨基)三(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、4-羟基-3，5-二碘-α-苯基苯丙酸、3，5-二碘-4-氧代-1(4H)-吡啶乙酸、1，4-二氢-3，5-二碘-1-甲基-4-氧代-2，6-吡啶二羧酸、5-碘-2-氧代-1(2H)-吡啶乙酸，且尤其优选N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-5-[2，4，6-三碘-3-(N-甲基乙酰胺基)-5-(甲基氨基甲酰基)苯甲酰氨基]乙酰胺基]-间苯二甲氨酸等，以及如下文献中推荐的其它离子型X-射线造影剂：J.Am.Pharm Assoc.，Sci.Ed.42：721(1953)，Swiss专利480071，JACS 78：3210(1956)、德国专利2229360，U.S.专利3,476,802、Arch.Pharm.(Weinheim，Germany)306：11834(1973)、J.Med.Chem.6：24(1963)、FR-M-6777，Pharmazie 16：389(1961)、U.S.专利2,705,726、U.S.专利2,895,988、Chem.Ber.93：2347(1960)、SA-A-68/01614、Acta Radiol.12：882(1972)、英国专利870321、Rec.Trav.Chim.87：308(1968)、东德专利67209、德国专利2050217、德国专利2405652、Farm Ed.Sci.28：912(1973)、Farm Ed.Sci.28：996(1973)、J.Med.Chem.9：964(1966)、Arzheim.-Forsch 14：451(1964)、SE-A-344166、英国专利1346796、U.S.专利2,551,696、U.S.专利1,993,039、Ann 494：284(1932)、J.Pharm.Soc.(日本)50：727(1930)和U.S.专利4,005188。
根据本发明，适用的非离子型X射线造影剂的实例是如DE-A-2031724中所公开的甲泛葡胺、如BE-A-836355中所公开的碘帕醇、如GB-A-1548594中所公开的碘海醇、如EP-A-33426中所公开的碘曲仑、如EP-A-49745中所公开的碘西醇、如EP-A-108638中所公开的碘克沙醇、如U.S.专利4,314,055中所公开的碘葡醇、如BE-A-846657中所公开的碘葡胺、如DE-A-2456685中所公开的碘葡苯胺、如BE-A-882309中的碘膦达胺、如EP-A-26281中的碘美普尔、如EP-A-105752中的碘苯酯、如DE-A-2909439中的碘普罗胺、如DE-A-3407473中的iosarol、如DE-A-3001292中的碘西胺、如EP-A-22056中的碘酞硫、如EP-A-83964中所公开的iovarsul或WO87/00757中的碘昔兰。
可选择基于纳米颗粒信号产生剂的试剂来使植入物具有功能性，这些试剂在释放到组织和细胞中后，被纳入或富集在中间细胞室内和/或在生物体内具有特别长的驻留时间。
这类颗粒可以包括水不溶性试剂，碘或溴之类的重元素，作为单体、寡聚体或聚合物的PH-50(经验式为C19H23I3N2O6和化学名称为6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-二(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸酯的碘化芳酰氧基酯)，泛影酸(diatrizoic acid)的酯，碘化芳酰氧基酯，或它们的组合。可优选能通过巨噬细胞纳入的颗粒尺寸。为此，相应的方法已公开在WO03/039601中以及适用的试剂已公开在出版物U.S.专利5,322,679、5,466,440、5,518,187、5,580,579和5,718,388中。优选标记有信号产生剂或PH-50之类的信号产生剂的纳米颗粒，它们聚集在胞间空间内并能使隙间和隙外区室可见。
