CN109069251A - 植入物的纹理化表面 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有植入物表面的植入物材料,所述植入物表面包括以规则或不规则二维阵列布置的多个组织接触构件,每个组织接触构件具有凸曲面组织接触表面。本法提供了制备和使用此类植入物材料的方法。
Description
技术领域
本发明涉及具有纹理化表面形貌的生物相容性植入物材料,用于减少植入体内后不希望的细胞反应和随后的包膜挛缩形成,特别适用于假体植入物,如硅酮乳房植入物。还公开了用于制备这种表面的方法和用于制备这种表面的模板。
背景技术
基于植入物的手术在各种环境下进行,从先天性畸形和肿瘤原因的乳房切除术后缺陷的重建到美容原因的隆胸。不幸的是,目前可用的乳房植入物并非没有先天的并发症。植入后患者不满意的最常见并发症和原因是包膜挛缩形成。(1)2014年国际美容整形外科学会向全世界宣布了1,773,584例因美学原因而隆胸。(2)据推测,包膜挛缩发生率高达基于植入物的手术的17.5%,因此这些妇女中有相当一部分会经历包膜挛缩。(3)
包膜挛缩是患者乳房组织对乳房植入物的异物反应的放大。对生物材料的异物反应的正常顺序导致封闭植入物的包膜。(4)然而,在一些患者中,这种反应被放大,纤维包膜增厚,纤维化并且柔韧性较差,这可以表现为乳腺痛、乳房坚硬和美观结果差。因此,许多患者需要再次手术来减压包膜挛缩。(5)
已显示荚膜挛缩是多因素的,填充材料、植入物的肌肉下放置、辅助放射治疗、植入物的细菌定居和植入物表面纹理都涉及其发展。(6)
目前的乳房植入物具有弹性体外壳和盐水或硅酮凝胶填充物,其从1960年代的理论设计发展而来,其在1960年代后期演变为纹理化的聚氨酯涂覆的植入物。(7,8)由于人们担心聚氨酯具有促癌作用,并且由于聚氨酯泡沫能够降低挛缩率,因为人们相信植入物纹理化可以降低挛缩率,所以开发了数种由硅酮制成的植入物表面纹理(9,10)。自那时以来,基本的外壳和填料结构已经经受住了,但是对这些植入物表面的纹理进行了细微的修改。目前可用的纹理是通过将盐或聚氨酯泡沫压印到这些植入物壳体的表面中或通过从预先纹理化的模具模制植入物壳体而制成的。(11)虽然所采用的制造技术是粗糙的,但是系统评价和荟萃分析都显示了植入物纹理对包膜挛缩的保护作用。(12,13)然而,没有研究表明一个特定的植入物表面在减少挛缩方面最有效,迄今植入物公司的主要方法是以很少的科学证据销售他们的植入物以证明其能力。
已显示微米和纳米表面形貌影响细胞增殖、附着、粘附、迁移和形态。(14)存在于体内与细胞相互作用的许多形态形貌是来自细胞外基质(ECM)的那些,并且已经表明,不同组织类型的ECM促进组织形态从其来源处产生。(15,16)植入物纹理也被理论化为通过破坏围绕植入物并促进乳房组织向内生长的平面包膜来减少挛缩。(17)然而,具有深表面特征的深“宏观纹理”也显示出脱落颗粒状硅酮并增加植入物包膜内的炎症。(18)
通常,植入物表面可以具有由表面形式组成的主要表面轮廓,该表面形式是材料表面的一般形状。例如,乳房植入物的表面通常将采用弯曲形式,可能具有额外的轮廓/波浪,这可能是由于植入物的物理构成而形成的自然特征/起伏。然而,通过参考表面粗糙度来更好地描述这种表面在细胞水平上与身体组织相互作用的方式,所述表面粗糙度是指较小规模上的主要植入物表面的形貌纹理。
乳房植入物通常通过将植入物形状的模板(心轴)浸入液体聚合物中以形成均匀的涂层而形成。在固化之前,可以对植入物进行纹理化处理,例如在模具上压印以在硅酮中形成图案化纹理(例如Mentor SiltexTM植入物)。然后将心轴置于热的层流柜中以使聚合物在模板周围凝固(固化)。该固化步骤允许在植入物周围施加等量的热量,从而形成均匀的表面。该过程可以重复多次以增加植入物的厚度,然后如果植入物要光滑(以进一步平滑表面),则可以用溶剂进一步处理植入物。因此硅酮乳房植入物通常通过相同的基本工艺制造,而不管它们是否被设计成光滑或纹理化。
就这一点而言,“光滑”的植入物表面实际上通常表现出无意的较小程度的表面粗糙度,这是由于细纹、沟槽和/或其它表面异常造成的,所述表面异常是表面制备工艺的固有副产物(例如在固化过程中随着液体硅酮在重力作用下滴落心轴而形成)。
然而,形式上“纹理化”的表面通常包含重纹理化的表面形貌。这种纹理可能是规则重复的几何图案,或者本质上可能是不规则的。
例如,WO2009/046425描述了具有微米或纳米尺度的高度有序的规则几何重复图案(平行条)的纹理化植入物表面,其声称破坏植入物表面上的细菌生物膜形成。重复图案通过使用应用于半导体制造中的光刻技术制作主图案来形成,然后使用主图案来接触植入物表面上的印刷复制图案。然而,尽管传统的光刻技术可以提供简单的几何结构,例如WO2009/046425中描述的凹槽,但是当寻找更复杂的几何图案时,这样的方法并不具有吸引力,因为这样的图案取决于制备和使用具有渐变水平的不透明度的光掩模,渐变水平的紫外光可通过该光掩模到光致抗蚀剂上。这种光掩模的生产成本很高,一旦生产就不能改变,这意味着每种所需的设计/图案需要事先准备定制的光掩模。
WO95/03752(参见图4)还描绘了具有高度有序的规则几何重复图案(柱)的植入物表面。这些均匀的微纹理化表面可以通过使用离子束推进器技术来生产(参见例如WO95/03752的第2页)。然而,这种均匀图案化的植入物表面通常导致成纤维细胞的取向符合相应的表面图案(参见例如WO2009/046425的段落28、34以及图14和15)。然而,如上所述,成纤维细胞和随后胶原的有序取向被认为是促进纤维化包膜挛缩的关键阶段。因此,虽然这种成纤维细胞的排序在外部应用中可能是更可接受的,例如用于伤口愈合,但是这种高度有序的图案化表面因此不适用于假体植入物,例如容易形成包膜和挛缩的乳房植入物。
然而,文献中提出了各种不规则(即不均匀)纹理化植入物表面,观察到一系列不同的细胞结果。然而,提供纹理化表面的许多方法未能减少或防止包膜形成和随后的挛缩。例如,WO 2011/097499的段落86-89和图7至9描述了许多不规则的纹理化表面,其不能提供期望的包膜调节。在商业上可获得的BiocellTM(Allergan,Inc.)的生产中使用‘盐损失’技术。这些表面在[Barr,S.2009]中更详细地描述和说明。这种技术产生开孔结构。通过这种“盐损失”技术形成的植入物表面也在WO95/03752的图5中示出。然而,这种植入物并不理想,因为例如如果有关的盐被封装在硅酮中,那么将异物颗粒引入硅酮表面可能导致对硅酮植入物性质的有害影响。
用于形成开孔结构的替代技术涉及使用开孔泡沫或纤维聚合物织物以在植入物表面上形成或压印图案。例如,商业上可获得的SiltexTM植入物(Mentor)使用具有聚氨酯泡沫纹理的心轴,所述纹理在固化过程中压印到硅酮中。在US 2011/0276134、WO 2011/097499和US2002/0119177中也描述了类似的基于织物/开孔泡沫的纹理化技术。如果使用具有均匀几何形状的织物来实现这种开孔样结构,那么可以实现具有小尺寸不规则性但长距离均匀性的开孔结构(参见例如US 2011/0276134的图10和12)。据报道,虽然这种开孔结构在防止包膜形成方面取得了一些成功,但它们也具有缺点,因为由于该过程而形成的细间隙和边缘可能缺乏坚固性,并且可能在摩擦力下脱离植入物表面而导致分离的硅酮碎片在体内。此外,由这种过程形成的大的,通常宏观的孔具有深的侧面和凹坑,这意味着细胞嵌入植入物的深谷中,并且由于侧面过度陡峭细胞无法攀登而不能迁移。虽然这可能会阻碍包膜形成的过程,但细胞不能显示自然迁移和增殖行为,并且在重纹理化植入物的深槽内接触抑制细胞。这是不希望的,因为贴壁细胞例如成纤维细胞能够附着、迁移、增殖并在最小应力和不受抑制的情况下在表面上起作用,可能像天然ECM内的成纤维细胞在体内那样表现。尽管如此,深槽通常仍然允许细胞最终大量向内生长到表面孔隙中,但是,虽然这可以将植入物牢固地锚定在体内,但是过度的组织内生长可能导致稍后如果植入物必须被去除或更换(例如,如果发生包膜挛缩)的困难,因为大量身体组织也将不得不随着植入物切除。
