PT88537B - Processo para a preparacao de novas dicarboxil-bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-triiodo-anilida) e de agentes de contraste para raios x contendo estes compostos - Google Patents
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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Description
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a novas dicarboxil-bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-triiodo-anili das) de fórmula geral I
?p _ 1
3 4 na qual os radicais amida -CONR R e -CONR R são diferentes um do outro e
R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo 2 inferior ou R ,
R representa um radical de mono ou polihidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada,
R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo . 4 inferior ou R ,
R representa um radical de mono ou polihidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada,
R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical de mono ou polihidroxialquilo, e X representa alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono que eventualmente pode estar substituído por 1 a 6 grupos hidroxi ou alcoxi, ou pode estar interrompido por um ou mais átomos de oxigénio, assim como a um processo para a preparação de meios de cor traste para raios X que contêm os compostos de fórmula I como substância produtora de sombra.
3
Os radicais R e R contêm como radicais alquilo inferior radicais de cadeia linear com 1 t
a 4 átomos de carbono, de preferência com 1 ou 2 átomos de carbono, tais como por exemplo etilo, propilo, butilo, especialmente metilo.
4
Os radicais R e R contêm como radicais mono ou polihidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada radicais com 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 5 átomos de carbono. Os radicais de cadeia
4 * , linear de R e R consistem de preferencia em 2 a 4 átomos de carbono, e os de cadeia linear de preferência em 3 a 5 ,2
Os grupos hidroxi nos radicais R* e
R* podem apresentar-se como grupos hidroxi primárias ou 2 4 secundários. Os radicais R e R podem conter 1 a 5 pos hidroxi, existindo de preferência 1 a 3 grupos hidroxi átomos de carbono. ,4
V
4
Como radicais R e R citam-se por exemplo:
os radicais 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-h.idroxipropilo, 2,3-dihidroxi-propilo, l-hidroximetil-2-hidroxi-etilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxi-butilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propilo, 2,3-dihidroxi-l-metilpropilo, 2-hidroxi-3-(hidroximetil)-butilo, 2,3,4-trihidroxi-butilo, 2,4-dihidroxi-3-(hidroxime til)-butilo, 3-hidroxi-2,2-bis-(hidroximetil)-propilo, 4-hidroxi-3,3-bis-(hidroximetil)-butilo, 4-hidroxi-2,2-bis, -(hidroximetil)-butilo, 2-hidroxi-l,1-bis-(hidroximetil)-etilo, 1,3-dihidroxi-isopropilo, 2,3-dihidroxi-l-hidroxi -metil-propilo.
radical R contém como radical alquilo inferior radicais alquilo de cadeia linear tendo 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, como por exemplo os radicais etilo, propilo ou butilo, especialmente o radical metilo..
Se R representar um radical mono ou polihidroxialquilo, possui então 2 a 6 átomos de carbono e de preferência 2 a 4 átomos, e está substituido por 1 a 5 grupos hidroxi e de preferência 1 a 3 grupos. Os radicais utilizados são por exemplo 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo.
X como radical alquileno de cadeia linear ou ramificada que pode estar interrompida por 1 ou mais átomos de oxigénio pode conter um a 6 átomos de carbono. É de preferência um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono que pode estar interron. pido por 1 ou mais átomos de oxigénio, de preferência por 1, 2 ou também 3 átomos.
Como exemplos citam-se:
-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2-CH2-O-CH2-CH2)2- e -(CH2-O-CH2)3~
Como radicais X de cadeia ramificada interessam:
^CHCH3 , -/CH2-C (CH3) 2-CH2_/-, -/CH2”CH(CH3 > CH2CH2-^~ e semelhantes.
X como grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada pode também estar substituído por grupos hidroxi ou alcoxi. Assim, cada átomo de carbono de X pode conter um grupo hidroxi ou alcoxi.
Como exemplos mencionam-se:
CHOH,
CHOCH3,
I I
OH OH radical X pode também estar substituido por grupos hidroxialquiloxi, como por exemplo no caso de ...
X=
CH-0-CH2CH2-0H
Os meios de contraste para raios
X são meios auxiliares indispensáveis para o diagnóstico de inúmeras doenças, como por exemplo de processos arterioscleróticos dos vasos sanguíneos, tumores, infartes, doenças dos rins e das vias urinárias que deles partem. Des de o aparecimento dos primeiros produtos têm-se dado grandes progressos:
a) As propriedades quiraiotóxicas dos agentes de contrastes foram fortemente reduzidas. Para a aplicação clj nica isto significa uma menor incidência no aparecimer to de acções secundárias, tais como nauseas, vómitos, de determinadas reacções circulatórias, urticária, e£ pasmos dos brônquios e outros sintomas, até ao choque e mesmo à morte. Farmacológicamente os efeitos qui_ 4 _ miotóxicos são medidos por exemplo como valores LDjapós injecção intravenosa.
