CN101610797A - 部分可生物吸收的植入物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种至少部分可生物降解的医学植入物，其包括嵌入在多个压缩金属基颗粒基体中的多个体内可生物降解的有机聚合物颗粒，及其制造方法。还可通过纳入活性成分(如治疗活性剂或标志物)将所述植入物功能化。

Description

部分可生物吸收的植入物

技术领域

本发明涉及至少部分可生物吸收的植入物以及使用粉末模制技术制造所述植入物的方法。

背景技术

植入物在不同应用领域(如整形外科、心血管或外科重建治疗)中广泛用作植入人体的短期或长期装置。通常，植入物是由固体材料制成的，或者由聚合物、陶瓷或者由金属制成。为了提供对周围组织的植入(engraftment)或向内生长或附着的改进、或为了允许药物递送，植入物也制造为具有多孔结构。已经建立了不同的方法，以获得完全多孔的植入物，尤其是在整形外科的应用领域中；或者获得至少具有多孔表面的植入物，其中可以包含药物用于体内释放。

粉末冶金和粉末成形方法已经用于生产植入物。例如US 7,094,371B2描述了一种通过挤出成型包含陶瓷粉末、气体引起的成孔(gas-evolvingpore-forming)体系和有机粘结剂的浆，制造由生物陶瓷(如羟基磷灰石)制成的多孔人工骨移植物的方法。US 2006/0239851A1和US 2006/0242813A1公开了由包含粉末和热塑性有机粘结剂(如蜡和聚烯烃)的可注射混合物生产金属或陶瓷部件或植入物的金属或粉注射模制法。这些粉末注射模制(PIM)或金属注射模制(MIM)法总是包括如下的连续步骤：由粉末/粘结剂混合物注射模制或多或少网状坯件，基本上除去粘结剂以形成中间件(brown part)，随后在高温下烧结所述中间件，以生产出最终产品。通过加入占位物(placeholder)例如必须在烧结前除去的无机盐或聚合物，来产生孔隙度。

在这些传统PIM或MIM方法中使用的金属或陶瓷粉末的粒径典型地在微米范围内，通常为1至300微米。在模制并除去粘结剂之后，必须烧结由这种微粒制成的部件，以形成机械稳定的产品。典型地，在略低于或接近于材料熔点的温度下进行烧结并且维持一段预定的时间，使得颗粒可以在彼此之间形成粘结，并使材料变得密实。

越来越需要多孔材料，以提供具有额外的药物释放或增强的生物相容性等特性的植入物功能性。此外，越来越需要可以部分降解的植入物，以使得组织向内生长和改善植入。此外，在肿瘤治疗领域需要具有额外的诊断和/或治疗特性的植入物。对于这类植入物的需求越来越复杂，这是因为一方面材料特性必须满足机械要求，另一方面要满足功能性条件例如药物释放需要显著的待释放并且生物可利用的药物量。因此必须提供足够的室或空间容积以解吸或沉积药物本身，而不影响植入物的结构特性，尤其是其物理特性。

此外，还需要通过增加植入物中可包含药物的自由空间的总容积来改善药物的可用性，并对装置的设计没有不利的影响。目前药物洗脱支架的设计，例如，往往基于必须包被有药物洗脱层的非多孔结构，导致支架筋(strut)厚度的增加。

此外需要可以以成本有效的方式生产的多孔金属基材料。上述粉末或金属烧结方法在技术以及经济上是复杂且昂贵的，尤其是因为所需要的烧结步骤。

此外，出于成像目的或治疗目的，越来越多地使用用于吸收到组织和细胞中的纳米颗粒以使颗粒在组织中富集。

发明内容

本发明的一个目的是提供植入物，其能够释放活性成分，例如药物或标志物等。本发明的另一个目的是提供植入物，其具有足够的孔容积从而孔径是可控的以引入大量的活性成分。本发明的另一个目的是提供植入物，其释放用于诊断或治疗目的的纳米颗粒，尤其是结合了第二药理或诊断活性化合物或其任意组合。

制造方法应考虑到精确控制孔径、机械和三维特性、化学和物理特性以及简化制造工艺并降低制造成本的可能性。

根据本发明的一方面，提供至少部分可生物降解的植入物，所述植入物包括至少一种体内可生物降解有机聚合物的多个第一颗粒、以及至少一种金属基材料的多个第二颗粒，其中第一颗粒嵌入在压缩的第二颗粒的基体中。

在这种植入物中的可生物降解有机聚合物颗粒在植入体内后可被降解和/或被吸收，例如通过体液降解和/或吸收。在可生物降解颗粒被吸收后，剩余的植入物具有高度多孔的结构，其可以允许移入周围组织，这可以降低血栓形成和其他不相容反应等。此外，可生物降解有机聚合物颗粒可用作活性成分(比如药物或标志物)的载体。

所述第二金属基颗粒可以包括金属、金属合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物或含金属的半导体中的至少一种，这些颗粒可例如具有约0.5纳米至1,000纳米的平均粒径。

在本发明的一个示例性实施方案中，所述植入物可基本上完全可生物降解。在这些实施方案中，所述第二金属基颗粒可包括在体内可生物降解的金属或金属合金。

在本发明的另一个示例性实施方案中，所述植入物可包含无机纳米颗粒，所述无机纳米颗粒可用于组织的诊断标记、用作药物递送的载体和/或用作治疗性处理(如温热疗法)的试剂。

所述植入物可以是例如脉管内置假体、腔内内置假体、支架、冠状动脉支架、外周支架、外科或牙科或整形外科植入物、可植入的整形外科固定辅助装置、整形外科骨假体或关节假体、脊柱的胸部或腰部区域的骨替代物或脊椎替代物；人工心脏或其部件、人工心脏瓣膜、心脏起搏器外壳或电极、皮下和/或肌内植入物、可植入药物递送装置、微芯片、或可植入外科针、螺钉(screws)、钉(nails)、夹具、或U形钉(staples)、或粒子植入物(seed implant)等。

另一方面，本发明提供了用于制造至少部分可生物降解的植入物的方法，包括如下步骤：提供包含至少一种体内可生物降解的有机聚合物的多个第一颗粒、至少一种金属基材料的多个第二颗粒、以及至少一种溶剂的悬液；其中所述第一颗粒和第二颗粒基本上不溶于所述溶剂；模制所述悬液，以形成含有嵌入在压缩的第二颗粒基体中的第一颗粒的植入物。

在一个示例性实施方案中，所述方法包括通过挤压、注射模制、单轴或双轴压制、等静压压制、粉浆浇注或挤出成型中的至少一种来模制悬液，以获得部分可降解的植入物。

本发明方法的一个优势是不需要烧结步骤，即不烧结金属基颗粒。

附图说明

图1示意性显示了左手侧的管状植入物(10)，以及表明其结构由多个球形颗粒(20)和(30)构成的其结构的部分放大图。

图2示意性显示球形颗粒(20)和(30)的三维取向。

本发明示例性实施方案详述

不希望受限于任何具体理论，已发现在足够高的压力下模制聚合物颗粒和金属基颗粒的悬液可得到机械稳定的可植入装置，而无需应用烧结步骤或使用粘结剂。使用纳米颗粒作为金属基颗粒替代传统所用的微颗粒可以提供足够的机械稳定性，因此可以免去烧结步骤。通过此处描述的方法，通过挤压聚合物颗粒和金属基颗粒的悬液以产生基本上网形状的植入物，可以以任何期望的形状制成至少部分可生物降解的植入物。可以使用各种挤压模制方法。

金属基颗粒

根据本发明的实施方案，所述基础植入物结构可以由金属基颗粒制成，金属基颗粒可以形成可生物降解的有机聚合物颗粒嵌入其中的基体。在典型情况下，所述基体由结合在一起的多个分散的金属基颗粒组成，例如，通过压缩使金属基颗粒彼此粘附。所述金属基颗粒可选自金属或陶瓷或其任何混合物，以提供植入物的结构体。

所述金属基化合物可以例如选自零价金属、金属合金、形状记忆合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、及其混合相例如氧碳氮化物、氧碳化物等。这些金属基颗粒可包括元素周期表中的主族元素，例如，碱或碱土金属(如镁、钙、锂)，或过渡金属(如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍)；贵金属(如金、银、钌、铑、钯、锇、铱、铂、铜)；或稀土金属(如，镧、钇、铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝或钬)。还可以使用不锈钢、记忆合金(如镍钛金属互化物(nitinol)、镍钛合金)、天然或合成骨物质、基于碱土金属碳酸盐(如碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶)的仿真骨(imitation bone)，及其任意组合。

在本发明的一些示意性实施方案中，可以使用用于所述金属基颗粒的材料形成所述植入物，所述用于所述金属基颗粒的材料选自例如不锈钢、不透射线的铂基钢合金、所谓的PERSS(铂增强的不透射线的不锈钢合金)、钴合金、钛合金、高熔融合金(如基于铌、钽、钨和钼的)、贵金属合金、镍钛金属互化物合金和镁合金，以及上述的混合物。

用于金属基颗粒的其他合适的示例性材料可以是Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo(“316LVM”ASTM F 138)、Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn-2.5Mo(ASTM F 1586)、Fe-22Cr-13Ni-5Mn(ASTMF 1314)、Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N(无镍不锈钢)；钴合金如Co-20Cr-15W-10Ni(“L605”ASTM F 90)、Co-20Cr-35Ni-10Mo(“MP35N”ASTM F 562)、Co-20Cr-16Ni-16Fe-7Mo(“Phynox”ASTM F 1058)。示例性钛合金的实例包括CP钛(ASTM F 67，1级)、Ti-6Al-4V(α/β ASTM F136)、Ti-6Al-7Nb(α/β ASTM F1295)、Ti-15Mo(β级 ASTM F 2066)；贵金属合金，如含铱合金(如Pt-10Ir)；镍钛金属互化物合金例如马氏体的、超弹性的、可冷加工的(优选40％)镍钛金属互化物合金以及镁合金例如Mg-3Al-1Z。