WO95/03752公开了一种用于在硅酮乳房植入物中产生不规则表面形貌的替代方法,其通过在固化和施加顶层涂层之前将过滤的硅酮颗粒添加至心轴的仍粘性表面(第10至12页)。
具有与本申请相同的发明人的WO2015/121686提出了一种模拟在皮肤基底膜上的不规则纹理化表面,基底膜的特定特征是赋予合成表面相应的平均表面粗糙度特征值Sa,均方根高度Sq,最大峰高到谷深Sz,平均表面偏度Ssk,平均过度峰度值(Sku-3)和分形维数。
发明内容
本发明人提出了用于植入物,特别是乳房植入物的新型仿生纹理化表面形貌。本发明人特别发现,通过控制表面纹理的方面以类似于脂肪组织的表面形貌的相应特征,可以实现改善的细胞响应,指示减少的包膜收缩和适当的细胞锚定/向内生长。
本发明人试图制造具有乳房来源的植入物形貌,特别是来自乳房的脂肪组织。本发明人已经采用位点特异性仿生学来产生适合于其预期的植入部位的新型植入物表面。因此,当包括新型植入物表面的植入物像常规一样被植入到前面的乳房的脂肪组织和后面的胸大肌筋膜之间的组织平面中时,邻接脂肪组织的表面提供了细胞粘附、生长和增殖的有效环境。
为了获得新颖的植入物表面,本发明人从脂肪组织界面分离脂肪组织,进行一系列固定技术,使用成像技术对其进行表征,使用定制的图像分析对其进行建模,并且使用3D光刻生成观察到的脂肪组织表面的合成复制品。
在第一方面,本发明提供一种具有植入物表面的植入物材料,所述植入物表面包括以规则或不规则二维阵列布置的多个组织接触构件,每个组织接触构件具有凸曲面组织接触表面。
发明详述
表面纹理
本发明人已经鉴定了脂肪组织表面的特征,当在植入物的表面上复制时,可以有助于改善细胞响应和减少包膜挛缩。具体而言,可以在植入物表面上再现一种或多种以下表面特征:形成脂肪组织表面的大约半球形的脂肪细胞(将抵靠其放置植入物);脂肪细胞在表面上紧密堆积(这种紧密堆积有效地截断了半球,使它们似乎融合在一起);与紧密堆积有关的细胞密度(细胞每单位面积);脂肪细胞的平均大小(直径)(依次指定细胞在表面处存在的曲率半径);大小(直径)的分布或变化;相邻细胞之间的平均间隔(最近的相邻距离);相邻细胞之间的间隔的分布或变化(最近的相邻距离);细胞的表面覆盖度(组织表面由细胞以外的物体形成的程度);以及细胞表面纳米纹理的高度范围(高度的纳米变化覆盖在密集堆积的大致半球状脂肪细胞的微观/宏观形貌上)。
不希望受到理论的束缚,在植入物上提供脂肪组织样表面可以允许植入物嵌入乳房的脂肪组织或包入乳房的脂肪组织。仿生形貌适合为细胞提供一个环境,与传统的植入物表面相比,较不可能引起异物反应,尤其是包膜挛缩。
本发明的植入物材料的植入物表面试图模仿发明人仔细表征的脂肪组织表面的一种或多种特征。
植入物表面的组织接触构件对应于提供脂肪表面形貌的脂肪细胞。如上所述,脂肪组织表面的特征是大致(部分)半球形的阵列-球形形式,因此植入物表面的组织接触构件具有凸(即,向外/远离表面)曲面组织接触表面。提供这样的凸曲面阵列模仿由脂肪细胞紧密堆积引起的多个弯曲表面。
合适地,凸曲面组织接触表面具有半径近似恒定的曲率半径。也就是说,曲率近似为球面曲率。合适地,凸曲面组织接触表面对应于球体表面的一部分。合适地,凸曲面组织接触表面对应于半球的(弯曲)表面的实质部分。
合适地,每个组织接触构件具有半球的一部分或全部的形状。
合适地,每个组织接触构件或至少其凸曲面组织接触表面具有球形形状。组织接触构件适合具有球体的部分或全部的形状。那就是它们是小球或者形成小球的一部分。
组织接触构件可以是突起、结节、凸起凹陷或小球,使得植入物表面具有突起、结节或凸起凹陷的二维阵列。因此,突起、结节、凸起凹陷或小球中的每一个提供凸曲面组织接触表面,使得这种弯曲表面的阵列的累积效应是模仿脂肪组织表面的形貌。
如上所述,组织接触构件(突起、结节或凸起凹陷)适合具有半球的一部分或全部的形状。发明人认为,半球是提供与天然脂肪组织表面最接近匹配的形状。
组织接触构件的高度适当地对应于具有与凸曲面组织接触表面的曲率半径相对应的曲率半径的半球的高度。因此,该高度适当地对应于半球的半径。
合适地,组织接触构件的高度变化。也就是说,多个组织接触构件包括不同高度的组织接触构件,使得在组织接触构件群体内存在高度变化。
合适的平均高度值在1至200μm,合适地1至150μm,合适地5至150μm,合适地10至150μm,合适地15至150μm,合适地15至130μm,合适地15至120μm,合适地15至110μm,合适地15至100μm,合适地15至90μm,合适地15至80μm,合适地15至70μm,合适地15至60μm,合适地15至50μm,合适地15至45μm,合适地15至45μm,合适地25至45μm,合适地30至45μm,合适地30至42μm,合适地32至42μm,合适地34至42μm,合适地34至40μm,合适地35至40μm,合适地36至40μm的范围内,合适地为约38μm。从上述范围可以清楚地看出,平均高度的合适下限为1μm,合适地为5μm,合适地为10μm。在间隔开的组织接触构件的情况下,高度从位于组织接触构件之间的“基础”表面测量。在半球形构件的情况下,高度对应于半球的半径。
合适地,组织接触构件群体的至少30%落入1至200μm,合适地1至150μm,合适地5至150μm,合适地5至150μm,合适地5至150μm,合适地15至130μm,合适地15至120μm,合适地15至110μm,合适地15至100μm,合适地15至90μm,合适地15至80μm,合适地15至70μm,合适地15至60μm,合适地15至50μm,合适地15至45μm,合适地20至45μm的高度范围内。从上述范围可以清楚地看出,高度的合适下限为1μm,合适地为5μm,合适地为10μm。合适地,组织接触部件群体的至少40%落入该高度范围内,合适地为群体的至少50%,合适地为至少60%,合适地为至少70%,合适地为至少80%,合适地为至少90%。
在其中组织接触构件没有间隔开并且组织接触构件之间没有可被认为是“基础”表面的空间的实施方案中,可以参照高度轮廓信息获得概念基础表面/平面(图10-1B和10-2B中所示类型,从激光共焦成像数据获得),其中理论基础表面/平面绘制为与峰之间的槽/谷重合。在这种情况下,平均高度值从上述范围和下列范围中适当选择:合适地1至200μm,合适地1至150μm,合适地5至150μm,合适地5至130μm,合适地5至120μm,合适地5至110μm,合适地5至100μm,合适地5至90μm,合适地5至80μm,合适地5至70μm,合适地5至60μm,合适地5至50μm,合适地5至45μm,合适地5至45μm,合适地5至45μm,合适地5至45μm,合适地5至40μm,合适地5至35μm,合适地5至32μm,合适地5至30μm,合适地5至28μm,合适地5至25μm,合适地10至40μm,合适地10至35μm,合适地10至30μm,合适地15至40μm,合适地15至35μm。从上述范围可以清楚地看出,平均高度的合适下限为1μm,合适地为5μm,合适地为10μm。