信号产生剂还可包括阴离子或阳离子脂质，如U.S.专利6,808,720中所公开，例如，阴离子脂质，如磷脂酰酸、磷脂酰甘油和它们的脂肪酸酯，或磷脂酰乙醇胺的酰胺，如花生四烯酸乙醇胺和甲基花生四烯乙醇胺；磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及其脂肪酸酯；心磷脂、磷脂酰乙二醇、酸性溶血脂质、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、硫脂和硫苷脂、饱和与不饱和游离脂肪酸以及它们荷负电的衍生物等。此外，在一些典型实施方案中，可优选卤化的、尤其是氟化的阴离子脂质。阴离子脂质优选含有来自下列元素的阳离子：碱土金属铍(Be<+2>)、镁(Mg<+2>)、钙(Ca<+2>)、锶(Sr<+2>)和钡(Ba<+2>)；或两性离子，如铝(Al<+3>)、镓(Ga<+3>)、锗(Ge<+3>)、锡(Sn+<4>)或铅(Pb<+2>和Pb<+4>)，或过渡金属，如钛(Ti<+3>和Ti<+4>)、钒(V<+2>和V<+3>)、铬(Cr<+2>和Cr<+3>)、锰(Mn<+2>和Mn<+3>)、铁(Fe<+2>和Fe<+3>)、钴(Co<+2>和Co<+3>)、镍(Ni<+2>和Ni<+3>)、铜(Cu<+2>)、锌(Zn<+2>)、锆(Zr<+4>)、铌(Nb<+3>)、钼(Mo<+2>和Mo<+3>)、镉(Cd<+2>)、铟(In<+3>)、钨(W<+2>和W<+4>)、锇(Os<+2>、Os<+3>和Os<+4>)、铱(Ir<+2>、Ir<+3>和Ir<+4>)、汞(Hg<+2>)或铋(Bi<+3>)和/或稀土元素，如镧系元素，例如，镧(La<+3>)和钆(Gd<+3>)。阳离子可包括钙(Ca<+2>)、镁(Mg<+2>)和锌(Zn<+2>)，以及顺磁性阳离子，如锰(Mn<+2>)或钆(Gd<+3>)。
阳离子脂质可包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、甘油基-3-乙基磷脂酰胆碱和它们的脂肪酸酯、二甲基铵丙烷、三甲基铵丙烷、二乙基铵丙烷、三乙基铵丙烷及它们的脂肪酸酯，还有衍生物，如N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵氯化物(″DOTMA″)；还有基于，例如，诸如下列的天然存在的脂质的合成阳离子脂质：二甲基二(十八烷基)铵溴化物；鞘脂；鞘磷脂；溶血脂质；糖脂，如神经节糖苷GM1、硫苷脂、糖鞘脂、胆固醇和胆固醇酯或盐；N-琥珀酰二油酰基磷脂酰乙醇胺、1，2-二油酰基-sn-甘油、1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酰甘油、1，2-二棕榈酰基-sn-3-琥珀酰甘油、1-十六烷基-2-棕榈酰基甘油基磷脂酰乙醇胺和棕榈酰基-高半胱氨酸和氟化的衍生阳离子脂质，如U.S.专利08/391,938中所公开。而且这类脂质还适用于作为信号产生脂质体的成分，它们尤其会具有pH敏感性，如U.S.2004197392所公开并明确并入本文的那样。
信号产生剂还可包括所谓的微泡或微气球，它们含有在液态载体物质中的稳定分散液或悬浮液。适用的气体可包括空气、氮气、二氧化碳、氢气或惰性气体，如氦气、氩气、氙气或氪气，或含硫的氟化气体，如六氟化硫、十氟化二硫或五氟化三氟甲基硫，或，例如，六氟化硒，或卤化硅烷，如甲基硅烷或二甲基硅烷，还有短链烃，如烷烃，具体地说，甲烷、乙烷、丙烷、丁烷或戊烷，或环烷烃，如环丙烷、环丁烷或环戊烷，还有烯烃，如乙烯、丙烯、丙二烯或丁烯，或还有炔烃，如乙炔或丙炔。还可选择醚，如二甲醚，或酮，或酯或卤化短链烃或上述化合物的任何所希望的混合物。实例还包括卤化或氟化烃气体，如溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、乙基氟、1，1-二氟乙烷或全氟烃，如全氟烷烃、全氟环烷烃、全氟烯烃或全氟化炔烃。尤其优选液态十二氟戊烷或十氟丁烷和山梨醇的乳剂或类似物，如WO-A-93/05819中所公开的。
优选选择这类微泡，将其包封在具有下列结构的化合物内：
R1-X-Z；
R2-X-Z；或
R3-X-Z′，
其中R1、R2和R3包含选自直链烯烃、烷基醚、烷基硫醇醚(alkylthiolethers)、烷基二硫化物、聚氟烯烃和聚氟烷基醚的疏水基团，Z包含来自CO2-M<+>、SO3<->M<+>、SO4<->M<+>、PO3<->M<+>、PO4<->M<+>2、N(R)4<+>或吡啶或取代吡啶的极性基团和两性离子基团，最后，X表示结合残基与极性基团的连接基。
尺寸＜1000μm的充气或原位脱气微球还可选自包含下列可聚合物质的单体、二聚体或寡聚体或到前置阶段的其它预聚物的生物相容性合成聚合物或共聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯亚胺、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)、内酯酸、乙醇酸、[ε]己内酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、双酚A、表氯醇、羟基烷基丙烯酸酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