所述金属基颗粒可以以粉末的形式使用，例如，其通过传统方法获得，所述传统方法例如为电化学或电解方法、喷雾法(如可得到球形颗粒的旋转电极法)、或化学气相还原、火焰裂解、等离子体法、高能磨或沉淀法。

在本发明的一些示例性实施方案中，所述金属基颗粒可以具有期望的形状，例如选自球形颗粒、树枝状颗粒、立方体、线(wire)、纤维或管的形状。

在另外的示例性实施方案中，上述材料的金属基颗粒可以包括纳晶颗粒或微晶颗粒、纳米纤维或纳米线。不希望受限于任何具体理论，对于制造本发明的植入物，超细纳米尺寸的颗粒或纳米颗粒(如金属基颗粒)是尤其有用的。

根据本发明的有用的金属基颗粒的平均粒径(D50)可以为约0.5nm到500μm，优选约1000nm以下(例如约0.5nm到1000nm)、或900nm以下(例如约0.5nm至900nm、或约0.7nm到800nm)。

优选的D50粒径分布可以在10nm直至1000nm范围内，更优选为25nm至600nm，以及最优选30nm至250nm。

纳米尺寸颗粒的粒径和颗粒分布可通过光谱方法确定，例如光子相干光谱，或光散射或激光衍射技术。

在本发明的方法中，所述金属基化合物可以包封在聚合物颗粒中或包被于聚合物颗粒上。根据待生产的植入物的所希望的特性，所述金属基颗粒还可包含不同金属基颗粒的混合物，尤其是具有如不同的铁磁特性、X-射线吸收特性等的不同金属基颗粒。所述金属基颗粒可以以粉末、溶胶、胶体颗粒、分散体或悬浮体的形式使用。

在示例性实施方案中，尤其是对于通常具有磁性或信号特性的植入物，可以选择磁性金属或合金比如铁素体(例如：γ-氧化铁、磁铁矿、或钴、镍、锰的铁素体)作为所用金属基颗粒的至少一部分。具有信号性能的材料是当植入人或动物体内时可以产生通过成像方法(如X-射线、核磁共振、闪烁造影术等)可检测的信号的那些材料。

此外，在一些实施方案中可以使用半导体纳米颗粒作为金属基颗粒的至少一部分，例如周期表第II-VI族、第III-V族或第IV族的半导体。合适的第II-VI族半导体是，例如，MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe或其混合物。第III-V族半导体的实例是GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS或其混合物。第IV族半导体的实例是锗、铅和硅。这些半导体也可以以核-壳型颗粒的形式使用。此外，也可以使用任意上述半导体的组合。金属基纳米颗粒形成的复合体也可以至少用作所述金属基颗粒的一部分，例如，所谓的核-壳结构，如Peng等人所明确描述的“EpitaxialGrowth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles withPhoto stability and Electronic Accessibility ”，Journal of the AmericanChemical Society，(1997)119：7019-7029。在一些实施方案中，优选的可以是选自上面所列出的半导体纳米颗粒，其具有直径约1-30nm的核(如约1-15nm)，在核上面还结晶有约1-50个单层(例如约1-15个单层)的另外的半导体纳米颗粒作为壳。核和壳可以以任何上述材料的几乎任意组合存在，在一些实施方案中，优选在这种颗粒中CdSe和CdTe作为核，CdS和ZnS作为壳。

在本发明的另一实施方案中，所述金属基颗粒可以根据他们对于从γ辐射直至微波辐射的波长范围内的辐射的吸收特性来选择、或根据其发射辐射的特性尤其是60nm或更低区域内的发射辐射特性来选择。通过适当选择金属基颗粒，本发明的方法可产生具有非线性光学特性的植入物，例如阻挡适合于标记目的的特定波长的IR-辐射的材料或用于吸收例如癌症治疗中可能使用的辐射的治疗植入物。

在一些示例性实施方案中，所述金属基颗粒选自发射光子的化合物，其粒径以及核和壳的直径，使得发射在20nm到1000nm的范围内，或选自当暴露于辐射时发射不同波长光子的合适颗粒的混合物。在一个示例性实施方案中，选择了不需要淬灭的荧光金属基颗粒。

在一些示例性实施方案中，用于生物医学应用的金属基颗粒可选自碱土金属氧化物或氢氧化物(例如，如氧化镁、氢氧化镁、氧化钙和氢氧化钙或其混合物)，以及选自基于镁或锌中的至少一种的可生物降解或生物腐蚀的金属或合金，或含有Mg、Ca、Fe、Zn、Al、W、Ln、Si或Y中的至少一种的合金。在该实施方案中，所述植入物在体内可以基本上完全降解。合适的可生物降解的合金的实例包括，如含有超过90％的Mg、约4-5％的Y、以及约1.5-4％的其他稀土金属(如，钕和任选的少量Zr)的镁合金；或含有钨、铼、锇或钼并作为主要成分的生物腐蚀合金，例如与铈、锕系、铁、钽、铂、金、钆、钇或钪的合金。

在其他一些实施方案中，所述金属基纳米颗粒可选自铁磁性或超顺磁性金属或金属合金，其可以或者通过包被硅烷或合适的聚合物而进一步修饰过的，或者也可以是未修饰的，其可以例如用于间质内热疗(interstitialhyperthermia)或热切除(thermoablation)。

有机聚合物颗粒

待嵌入金属基颗粒中的可生物降解的有机聚合物颗粒可具有任意期望的形状，如球形、立方体、树枝状或纤维颗粒或其任意的混合。

所述可生物降解聚合物微粒可以在体内除去，如通过生物腐蚀或生物降解除去。任何可降解、吸收、代谢的、在人或动物体内再吸收的任何聚合物颗粒，在本发明的一些实施方案中可用作可生物降解的有机聚合物颗粒。如本说明书中所用的，术语可生物降解、可生物吸收、可吸收和可生物腐蚀表示包括在身体体内分解和可以逐渐吸收或消除的材料，而与这些过程是否是由于水解、代谢过程、本体侵蚀或表面侵蚀无关。

所述可生物降解的聚合物微粒可以和基本上不可生物降解的金属基颗粒组合，以形成永久性植入物，即长期保留在体内的植入物，例如为了实现支撑功能。

在另一些示例性实施方案中，可生物腐蚀的金属基颗粒，优选如上定义的基于镁的颗粒，可用于生产非永久性植入物，即在体内执行临时功能并可以基本上完全吸收或降解的植入物。

用于可生物降解有机聚合物颗粒的合适材料包括可生物降解的聚合物，例如基于乳酸的聚合物如PLA或PGLA等、也可以是蛋白质。示例性材料包括胶原蛋白、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酪蛋白、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚(己内酯)(PCL)、聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(原酸酯)、可生物降解的聚酯、聚亚氨碳酸酯、聚(羟基戊酸)、聚二氧环己酮、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(羟基丁二酸)、聚(羟基丙二酸)、可生物降解的聚酐、聚磷腈、聚(氨基酸)、及其共聚物如聚(L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)或聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯)。在一些示例性实施方案中，聚合物颗粒可包括可生物降解的pH-敏感聚合物，比如，例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物和衍生物，均聚物如聚(氨基羧酸)、多糖如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、壳聚糖。

在一些示例性实施方案中，可以尤其优选从可生物降解的温度敏感聚合物中选择聚合物颗粒，比如，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-n-N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)。在这方面合适的并且具有热凝胶(thermogel)性质的其他聚合物包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和Pluronics如F-127、L-122、L-92、L-81、L-61；功能化的葡聚糖或聚氨基酸如聚-D-氨基酸或聚-L-氨基酸，例如，聚赖氨酸或含有赖氨酸或其他合适氨基酸的聚合物。其他可用的聚氨基酸包括聚谷氨酸、聚天冬氨酸、赖氨酸和谷氨酸或天冬氨酸的共聚物、赖氨酸和丙氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸和/或脯氨酸的共聚物。

根据本发明可用的有机颗粒可具有如上对于金属基颗粒定义的相同尺寸。然而，在一些示例性实施方案中，优选聚合物颗粒在尺寸上通常比金属基颗粒大，例如，为金属基颗粒的至少10倍或100倍。因此，有机聚合物颗粒的平均粒径为约100nm至1000μm，优选约500μm以下，例如约100nm至100μm，或100μm以下，例如约500nm至100μm，或约0.7nm至800nm。

模制

为了将颗粒模制成期望的形状，可以形成颗粒悬液。在本发明的一些实施方案中，第一颗粒和第二颗粒可以用溶剂润湿或悬浮于合适的溶剂中以形成悬液。所述溶剂应当选择为使得第一颗粒和第二颗粒基本上不溶于所述溶剂中。基于所选的颗粒，可模制的悬液可以包括溶剂，如醇、醚、烃或水。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二乙二醇丁醚、乙二醇单丁醚、丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、二乙二醇、二甲氧基二乙二醇、二甲醚、二丙二醇、乙氧基二乙二醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、2-甲基-2，4-戊二醇(hexylene glycol)、异丁氧基丙醇、异戊二醇、3-甲氧基丁醇、甲氧基二乙二醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲基己基醚、甲基丙二醇、新戊二醇、PEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲基醚、1，5-戊二醇、PPG-7、PPG-2-丁醇聚醚(buteth)-3、PPG-2丁醚、PPG-3丁醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、1，2-丙二醇、丙二醇丁醚、丙二醇丙醚、四氢呋喃、三甲基己醇、酚、苯、甲苯、二甲苯以及水，如果有必要的话，与分散剂、表面活性剂或其他添加剂混合，以及上述物质的混合物。在一些实施方案中，适合将液氮或液体二氧化碳用作溶剂。

可模制悬液可以具有最少50重量％的金属基颗粒固体含量，例如约60至80重量％，并且不超过40重量％的聚合物颗粒固体含量。悬液中的溶剂含量通常不超过可模制组合物的50重量％，例如30重量％或少于10重量％。悬液可以是粘稠的，如糊状。可模制悬液的典型粘度(在20℃下)可以在约10³mPa·s以上，如约10³至10¹⁰mPa·s，如约10³至10⁶mPa·s，或约10⁴至10⁵mPa·s。