合适地,(未间隔开的)组织接触构件群体的至少30%落入1至200μm,合适地1至150μm,合适地5至150μm,合适地5至130μm,合适地5至120μm,合适地5至110μm,合适地5至100μm,合适地5至90μm,合适地5至80μm,合适地5至70μm,合适地5至60μm,合适地5至50μm,合适地5至45μm,合适地5至45μm,合适地5至45μm,合适地5至45μm,合适地5至40μm,合适地5至35μm,合适地5至32μm,合适地5至30μm,合适地5至28μm,合适地5至25μm,合适地10至40μm,合适地10至35μm,合适地10至30μm,合适地15至40μm,合适地15至35μm的高度范围内。从上述范围可以清楚地看出,高度的合适下限为1μm,合适地为5μm,合适地为10μm。合适地,组织接触部件群体的至少40%落入该高度范围内,合适地为群体的至少50%,合适地为至少60%,合适地为至少70%,合适地为至少80%,合适地为至少90%。
上面覆盖植入物表面的植入物材料的下表面可以是平坦的或不平坦的。例如,如上所述,植入物材料可以具有弯曲的形状,例如以符合植入物的形状。
合适地,组织接触构件的表面覆盖度(植入物表面由组织接触构件覆盖/提供的程度)为至少20%(覆盖的植入物表面总面积的百分比)。表面覆盖度可以通过从表面的合适图像(例如SEM图像)进行测量来确定。合适地,组织接触构件的表面覆盖度为至少30%,合适地至少40%,合适地至少50%,合适地至少60%,合适地至少70%,合适地至少80%,合适地至少90%,合适地至少95%,合适地至少98%,合适地至少99%,合适地约100%。合适地,组织接触构件的数量、它们的尺寸和位置使得大部分,合适地至少60%,合适地至少70%,合适地至少80%,合适地基本上全部,合适地全部的植入物表面由组织接触构件的凸曲面组织接触表面提供。
这种“高密度”覆盖被认为是脂肪组织表面的特别有效的模拟物。
合适地,植入物表面具有每平方厘米100至100000个组织接触构件,合适地每平方厘米100至50000,适当地100至40000,适当地200至40000,适当地400至40000,适当地500至40000,适当地750至40000,适当地900至35000,合适地1000至35000,合适地1200至35000,合适地1500至35000,合适地1750至32500,合适地2000至30000,合适地2250至30000,合适地2250至27500,合适地5000至40000,合适地10000至40000,合适地10000至30000,合适地约25000个组织接触构件。从上述范围可以清楚地看出,组织接触构件的密度(每平方厘米的组织接触构件)的合适下限为100,合适地为500,合适地为5000,合适地为10000。从上述范围可以清楚地看出,组织接触构件的密度(每平方厘米的组织接触构件)的合适上限为100000,合适地为50000,合适地为40000。
在实施方案中,多个组织接触构件是离散构件,就其相互间隔而言。在实施方案中,多个组织接触构件不是离散构件。合适地,它们彼此相邻,例如以便看起来合并或融合在一起。
合适地,多个组织接触构件是多个截顶半球,所述截顶半球布置成形成融合半球的二维阵列。
合适地,组织接触构件是紧密堆积的。合适地,组织接触构件被布置成具有对应于紧密堆积结构中的层的填充结构,特别是选自六方紧密堆积(hcp)和面心立方(fcc)。
合适地,每个组织接触构件具有至少四个、合适地至少五个、合适地六个邻居(即其它组织接触构件)。
合适地,每个组织接触构件在对应于组织接触构件的宽度(例如直径)的2倍距离内具有至少四个,合适地至少五个,合适地六个邻居(即其它组织接触构件)。如果邻居的至少一部分被限定围绕组织接触构件的圆的假想线所包围,那么该邻居被认为位于该距离内,该圆的半径在上述情况下为组织接触构件的宽度(例如直径)的2倍。合适地,该距离对应于组织接触构件的宽度(例如直径)的1.5倍。
合适地,组织接触构件关于垂直于植入物表面的旋转轴线(从植入物表面垂直延伸的Z方向)大致对称。
合适地,组织接触构件基本上没有边缘特征和/或拐角特征。合适地,植入物表面基本上没有边缘特征和/或拐角特征。
合适地,植入物表面具有由两个或更多个相邻的组织接触构件(例如,相邻的(部分)半球形构件)形成的谷。事实上,相邻组织接触构件的截断可以提供谷。合适地,谷相互连通。也就是说,一个谷被连接到一个或多个其它谷(合适地,这样的其它谷本身由相邻的组织接触构件形成)。谷可以端对端连接起来形成互联网络。
二维阵列意味着组织接触构件位于在平行于植入物表面的两个线性方向(X和Y方向)上延伸的阵列中。因此,提供本发明的凸曲面组织接触表面代表了基于凹槽的表面形态的基本不同的方法。
合适地,该阵列是基本上六边形的阵列。
合适地,二维阵列是基本上规则的二维阵列。这反映了脂肪组织表面的顺序,尽管存在一些与真实规律性的偏差。尽管如此,甚至更规则/有序的阵列或不规则/无序的布置也是可能的。
合适地,组织接触构件阵列的平均中心至中心最近邻间距TCMccAVE为1至200μm,合适地为1至150μm,合适地为1至120μm,合适地为5至120μm,合适地为10至120μm,合适地为20至120μm,合适地为30至120μm,合适地为30至110μm,合适地为30至100μm,合适地为40至100μm,合适地为40至90μm,合适地为45至90μm,合适地为50至90μm,合适地为55至90μm,合适地为60至90μm,合适地为60至85μm,合适地为65至85μm,合适地为65至80μm,合适地为68至80μm,合适地为68至78μm,合适地为69至75μm,合适地为70至75μm,合适地为约73μm。从上述范围可以清楚地看出,平均中心至中心最近邻间距的合适上限为200μm,合适地为150μm,合适地为100μm。组织接触构件的中心点是当“自上而下”观察植入物表面时的中心点。在(近似)半球形组织接触构件的情况下,中心点是圆周对应于X-Y平面上的组织接触构件的边界(即组织接触构件的相关横截面)的圆心。在其它形状的情况下,可以通过选择一个圆,其直径使得该圆包围组织接触构件的X-Y横截面(即,当“自上而下”观察时)来获得中心点。
合适地,组织接触构件群体的至少30%具有1至200μm,合适地1至150μm,合适地1至120μm,合适地5至120μm,合适地10至120μm,合适地20至120μm,合适地30至120μm,合适地30至110μm,合适地30至100μm,合适地40至100μm,合适地40至90μm,合适地45至90μm,合适地50至90μm,合适地55至90μm,合适地60至90μm,合适地60至85μm,合适地65至85μm,合适地65至80μm范围内的中心至中心最近邻间距。从上述范围可以清楚地看出,平均中心到中心最近邻间距的合适上限为200μm,合适地为150μm,合适地为100μm,合适地为1至120μm。合适地,组织接触构件群体的至少40%落入该范围内,合适地为群体的至少50%,合适地为至少60%,合适地为至少70%,合适地为至少80%,合适地为至少90%。
合适地,多个组织接触构件的平均直径TCMdAVE为1至200μm,合适地为1至150μm,合适地为1至120μm,合适地为5至120μm,合适地为10至120μm,合适地为20至120μm,合适地为30至120μm,合适地为30至110μm,合适地为30至100μm,合适地为40至100μm,合适地为40至90μm,合适地为45至90μm,合适地为50至90μm,合适地为55至90μm,合适地为60至90μm,合适地为60至85μm,合适地为65至85μm,合适地为65至80μm,合适地为68至80μm,合适地为68至78μm,合适地为69至75μm,合适地为70至75μm,合适地为约73μm。从上述范围可以清楚地看出,平均直径的合适上限为200μm,合适地为150μm,合适地为100μm。组织接触构件的直径可以通过遵循上文概述的方法获得组织接触构件的中心点,由此在该方法中选择的圆提供组织接触构件的直径值来获得。