Os produtos primitivamente utili zados eram hipertónicos muito fortes (por exemplo, até oi to vezes a osmoclaridade do sangue) e causavam consequentemente um grande número de acções secundárias prejudiciais, tais como por exemplo queda da pressão sanguínea, tora dicardias, até mesmo ao estado de pausa cardíaca, perturbações da barreira sangue-cérebro, dores fortes, etc. Os novos agentes de contraste em concentrações comuns na prá tica clínica possuem apenas osmoclaridades duas a 3 vezes superiores à do sangue.
Se bem que, por consequência, tan to a quimiotoxicidade como também a hipertonicidade dos agentes de contraste tenham sido reduzidas, até à actuali dade não foi possível alcançar-se qualquer valor'ideal.
Mesmo os mais recentes agentes de contraste, designados não iónicos, causavam ainda difi culdades e os mais graves incidentes (McClennan, Radiology 162, 1:1-8 /“1987/7: Low-osmolatity contrast media; pre mises and Promises) que tinham sido atribuídas a acções quimiotóxicas.
A osmolaridade destes produtos continua a ser ainda muito alta e superior à que se pode tolerar em agentes de contraste fisiológicos. Não é pois de admirar que pelo menos uma determinada percentagem dos pacientes se queixe de dores fortes em ensaios com estes produtos (Pain and hemodynamic effects in aortofemora angiography in Acta Radiol. Diagnosis 23,4:389-399 /“1982/7).
De acordo com investigações estes problemas sao solucionados em grande medida pela síntese de dímeros não iónicos solúveis em água, muito hidrófilos, isto é, de moléculas contrastantes que consistem no acoplamento de dois núcleos aromáticos triiodados. Estas substâncias foram descritas pela primeira vez na Especificação DOS 2 628 517. Desde então têm sido descritas uma série de estruturas muito semelhantes, por exemplo nas Especificações DOS 28 05 928, EP 0023992, EP 0049745 e EP 0108638.
Os dímeros não iónicos na generalidade não são hipertónicos em todas as concentrações use das correntemente no diagnóstico por raios X, em comparação com os fluidos corporais. Além disso, alguns exemplares desta classe de substâncias possui uma quimiotoxicidade muito fraca, isto é, após injecção intravenosa apresentam valores LDç-θ extremamente altos.
Apesar destas vantagens os agentes de contraste à base de dímeros não iónicos não conheceram ainda, até à presente data, praticamente qualquer utilização clínica. A razão deste facto reside na visco sidade, especialmente de soluções de concentração elevada que se tornam necessárias para determinadas investigações angiográficas especialmente críticas. Assim, os ensaios angiográficos selectivos dos vasos coronários e dos ventrículos só podem ser realizados com soluções de agentes de contraste que contenham 350 mg de iodo/ml ou mais.
Neste caso as soluções do agente de contraste têm que ser injectadas com velocidades muito elevadas através de catatéres muito estreitos com cerca de 100 cm de comprimento. As soluções com valores de viscosidade superiores a 12 a 15 cP a 37°C já dificilmente são apropriadas para este efeito. Mas também para a injecção intravenosa muito rápida que se torna necessária para diversas técnicas modernas de raios X, exigem-se agentes de contraste de muito boa compatibilidade e reduzi da viscosidade.
A viscosidade dos agentes de contraste de dímeros não iónieos depende de uma série de factores dos quais o teor de iodo da molécula desempenha um papel essencial. Para teores crescentes de iodo a visco sidade das soluções das respectivas moléculas decresce, mas simultaneamente decresce também a sua solubilidade em água.
objectivo da presente invenção era pois pôr à disposição agentes de contraste com alto teor de iodo, ‘bastante inócuos e solúveis em água, que seja isotónicos ao sangue para altos concentrações e simultaneamente pouco viscosos.
Torna-se pois surpreendente verificar que algumas modificações químicas, comparativamente reduzidas, relativamente ao estado da técnica actual condu zissem aos compostos de fórmula I de acordo com a invenção cujas soluções aquosas, além de excelente compatibilidade e isotonia ao sangue, possuem também em concentrações de 300 até 400 mg de iodo/ml, a desejável viscosidade suficientemente baixa para possibilitar uma utilização universal na angiografia, tanto no caso de uma administração rápida como também na aplicação de soluções altamente concentradas através de cateteres estreitos.