如果使用溶剂，溶剂通常在模制期间或模制后除去，例如，利用加热例如在干燥步骤中，或通过真空或最好低压(即低于常压)来蒸发溶剂。

悬液的制备可以使用常规方法进行，以获得基本均匀的悬液。在一些实施方案中，可以优选不使用任何溶剂，而是基于干法混合颗粒以由基本上干燥的粉末混合物模制植入物。

在本发明的实施方案中可以使用各种常规模制技术，用于压缩颗粒和模制植入物。这种模制技术包括，例如，注射模制、压缩模制、挤压、干压、冷等静压压制、热压、单轴或双轴压制、挤出成型、凝胶浇注、粉浆浇铸以及流延。

在一些示例性实施方案中，模制方法基于微模制，例如用于生产丝镶嵌(filigrane)支架结构、螺钉或板。

典型情况下，必须通过合适的方法压制悬液。在一些示例性实施方案中，通过注射模制来模制悬液。

获得一致挤压压力的合适挤压装置是弹簧模压机(floating mold diepress)。挤压压力决定模制的植入物的密度。如果挤压压力太低，则植入物可具有低于期望密度的密度，并且不能获得期望的网状。如果挤压压力过高，则模制的植入物可能层离，并导致材料对于期望的用途是有缺陷的。为了获得本发明一些实施方案的植入物，挤压压力可以在约1,000psi(6.89MPa)至20,000psi(138MPa)的范围内，例如约5,000psi至15,000psi，或约10,000psi(68.9MPa)。

操作者可以根据所选的挤压压力容易地确定挤压时间。例如，对于从10,000psi至15,000psi范围内的挤压压力，挤压时间可以分别在约60秒至10秒的范围内，对于12,000psi的挤压压力，挤压时间为30秒。根据本发明为了生产网状植入物，进行挤压的时间足以将前体挤压形成为具有预定密度的模制植入物，例如，约1.0g/立方厘米至15.5g/立方厘米。操作者所选的挤压压力和时间可以基于成品部件的尺寸。通常，随着部件尺寸增加，挤压压力和/或挤压时间增加。利用此处所述的合适的挤压技术，通常不必使用粘结剂来使颗粒彼此牢固粘附即可形成机械稳定的产品。

另一方面包括对于最终植入物机械稳定性的需求。例如，对于支架，期望具有较高的颗粒密度和更密实的植入物本体，以允许具有足够的弹性机械稳定性，使其卷曲于气囊导管上并随后在预期使用期间扩张。

可以如所希望地选择模具，其适于任何植入物的特定设计。所选的可植入医学装置不限于任何具体的植入物类型，使得例如，然而非排他性的，通过本发明方法的一些实施方案可生产的植入物可以包括脉管内置假体、腔内内置假体、支架、冠状动脉支架、外周支架、起搏器或其部件、用于临时目的的外科和牙科和整形外科植入物如关节窝(joint socket)插入物、外科螺钉、板、钉、可植入的整形外科支撑辅助装置、外科或整形外科植入物如骨或关节假体例如人工髋或膝关节骨以及身体脊椎装置、人工心脏或其部件、人工心脏瓣膜、心脏起搏器外壳、电极、皮下和/或肌内植入物、活性物质贮器或微芯片等、以及注射针、管或内窥镜部件或粒子植入物。

不期望受任何具体理论限制，认为在挤压方法如注射模制或挤出成型中使用纳米尺寸的金属基颗粒，所模制的植入物是机械稳定的，而不经任何烧结，通常也不加入粘结剂。

孔设计

不涉及任何特定理论，发现可生物降解的聚合物颗粒在体内降解之后，所述聚合物颗粒的形状和尺寸可以导致植入物的可再现的并合理设计的结构。例如，使用纤维聚合物颗粒可以在植入物内形成纤维腔。使用球形颗粒可以得到球形腔，因此混合两种颗粒类型的实体形成纤维和球形腔两者，如开放的多孔网络。

孔的设计、孔径、形状和孔容积取决于植入物及其期望的用途和植入物功能。本领域技术人员可以轻易地确定聚合物在体内降解之后在植入物中留下的特定孔容积所需的可生物降解聚合物颗粒的量。可以通过使用更大尺寸的聚合物颗粒或增加较小尺寸聚合物颗粒的总量，增加孔容积。在一些实施方案中，取决于期望用途和功能需要，也必须调节金属基颗粒的尺寸，用以获得植入物合适的晶粒度以及用以增加结构完整性。聚合物粒径的选择也可以确定所得的植入物中孔的尺寸。对于聚合物颗粒，球形颗粒可选择为具有从约2nm直至5000μm的尺寸，例如从约10nm至1000nm或从约100nm至800nm。在一些实施方案中，通过结合不同尺寸或形状的聚合物颗粒可以获得分级孔隙率的结构。在一些实施方案中，可以使用纤维聚合物颗粒，例如具有约1nm至5,000μm的厚度，例如约20nm至1,000nm，或约50nm至600μm的厚度。纤维颗粒的长度可以为约100nm至10.000μm，例如约100nm至1,000μm，或约200nm至1,000nm。在一些示例性实施方案中，可以将球形和纤维聚合物颗粒结合。

本领域技术人员可以基于金属基颗粒和聚合物颗粒的密度容易地计算两种颗粒类型的比率。为了增加植入物的机械稳定性和结构完整性，可以调节两种颗粒类型的粒径的比率。在一些实施方案中，金属基颗粒相对于聚合物颗粒的尺寸比率可以为约1∶1，或约2∶1，或约5∶1。在另一些实施方案中，可以更适合使用比率为约1∶2，或约1∶5或1∶20，或1∶30的颗粒。根据本发明任何其他比率可以是适合的，这取决于最终植入物和期望的形状、功能和机械特性。

功能修饰

可以通过向嵌入植入物结构的聚合物颗粒加入活性成分，进行功能修饰。这可以在模制之前或之后进行。在其他一些示例性实施方案中，功能修饰可以包括用活性成分(如治疗活性剂、诊断试剂或吸收剂)部分或完全涂敷所制造的植入物。在其他一些示例性实施方案中，所述治疗活性、诊断剂或吸收剂是金属基颗粒的一部分，并保留为植入物本体的一部分。

根据本发明适于引入聚合物颗粒或适于涂敷在植入物的至少一部分上的治疗活性剂优选是治疗活性剂，其能够在人或动物有机体中提供直接或间接的治疗、生理和/或药理作用。在一个替代的实施方案中，所述活性成分也可以是用于农业目的的化合物，例如肥料、杀虫剂、杀微生物剂、除草剂、灭藻剂等。

所述治疗活性剂可以是药物、前药或甚至是靶向基团或含有靶向基团的药物。

所述活性成分可以是结晶的、多晶型的或无定形的形式或其任意组合，以用于本发明。合适的治疗活性剂可选自酶抑制剂、激素、细胞因子、生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合剂如冠醚和螯合物、基本互补的核酸、核酸结合蛋白(包括转录因子)、毒素等。这种活性剂的实例是，例如，细胞因子，如促红细胞生成素(EPO)、促血小板生成素(TPO)、白介素(包括IL-I至IL-17)、胰岛素、胰岛素样生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(包括TGF-α和TGF-β)、人生长激素、转铁蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、瘦素(leptine)、VEGF、PDGF、睫状神经营养因子、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素、人绒毛膜促性腺素、皮质醇、雌二醇、卵泡刺激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成激素(LH)、孕酮、睾酮、毒素(包括蓖麻毒素(ricine))、以及其他活性剂如Physician′s Desk Reference，第58版，Medical Economics Data Production Company，Montvale，N.J.，2004和Merck Index，第13版，(尤其是Ther-1至Ther-29页)中包括的那些。

在一个示例性实施方案中，治疗活性剂选自治疗肿瘤疾病和细胞或组织变化的药物。合适的治疗剂是，例如，抗肿瘤药物，包括烷化剂如烷基磺酸盐类例如白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡，氮杂环丙烷类如苯佐替哌、卡波醌、美乌替派、乌瑞替哌；亚乙基亚胺类和甲基三聚氰胺类例如六甲蜜胺、三亚乙基亚胺三嗪、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基三聚氰胺；所谓的氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、磷雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺、盐酸甲氧氮芥、马法兰、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲洛磷胺、尿嘧啶芥；亚硝基脲化合物类，如卡氮芥、氯脲霉素、福莫司汀、罗莫司丁、尼莫司汀、雷诺氮芥；达卡巴嗪、甘露氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇；哌泊溴烷；阿霉素以及顺铂及其衍生物等，任意上述的组合和/或衍生物。

在另一个示例性实施方案中，治疗活性剂选自抗病毒和抗细菌剂如阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C(cuctinomycin)、卡柔比星、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D(ductinomycin)、柔红霉素、6-重氮-5-氧-1-正亮氨酸、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、

mogalumycin、橄榄霉素、培来霉素、普卡霉素、泊非罗霉素、嘌呤霉素、链黑酶素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星、氨基糖苷类或多烯或大环内脂类抗菌素等，任意上述的组合和/或衍生物。

在另一个示例性实施方案中，所述治疗活性剂可以包括辐射敏化剂药物。

在另一个示例性实施方案中，所述治疗活性剂可以包括甾体类或非甾体类抗炎药物。

在另一个示例性实施方案中，所述治疗活性剂选自涉及血管生成的药剂，如内皮抑素、血管抑素、干扰素、血小板因子4(PF4)、血小板反应蛋白、转化生长因子β、金属蛋白酶组织抑制剂-1、-2和-3(TIMP-1、-2和-3)、TNP-470、马立马司他(Marimastat)、新伐司他(Neovastat)、BMS-275291、COL-3、AG3340、沙利度胺(thalidomide)、角鲨胺、考布他汀(combrestastatin)、SU5416、SU6668、IFN-[α]、EMD121974、CAI、IL-12和IM862等，任意上述的组合和/或衍生物。