合适地,组织接触构件群体的至少30%具有1至200μm,合适地1至150μm,合适地1至120μm,合适地5至120μm,合适地10至120μm,合适地20至120μm,合适地30至120μm,合适地30至110μm,合适地30至100μm,合适地40至100μm,合适地40至90μm,合适地45至90μm,合适地50至90μm,合适地55至90μm,合适地60至90μm,合适地60至85μm,合适地65至85μm,合适地65至80μm范围内的直径。从上述范围可以清楚地看出,平均中心至中心最近邻间距的合适上限为200μm,合适地为150μm,合适地为100μm。合适地,组织接触构件群体的至少40%落入该范围内,合适地为群体的至少50%,合适地为至少60%,合适地为至少70%,合适地为至少80%,合适地为至少90%。
合适地,植入物表面是闭合表面。也就是说,它基本上没有,合适地完全没有孔或其它开放结构。因此,合适地,植入物材料不是开孔或多孔材料。这并不排除具有多孔或开放结构的基体(即在表面下)材料。
植入物表面还可以包含纳米级纹理。例如,这可以通过使用如本文讨论的氧等离子体蚀刻来实现。发明人已经发现提供这种纳米纹理模仿脂肪细胞的半球形表面上的相应纹理。合适地,组织接触构件的组织接触表面包含具有200至800nm,合适地300至700nm范围内的高度(例如通过AFM测量)的纳米级特征(例如脊或峰)。合适地,这些特征的平均高度在200至800nm,合适地300至700nm,合适地400至600nm的范围内。
手术用途
本发明人设想植入物材料的非美容用途。例如,在重建手术或隆胸中,例如在肿瘤手术或受伤之后。
本文公开的植入物材料适合作为植入物的一部分,可以皮下、筋膜下或肌肉下放置。在乳房植入物的情况下,植入物可以位于乳房的脂肪组织(前方)和胸大肌筋膜(后方)之间的组织平面中。
美容用途
本发明的植入物材料可以用于美容方法,例如美容隆胸方法。
这样的方法可以包括将包含如本文公开的植入物材料的植入物植入人体中的步骤。
植入物材料
在本文任一方面的实施方案中,植入物材料包含合适的生物相容性材料,适当地包含合适的生物相容性材料作为主要成分(例如植入物材料的总重量的至少50重量%,优选至少60重量%,更优选至少70重量%,更优选至少80重量%,更优选至少90重量%),在实施方案中基本上由合适的生物相容性材料组成,在典型的实施方案中由合适的生物相容性材料组成。
合适地,所述材料能够被成形,例如通过铸造蚀刻和/或模制成纹理化表面。合适地,所述材料可以包含以下各项,适当地包含以下各项作为主要组分(例如植入物材料的总重量的至少50重量%,优选至少60重量%,更优选至少70重量%,更优选至少80重量%,更优选至少90重量%,更优选至少95重量%,更优选至少99重量%),在实施方案中基本上由以下各项组成,通常由以下各项组成:生物相容性合成聚合物,合适地为有机硅聚合物,优选硅酮,并且更优选聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
特别优选的是,其中表面粗糙度参数在本文中被指定的植入物材料的表面(即,意图接触患者组织的表面,即组织接合表面)包括上述生物相容性合成聚合物。事实上,如上所述,表面合适地基本上由有机硅聚合物组成,优选PDMA。因此,在实施方案中,表面(组织接合表面)是纹理化的有机硅表面,纹理如本文所述。
合适地,植入物材料的组成基本上是均匀的,特别是在从表面(组织接合表面)到基体材料的深度方向上。
植入物材料适当地形成相关植入物的至少部分表面层。因此,本发明的植入物的表面可以部分地包括常规的植入物表面以及本文描述的新颖和有利的表面。在实施方案中,本文所述的本发明的植入物材料表面形成至少一半,在合适的实施方案中一半以上,优选基本上全部(例如植入物表面的至少90%、95%、98%或99%面积)的植入物的组织接触表面,例如其中植入物的组织接触表面由所述植入物材料组成。包含本发明表面的材料可以不同于植入物中的其它材料或可以是相同的。因此,植入物可以包括与本发明的植入物表面层相同或不同材料的下层。
植入物可以是能够插入患者体内的任何合适的植入物,优选为假体植入物,任选地为用于内部插入患者皮肤表面下方的植入物,更优选为乳房植入物。
如上所述,本发明的植入物材料优选被构造成皮下插入患者体内或可在外部施用。优选地,植入物在内部施用(旨在被定位),例如,皮下、筋膜下或肌肉下。
模板
在本发明的另一方面中,提供了用于制备根据本文的任何方面或实施方案的植入物材料的模板。合适地,所述模板包括如根据本文的任何方面或实施方案所述的纹理化表面,或如本文所述的纹理化表面的负片(例如反向铸件)。模板通常可以包括对应于根据本文任何方面和实施方案所定义的本发明的植入物材料表面的三维信息,即X、Y、Z信息。在实施方案中,模板是印模或模具,例如用于将本发明的表面纹理压印到植入物表面上或模制植入物表面的印模,任选地其中印模或模具是硅酮印模或模具。因此,表面可以被冲压或模制许多次以提供具有如上定义的表面的植入物材料。在实施方案中,模板本身是模具。使用模具是有益的,因为它们可以用于快速制造大量的植入物。
方法
在本发明的一个方面中,提供了一种制备具有纹理化表面的植入物材料的方法,其包括以下步骤:从脂肪组织表面采集X、Y和Z维度的空间数据(即,三维空间数据),并使用所述空间数据来创建植入物的纹理化表面。
合适地,空间数据的使用还包括处理空间数据并使用处理的数据来创建植入物的纹理化表面的步骤。
发明人因此提出采集对应于脂肪组织表面的3D图像/形貌数据以在植入物表面上再现(形成)。这种方法与传统的植入物表面纹理化方法存在很大差异,这种方法主要基于原始试验和错误应用,并且通常是不可再现的方法,不能提供对生产的植入物表面的适当控制(例如通过制造开孔泡沫或通过使用盐方法纹理化)。
在实施方案中,采集空间X、Y、Z数据的步骤由任何合适的接触式或非接触式表面光度仪执行,合适地通过原子力显微镜、3D激光扫描仪或光学轮廓仪来执行。
在实施方案中,使用空间X、Y、Z数据创建纹理化表面的步骤包括三维印刷或光刻或电子束光刻,特别是光学光刻,例如UV光刻,例如使用激光打印机。在一个实施方案中,该方法包括通过将相应数据转换,适当地数字转换为可由无掩模光刻系统读取的数据形式来处理3D数据(空间X、Y、Z)的步骤。在一个实施方案中,处理步骤包括形成两个或更多个8位(或任选地16位)灰度图像,其中256个(例如或任选地65536个)不同的灰度强度对应于测量表面的垂直高度的变化。可选地或附加地,处理步骤包括在将图像施加到表面之前,例如在对每个像素分配多个辐射剂量之前,连接两个或更多个灰度图像(图)以形成表面图像的马赛克蒙太奇,并且因此控制光致抗蚀剂的曝光。
因此,这类方法的使用允许在植入物表面中产生受控表面特征,所述受控表面特征基于从脂肪组织环境获取的表面特征的再现,而不是来自通过现有技术中报道的通过粗制和不可控制的方式制造的表面。该方法比现有技术方法更通用,并且数字X、Y、Z信息的适应不仅可以提供细胞形貌本身,而且可以提供使用脂肪组织表面特征作为原始灵感的各种表面形貌。在光刻或印刷过程中处理和操作表面数据允许再现无限范围的表面设计。
使用电子束光刻技术可以再现横向分辨率<50nm的特征。因此,在一个实施方案中,使用空间X、Y、Z数据形成本发明表面的方法包括使用电子束光刻。
在实施方案中,该方法还包括使用空间X、Y、Z数据来曝光包括相应的X、Y、Z信息的光致抗蚀剂(例如电子束光致抗蚀剂)。