、环氧乙烷、乙二醇、羟基烷基甲基丙烯酸酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙烯酯、丙烯腈、苯乙烯、对氨基苯乙烯、对氨基苄基苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、2-磺氧基乙基甲基丙烯酸钠(sodium-2-sulfoxyethylmethacrylate)、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基三甲基铵氯化物和聚偏乙烯，如多官能度可交联单体，如N，N′-亚甲基-双-丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2，2′-(对-亚苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺和亚甲基-双-(4-苯基-异氰酸酯)，包括其中的任何所希望的组合。优选的聚合物含有聚丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚内酯酸、聚([ε]-己内酯)、环氧树脂、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)和聚酰胺(例如尼龙)等，或它们的任意混合物。优选的共聚物包含聚偏乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯-聚丙烯腈-聚甲基甲基丙烯酸酯和聚苯乙烯-聚丙烯腈等或它们的任意所希望的混合物。这类微球的制备方法已出版在，例如，下列文献中：Garner等，U.S.专利4,179,546；Garner，U.S.专利3,945,956；Cohrs等，U.S.专利4,108,806；Japan Kokai Tokkyo Koho62 286534；英国专利GB 1,044,680；Kenaga等，U.S.专利3,293,114；Morehouse等，U.S.专利3,401,475；Walters，U.S.专利3,479,811；Walters等，U.S.专利3,488,714；Morehouse等，U.S.专利3,615,972；Baker等，U.S.专利4,549,892；Sands等，U.S.专利4,540,629；Sands等，U.S.专利4,421,562；Sands，U.S.专利4,420,442；Mathiowitz等，U.S.专利4,898,734；Lencki等，U.S.专利4,822,534；Herbig等，U.S.专利3,732,172；Himmel等，U.S.专利3,594,326；Sommerville等，U.S.专利3,015,128；Deasy，Microencapsulation and Related Drug Processes，Vol.20，Chapters.9和10，pp.195-240(Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，1984)；Chang等，Canadian J ofPhysiology and Phar-macology，Vol.44，pp.115-129(1966)以及Chang，Science，Vol.146，pp.524-525(1964)。
在来自哺乳动物如小鼠或人的一些典型实施方案中，其它信号产生剂可选自在生物体内靠体内或体外细胞、作为细胞培养物成分的细胞、体内组织成分的细胞、或作为多细胞生物(如真菌、植物或动物)成分的细胞转化成信号产生剂的试剂。这类试剂能以转染多细胞生物体的载体形式获得，其中载体含有编码信号产生剂的重组核酸。在一些典型实施方案中，这可以用信号产生剂如金属结合蛋白来进行。可以优选这类载体选自病毒，如选自腺病毒、腺病毒伴随病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、甲病毒、痘病毒、沙粒病毒、牛痘病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒或任何上述病毒的混合物。
例如，这类信号产生剂可以与递送系统组合使用，以将适合编码信号产生剂的核酸引入到靶结构中。可以用转染哺乳动物细胞的病毒颗粒，其中病毒颗粒含一种或多种用于一种或多种上述信号产生剂的编码序列。在这些情况中，颗粒能由一种或多种下列病毒产生：腺病毒、腺病毒伴随病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、甲病毒、痘病毒、沙粒病毒、牛痘病毒、流感病毒和脊髓灰质炎病毒。