在另一个示例性实施方案中，治疗活性剂选自核酸类，其中术语核酸类还包括寡聚核苷酸，其中至少两个核苷酸彼此共价连接，例如为了提供基因治疗或反义作用。核酸优选包含磷酸二酯键，其中还包括那些具有不同骨架的类似物。类似物也可含有骨架例如磷酰胺(Beaucage等人，Tetrahedron 49(10)：1925(1993)以其中所引用的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem.35：3800(1970)；Sprinzl等人，Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger等人，Nucl.Acids Res.14：3487(1986)；Sawai等人，Chem.Lett.805(1984)，Letsinger等人，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；以及Pauwels等人，Chemica Scripta 26：1419(1986))；硫代磷酸酯(Mag等人，Nucleic Acids Res.19：1437(1991)；和美国专利5,644,048)，二硫代磷酸酯(Briu等人，J.Am.Chem.Soc.111：2321(1989))、O-甲基亚磷酰胺(phosphoroamidit)化合物(参见Eckstein，Oligonucleotides andAnalogues：A Practical Approach，Oxford University Press)、和肽-核酸-骨架及其化合物(参见Egholm，J.Am.Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier等人，Chem.Int.Ed.Engl：31：1008(1992)；Nielsen，Nature，365：566(1993)；Carlsson等人，Nature 380：207(1996)，其中这些文献通过参考并入本文。另一些类似物是具有离子骨架的那些，参见Denpcy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：6097(1995)，或非离子骨架，参见美国专利5,386,023、5,637,684、5,602,240、5,216,141和4,469,863；Kiedrowshi等人，Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423(1991)；Letsinger等人，J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；Letsinger等人，Nucleoside & Nucleotide13：1597(1994)；第2和3章，ASC Symposium Series 580，“CarbohydrateModifications in Antisense Research”，编辑Y.S.Sanghui和P.Dan Cook；Mesmaeker等人，Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.4：395(1994)；Jeffs等人，J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996)以及具有非核糖骨架的那些，包括美国专利5,235,033和5,034,506和ASCSymposium Series 580的第6和7章，“Carbohydrate Modifications inAntisense Research”，编辑Y.S.Sanghui和P.Dan Cook中所述的那些。具有一个或更多碳环糖的核酸也适于用作用于本发明的核酸，参见Jenkins等人，Chemical Society Review(1995)，第169至176页以及其他在Rawls，C&E News，1997年6月2日，第36页中所述的，通过参考并入本文。除了本领域公知的核酸和核酸类似物的选择之外，可以使用天然核酸和核酸类似物的混合物或核酸类似物的混合物。

在另一个实施方案中，治疗活性剂选自金属离子配合物，如PCTUS95/16377、PCT US95/16377、PCT US96/19900、PCT US96/15527中所述的，其中这种试剂使他们的靶分子(优选蛋白如酶)的生物活性降低或失活。

治疗活性剂也可包括抗迁移剂、抗增殖剂或免疫抑制剂、抗炎剂或re-endotheliating试剂，例如依维莫司、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、瑞帕霉素、紫杉醇、放线菌素D、血管抑肽(angiopeprin)、巴马司他、雌二醇、VEGF、抑制素以及其他的，其衍生物和类似物。

活性剂或活性剂组合还可选自肝素、合成的肝素类似物如磺达肝癸钠(fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、drotrecoginα；溶纤维蛋白药如阿替普酶(alteplase)、纤溶酶、溶纤维蛋白激酶、因子XIIa、尿激酶原、尿激酶、anistreplase、链激酶；血小板聚集抑制剂例如乙酰水杨酸[阿司匹林]、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗(abciximab)、葡聚糖；糖皮质激素如阿氯米松、安西缩松、增强的倍他米松、倍氯松、倍他米松、布地奈德、可的松、氯倍他索、氯可托龙、羟泼尼缩松、去羟米松、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、氟轻松醋酸酯、氟氢缩松、氟尼缩松、氟地松、哈西缩松、卤贝他索、氢化可的松、甲基泼尼松龙、莫美他松、泼尼卡松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙；所谓的非甾体类抗炎药物(NSAID)例如双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美汀、塞来昔布、洛芬昔布；细胞抑制剂例如生物碱和鬼臼毒素例如长春碱、长春新碱；烷化剂例如亚硝基脲、失氮类似物(nitrogen lost analogue)；细胞毒性抗生素例如柔红霉素、阿霉素和其他蒽环类抗生素和相关物质、博莱霉素、丝裂霉素；抗代谢药物如叶酸类似物、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西紫杉、西罗莫斯；铂化合物如卡铂、顺铂或奥沙利铂；胺苯吖啶、伊立替康、伊马替尼、拓扑替康、干扰素-α2a、干扰素-α2b、羟基脲、米替福星、喷托他丁、porfimer、阿地白介素、蓓萨罗丁、维甲酸；抗雄激素和抗雌激素；抗心律不齐药，尤其是I类抗心律不齐药，例如奎尼丁类抗心律不齐药、奎尼丁、dysopyramide、阿吗灵、重酒石酸丙缓脉灵、地他铵重酒石酸盐；利多卡因类抗心律不齐药，例如利多卡因、盐酸美西律、苯妥英、妥卡尼；Ic类抗心律不齐药，例如心律平、flecainid(醋酸盐)；II类抗心律不齐β-受体阻断剂，例如美托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔；III类抗心律不齐药，例如胺碘酮、索他洛尔；IV类抗心律不齐药，例如地尔硫

、维拉帕米、加洛帕米；其他抗心律不齐药，如腺苷、奥西那林、异丙托溴铵；在心肌中刺激血管生成的药剂，如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子：FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗生素、单克隆抗体、anticalins；干细胞、内皮祖细胞(EPC)；洋地黄苷类，例如乙酰地高辛/甲地高辛、洋地黄毒苷、地高辛；强心苷类，例如哇巴因、海葱次苷；抗高血压药物，例如中枢神经系统抗肾上腺素能活性物质，例如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶类钙通道阻断剂，例如硝苯地平、尼群地平；ACE抑制剂：喹那普利拉、西拉普利、莫西普利、群多普利、螺普利、咪哒普利、群多普利；血管紧张素II拮抗剂：坎地沙坦酯、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、依普沙坦；外周活性α-受体阻断剂，例如哌唑嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管舒张剂，例如双肼屈嗪、二异丙胺二氯乙酸盐/酯、米诺地尔、硝普钠；其他抗高血压药物，例如吲达帕胺、co-dergocrine mesylate、甲磺酸双氢麦角毒碱、cicletanin、波生坦、氟氢可的松；磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农、enoximon和抗高血压药物，例如尤其是肾上腺素能和多巴胺能的物质，例如多巴酚丁胺，肾上腺素、伊替福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、奥洛福林、多巴胺、米多君、甲羟苯丙胺、ameziniummetil；以及部分肾上腺素受体激动剂，例如氢化麦角胺；纤维连接蛋白、聚赖氨酸、乙烯醋酸乙烯酯、炎性细胞因子如：TGF、PDGF、VEGF、bFGF、TNF、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL 8、IL-6、生长激素；以及粘附物质，例如氰基丙烯酸酯、铍、二氧化硅；和生长因子，例如促红细胞生成素、激素如促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促生长激素、促甲状腺激素、去氨加压素、特利加压素、pxytocin、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、高那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、萘法瑞林、性瑞林、以及调节性肽如促生长素抑制素、奥曲肽；骨和软骨刺激肽、骨形态发生蛋白(BMP)，尤其是重组BMP，如人重组BMP-2(rhBMP-2)、双膦酸盐(如利塞膦酸钠、帕米膦酸、伊本膦酸钠、唑来膦酸、氯屈膦酸、羟乙二磷酸、阿仑膦酸、替鲁罗酸)，氟化物如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素、双氢速甾醇；生长因子和细胞因子，如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-b(TGF-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、促红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激因子(CSF)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、纤维蛋白或纤维蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴隐亭、二甲麦角新碱、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；以及银(离子)、二氧化钛、抗生素和抗感染药物，例如尤其是β-内酰胺抗生素，如β-内酰胺酶敏感青霉素，如苄青霉素(青霉素G)、苯氧甲青霉素(青霉素V)；β-内酰胺酶抗性青霉素，如氨基青霉素，如阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林；酰胺基青霉素类，如美洛西林、哌拉西林；羧苄青霉素，头孢菌素如头孢唑林、头孢呋辛、头孢西丁、头孢替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、cefuroximaxetil、头孢布坦、头孢泊肟酯、头孢泊肟酯；氨曲南、厄他培南、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦、对甲苯磺酸舒他西林；四环素类，如强力霉素、米诺环素、四环素、金霉素、土霉素；氨基糖苷类如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、壮观霉素；大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可酰胺类，如克林霉素、林可霉素；促旋酶抑制剂，如氟喹诺酮类药物，如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氟沙星；喹诺酮类，如吡哌酸；磺胺类、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺林；糖肽类抗生素如万古霉素、替考拉宁；多肽抗生素，如多粘菌素，如粘菌素、多粘菌素-b，硝基咪唑衍生物，如甲硝唑、替硝唑；氨基喹诺酮类，如氯喹啉、甲氟喹、羟氯喹啉；双胍类，如氯胍；奎宁生物碱和二氨基嘧啶，如乙胺嘧啶；amphenicol如氯霉素；利福布丁、dapson、夫西地酸、磷霉素、硝呋拉太、泰利霉素、fusafungin、磷霉素、喷他脒二(羟乙基磺酸)盐、利福平、taurolidin、atovaquon、利奈唑胺；病毒阻止剂(virus static)如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠、肌苷(二甲氨基异丙醇-4-乙酰氨基苯甲酸酯)、瓦更昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、brivudin；抗逆转录病毒活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂和衍生物)，如拉米夫定、扎西他宾、去羟肌苷、齐多夫定、泰诺福韦、stavudin、阿波卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：安波那韦、吲哚那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥赛他米韦或拉米夫定，及其任意组合和混合物。