该方法适当地包括使用曝光和显影的光致抗蚀剂(例如电子束抗蚀剂)以形成纹理化表面。使用曝光和显影的光致抗蚀剂将纹理化表面转印到模板上的步骤可以任选地包括使用蚀刻方法,任选地氧气蚀刻和/或深度反应离子蚀刻。
该方法的实施方案包括使用空间X、Y、Z数据来曝光光致抗蚀剂和/或电子束抗蚀剂,包括使用空间X、Y、Z数据来指示向光致抗蚀剂和/或电子束抗蚀剂表面递送不同剂量的辐射,以曝光包含相应的X、Y、Z信息的光致抗蚀剂和/或电子束抗蚀剂。通常用于制备物体中的3D特征(诸如半导体工业中常用的)的光刻法使用渐变光掩模来控制在光刻步骤期间由光致抗蚀剂的各个部分接收的辐射的相对强度。然而,制备这类光掩模是昂贵和耗时的,并且一旦制成,它们不能变化并且必须用于制造一系列相同的图案。相反,使用X、Y、Z数据(例如峰谷高度的颜色或灰度描绘)来控制在光致抗蚀剂的给定点处接收到的辐射的相对强度(例如通过使用配置为读取这样的灰度数据的激光打印机)可以有利地允许曝光显影后直接具有表面特征的光致抗蚀剂,而不是使用光掩模。换句话说,在实施方案中,光刻法是无掩模光刻法。
在实施方案中,制备光致抗蚀剂的步骤包括增加或减小用于在光致抗蚀剂中再现的原始X、Y和/或Z参数的比例。如果光致抗蚀剂需要在垂直方向上更薄以致正在再现的表面的垂直特征,那么这可以有利地使用。所述特征可以在另一个步骤中再次按比例放大,例如使用蚀刻,例如深度反应离子蚀刻。
另一方面是一种制备具有纹理化表面的植入物材料的方法,其包括制造脂肪组织表面的铸件,所述铸件含有表示X、Y和Z维度的空间数据并且使用所述铸件制造纹理化的植入物材料的步骤。
将纹理施加到本发明表面的方法
在实施方案中,该方法包括通过蚀刻、冲压或模制来制备所述纹理化的植入物材料表面的步骤。在实施方案中,该方法包括通过蚀刻来制备所述纹理化的植入物材料表面的步骤。在实施方案中,该方法包括通过冲压来制备所述纹理化的植入物材料表面的步骤,任选地对单个表面进行多次冲压以产生具有许多冲压的不规则纹理化区域的纹理化表面,例如其中冲压图像覆盖至少一半,合适地多于一半,并且在实施方案中,基本上全部的被构造成当插入时接触患者组织的植入物表面。在实施方案中,该方法包括通过模制来制备所述纹理化的植入物材料表面的步骤。
在实施方案中,由所述方法制备的植入物材料是如本文所述的本发明的任何一个方面和实施方案中所述的植入物材料。
数据集
在本发明的一个方面中是表示从脂肪组织表面采集的X、Y和Z维度的空间数据在用于制备纹理化材料或用于制备纹理化材料的光致抗蚀剂的方法中的用途。在实施方案中,纹理化材料是如本文所述的纹理化植入物材料或如本文所述的模板。
在本发明的一个方面中是一种处理和/或修改X、Y和Z维度的空间数据的方法,适当地用于提供能够由打印机,例如激光打印机或3D打印机使用的数据集。
在实施方案中,所述用途包括其中从脂肪组织表面采集的空间数据在使用之前在所述制备方法中进行处理。
在本发明的一个方面中是从脂肪组织表面采集X、Y和Z维度的空间数据。
在本发明的一个方面中是一种数据载体,适当地是计算机可读数据载体,其包括如本文所定义的空间数据。
组织
在上述方法和用途中,组织(即已经获得或代表空间数据是X、Y和Z维度的组织)是脂肪组织,优选乳房的脂肪组织。
通过模拟脂肪组织的形貌提示到硅酮植入物的表面上,遇到它的细胞附着并稳定而不会变得紧张并转化为促炎/纤维化表型,导致植入物周围通过吸引引发慢性炎症和纤维化并激活嗜中性粒细胞和巨噬细胞。因此,认为可能避免异物反应和随后的包膜挛缩形成的程度。
尽管可以理解脂肪组织可能能够在体内实现这样的功能,但是完全令人惊讶的是,使用所制备的制造材料所获得的优异结果将显示当在硅酮植入物表面中再现3D形貌特征时观察到的优异结果,如在实施例部分讨论。
其它方面
在另一方面,提供了一种植入物材料,其包含通过根据本文任何方面或实施方案所定义的方法制备的纹理化表面。
还提供了用于制备如本文所述的本发明的植入物材料的模板,所述模板具有如本文所定义的纹理化表面参数或所述纹理化表面参数的负数,任选地其中所述模板是模具或印模,诸如如上所述。
本发明还提供了本文所述的模板在制造纹理化植入物材料的方法中的用途。典型地,模板是硅酮模板,最优选PDMS。
还提供了一种美容方法,其包括将本文公开的本发明的任何方面和实施方案中描述的植入物材料皮下插入患者体内的步骤。所述方法合适地提供最小或无包膜收缩和/或细胞免疫原性应答。此外,在实施方案中,该方法用于重建乳房。
综述
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”,例如“包含”X的植入物可以仅由X组成,或者可以包括额外事物,例如X+Y。
词语“基本上”并不排除“完全”,例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时,本发明的定义中可以省略词语“基本上”。
关于数值x的术语“约”是任选的并且意味着例如x±10%。
技术人员将很好地理解在本发明的表面的上下文中使用术语“不规则”。合适地,在本发明的表面的上下文中的术语“不规则”是指例如在相关的宏观、微观和/或纳米尺度(如1cm×1cm,1mm×1mm,100微米×100微米和/或亚微米级)没有规则几何图案(例如重复图案)的表面区域。因此,在本发明的表面的上下文中的术语“不规则”包括似乎是无序的表面。
在阅读本申请时应该理解,根据本发明制备的植入物的表面可以通过使用具有不规则纹理化表面的印模形成,所述不规则纹理化表面在冲压时赋予植入物其不规则表面形貌。因此,该印模可以在植入物的表面上重复使用,以最终提供由印模印制的基本上重复的不规则表面构成的完全表面覆盖。因此,意图是本发明含义内的术语“不规则”包括具有多于一个的表面,诸如这种不规则表面形貌的多个重复区域。
附图说明
图1显示了植入物表面制造过程的流程图。
图2显示了说明该表面的紧密堆积球形性质的乳房小室表面的S.E.M.图像。比例尺100μm。
图3是天然乳房组织的激光共焦高度图。
图4显示了捕获“脂肪原始表面”的激光共焦输出。
图5是“最近邻”距离和“直径”的示意图。
图6A是球体直径的直方图。
图6B是最近邻距离的直方图。
图6C是Matlab分析过程流程(从左到右)的演示:(A)乳房组织的原始位图;(B)使用表面阈值的A分区;(C)来自B的阈值区域的中心点;和(D)与A具有相同统计特性的球体的位图(比例尺=100μm)。
图7显示了Matlab定义的图像。
图8A、8B和8C示出了从模型表面获得的统计信息。
图9显示了蚀刻的模拟表面。
图9B显示了指示与蚀刻配方的纳米纹理高度相关性的图。
图10显示了当转移到硅酮时,原生组织和模拟表面上的信息:1A,从Matlab程序生成的位图图像高度数据;1B,沿着1A中的黑线的位图1A的高度轮廓;1C,1A中的位图的3D表示;2A,使用SU8产生并用激光共焦显微镜扫描的实际硅酮表面的2D扫描;2B,沿着该图黑线的2A的高度剖面;2C,实际模拟表面实际激光共焦扫描表面的3D表示。
图11A和11B显示了粘附于脂肪表面的成纤维细胞的S.E.M.图像和附着于脂肪表面的THP-1巨噬细胞的S.E.M.图像。
图12A和12B显示了粘附到模拟表面的成纤维细胞的S.E.M.图像和附着于模拟表面的THP-1巨噬细胞的S.E.M.图像。
图13A、13C、13E和13G是粘附于图13B、13D、13F和13H所示表面的成纤维细胞和巨噬细胞(蓝=核,绿=粘着斑,红=细胞骨架)。
图14显示了与组织培养塑料相比,IL-10、TNF-α、ILB1、CD206和IL6的QRT-PCR相对基因表达。
图15显示了与组织培养塑料相比,GRO-α、IL10、IL8和TNFα的相对细胞因子产生。
例如仅通过参考以下实施例和实验程序来更详细地描述本发明。