这些信号产生剂可以从适合于转染细胞(优选哺乳动物细胞)的胶体状悬浮液或乳剂制成，其中这些胶体状悬浮液和乳剂含有那些具有信号产生剂的一种或多种编码序列的核酸。这类胶体状悬浮液或乳剂可以包括大分子复合物、纳米囊、微球、珠粒、胶束、水包油型或油包水型乳剂、混合型胶束和脂质体或任何所希望的以上物质的混合物。
还可以选择包含具有信号产生剂编码序列的重组核酸的所希望物种的细胞、细胞培养物、组织化细胞培养物、组织、器官和非人生物。在一些典型实施方案中，生物可包括小鼠、大鼠、狗、猴、猪、果蝇、线虫、鱼或植物或真菌。此外，所希望物种的细胞、细胞培养物、组织化细胞培养物、组织、器官和非人生物可含有一种或多种上述载体。
信号产生剂可以在体内由蛋白质得到并可如上所述获得。这类试剂可直接或间接地产生信号，而细胞则通过转染产生(直接)信号产生蛋白，或产生诱导(间接)产生信号产生蛋白的蛋白。这些信号产生剂在MRI之类的方法中可检测到，而弛豫时间T1、T2或两者都被改变并导致信号产生作用，对这些作用可作充分处理，以用于成像。这类蛋白可包括蛋白复合物，如金属蛋白复合物。直接信号产生蛋白可包括这类在细胞内形成的金属蛋白复合物。间接信号产生剂可包括如下蛋白质或核酸：例如，它们调节铁代谢的内稳态，用于产生信号产生剂的内源性基因表达和/或具有直接信号产生特性的内源性蛋白的活性，例如，铁调节蛋白(IRP)、运铁蛋白受体(用于Fe的吸收)、红细胞-5-氨基酮戊酸合酶(为储存Fe而利用Fe、H-铁蛋白和L-铁蛋白)。在典型实施方案中，可以将这两类，即直接和间接型信号产生剂彼此组合，例如，组合调节铁内稳态的间接信号产生剂和代表金属结合蛋白的直接信号产生剂。
在选择金属结合多肽作为间接试剂的一些实施方案中，如果多肽结合到具有信号产生特性的一种或多种金属上，则是有利的。可以用Dorf轨道上具有未成对电子的金属，如Fe、Co、Mn、Ni、Gd等，其中尤其是Fe可以在生物体内以高生理浓度获得。这类试剂可形成富含金属的聚集体，例如，结晶聚集体，其直径大于10×10-12m，优选大于100×10-12m、1nm、10nm或尤其优选大于100nm。
还可用具有解离常数小于10-15M、10-2M或更小的亚纳摩尔亲和力的金属结合化合物来使植入物具有功能性。典型的多肽或金属结合蛋白类是乳铁蛋白、铁蛋白或其它二金属羧酸酯蛋白，或所谓的带载铁基团的金属捕集器，如血红蛋白。制备这类信号产生剂的可能方法、它们的选择和可在体内产生并适合作为信号产生剂的可能的直接或间接试剂已公开在WO03/075747中。
另一组信号产生剂可以是光物理信号产生剂，由染料-肽缀合物组成。这类染料-肽缀合物可提供宽的最大吸收谱，例如，聚甲炔染料，如花菁、部花菁、氧杂氰和squarilium染料。在这类聚甲炔染料中，花菁染料，如基于吲哚结构的靛碳花菁、靛二碳花菁和靛三碳花菁都能适用。这类染料能被合适的连接剂所取代，而且可以根据需要用其它基团官能化，也见DE19917713。
信号产生剂还可根据需要进一步官能化。借助于所谓“靶向”基团的官能化意在包括把信号产生剂或其具体可获得的形式(包囊、胶束、微球、载体等)连接到特定功能位置或确定的细胞类型、组织类型或其它所希望的靶结构上的功能化合物。靶向基团能使信号产生剂蓄积在特定靶结构内或特定靶结构上。因此，靶向基团可选自这类物质：它们原则上适合于通过物理、化学或生物途径或它们的组合，以其具体可获得的形式，使信号产生剂有目的地富集。因此有用的靶向基团可包括抗体、细胞受体配体、激素、脂质、糖、葡聚糖、醇、胆汁酸、脂肪酸、氨基酸、肽和核酸，它们能以化学或物理方式与信号产生剂结合，以使信号产生剂连进/连在具体所希望的结构上。典型的靶向基团可包括那些使信号产生剂富集在组织类型内/组织类型上或在细胞表面上的基团。这里，可能不一定具有信号产生剂被吸收进细胞质的功能。肽可以是靶向基团，例如，用来靠信号产生剂使组织内的炎症反应可见的趋化肽；也见WO 97/14443。
可以用抗体，包括抗体片段、Fab、Fab2、单链抗体(例如Fv)、嵌合抗体在内，此外，还有抗体样物质，如所谓的抗促成素，其中抗体在制备后是否进行修饰、产生重组体或它们是否为人或非人抗体并不重要。可以用人源化或人抗体，如嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或片段(如Fv、Fab、Fab′、F(ab″)2或抗体的其它抗原结合亚序列，它们可部分地含有非人抗体的序列；人源化抗体可包括人免疫球蛋白(受体或接受者抗体)，其中受体的CDR(互补决定区)的基团被非人(消耗者(spender)或供体抗体)的CDR的基团取代，其中消耗者物种(如小鼠、家兔等)具有合适的特异性、亲和力和结合靶抗原的能力。在少数形式中，人免疫球蛋白的Fv构架被相应的非人基团所取代。而且人源化抗体还可含有不出现在消耗者或接受者的CDR或Fv构架序列中的基团。人源化抗体主要包含基本上至少一种、或优选两种可变结构域，其中CDR区的CDR成分或Fv构架序列的所有或主要成分对应于非人免疫球蛋白的那些成分，而且FR区的所有或主要成分对应于人共有序列。靶向基团还可包括异源缀合抗体。所选抗体或肽的功能包括细胞(尤其是癌细胞)的表面标记或分子，其中，此处大量已知的表面结构是公知的，如HER2、VEGF、CA 15-3、CA 549、CA 27.29、CA 19、CA 50、CA 242、MCA、CA 125、DE-PAN-2等。