在本发明的一个替代实施方案中，活性剂可以包封在聚合物、囊泡、脂质体或胶束中。

合适的诊断活性剂可以是例如信号生成剂或可用作标志物的材料。这些信号生成剂是在物理、化学和/或生物测量和验证方法中例如在成像方法中产生可检测信号的材料。信号处理是否仅用于诊断或治疗目的对于本发明而言并不重要。典型的成像方法是，例如，射线照像法，其基于电离辐射，例如，常规的X射线方法和基于X射线的合像方法如计算机断层扫描、中子透射断层摄影术、射频磁化如磁共振体层摄影术，还通过基于放射性核素的方法如闪烁扫描术、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、正电子发射计算机断层摄影术(PET)、基于超声波的方法或荧光方法或基于发光或荧光的方法如脉管内荧光光谱、拉曼光谱、荧光发射光谱、电阻抗图谱法、比色法、光学相干断层成像术等，还有电子自旋共振(ESR)、射频(RF)和微波激光以及相似的方法。

信号生成剂可以是基于金属的，其来自金属、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、金属氮氧化物、金属碳氮化物、金属氧碳化物、金属氧氮化物、金属氧碳氮化物、金属氢化物、金属醇盐、金属卤化物、无机或有机金属盐、金属聚合物、金属茂络合物和其他有机金属化合物。

优选的基于金属的试剂尤其是来自如上关于金属基颗粒所限定的金属、金属氧化物、半导体的纳米非晶纳米颗粒，或其混合物。在这方面，优选从那些能够作为信号生成剂的材料中选择金属基颗粒的至少一部分，例如为了植入之后标记植入物以具有更好的可视性和体内定位。

此外，产生信号的基于金属的试剂可以选自盐或金属离子，优选具有顺磁性，例如铅(II)、铋(II)、铋(III)、铬(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)、铁(III)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)、或镱(III)、钬(III)或铒(III)等。为了尤其显著的磁矩，尤其最优选钆(III)、铽(III)、镝(III)、钬(III)和铒(III)。此外可以从放射性同位素中选择。一些可应用的放射性同位素的实例包括H 3、Be 10、O 15、Ca 49、Fe 60、In 111、Pb 210、Ra 220、Ra 224等。通常这种离子作为螯合物或配合物出现，其中例如，使用例如二乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、或四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(“DOTA”)，作为镧系元素和顺磁离子化合物的螯合剂或配体，。其他典型的有机配合剂，例如，Alexander，Chem.Rev.95：273-342(1995)和Jackels，Pharm.Med.Imag，第III部分，第20章，第645页(1990)中所公开的。其他可用的螯合剂可以在美国专利5,155,215；5,087,440；5,219,553；5,188,816；4,885,363；5,358,704；5,262,532和Meyer等，Invest.Radiol.25：S53(1990)，还有美国专利5,188,816、5,358,704、4,885,363和5,219,553中找到。并且，原子序数57-83的镧系或原子序数21-29或42或44的过渡金属的盐和螯合物，可以引入本发明示例性实施方案的植入物中。

合适的还可以是顺磁的含全氟烷基的化合物，例如，德国公开的专利DE 196 03 033、DE 197 29 013和WO 97/26017中描述的，还有具有如下通式的反磁的含全氟烷基的物质：

R<PF>-L<II>-G<III>，

其中R<PF>代表具有4至30个碳原子的全氟烷基基团、L<II>表示连接基、G<III>表示亲水基团。连接基L是直接的键、-SO₂-基团或具有最多达20个碳原子的直链或支链碳链，其可以被一个或更多个-OH、-COO<->、-SO₃-基团所取代和/或如果有必要的话被一个或更多个-O-、-S-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-CONR-、-NRCO-、-SO₂-、-PO₄-、-NH-、-NR-基团、芳环所取代或含有哌嗪，其中R表示C1至C20烷基基团，其还可以含有和/或具有一个或多个O原子和/或被-COO<->或SO₃-基团取代。

亲水基团G<III>可以选自单或二糖、一个或多个-COO<->或SO₃<->-基团、二羧酸、间苯二甲酸、吡啶甲酸、苯磺酸、四氢吡喃二甲酸、2，6-吡啶二甲酸、季铵离子、氨基多元羧酸、氨基双聚乙二醇磺酸、氨基聚乙二醇基团、SO₂-(CH₂)₂-OH-基团、具有至少两个羟基基团的多羟基烷基链、或具有至少两个乙二醇单元的多个聚乙二醇链，其中聚乙二醇链以-OH或-OCH₃-基团或相似的连接物封端。

在一些示例性实施方案中，处于与酞菁的金属配合物形式的顺磁金属可用于使植入物功能化，尤其是Phthalocyanine Properties andApplications，Vol.14，C.C.Leznoff和A.B.P.Lever，VCH Ed中描述的。实例是八(1，4，7，10-四氧杂十一烷)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷)Gd-酞菁、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷)Mn-酞菁，八(1，4，7，10-四氧杂十一烷)Mn-酞菁，如U.S.2004/214810中所述的。

也可以使用超顺磁性的、铁磁的或亚铁磁的信号生成剂。例如，在磁性金属当中，合金优选选自铁素体(如γ氧化铁、磁铁矿或钴-、镍-或锰-铁素体)，优选选择相应的试剂，尤其是颗粒，如WO83/03920、WO83/01738、WO85/02772和WO89/03675、美国专利4,452,773、美国专利4,675,173、WO88/00060以及美国专利4,770,183、WO90/01295和WO90/01899中描述的。

此外，直径小于4000埃的磁性、顺磁性、反磁性或超顺磁性金属氧化物晶体尤其优选作为可降解非有机诊断剂。合适的金属氧化物可以选自铁氧化物、钴氧化物、铱氧化物等，其提供合适的信号产生特性，并且其尤其具有可生物相容性或是可生物降解的。可以使用直径小于500埃的该组结晶剂。这些晶体可以和大分子物质共价或非共价结合。此外，含沸石的顺磁体和含钆的纳米颗粒可选自多金属氧酸盐，优选镧系(如，K9GdW10O36)。

为了优化成像特性，磁性信号生成剂的平均粒径可以限制为最大5μm，如从约2nm直至1μm，如约5nm至200nm。超顺磁信号生成剂可以选自例如粒径大于50nm的所谓SPIO(超顺磁性铁氧化物)、或选自粒径小于50nm的USPIO(超小超顺磁性铁氧化物)。

用于将进一步的功能赋予本发明一些实施方案的植入物的信号生成剂还可选自内嵌富勒烯(endoheral fullerene)，例如美国专利5,688,486或WO 93/15768中公开的，或选自富勒烯衍生物及其金属配合物如包括具有60、70、76、78、82、84、90、96个或更多个碳原子的碳簇的富勒烯种类。这些种类的综述可以从欧洲专利申请1331226A2中获得。也可以选择具有任意金属基成分的金属富勒烯或内嵌碳纳米颗粒。这种内嵌富勒烯或内金属(endometallo)富勒烯可以含有，例如，稀土如铈、钕、钐、铕、钆、铽、镝或钬。纳米非晶碳种类的选择不限于富勒烯，其他纳米非晶碳种类如纳米管、洋葱状物(onion)等也可以应用。

在另一个示例性实施方案中，富勒烯种类可以选自非内嵌或内嵌形式，其含有卤化的，优选碘化的基团，如美国专利6,660,248中公开的。

通常，也可以使用不同规格的这种信号生成剂的混合物，这取决于信号产生材料特性的期望特性。所用的信号生成剂可以具有0.5nm至1000nm的尺寸，优选0.5nm至900nm，尤其优选0.7nm至100nm，其可以部分替代所述金属基颗粒。基于纳米颗粒大的表面与体积比，纳米颗粒是可容易修饰的。纳米颗粒可以例如通过疏水配基非共价修饰(例如用三辛基膦)或共价修饰。共价配基的实例是巯基脂肪酸、氨基脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯基团或其混合物，例如油酸和油胺。

在本发明的一些示例性实施方案中，可以用两亲成分将信号生成剂包封于胶束或脂质体中，或可包封于聚合物壳中，其中所述胶束/脂质体可以具有2nm至800nm的直径，优选从5至200nm，尤其优选10至25nm。所述胶束/脂质体可以在模制前加入至悬液中，以引入植入物中。胶束/脂质体的尺寸，不限于特定理论，取决于疏水和亲水基团的数目、纳米颗粒的分子量和聚集数目。在水溶液中，尤其优选使用支链或无支链的两亲物质，以实现将信号生成剂包封于脂质体/胶束中。因此在一个示例性实施方案中胶束的疏水核含有多个疏水基团，根据胶束尺寸的期望设定，优选1至200个，尤其优选1至100个，最优选1至30个。

疏水基团优选由烃基或残基或含硅残基组成，例如聚硅氧烷链。此外，其可以优选选自基于烃的单体、寡聚物和聚合物、或选自脂质或磷脂或其组合，尤其是甘油酯如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、或聚乙交酯、聚丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁醚、聚苯乙烯、聚环戊二烯基甲基降冰片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚异丁烯、聚硅氧烷。此外，为包封于胶束中，也可以选择亲水聚合物，尤其优选聚苯乙烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶鎓卤化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醚、聚乙二醇、聚环氧丙烷、多糖如琼脂糖、葡聚糖、淀粉、纤维素、直链淀粉、支链淀粉或任何期望分子量的聚乙二醇或聚乙烯亚胺，这取决于期望的胶束性质。此外，可以使用疏水性或亲水性聚合物的混合物，或应用这种脂质-聚合物组合物。在其他具体实施方案中，所述聚合物用作缀合的嵌段聚合物，其中疏水性以及亲水性聚合物或其期望的混合物可选自2-、3-或多嵌段共聚物。