材料和方法
已创建了2个仿生表面,即“原始脂肪”和“模拟脂肪”表面。本研究中使用的组织样品是通过整形外科和重建手术研究(PRSR)皮肤和组织库伦理(西北研究伦理委员会伦理规范-11/NW/0683)获得的。从患者处获得了在这项研究中使用其组织的知情同意书。所有乳房组织处理都在我们的人体组织授权许可实验室完成。以下描述了源自天然乳房组织形貌的两种新型聚二甲基硅氧烷(PDMS)植入物表面的表征和制造。
乳房组织的采集和样品固定
从选择性美容缩乳手术中收集三名患者的乳房组织,并将其运送到我们的实验室中的达尔伯克改良伊格尔培养基(Sigma-Aldrich,UK)中,该培养基补充有1%青霉素和链霉素(PAA laboratories,Pasching,Austria)、1%L-谷氨酰胺(PAA)以及10%胎牛血清(PAA)。患者没有任何恶性肿瘤或纤维化的以往病史,不肥胖也没有吸烟。
在从乳房组织样品中切下乳房脂肪组织小叶之前,在补充有1%青霉素和链霉素(PAA)的温热磷酸盐缓冲盐水(PAA)中充分洗涤乳房组织。解剖乳房组织的小叶,并在4℃下在2%多聚甲醛(Sigma-Aldrich)、2.5%戊二醛(Sigma-Aldrich)以及0.1M hepes缓冲液(Formedium,UK)中固定7天。
将脂肪组织在蒸馏水中洗涤四次,每次15分钟,然后在含1%四氧化锇(AgarScientific,UK)的0.1M hepes(Formedium)中固定1小时。在每次15分钟的蒸馏水中进行两次另外的洗涤步骤之后,在每个步骤中使用25%、50%、75%、90%和100%的梯度丙酮步骤使组织脱水15分钟。然后在组织临界点干燥(Quorum Technologies Ltd.East Sussex,England)之前进行另外三次在100%丙酮中的洗涤。
“原始脂肪表面”的成像,样品测量和生成
对于激光共焦成像,将固定的脂肪组织安装在扫描电子显微镜(SEM)短棒上,并使用具有50倍物镜(Keyence,Japan)的X-100/X-200系列3D激光共焦显微镜进行测量。使用Dimension Icon显微镜(Bruker,USA)测量脂肪细胞的表面,使用SCANASYST-FLUID+针尖(氮化硅,标称k=0.7)(Bruker)进行定量力作图。对于扫描电子显微镜(SEM),使用SC7620溅射涂布机(Quorum Technologies Ltd,UK)将安装的样品用金和钯溅射涂布120秒并使用FEI(Oregon,USA)Quanta 250FEG SEM成像。
然后将激光共焦显微镜的图像输出为.asc点组数据文件。这个.asc文件在Gwyddion中打开。使用多项式拟合函数进行图像背景减法,随后将数据转换为8位灰度位图,该位图含有呈256灰度形式的此文件中的高度数据。这创建了“原始脂肪”表面(图3)。
测量脂肪表面
进一步分析“原始脂肪”表面以确定其统计特征。Matlab代码被设计用来识别这些图像中每个半球之间的边界。这是通过分水岭分割实现的(参见图6C)。然后,在3D球面拟合函数建立球体与每个片段最接近的拟合之前,通过代码建立这些片段中的每一个的最大高度以识别这些片段内每个半球的质心位置。代码还生成最近邻距离(一个质心与下一个质心之间的距离)以及半球直径的数据(图5)。
MATLAB代码定义“模拟脂肪”表面
Matlab代码产生了一个表面,该表面从“原始脂肪”表面的测量结果中产生。通过将半球直径和每个半球与其最近邻居的关系相结合,生成具有与天然组织相同的统计属性的新的“模拟脂肪”表面(图6C)。这允许生成新的“模拟脂肪”位图图像(图7)。“模拟脂肪”表面具有与原始脂肪表面相同的统计属性。统计数据用图8A、8B和8C中的对数正态分布拟合示出。
3D光刻
在产生“原始脂肪”和“模拟脂肪”表面的位图之后,使用图1中所示的SU-8光致抗蚀剂模具的无掩模灰度光刻将这些转移到PDMS中。
基底层
在100级洁净室中,将4×4cm的纯硅晶片在丙酮、异丙醇(IPA)和蒸馏水中超声处理10分钟,用氮气干燥并在150℃的热板上烘烤10分钟。然后将六甲基二硅氮烷(Microchem,USA)以3000rpm旋转到晶片上45秒,然后再返回热板10分钟。作为粘合层,SU8-2000.5(Microchem,USA)以3000rpm旋转到晶片上并且烘烤从25℃斜升至95℃,然后在95℃保持5分钟。将SU-8涂布的晶片整片曝光于454nm波长的光下20秒,然后再返回热板5分钟。SU-8涂布的晶片在EC溶剂中显影1分钟,然后在IPA中冲洗并在150℃下烘烤10分钟。
表面纹理
然后以4000rpm将SU-8 2025(Microchem,USA)的第二较厚层旋涂到基底层涂布的晶片的表面上,对应于30μm的厚度。接着进行从25℃斜升至95℃的曝光前烘烤,随后在95℃保持10分钟。
曝光
使用激光打印机(LW405 Microchem,Italy)将晶片暴露于“原始脂肪”或“模拟脂肪”图案。在使用imageJ(19)之前,将位图图像倒置。将倒置的位图图像加载到激光打印机软件中,并在X和Y中将像素尺寸记录为0.5μm。使用40倍物镜曝光光致抗蚀剂,并且激光功率剂量由相应的灰度级别(0为无剂量,256为最大剂量)决定。在灰度楔形设计上进行优化,并使用Matlab中的代码将位图图像重新格式化以改善光致抗蚀剂的线性。
显影
一旦图案已被转移,在95℃下对晶片进行曝光后烘烤10分钟,随后在温和搅拌下在MIcroposit EC溶剂(Chestech Ltd,UK)中显影图案10分钟。
次要纹理
在模拟脂肪表面的情况下,为了赋予表面与天然脂肪组织具有统计上相似特性的粗糙度,使用氧蚀刻配方来对SU-8主表面进行纹理化。使用Oxford Plasmlab System 100(Oxford,England)在5mTorr压力下以5的RF功率、300的ICP压力、45Sccm的O2流量蚀刻SU-8表面6.5分钟。
三甲基氯硅烷蒸气充当硅酮和主模之间的释放层
为了钝化SU-8模具的表面,为了减少与该主模板的硅酮结合,使用三甲基氯硅烷(TMCS,Sigma,UK)。将SU-8主模板和0.5ml TMCS置于真空下使TMCS汽化。保持真空1小时以使TMCS汽化并使晶片硅烷化。
医用级硅酮形成硅酮脂肪表面
为了从每个主晶圆上模制随后的为了从每个主晶片上模制随后的硅酮,使用了MED 6215硅酮(Nusil California,US),这是一种允许用于人类的医用级硅酮。该硅酮以200rpm旋转到晶片上并在65℃的烘箱中固化过夜,然后从SU8的表面剥离以产生“原始脂肪”和“模拟脂肪”表面。
衬底表征
使用AFM、激光共焦成像以及扫描电子显微镜表征制造的植入物表面。
THP-1巨噬细胞的生长
在T75组织培养塑料(TCP)烧瓶(Corning Incorporated,USA)中,将人类THP-1单核细胞在RPMI 1640培养基,即补充有1%青霉素和链霉素(PAA)、1%L-谷氨酰胺(PAA)和10%胎牛血清(PAA)的“正常培养基”(Sigma Aldrich,UK)中培养。单核细胞在37℃,5%CO2下培养并且每周更换培养基。用25nM乙酸佛波豆蔻酯(PMA,Sigma Aldrich,UK)处理THP-1单核细胞24小时以促进分化成巨噬细胞。分化后,将巨噬细胞用正常培养基洗涤两次,并在正常培养基中再静置24小时。接种之前,巨噬细胞在0.5%FBS培养基中血清饥饿24小时以使这些细胞同步。将细胞以每孔250,000个细胞接种于24孔培养板(CorningIncorporated,USA)中并且每个实验一式三份进行。
培养表面的制备