此外，靶向基团可含有配体的功能性结合位点，这些位点适合于结合任何所希望的细胞受体。靶受体的实例包括下列受体：胰岛素受体；胰岛素——如生长因子受体(如IGF-I和IGF-2)；生长激素受体；葡萄糖转运蛋白(尤其是GLUT 4受体)；运铁蛋白受体(运铁蛋白)；表皮生长因子受体(EGF)；低密度脂蛋白受体；高密度脂蛋白受体；瘦蛋白受体；雌二醇受体；白细胞介素受体，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15和IL-17受体；VEGF受体(VEGF)；PDGF受体(PDGF)；转化生长因子受体(包括TGF-[α]和TGF-[β])；EPO受体(EPO)；TPO受体(TPO)；睫状神经营养因子受体；催乳素受体和T-细胞受体。
还可以用激素受体，尤其是对于激素，如类固醇激素或基于蛋白质或肽的激素，例如，肾上腺素、甲状腺素、催产素、胰岛素、促甲状腺素、降钙素、绒膜性腺素、促皮质素、促卵泡激素、胰高血糖素、促黄体生成激素、促脂解素、促黑激素、去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素(TSH)、加压素、脑磷脂、血清素、雌二醇、孕酮、睾酮、可的松和糖皮质激素。受体配体包括在激素、脂质、蛋白质、二醇蛋白质、信号转导物、生长因子、细胞因子和其它生物分子的细胞表面受体的配体。此外，靶向基团可选自通式为Cx(H2O)y的碳水化合物，其中还包括单糖、二糖和寡糖以及多糖，以及由含糖苷键的糖分子组成的其它多聚体。碳水化合物可包括那些全部或部分碳水化合物成分含有糖基化蛋白的碳水化合物，包括半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、唾液酸的单体和寡聚体，以及糖基化成分，它们使得有可能结合特异性受体，尤其是细胞表面受体。其它有用的碳水化合物包含葡萄糖、核糖、乳糖、棉子糖、果糖和其它在生物中存在的碳水化合物，尤其是多糖的单体和多聚体，如阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、甘露聚糖等，它们可适用于将信号产生剂导入细胞中，见U.S.专利US5,554,386。
此外，靶向基团可包括脂质、脂肪、脂肪油、蜡、磷脂、糖脂、萜烯、脂肪酸和甘油酯，以及甘油三酯，或类花生酸、类固醇、固醇类，其适用化合物也可以是激素，如前列腺素、鸦片制剂和胆固醇等。所有具有抑制特性的官能团都能被选作靶向基团，如酶抑制剂，优选那些使信号产生剂连进/连在酶上的酶抑制剂。
靶向基团还可包括能使信号产生剂被内化或摄入到细胞中、尤其是进入细胞质或特定细胞区室或细胞器(如细胞核)内的功能化合物。例如，这类靶向基团可含有HIV-I tat蛋白、其类似物和衍生的或功能类似的蛋白质的全部或部分并以此方式能将物质特别迅速地摄入细胞。作为实例，参考Fawell等，PNAS USA 91：664(1994)；Frankel等，Cell 55：1189(1988)；Savion等，J.Biol.Chem.256：1149(1981)；Derossi等，J.Biol.Chem.269：10444(1994)；和Baldin等，EMBO J.9：1511(1990)。
靶向基团还可包括所谓的核定位信号(NLS)，它包括与细胞核的特异性靶结构结合的荷正电(碱性)的结构域。大量NLS及其氨基酸序列是已知的，包括单碱性NLS，如SV40(猴病毒)大T抗原(pro Lys Lys Lys Arg LysVal)的NLS，Kalderon(1984)等，Cell，39：499-509)；teinoic acid受体-β核定位信号(ARRRRP)；NFKB p50(EEVQRKRQKL；Ghosh等，Cell 62：1019(1990)；NFKB p65(EEKRKRTYE；Nolan等，Cell 64：961(1991)；及其它(例如，见Boulikas，J.Cell.Biochem.55(1)：32-58(1994))和双重碱性NLS，如非洲爪蟾(非洲的有爪蟾蜍)蛋白，核浆素(Ala Val Lys Arg Pro AlaAla Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Leu Asp)，Dingwall等，Cell，30：449-458，1982和Dingwall，等，J.Cell Biol.