此外，包封于胶束中的这种信号生成剂可以被功能化，而连接基(基团)连接在任何期望的位置，优选氨基-、巯基、羧基-、羟基-、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、生物素、醛-或次氮基三乙酸酯基团，根据现有技术任何期望的相应化学共价或非共价的其他分子或组合物可以与其结合。此处，尤其优选尤其是生物分子如蛋白质、肽、氨基酸、多肽、脂蛋白、糖胺聚糖、DNA、RNA或相似的生物分子。

信号生成剂也可以选自非金属基信号生成剂，例如选自可以是离子或非离子型的X-射线造影剂。离子型造影剂中包括3-乙酰基氨基-2，4-6-三碘苯甲酸、3，5-双(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三碘-3，5-双丙酰胺基-苯甲酸、3-乙酰基氨基-5-((乙酰基氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯甲酸、3-乙酰基氨基-5-(乙酰基甲基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸、5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-N-((甲基氨基甲酰基)甲基)-间苯二甲氨酸、5-(2-甲氧基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N-[2-羟基-1-(甲基氨基甲酰基)-乙氧基]-间苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-甲基间苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-(2-羟乙基)-间苯二甲氨酸2-[[2，4，6-三碘-3[(1-氧代丁基)-氨基]苯基]甲基]-丁酸、β-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)-α-乙基丙酸、3-乙基-3-羟基-2，4，6-三碘苯基-丙酸、3-[[(二甲基氨基)甲基]氨基]-2，4，6-三碘苯基-丙酸(参见Chem.Ber.93：2347(1960))、α-乙基-(2，4，6-三碘-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)-丙酸、2-[2-[3-(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯氧基]乙氧基甲基]丁酸、N-(3-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰基)-N-苯基-β-氨基丙酸、3-乙酰基-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)氨基]-2-甲基丙酸、5-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)甲基氨基]-5-氧戊酸、4-[乙基-[2，4，6-三碘-3-(甲基氨基)-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸、3，3′-氧-双[2，1-乙二基氧-(1-氧代-2，1-乙二基)亚氨基]双-2，4，6-三碘苯甲酸、4，7，10，13-四氧杂十六烷-1，16-二酰-双(3-羧基-2，4，6-三碘酰苯胺)、5，5′-(壬二酰二亚氨基)-双[2，4，6-三碘-3-(乙酰基氨基)甲基-苯甲酸]、5，5′-(苄氨哌替啶二亚氨基)双(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、5，5′-(癸二酰基-二亚氨基)-双(2，4，6-三碘-N-甲基间苯二甲氨酸)、5，5-[N，N-二乙酰基-(4，9-二氧-2，11-二羟基-1，12-十二烷二基)二亚氨基]双(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、5，5′5″-(次氮基-三乙酰基三亚氨基)三(2，4，6-三碘-N-甲基-间苯二甲氨酸)、4-羟基-3，5-二碘-α-苯基苯丙酸、3，5-二碘-4-氧代-1(4H)-吡啶乙酸、1，4-二氢-3，5-二碘-1-甲基-4-氧代-2，6-吡啶二甲酸、5-碘-2-氧代-1(2H)-吡啶乙酸、和N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-5-[2，4，6-三碘-3-(N-甲基乙酰氨基)-5-(甲基氨基甲酰基)苯亚甲胺基(benzamino)]乙酰氨基]-间苯二甲氨酸等的盐作为尤其优选的，以及文献中教导的其他离子型X-射线造影剂，例如在J.Am.Pharm.Assoc，Sci.Ed.42：721(1953)、瑞士专利480071、JACS 78：3210(1956)、德国专利2229360、美国专利3,476,802，Arch.Pharm.(Weinheim，德国)306：11834(1973)、J.Med.Chem.6：24(1963)、FR-M-6777，Pharmazie 16：389(1961)、美国专利2,705,726、美国专利2,895,988、Chem.Ber.93：2347(1960)、SA-A-68/01614、Acta Radiol.12：882(1972)、英国专利870321、Rec.Trav.Chim.87：308(1968)、东德专利67209、德国专利2050217、德国专利2405652、Farm Ed.Sci.28：912(1973)、Farm Ed.Sci.28：996(1973)、J.Med.Chem.9：964(1966)、Arzheim.-Forsch 14：451(1964)、SE-A-344166、英国专利1346796、美国专利2,551,696、美国专利1,993,039、Ann 494：284(1932)、J.Pharm.Soc.(日本)50：727(1930)和美国专利4,005,188。

根据本发明可应用的非离子型X-射线造影剂的实例是如DE-A-2031724中公开的甲泛葡胺、如BE-A-836355中公开的碘帕醇、如GB-A-1548594中公开的碘海醇、如EP-A-33426中公开的碘曲仑、如EP-A-49745中公开的碘西醇(iodecimol)、如EP-A-108638中公开的碘狄醇、如美国专利4,314,055中公开的碘葡醇(ioglucol)、如BE-A-846657中公开的碘葡胺(ioglucomide)、如DE-A-2456685中公开的ioglunioe、如BE-A-882309中公开的iogulamide、如EP-A-26281中公开的碘必乐、如EP-A-105752中公开的碘喷托(iopentol)、如DE-A-2909439中公开的碘普罗胺(iopromide)、如DE-A-3407473中公开的碘沙考(iosarcol)、如DE-A-3001292中公开的碘西胺(iosimide)、如EP-A-22056中公开的碘酞硫(iotasul)、如EP-A-83964中公开的iovarsul、如WO87/00757中公开的碘昔兰(ioxilan)。

可以选择基于纳米颗粒信号生成剂的试剂以赋予植入物功能性，该试剂在释放至组织和细胞中之后，进入或富集于中间细胞隔室中和/或在有机体中具有相当长的停留时间。

这种颗粒可以包括不溶于水的试剂、重元素(如碘或钡)、作为单体、寡聚物或聚合物的PH-50(具有经验式C19H23I3N2O6和化学名称6-乙氧基-6-氧己-3，5-双(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸酯的碘化芳酰氧基酯)、泛影酸的酯、碘化芳酰氧基酯、或其组合。可以优选可被巨噬细胞并入的粒径。对此相应的方法公开在WO03/039601中，合适的试剂公开在出版物美国专利5,322,679、5,466,440、5,518,187、5,580,579和5,718,388中。有利的可以是，标记有信号生成剂的纳米颗粒或在细胞间隙中累积并且可使间质以及extrastitial隔室可见的这种信号生成剂如PH-50。

信号生成剂也可包括阴离子或阳离子脂质，如美国专利6,808,720中公开的，例如阴离子脂质如磷脂酸、磷脂酰甘油及其脂肪酸酯、或磷脂酰乙醇胺的酰胺，如花生四烯乙醇胺(anandamide)和甲基花生四烯乙醇胺(methanandamide)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及其脂肪酸酯、心磷脂、磷脂酰乙二醇、酸性溶血磷脂(acid lysolipids)、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、硫脂质和硫苷脂、游离脂肪酸、饱和和不饱和的及其带负电荷的衍生物等。此外，在一些示例性实施方案中，可以优选卤化的，尤其是氟化的阴离子脂质。阴离子脂质优选含有来自以下的阳离子：碱土金属铍(Be<+2>)、镁(Mg<+2>)、钙(Ca<+2>)、锶(Sr<+2>)和钡(Ba<+2>)，或两性离子如铝(Al<+3>)、镓(Ga<+3>)、锗(Ge<+3>)、锡(Sn+<4>)或铅(Pb<+2>和Pb<+4>)，或过渡金属如钛(Ti<+3>和Ti<+4>)、钒(V<+2>和V<+3>)、铬(Cr<+2>和Cr<+3>)、锰(Mn<+2>和Mn<+3>)、铁(Fe<+2>和Fe<+3>)、钴(Co<+2>和Co<+3>)、镍(Ni<+2>和Ni<+3>)、铜(Cu<+2>)、锌(Zn<+2>)、锆(Zr<+4>)、铌(Nb<+3>)、钼(Mo<+2>和Mo<+3>)、镉(Cd<+2>)、铟(In<+3>)、钨(W<+2>和W<+4>)、锇(Os<+2>、Os<+3>和Os<+4>)、铱(Ir<+2>、Ir<+3>和Ir<+4>)、汞(Hg<+2>)或铋(Bi<+3>)、和/或稀土元素如镧系，例如镧(La<+3>)和钆(Gd<+3>)。阳离子可包括钙(Ca<+2>)、镁(Mg<+2>)和锌(Zn<+2>)和顺磁阳离子如锰(Mn<+2>)或钆(Gd<+3>)。

阳离子脂质可包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、甘油-3-乙基磷脂酰胆碱及其脂肪酸酯、二-和三-甲基铵丙烷、二-和三-乙基铵丙烷及其脂肪酸酯、以及衍生物如N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(“DOTMA”)；此外，合成阳离子脂质基于，例如，天然存在的脂质如二甲基双十八烷基溴化铵、鞘脂、鞘磷脂、溶血磷脂(lysolipids)，糖脂，例如神经节苷脂GM1、硫苷脂、鞘糖脂、胆固醇和胆固醇的酯或盐、N-琥珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺、1，2-二油酰基-sn-甘油、1，3-二棕榈酰-2-琥珀酰基甘油、1，2-二棕榈酰-sn-3-琥珀酰基甘油、1-十六基-2-棕榈酰基甘油磷脂酰乙醇胺和棕榈酰-高半胱氨酸、和氟化的衍生的阳离子脂质，如U.S.08/391,938中公开的。这种脂质还适合作为信号产生脂质体的成分，其尤其可具有pH-敏感特性，如U.S.2004197392中所公开的并且明确地并入本文。

另一些信号生成剂可选自在有机体中通过体外或体内细胞转化成信号生成剂的试剂，细胞作为细胞培养物、体外组织的成分，或细胞作为多细胞有机体(例如，真菌、植物或动物)的成分，在一些示例性实施方案中，来自如小鼠或人的哺乳动物。可以以用于转染多细胞有机体的载体形式得到这种试剂，其中所述载体含有编码信号生成剂的重组核酸。在一些示例性实施方案中，这可以用信号生成剂如金属结合蛋白来实现。优选这样的载体选自病毒，例如选自腺病毒、腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、α病毒、痘病毒、沙粒病毒、牛痘病毒、流感病毒、脊髓灰质炎病毒或上述任意的杂合体。