使用冲切机将制造的表面切割成15mm圆盘,随后使用一滴未固化的MED 6215硅酮粘附于24孔板(Corning Incorporated)的底部,其在65℃固化过夜。使用TCP和通过在普通硅晶片上固化PDMS制造的光滑的MED6215硅酮表面作为对照。在细胞接种之前,将制造的表面用PBS洗涤两次并使用70%乙醇灭菌15分钟。将制造的植入物空气干燥半小时并用PBS洗涤两次。对于共焦显微镜,从制造的表面获取6mm活检体。
RNA提取,cDNA合成和定量实时聚合酶链反应
细胞用PBS洗涤一次,然后在缓冲液RLT(Qiagen,UK)中裂解并收集裂解物。按照制造商说明书使用Qiagen RNA Mini试剂盒提取RNA。在使用qScripts cDNA合成试剂盒(Quanta Biosciences,USA)将RNA转录成cDNA之前,使用NanoDrop 2000c分光光度计(Thermo Scientific,USA)评估RNA纯度和数量。如先前所述(20),在LightCycler480机器(Roche Diagnostics,Germany)上进行qRT-PCR。分析肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素β1(ILB1)、白细胞介素6(IL6)、白细胞介素10(IL10)和甘露糖受体(CD206)的基因表达。使用通用探针文库设计引物和探针,并从Sigma Aldrich,UK购买引物和探针。通过从平均的参考基因β肌动蛋白中减去CT值来计算ΔCT值。使用ΔΔCT方法计算相对基因表达。
炎症标记细胞因子阵列
在每个时间点从细胞培养孔中吸出细胞培养基并储存在-80℃直至进一步使用。根据制造商说明书,通过ProcartPlexTM多重免疫分析法(eBioscience,Vienna,Austria)对人类IL-1RA、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNFα、IFNγ以及GROα进行Luminex分析。
免疫细胞化学
在乳房来源的成纤维细胞上对纽蛋白、F-肌动蛋白和DAPI进行免疫细胞化学。使用整合素α-v对巨噬细胞进行免疫细胞化学。使用6mm穿孔活检切割制造的植入物表面的圆盘,使用3μl混合的MED-6215硅酮粘附到8mm圆形盖玻片上并在65℃固化过夜,灭菌并接种10,000个巨噬细胞或5,000个成纤维细胞。
细胞生长24小时后,将细胞在10%中性缓冲福尔马林(Sigma-Aldrich,UK)中固定1小时,在Tris缓冲盐水(TBS,Sigma-Aldrich,UK)中洗涤,并通过在1%甘氨酸中培育30分钟来淬灭未反应的福尔马林。将固定的细胞用1%Triton-X100(Sigma-Aldrich,UK)渗透30分钟。然后将细胞洗涤2次,之后在10%牛血清白蛋白(BSA,Sigma-Aldrich,UK)中封闭1小时。洗涤后,将成纤维细胞在室温(RT)下以1:200的稀释度在10%BSA(V9131,Sigma-Aldrich,UK)中的抗粘蛋白抗体中培育1小时。洗涤后,将巨噬细胞在RT下在以1:750的稀释度于10%BSA(ab124968,Abcam,Cambridge,UK)中的抗整合素α-v中培育1小时。细胞在TBS-Tween(TBST,含0.1%Tween的TBS)中洗涤,并在二抗抗小鼠(抗兔)Alexa-Fluor-488染料(Invitrogen,UK)中以1:200的浓度在RT在黑暗中培育1小时。用TBST洗涤细胞,用罗丹明-鬼笔环肽(Sigma-Aldrich,UK)以1:1000的浓度培育45分钟,用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI,1:500于TBST中,Invitrogen,UK)培育15分钟,然后洗涤两次并在4℃下置于PBS中直至成像。
共焦显微镜
使用具有x40浸没透镜的Leica SP5(Leica,Wetzlar,Germany)倒置激光扫描共焦显微镜获取图像。样品在PBS中成像,ImageJ被用于使用最大投影工具编译z-叠层片。
扫描电子显微镜
除去生长培养基,并用0.1M hepes缓冲液(Formedium,UK)将细胞洗涤两次。细胞在室温下在2.5%戊二醛(Sigma-Aldrich)和0.1M hepes缓冲液(Formedium,UK)中固定1小时。在每次15分钟的蒸馏水中进行两次洗涤步骤之后,在每个步骤通过分级系列的乙醇(25%、50%、75%、90%和100%)将组织脱水15分钟。然后在细胞和植入物临界点干燥之前进行100%乙醇中的另外三次洗涤(Quorum Technologies Ltd.East Sussex,England)。
结果
组织固定后脂肪表面保持完整
证实组织固定后可保留乳房脂肪组织纹理。S.E.M.图像显示了这些乳房小室表面的纹理;球体紧密堆积排列,其表面有一层可变的纤维(图2)。
激光共焦显微镜定义脂肪小室纹理统计
激光共焦成像(图3)显示乳房的自然表面通过激光共焦显微镜成功成像。存在的脂肪细胞,该表面的单个结构单元也保持其球形性质并且没有塌陷,这表明固定技术已经成功地保持了这些球的结构内容。
从激光共焦图像(图4)中提取表面测量数据的位图,其中高度表示为256个灰度。这定义了“原始脂肪”表面。
激光共焦数据允许从脂肪表面提取统计数据
Matlab代码,用于提取表面的统计数据,允许测量最近邻距离和球体直径(图5)。
球体直径范围从16.8μm至152.53μm(平均43.26μm,中位数40.6μm,标准差13.69μm)(图6A),而最近的相邻距离范围从30.69μm至159.09μm(平均71.4μm,中位数66.8μm,标准差31.77μm)(图6B)。
Matlab代码定义了“脂肪表面”的基本结构
根据样品表面上已识别的球体,Matlab代码根据该表面上的位置和球体直径(图6C,7)生成新灰度模拟脂肪表面的基本纹理。
AFM统计量化脂肪表面
从脂肪细胞表面的AFM扫描获得来自数据的12个脂肪细胞的高度轮廓图。每个脂肪细胞之间的高度轮廓有所不同,但获得的信息允许确定蚀刻配方以模拟在模拟脂肪表面上的高度轮廓/纹理。
这种纳米纹理的AFM扫描显示其表面具有随机的粗糙度并且具有与脂肪细胞相匹配的高度轮廓。
SU-8模具的表面使用6.5分钟的氧气蚀刻配方进行纹理化,所述氧气蚀刻配方在模具表面上产生了具有统计学和表面高度的纹理(图12B,蚀刻6.5分钟),其位于天然乳房脂肪细胞中测量的范围内。
激光共焦测量表明模拟脂肪表面成功转移到硅酮中
图10-1A示出了2d中由模拟脂肪表面的Matlab代码生成的高度数据,作为3D表示(10-1C)以及作为沿着图像10-1A中的黑线的该表面(10-1B)的轮廓的图表。图10 2A,2B,2C显示使用激光共焦显微镜扫描的脂肪模型化表面以及相同的2D,3D和轮廓结果。
来源于人的成纤维细胞和巨噬细胞的生长显示出表面宏观纹理的识别
成纤维细胞和巨噬细胞在原始脂肪和模拟脂肪表面的培养物中生长。成纤维细胞粘附在这些表面上并且符合它们下面的宏观纹理,沿着它们下面的球形特征的深谷定向,如图11A,12A中最明显地显示的那样。
在图11B,12B中,巨噬细胞也聚集在球形特征的周围。
在成纤维细胞和巨噬细胞中原始脂肪和模拟脂肪表面之间没有观察到粘着斑复合物的显着差异。然而,在图13A和13E所示的图像中,宏观纹理识别和其下方球形外围周围成纤维细胞生长的图案是连续的。
与平滑的硅酮表面相比,模拟脂肪表面诱导在其表面上培养的基因谱的阳性改变