，107：641-849，1988。大量定位研究已证实：构建到通常不定位于细胞核或与受体蛋白偶联的合成肽中的NLS会导致这类蛋白质和肽富集在细胞核内。典型的参考文献见Dingwall和Laskey，Ann，Rev.Cell Biol.，2：367-390，1986；Bonnerot等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6795-6799，1987；Galileo等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：458-462，1990。可以选择用于肝胆管系统的靶向基团，如U.S.专利5,573,752和5,582,814中所建议。
在一些典型实施方案中，植入体包含吸收剂，例如，用于除去体液中的化合物。适用的吸收剂包括螯合剂，如青霉胺、亚甲基四胺二盐酸、EDTA、DMSA或甲磺酸去铁胺、任何其它合适的化学改性剂、抗体和微珠或其它含交联剂的材料，用来吸收药物、毒素或其它试剂。
在另一个典型实施方案中，植入物可包含有益剂，例如：所希望物种的细胞、细胞培养物、组织化细胞培养物、组织、器官，动物，人，和非人生物，由此，例如，生物可包括小鼠、家免、狗、猴、猪、果蝇、线虫、鱼或植物或真菌。
根据本发明，功能修饰可通过把至少一种本文所定义的有益剂部分或完全地纳入到植入物结构中或植入物结构上而实现。纳入可以用任何合适的方法进行，如浸渍、浸涂、喷涂或类似方法。可以把有益剂、诊断剂或吸收剂提供在适当的溶剂中，任选地使用添加剂。这类试剂的装载可以在大气压、低于大气压下或在真空下进行。作为替代方案，装载可以在高压下进行。有益剂的纳入可如下进行：对植入物施以电荷或使至少一部分植入物暴露于包括试剂已溶解在其中的溶剂的气相或蒸气相的气态物质中或在装载溶剂中具有高溶解度的其它气体中。在一些典型实施方案中，在聚合物颗粒内提供有益剂，如生物活性剂、药理活性剂、治疗活性剂、诊断剂或吸收剂，其中聚合物颗粒起载体作用，并因此被包埋在植入物的基于金属的颗粒的基体内。
功能修饰也可以通过根据颗粒的生物化学、物理和生物性能来选择颗粒而实现。一个典型的实施方案包括用X射线吸收颗粒如钽、钨等作为基于金属的颗粒的至少一部分。在其它一些典型实施方案中，可以用基于金属的铁磁性颗粒来实现MRI成像中的可见性。
功能修饰还可以通过把有益剂如生物活性剂、药理活性剂、治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂部分或完全加到本发明植入物的表面中例如在涂层中而实现。
在其它一些实施方案中，可以通过如下步骤加入如本文所定义的有益剂：把包封的、优选包封在聚合物壳内的有益剂引入到植入体内。在这些实施方案中，试剂代表聚合物颗粒，包封材料选自如上对可生物降解聚合物颗粒所定义的材料，它们允许通过把包封材料部分或完全溶解在生理液内而洗脱活性成分。
功能修饰还可如下实现：加入、部分或完全纳入改变和调节治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂的有效性、功能性或释放性的材料(下文称为改变和调节材料)。所述改变和调节材料可包含扩散阻隔层或可生物降解材料或聚合物或水凝胶。在一些典型实施方案中，可生物降解聚合物颗粒还可包含本文所定义的已纳入不同的改变和调节材料的不同有益剂的组合。
在其它一些实施方案中，可以通过如下步骤进行功能修饰：在植入物的至少一部分上施加一种或更多种改变和调节材料的涂层，由此所述装置的聚合物颗粒包含至少一种如本文所定义的有益剂。
在一些典型实施方案中，用不可降解或可降解聚合物，任选地含有益剂，如生物、药理、治疗、诊断或吸收剂或它们的任意混合物，涂布植入物或至少部分植入物会具有优越性。
在另一个实施方案中，理想的是在植入物的外表面或内表面上涂布能增强移植或生物相容性的涂层。这种涂层可包括碳涂层、金属碳化物、金属氮化物、金属氧化物，例如，金刚石状碳或碳化硅，或纯金属层例如钛层，用PVD、溅射、CVD或类似的蒸气沉积法或离子注入法施加。
在又一些实施方案中，优选以另一个步骤在本发明植入物的至少一部分上产生多孔涂层，如WO 2004/101177、WO2004/101017或WO2004/105826中所公开的多孔碳涂层，或如先前在PCT/EP2006/063450中所公开的多孔复合涂层，或如WO 2006/097503中所公开的基于金属的多孔涂层，或任何其它合适的多孔涂层。