这种信号生成剂可以联合递送体系来使用，如为了向靶结构中引入适于编码信号生成剂的核酸。可以使用用于转染哺乳动物细胞的病毒颗粒，其中所述病毒颗粒含有用于如上述的一个或多个信号生成剂的一个或多个编码序列。在这些情况下，所述颗粒可以从如下病毒的一种或多种中产生：腺病毒、腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、α病毒、痘病毒、沙粒病毒、牛痘病毒、流感病毒和脊髓灰质炎病毒。

这些信号生成剂可以从胶体悬液或乳液获得，其适于转染细胞，优选哺乳动物细胞，其中这些胶体悬液和乳液含有具有用于信号生成剂的一个或多个编码序列的那些核酸。这种胶体悬液或乳液可包括大分子配合物、纳米胶囊、微球、珠、胶束、水包油或油包水乳液、混合胶束和脂质体、或上述的任意期望的混合物。

此外，可以选择期望物种和非人有机体的细胞、细胞培养物、组织化的细胞培养物、组织、器官，其含有具有信号生成剂编码序列的重组核酸。在一些示例性实施方案中，有机体可包括小鼠、大鼠、狗、猴、猪、果蝇、线虫、鱼或植物或真菌。此外，期望物种和非人有机体的细胞、细胞培养物、组织化的细胞培养物、组织、器官可以包含一个或多个如上所述的载体。

信号生成剂可以在体内由蛋白质产生，并且按如上所述获得。这种试剂可以直接或间接产生信号，而细胞可通过转染(直接)产生信号产生蛋白，或(间接)产生诱导产生信号产生蛋白的蛋白。例如，当弛豫时间T1、T2或两者改变并导致可足以经过处理用于成像的信号产生效果时，这些信号生成剂在如MRI的方法中是可检测的。这种蛋白质可以包括蛋白质复合物，如金属蛋白质复合物。直接的信号产生蛋白质可以包括这种在细胞内形成的金属蛋白质复合物。间接信号生成剂可以包括蛋白质或核酸，例如，其调节铁代谢的体内平衡、内源性基因的表达来产生信号生成剂，和/或调节具有直接信号产生特性的内源性蛋白的活性，例如铁调节蛋白(IRP)、转铁蛋白受体(用于Fe的吸收)、红细胞-5-氨基酮戊酸合成酶(用于铁贮存目的的Fe、H-铁蛋白和L-铁蛋白的利用)。在一些示例性实施方案中，两种类型的信号生成剂，即直接和间接的信号生成剂，可彼此组合，例如调节铁体内平衡的间接信号生成剂和代表金属结合蛋白的直接试剂。

在金属结合多肽选作间接试剂的实施方案中，如果多肽结合至一个或多个具有信号产生特性的金属，则可以是有利的。可以使用在Dorf轨道上具有未配对电子的金属，例如Fe、Co、Mn、Ni、Gd等，其中尤其是铁在有机体中是可以以高生理浓度得到的。这种试剂可形成富含金属的聚集体，例如结晶聚集体，其直径大于10皮米，优选大于100皮米、1nm、10nm或尤其优选大于100nm。

此外，具有亚-纳摩尔亲和性并且解离常数小于10-15M、10-2M或更小的结合金属的化合物可用于赋予植入物功能性。典型的多肽或金属结合蛋白质是乳铁蛋白、铁蛋白或其他二金属羧酸盐蛋白质、或所谓的具有嗜铁(siderophoric)基团的金属捕获蛋白(metal catcher)，如血红蛋白。在WO 03/075747中公开了制备这种信号生成剂的可能方法、其选择以及在体内可生产并且可适于作为信号生成剂的可能的直接或间接试剂。

另一组信号生成剂可以是光物理信号生成剂，其由染料-肽-缀合体组成。这种染料-肽-缀合体可以提供广谱的最大吸收，例如聚甲炔染料，如花青-、部花青-、oxonol-和squarilium染料。来自聚甲炔染料类的花青染料，如基于吲哚结构的吲哚碳菁、吲哚二碳菁和吲哚三碳菁可以是适用的。这种染料可以用合适的连接试剂取代，并且可以用其他期望的基团功能化，也参见DE 19917713。

还可以如期望地将信号生成剂进一步功能化。通过所谓“靶向”基团的功能化意欲包括将信号生成剂或其具体的可用形式(包封物、胶束、微球、载体等)连接到特定功能位点、或连接到确定的细胞类型、组织类型或其他期望的靶结构的功能化合物。靶向基团可允许在特定靶结构中或特定靶结构处积累信号生成剂。因此，靶向基团可以选自这种物质，其原则上适于通过物理、化学或生物途径或其组合以其具体的可得形式，有目的地提供信号生成剂的富集。因此有用的靶向基团可以包括抗体、细胞受体配体、激素、脂质、糖、葡聚糖、醇、胆汁酸、脂肪酸、氨基酸、肽和核酸，其可化学或物理连接至信号生成剂，以将所述信号生成剂连接至具体期望的结构中/上。示例性靶向基团可以包括在组织类型中/上或在细胞表面上富集信号生成剂的那些。此处，可以不必具有将信号生成剂吸收至细胞的细胞质中的功能。肽可以是靶向基团，例如，用于通过信号生成剂在组织中显现炎性反应的趋化肽；还参见WO 97/14443。

可以使用抗体，包括抗体片段，Fab、Fab2、单链抗体(例如Fv)、嵌合抗体以及抗体样物质，例如所谓的anticaline，其中抗体在制备之后是否是修饰的、是否产生重组体、或是否是人或非人抗体可以是不重要的。可以使用人源化或人抗体，如嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或片段(如Fv、Fab、Fab’、F(ab”)2)或其他的结合抗原的抗体亚序列，其可部分含有非人抗体的序列；人源化抗体可包括人免疫球蛋白(受体或受体抗体)，其中受体的CDR(互补决定区)组被非人CDR组(供体(spender)或供体抗体)替代，其中供体物种(例如，小鼠、兔或其他的)具有合适的特异性、亲和性和结合靶抗原的能力。在一些形式中，人免疫球蛋白的Fv框架基团被相应的非人基团代替。人源化抗体还可以含有不在供体或受体的CDR或Fv框架序列中出现的基团。人源化抗体本质上包含基本上至少一个或优选两个可变结构域，其中CDR区的CDR成分或Fv框架序列的所有或主要成分对应于非人免疫球蛋白的那些，FR区的所有或主要成分对应于人一致序列。靶向基团还可以包括异源缀合的抗体。所选抗体或肽的功能包括细胞表面标志物或分子，尤其是癌细胞的那些，其中此处大量已知表面结构是公知的，如HER2、VEGF、CA15-3、CA549、CA27.29、CA19、CA50、CA242、MCA、CA125、DE-PAN-2等。

此外，靶向基团可含有适于结合至任何期望细胞受体的配体的功能结合位点。靶受体的实例包括以下的受体：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(例如IGF-1和IGF-2)、生长激素受体、葡萄糖转运蛋白(尤其是GLUT4受体)、转铁蛋白受体、表皮生长因子受体(EGF)、低密度脂蛋白受体、高密度脂蛋白受体、瘦素受体、雌激素受体；白介素受体，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15和IL-17受体、VEGF受体(VEGF)、PDGF受体(PDGF)、转化生长因子受体(包括TGF-[α]和TGF-[β])、EPO受体(EPO)、TPO受体(TPO)、睫状神经营养因子受体、催乳素受体和T-细胞受体。

此外，可以使用激素受体，尤其是激素如甾体激素或基于蛋白质或基于肽的激素，例如，肾上腺素、甲状腺素、催产素、胰岛素、促甲状腺激素、降钙素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素、卵泡刺激素、胰高血糖素、促黄体生成激素、促脂解素、黑素细胞刺激素、去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素(TSH)、加压素、脑啡肽、血清素、雌二醇、孕酮、睾酮、可的松、和糖皮质激素。受体配体包括在激素、脂质、蛋白质、乙二醇蛋白、信号转导物、生长因子、细胞因子和其他生物分子的细胞表面受体上的那些。此外，靶向基团可以选自具有通式：C_x(H₂O)_y的糖类，其中也包括单糖、双糖和寡糖以及多糖，以及其他由含糖苷键的糖分子组成的聚合物。糖类可包括其中所有或部分糖成分含有糖基化蛋白的那些，包括半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡萄糖、唾液酸和糖基化成分的单体和寡聚体，其使得可以结合至特异性受体，尤其是细胞表面受体。其他可用糖类包括以下的单体和聚合物：葡萄糖、核糖、乳糖、棉子糖、果糖和生物中存在的其他糖类，尤其是多糖，例如，阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯胶、甘露聚糖等，其适于将信号生成剂引入细胞，参见美国专利5,554,386。

此外，靶向基团可以包括脂质、脂肪、脂肪油、蜡、磷脂、糖脂、萜类、脂肪酸和甘油酯、和甘油三酯、或eicosanoides、甾类、甾醇，合适的化合物也可是激素，如前列腺素、阿片类和胆固醇等。所有官能团皆可选择作为靶向基团，其具有抑制特性，例如酶抑制剂，优选将信号生成剂连接至酶中/上的那些。

靶向基团也可以包括功能性化合物，其使得信号生成剂内化或进入细胞中，尤其是细胞质中或在特定细胞室或细胞器中，例如细胞核。例如这种靶向基团可含有所有或部分HIV-I tat-蛋白、其类似物和衍生的或功能化的相似蛋白，并且以这种方式允许物质尤其迅速地吸收至细胞中。作为实例，参考Fawell等人，PNAS USA 91：664(1994)；Frankel等人，Cell55：1189，(1988)；Savion等人，J.Biol.Chem.256：1149(1981)；Derossi等人，J.Biol.Chem.269：10444(1994)和Baldin等人，EMBO J.9：1511(1990)。