如图14所示,模拟脂肪表面引起THP-1巨噬细胞中的pro-M2极化。在12小时,与光滑和原始脂肪表面相比,模拟的表面中TNFα(相对于原始脂肪p=0.0008,相对于光滑p=0.0008),ILB1(相对于原始脂肪p=0.0007,相对于光滑p=0.0006)以及IL6(相对于光滑p=0.0006)具有最低的相对基因表达。在24小时,与原始脂肪表面(p=0.0003)和光滑表面(p=0.0003)相比,作为抗炎细胞因子的IL10在模拟脂肪表面中具有最高的表达。当与在12小时的光滑表面(p=0.0001)和高于原始脂肪表面(p<0.0001)相比时,作为M2a表型的标志物的CD206在模型化脂肪表面中具有较高的相对表达。
还可以看出,在许多情况下,制造的表面对THP-1巨噬细胞的炎症影响小于组织培养塑料本身。
模拟脂肪表面诱导其表面培养的巨噬细胞中细胞因子表达的阳性改变
在上述PCR数据中分析相同巨噬细胞的细胞因子谱增强了模拟脂肪表面对THP-1巨噬细胞产生积极作用的事实(图15)。在12小时时,模拟脂肪表面引起抗炎细胞因子IL10的最高产量(相对于原始脂肪p=0.0032和相对于光滑p=0.0186),以及抗炎Gro-α(相对于原始脂肪p=0.0031和相对于光滑p=0.0192),TNF-α(相对于原始脂肪p<0.0001和相对于光滑p=0.0186)和中性粒细胞化学引诱物IL8(相对于原始脂肪p=0.0035和相对于光滑p=0.0134)的最低产量。24小时后,IL8水平再次显示了模拟脂肪表面的最低水平(相对于原始脂肪p=0.0098,相对于光滑p=0.0477)。
观察
已经表明新颖的表面纹理减少了巨噬细胞的炎症反应,并在最初的生物材料体外反应中诱导了交替活化的巨噬细胞表现型。
通过仔细的表面分析和随后的模拟,发明人已经表征了天然乳房脂肪组织的相关特征。具体而言,这导致更好地了解天然乳房组织表面上的特征的形状和排列,并且这反过来又有助于这些特征在硅酮中的复制。通过结合通常为微电子工业预留光刻技术和氧等离子体蚀刻,在医用级有机硅表面实现了一种覆盖微米级和纳米级纹理的复合物,其模仿乳房内发现的硅胶。
为了检测植入物纹理的体外作用,已经使用了一种具有挑战性的基于巨噬细胞的检测方法,该方法是一种在调节异物反应中具有无可争议的作用的细胞类型。(25)巨噬细胞在开始的几个小时内抵达生物材料伤口界面,并保持数日且指示下游异物反应,这就是为什么选择12和24小时的时间点来评估他们的反应。(26)参与巨噬细胞活化的促炎性细胞因子IL-1β(27),IL-6(28),TNFα(29)和IL-8(30)以及强效抗炎性细胞因子IL-10(31)在巨噬细胞与生物材料表面的反应以及指示异物反应的其他部分中都具有重要作用。(31)IL8和TNF-α也被发现在收缩的纤维化包膜中上调。(32)与这些细胞因子或细胞因子本身相关的每个基因都有利地被新颖的植入物表面调节。
成纤维细胞是用于评估植入表面反应的传统细胞类型,因为它们产生作为包膜主要成分的细胞外基质。成纤维细胞包括在种植体表面的评估中作为细胞对齐的指标,因为这与光滑的表面植入物,已经被推理为增加挛缩率。(17)在炎症阶段结束时和增生期开始时创造伤口之后约24-48小时募集成纤维细胞,并通过巨噬细胞产生的化学引诱物和细胞因子激活成纤维细胞。(33)植入物表面表明,成纤维细胞识别植入物的表面并且沿着表面上的每个半球之间的深谷在一系列不同方向上追踪,从而破坏光滑表面植入物中看到的对齐。
我们的研究结果表明,两种不同的细胞类型受表面形貌的影响,并且通过提供模拟脂肪组织表面的形貌来调节这种反应是可能的,这种反应独立于植入物化学。(34)
本文引用了许多专利和出版物,以更全面地描述和公开本发明所属领域的发明和现状。这些参考文献中的每一个均通过引用整体并入本公开内容,其程度如同每个单独的参考文献被具体且单独地指示为通过引用并入。
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Claims (21)
1.一种具有植入物表面的植入物材料,所述植入物表面包括以规则或不规则二维阵列布置的多个组织接触构件,每个组织接触构件具有凸曲面组织接触表面。
2.根据权利要求1所述的植入物材料,其中基本上所有的所述植入物表面都由所述组织接触构件的所述凸曲面组织接触表面提供。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的植入物材料,其中所述凸曲面组织接触表面具有球面曲率。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的植入物材料,其中所述多个组织接触构件是多个截顶半球,所述截顶半球布置成形成融合半球的二维阵列。
5.根据前述权利要求中任一项所述的植入物材料,其中所述多个组织接触构件包括不同高度的组织接触构件,使得在所述组织接触构件群体内存在高度变化。
6.根据前述权利要求中任一项所述的植入物材料,其中所述多个组织接触构件的平均直径TCMdAVE为1μm至120μm。
7.根据前述权利要求中任一项所述的植入物材料,其中所述组织接触构件阵列的平均中心至中心最近邻间距TCMccAVE为1μm至120μm。
8.根据前述权利要求中任一项所述的植入物材料,其中所述植入物表面具有每平方厘米1000至50000个组织接触构件。
9.根据前述权利要求中任一项所述的合成植入物材料,其中所述组织接触表面包含生物相容性聚合物,任选地有机硅聚合物,任选地硅酮。
10.根据前述权利要求中任一项所述的合成植入物材料,其中组织接触表面包含聚二甲基硅氧烷。
11.根据前述权利要求中任一项所述的合成植入物材料,其中所述材料形成假体植入物的表层的至少一部分,所述假体植入物任选地是置于皮下/筋膜下/肌下的植入物,例如乳房植入物。
12.一种用于制备根据前述权利要求中任一项所述的植入物材料的模板,所述模板具有对应于根据前述权利要求中任一项所述的植入物表面的纹理化表面,或者根据前述权利要求中任一项所述的植入物表面的负片。
13.一种制备具有植入物表面的植入物材料的方法,所述方法包括从脂肪组织表面采集X、Y和Z维度的空间数据以及使用所述空间数据来创建所述植入物的植入物表面的步骤,任选地其中使用所述空间数据还包括处理所述空间数据并使用所述处理的数据来创建所述植入物的所述植入物表面的步骤。
14.一种制备具有植入物表面的植入物材料的方法,所述方法包括以下步骤:制造脂肪组织表面的模板,所述模板体现代表所述脂肪组织表面的X、Y和Z维度的空间数据,以及使用所述模板制造所述植入物材料。
15.一种从脂肪组织表面采集的X、Y和Z维度的空间数据的用途,所述空间数据用于制备纹理化材料或用于制备纹理化材料的模板的方法中,任选地其中所述纹理化材料是如权利要求1至11中任一项所述的植入物材料或如权利要求12所述的模板,任选地其中从所述脂肪组织表面采集的所述空间数据在用于所述制备方法中之前进行处理。
16.一种植入物材料,其包含通过根据权利要求13或权利要求14所述的方法制备的植入物表面。
17.一种用于制备根据权利要求16所述的植入物材料的模板,所述模板具有对应于如前述权利要求中任一项所述的植入物表面的纹理化表面或所述植入物表面的负片。
18.一种如权利要求17所述的模板的用途,所述模板用于制造纹理化植入物材料的方法中。
19.一种将植入物植入人体中的方法,所述植入物包含根据权利要求1至11中任一项所述的植入物材料。
20.一种美容方法,优选美容隆胸方法,所述方法包括将植入物植入人体中的步骤,所述植入物包含根据权利要求1至11中任一项所述的植入物材料。
21.一种非美容的肿瘤学(组织重建)方法,优选隆胸方法,所述方法包括将植入物植入人体中的步骤,所述植入物包含根据权利要求1至11中任一项所述的植入物材料。
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