在再一些实施方案中，可以把基于溶胶/凝胶的有益剂纳入到本发明的植入物中或把能溶于生理液的基于溶胶/凝胶的涂料涂布在至少部分植入物上，如WO 2006/077256或WO 2006/082221中所公开。
在一些典型实施方案中，理想的是组合两种或更多种上述不同的功能修饰来获得功能性植入物。
实施例
实施例1
制备淤浆A
用钽纳米颗粒和不规则形状的聚乙烯珠粒制成淤浆。钽颗粒购自H.C.Starck。聚乙烯珠粒购自Impag(Microscrub，D50 150μm)。钽颗粒的D50颗粒尺寸为100nm。淤浆包含500g钽、200g聚乙烯珠粒、湿润剂(BykP-104)和乙醇(可购自Merck)。把颗粒与100g湿润剂混合并搅拌约20min。把200g聚乙烯珠粒悬浮在200g乙醇中10min，并加入到钽颗粒中。用传统搅拌器均化该淤浆1h。
实施例2
制备淤浆B
用二氧化硅和聚乙烯珠粒制成淤浆。二氧化硅购自Degussa(Aerosil R972)，聚乙烯珠粒购自Impag。类似于实施例1，用200g二氧化硅制备淤浆如下：加入100g丙酮，搅拌约1h，然后加入150g聚乙烯珠粒。再均化该淤浆约90min。
实施例3
用淤浆A模塑圆盘状植入物：快速加热
使用内径为3cm、长度为8cm的不锈钢制标准圆柱空心模具。在模内填充淤浆A，直到充满4/5体积，然后用标准弹簧模压机进行压实，以形成生坯。然后施加50MPa的压实压力100s，然后再重复该周期2次。生坯呈圆盘状，直径2.8cm，高4cm。在室温下再干燥1h，然后放进标准烧结炉。该生坯烧结如下：以20K/min的加热速率升温，在400℃恒温4h，然后在20h内冷却至室温。
切割该模塑体，以分析由聚乙烯珠粒填料引进的孔结构。模塑体在宏观上呈规则表面结构。微细结构用场发射扫描电镜(FESEM)进行分析。图3示出模塑体具有网状聚乙烯颗粒痕迹的微细结构。
实施例4
用淤浆A模塑圆盘状植入物：两步法热处理(对比例)
根据实施例3重复压实过程，淤浆A在相同模具内。生坯呈圆盘状，直径2.9cm，高4.1cm。在室温下再干燥1h，然后放进标准烧结炉。以两步法热处理该生坯如下：首先以2K/min的加热速率升温到120℃，在120℃下保温约1h，然后以2K/min的相同速率升温至400℃，恒温4h，然后在20h内冷却至室温。
切割该模塑体，以分析由聚乙烯珠粒填料引进的孔结构。模塑体在宏观上呈不规则表面结构。用FESEM分析微细结构。图4示出模塑体的微细结构，表现为网状不规则并且微细结构遭到严重破坏。
实施例5
用淤浆A模塑圆盘状植入物：两步法热处理(对比例)
根据实施例3重复压实过程，淤浆A在相同模具内。生坯呈圆盘状，直径2.8cm，高4.0cm。在室温下再干燥1h，然后放进标准烧结炉。以两步法热处理该生坯如下：首先以20K/min的加热速率升温到120℃，在120℃下保温约1h，然后以20K/min的相同速率升温至400℃，恒温4h，然后在20h内冷却至室温。
切割该模塑体，以分析由聚乙烯珠粒填料引进的孔结构。模塑体在宏观上呈不规则表面结构。用FESEM分析微细结构。图5示出模塑体的微细结构，表现为网状不规则并且微细结构遭到严重破坏。
实施例6
用淤浆B模塑圆盘状植入物：快速加热
用内径为3cm、长度为8cm的不锈钢制标准圆柱空心模具。在模具内填充淤浆B直到充满4/5体积，然后用标准弹簧模压机进行压实，以形成生坯。然后施加20MPa的压实压力40s，然后再重复该周期2次。生坯呈圆盘状，直径2.8cm，高2.5cm。在室温下再干燥其1h，然后放进标准烧结炉。该生坯烧结如下：以20K/min的加热速率升温，在600℃保温4h，然后在20h内冷却至室温。
切割该模塑体，以分析由聚乙烯珠粒填料引进的孔结构。模塑体在宏观上呈规则表面结构。用FESEM分析微细结构。模塑体的微细结构表现出网状的聚乙烯颗粒痕迹。
实施例7
用淤浆B模塑圆盘状植入物：两步法热处理(对比例)
根据实施例6重复压实过程，淤浆B在相同模具内。生坯呈圆盘状，直径2.9cm，高2.6cm。在室温下再干燥1h，然后放进标准烧结炉。以两步法热处理该生坯如下：首先以2K/min的加热速率升温到120℃，在120℃下保温约1h，然后以2K/min的相同速率升温至600℃，恒温4h，然后在20h内冷却至室温。
切割该模塑体，以分析由聚乙烯珠粒填料引进的孔结构。模塑体在宏观上呈不规则表面结构。用FESEM分析微细结构。FESEM图像表明，网状不规则并且微细结构遭到严重破坏。
实施例8
用淤浆B模塑圆盘状植入物：两步法热处理(对比例)
根据实施例6重复压实过程，淤浆B在相同模具内。生坯呈圆盘状，直径2.9cm，高2.8cm。在室温下再干燥1h，然后放进标准烧结炉。以两步法热处理该生坯如下：首先以20K/min的加热速率升温到120℃，在120℃下保持约1h，然后以20K/min的相同速率升温至600℃，恒温4h，然后在20h内冷却至室温。