靶向基团还可包括所谓的核定位信号(NLS)，其包括正电荷(碱性)结构域，该结构域结合至细胞核的特异性靶向结构。很多NLS及其氨基酸序列是公知的，包括单碱性NLS，如SV40(猴病毒)大T抗原(pro LysLys Lys Arg Lys Val)的NLS，Kalderon(1984)等人，Cell，39：499-509、teinoic acid受体-[β]核定位信号(ARRRRP)；NFKB p50(EEVQRKRQKL；Ghosh等人，Cell 62：1019(1990)；NFKB p65(EEKRKRTYE；Nolan等人，Cell 64：961(1991))和其他的(参见，例如Boulikas，J.Cell.Biochem.55(1)：32-58(1994))，以及双碱性NLS，例如，非洲爪蟾(非洲爪蟾)蛋白、核质蛋白(Ala Val Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala LysLys Lys Lys Leu Asp)，Dingwall等人，Cell，30：449-458，1982和Dingwall等人，J.Cell Biol，107：641-849，1988。很多定位研究已显示构建入合成肽中的NLS通常不定位在细胞核或偶联至报告蛋白，这导致这种蛋白和肽在细胞核中的富集。示例性参考文献是Dingwall和Laskey，Ann，Rev.CellBiol，2：367-390，1986；Bonnerot等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6795-6799，1987；Galileo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：458-462，1990。针对肝胆系统的靶向基团可选自，如美国专利5,573,752和5,582,814中所教导的。

在一些示例性实施方案中，所述植入物包含吸收剂，如用于从体液中除去化合物。合适的吸收剂包括螯合剂如青霉胺、亚甲基四胺二盐酸盐、EDTA、DMSA或甲磺酸去铁胺，用于吸收药物、毒素或其他试剂的任何其他合适的化学修饰剂、抗体和微珠或其他含有交联剂的材料。

根据本发明，可以通过将至少一种治疗活性剂、诊断活性剂或吸收剂部分或全部引入聚合物颗粒中或植入物结构中或其上，从而实现功能修饰。可通过任何合适的方式进行引入，如浸渍、浸涂、或喷涂等。可以在合适的溶剂中，任选地使用添加剂，提供治疗活性剂、诊断剂或吸收剂。可以在大气压、低于大气压或真空下进行这些试剂的加载。作为替代，可以在高压下进行加载。可以通过向植入物施加电荷或将植入物的至少一部分暴露于气体材料来引入治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂，所述气体材料包括其中溶解有试剂的溶剂的气体或蒸汽相、或在加载溶剂中具有高溶解度的其他气体。在一些示例性实施方案中，治疗活性剂、诊断剂或吸收剂提供在作为其载体的聚合物颗粒中，所述聚合物颗粒嵌入植入物的金属基颗粒的基体中。

也可以通过针对颗粒的生化、物理和生物特性合适地选择颗粒来实现功能修饰。一个示例性实施方案包括使用X-射线吸收颗粒如钽、钨等作为金属基颗粒的至少一部分。在其他一些示例性实施方案中，可使用铁磁金属基颗粒，以在MRI成像中实现可视性。

也可通过向本发明植入物的表面例如在涂层中部分或全部添加治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂来实施功能修饰。

在其他一些实施方案中，可通过将其包封(优选包封在聚合物壳中)在植入物本体中来添加治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂。在一些实施方案中，代表聚合物颗粒和包封材料的试剂选自如上述对于可生物降解聚合物颗粒所限定的材料，其允许通过在生理流体中部分或完全溶解包封材料来洗脱活性成分。

可以通过添加、部分或完全引入改变或调节治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂的可利用度、功能或释放的材料(此处称作改变和调节材料)，实现进一步的功能修饰。改变和调节材料可以包括扩散屏障或可生物降解材料或聚合物或水凝胶。在一些示例性实施方案中，所述可生物降解聚合物颗粒还可包括引入不同的改变和调节材料的不同治疗活性剂、诊断剂和/或吸收剂的组合。

在其他一些实施方案中，可以通过在植入物的至少一部分上施加一种或更多种改变和调节材料的涂层进行功能修饰，从而装置的聚合物颗粒包含至少一种治疗活性剂、诊断剂或吸收剂。

在一些示例性实施方案中，用不可降解或可降解聚合物(任选地含有治疗剂或诊断剂或吸收剂或其任何混合物)涂敷植入物、或植入物的至少一部分是有利的。

在另一个实施方案中，期望在植入物外表面或内表面上涂敷有涂层，以增强移入或生物相容性。这种涂层可包括碳涂层、金属碳化物、金属氮化物、金属氧化物如类金刚石碳或碳化硅、或如钛的纯金属层，所述涂层利用PVD、溅射、CVD或类似的气相沉积方法或离子注入形成。

在其他一些实施方案中，可以将可溶于生理流体中的基于溶胶/凝胶的涂层应用于植入物的至少一部分，如WO 2006/077256或WO2006/082221中公开的。

在一些实例性实施方案中，期望结合两种或更多种上述不同的功能修饰，以获得功能性植入物。

使用常规装置，本发明的植入物通常可以通过如下所述的示例性方法制备：

浆A的制备

可首先利用金属基纳米颗粒和聚合物颗粒材料按照合适的比率制备浆。如果添加了润湿剂，则将金属基颗粒和润湿剂混合，并搅拌一段时间，如约20分钟。聚合物颗粒悬浮于溶剂中，并添加到金属基颗粒中。然后可利用常规搅拌器使浆匀化。

植入物的模制

对于模制，使用合适的模具。例如，为制备盘状植入物，可以使用不锈钢制成的标准中空圆筒模具，如内径3cm、长8cm。将浆A注入模具直至容积的4/5处，通过使用标准弹簧模压机进行压制，以形成生坯。随后，施加50MPa的压制压力100秒，然后再将该循环重复两次。然后所述生坯具有直径2.8cm、高4cm的盘型形状。随后可以干燥，例如在室温下1小时，以产生最终植入物。

通常，由于高的压制力，如此生产的植入物是机械稳定的。压制力增加也和机械稳定性的增加有关。通常，抗弯强度和韧性值可以在1至200MPa(抗弯强度)以及20至500J/m²的范围内，而不使用粘结剂和热烧结。

Claims (21)

1.一种至少部分可生物降解的植入物，其包含：至少一种体内可生物降解的有机聚合物的多个第一颗粒，以及至少一种金属基材料的多个第二颗粒，其中所述第一颗粒嵌入在压缩的第二颗粒的基体中。

2.权利要求1的植入物，其中所述植入物由包含所述第一颗粒、所述第二颗粒和溶剂的悬液形成；和其中，为了形成所述植入物，在压力下模制所述悬液。

3.权利要求1或2的植入物，其中所述第一颗粒包括以下中的至少一种：胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酪蛋白、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二氧环己酮、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(羟基丁二酸)、聚(羟基丙二酸)、聚酐、聚磷腈、聚(氨基酸)、及其共聚物。

4.权利要求1、2或3的植入物，其中所述第二金属基颗粒包括以下中的至少一种：金属、金属合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物或含金属半导体。

5.权利要求4的植入物，其中所述第二颗粒的平均粒径为约0.5纳米至500微米。

6.权利要求1至5任一项的植入物，其中所述第一颗粒的平均粒径大于所述第二颗粒的平均粒径。

7.权利要求4的植入物，其中所述金属或金属合金是体内可生物降解的。

8.权利要求7的植入物，其中所述金属或金属合金选自镁或锌、或者包含Mg、Ca、Fe、Zn、Al、W、Ln、Si或Y中的至少一种的合金。

9.权利要求1至8任一项的植入物，其中所述第一颗粒和/或第二颗粒选自球形颗粒、树枝状颗粒、立方体、线、纤维或管。

10.权利要求1至9任一项的植入物，其中所述第一颗粒包含至少一种活性成分。

11.权利要求1至10任一项的植入物，其中所述第二颗粒包含至少一种活性成分。

12.权利要求10或11的植入物，其中所述活性成分包括药理活性剂、治疗活性剂和/或诊断活性剂。

13.权利要求1至12任一项的植入物，其中所述植入物选自：血管内置假体、腔内内置假体、支架、冠状动脉支架、外周支架、外科、牙科或整形外科植入物、可植入的整形外科固定辅助装置、整形外科骨假体或关节假体、脊柱的胸区或腰区中的骨替代物或脊椎替代物；人工心脏或其部件、人工心脏瓣膜、心脏起搏器外壳或电极、皮下和/或肌内植入物、可植入的药物递送装置、微芯片、或可植入的外科针、螺钉、钉、夹、U形钉、或粒子植入物。

14.一种制造至少部分可生物降解的植入物的方法，其包括以下步骤：

提供包含以下成分的悬液：

至少一种体内可生物降解的有机聚合物的多个第一颗粒，

至少一种金属基材料的多个第二颗粒，和

至少一种溶剂；

其中所述第一颗粒和第二颗粒基本上不溶于所述溶剂；和

模制所述悬液，以形成包含嵌入在压缩的第二颗粒的基体中的所述第一颗粒的植入物。

15.权利要求14的方法，其中所述悬液通过挤压、注射模制、单轴或双轴压制、等静压压制、粉浆浇注或挤出成型中的一种进行模制。

16.权利要求14或15的方法，其中所述悬液包含体积比为约30∶1至1∶30的所述第一颗粒和第二颗粒。

17.权利要求1至16任一项的方法，其中所述悬液中第一颗粒和第二颗粒的总重量占该悬液总量的50重量％以上。

18.权利要求1至17任一项的方法，其中所述悬液是糊。

19.权利要求1至18任一项的方法，其中所述悬液包含选自分散剂或表面活性剂的至少一种另外的添加剂。

20.权利要求1至19任一项的方法，其中所述模制包括在约6,890kPa(1,000psi)至约138,000kPa(20,000psi)范围内的压制压力。

21.权利要求1至20任一项的方法，其中所述模制包括约1秒至约6000秒的压制时间。

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