切割该模塑体，以分析由聚乙烯珠粒填料引进的孔结构。模塑体在宏观上呈不规则表面结构。用FESEM分析微细结构。FESEM图像证明，网状不规则并且微细结构遭到严重破坏。
用FeO、ZrO2、Pt、Au、WC或SiC代替Ta或SiO2，并用聚酯纤维状颗粒、酚醛树脂珠粒、丙烯酸珠粒、按WO 2007/045616制成的热固性树脂珠粒、或乳胶珠粒代替聚乙烯珠粒，制得类似于实施例1或2的多种淤浆。
用FeO、ZrO2、Pt、Au、WC或SiC代替Ta或SiO2并用聚酯纤维状颗粒、酚醛树脂珠粒、丙烯酸珠粒、按WO 2007/045616制得的热固性树脂珠粒或乳胶珠粒代替聚乙烯珠粒以类似于实施例1或2的方式制得的多种淤浆使得最终产品获得类似结构。当采用升温曲线上不存在平台的一步法烧结时，网状得以保留。

Claims (21)

1.一种制造多孔植入物或其部件的方法，所述方法包括下列步骤：
提供包含下列组分的悬浮液：
多个至少一种有机聚合物的第一颗粒；
多个至少一种基于金属的物质的第二颗粒；和
至少一种溶剂；
其中所述第一和第二颗粒基本不溶于所述溶剂；
模塑所述悬浮液，以形成包含被包埋在压缩的第二颗粒基体内的所述第一颗粒的生坯；
通过热诱导分解和/或蒸发除去所述生坯内的第一颗粒；以及
烧结所述生坯，以形成植入物；
其中所述除去第一颗粒的步骤在烧结期间进行。
2.权利要求1的方法，其中所述悬浮液通过压实法、注射模塑法、单轴或双轴压制法、等静压法、滑移浇铸法或挤出模塑法中的一种进行模塑。
3.权利要求1或2的方法，其中所述悬浮液以约30∶1～1∶30的体积比包含所述第一和第二颗粒。
4.权利要求1～3中任一项的方法，其中所述悬浮液中所述第一和第二颗粒的重量之和超过所述悬浮液总重量的50wt％。
5.权利要求1～4中任一项的方法，其中所述悬浮液呈糊状。
6.权利要求1～5中任一项的方法，其中所述悬浮液包含至少一种其它的选自分散剂或表面活性剂的添加剂。
7.权利要求1～6中任一项的方法，其中所述模塑包括约6,890kPa(1,000psi)～约138,000kPa(20,000psi)的压实压力。
8.权利要求1～7中任一项的方法，其中所述模塑包括约1s～约6000s的压实时间。
9.权利要求1～9中任一项的方法，其中所述悬浮液通过注射模塑法进行模塑。
10.权利要求1～9中任一项的方法，其中所述第一和第二颗粒独立地选自下列至少之一：球状颗粒、枝状颗粒、立方体、线、纤维或管。
11.权利要求1～10中任一项的方法，其中所述基于金属的第二颗粒包括下列至少之一：金属、金属合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物或含金属的半导体。
12.权利要求11的方法，其中所述金属或金属合金选自下列至少之一：不锈钢、钛、钽、铂、金、钯、形状记忆合金、镍钛诺或镍钛合金。
13.权利要求1～12中任一项的方法，其中所述悬浮液不含粘合剂。
14.权利要求11的方法，其中所述第一和第二颗粒相互独立地具有约0.5nm～500μm的平均颗粒尺寸。
15.权利要求14的方法，其中所述第一颗粒的平均颗粒尺寸大于所述第二颗粒的平均颗粒尺寸。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中除去所述第一颗粒通过如下步骤进行：以约5K/min～20K/min、优选约15K/min～25K/min、最优选约20K/min的升温速率将所述生坯连续加热到最终烧结温度，在达到所述最终烧结温度之前，温度曲线上基本无中断或平台。
17.一种多孔植入物，所述植入物可以由权利要求1～16中任一项的方法生产。
18.权利要求17的植入物，所述植入物包括至少一种活性成分，任选地被设计成在体内释放。
19.权利要求18的植入物，其中所述活性成分包括下列至少之一：药理活性剂、治疗活性剂、生物活性剂、诊断活性剂或吸收剂。
20.权利要求17～19中任一项的植入物，其中所述第二颗粒包括治疗活性剂和/或诊断活性剂。
21.权利要求17～20中任一项的植入物，其中所述植入物选自：血管内假体、腔内假体、支架、斯滕特移植物、冠状动脉支架、外周血管支架、外科植入物、牙科植入物、整形植入物，可植入整形固定辅助物、整形假骨或假关节、骨代用品或者脊柱胸区或腰区内椎骨的代用品；牙科植入物；人工心脏或其部件、人工心瓣膜、心脏起博器盒或电极、皮下和/或肌内植入物、可植入药物递送装置、微型芯片或可植入外科针、螺丝、钉、夹子、钩环或籽壳植入物。
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