Os compostos de acordo com a invenção distinguem-se estruturalmente dos compostos já conhecidos da técnica actual pelo facto de os grupos carbamoilo presentes em cada núcleo benzeno não serem iguais mas sim diferentes.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção são pois excepcionalmente apropri ados como substâncias produtoras de sombra para a preparação de agentes de contraste para raios X ou para utilização como tais agentes. Os novos compostos possuem todas t
Cç;;
as propriedades que se exigem aos agentes de contraste de raios X. Muitos, embora não iónicos, são bastante solúveis em água. Os novos compostos representam agentes de contraste para raios X notoriamente inócuos que são apropriados para angiografia, urografia, mielografia, linfogra fia e para a visualização de diversas cavidades corporais,, e para outros ensaios radiológicos.
Devido ao seu gosto ténue e neutro alguns dos compostos prestam-se excelentemente para a aplicação oral e para a aplicação nos pulmões.
paladar amargo e provocador de náuseas, próprio dos agentes de contraste correntes, é considerado um inconveniente altamente negativo especialmente na gastrografia e na broncografia.
A invenção refere-se pois também a novos agentes de contraste para raios X à base dos compostos de fórmula geral I. A preparação dos novos agentes de contraste para raios X à.. base dos compostos de fór mula geral I de acordo com a iúvenção é realizada de forma conhecida por si, por exemplo misturando-se as substân cias produtoras de sombra com os aditivos correntes na técnica galénica, por exemplo estabilizadores tais como sal de sódio do ácido etilenodiamino-tetracético, sal de cálcio e dissódico do ácido etilenodiamino-tetracético, tampões fisiológicamente aceitáveis, cloreto de sódio, etc, e transformando a mistura numa forma apropriada para apli cação intravenosa. A concentração dos novos agentes de contraste para raios X em meio aquoso depende em grande medida do método de diagnóstico por raios X. As concentrações e dosagens preferidas dos novos compostos oscilam dentro de intervalos de 50 a 500 mg de iodo/ml para a con centração, e 5 a 500 ml para a dose, são particularmente preferidas concentrações entre 100 e 400 mg de iodo/ml.
A invenção refere-se ainda a um
processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir de forma conhecida por si uma dicarboxil-bis/ (3-carbamoil)-(5-clorocarbonil)-2,4,6-triiodoanilida_7 de fórmula II
em que
1*2' 12 R e R têm os significados de R e R. , podendo os gru1 2 pos hidroxilo livres existentes em R e R estar eventual mente presentes numa forma protegida,
X' tem o significado de X ou de um substituinte que pode ser convertido em X,
R tem o significado de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo inferior e
Z representa um radical ácido ou éster reactivo, com uma base de fórmula III ·
HN-R (III) na qual
3*4' 34
R e R têm os significados de R e R , podendo os gru3 4 pos hidroxilo livres presentes em R e R estar eventualmente presentes numa forma protegida, e eventualmente R-alquilando-se em seguida os grupos acilamino aromáticos e, nomeadamente no caso de se pretenderem compostos de fórmula geral I em que R representa um radi
cal alquilo inferior, fazendo-se reagir com um composto de fórmula geral IV
R5 — D (IV) e no caso de se pretenderem compostos de fórmula geral I 5 em que R representa um radical mono ou polihidroxilo, se fazer reagir com um composto de fórmula geral V
a-ch-ch2 (V)
B D na qual 5
R representa um grupo alquilo inferior,
A representa um átomo de hidrogénio ou um radical mono ou polihidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 4 gru pos hidroxilo,
B e D ou formam em conjunto um anel óxido, ou
B representa um grupo hidroxi e
D representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo sul fato ou alquilsulfato, e no caso de o grupo X do composto I representar um grupo metileno e todos os grupos hidroxilo presentes no composto I estarem presentes na forma protegida, se desejado, se fazer reagir com um reagente de hi droxilação apropriado, e/ou se eliminarem os grupos de bloqueio de grupos hidroxi protegidos.
Para a reacção de amidação dos compostos de fórmula II os grupos hidroxilo presentes nos
11 2 1 grupos R , R e X' podem estar na forma livre ou na forma protegida. Se éstes grupos hidroxilo tiverem que estar presentes numa forma protegida, interessam todos os grupos de bloqueio de hidroxilo que são conhecidos como sendo apropriados para uma protecção intermediária (temporária) dos grupos hidroxilo, isto é, que sejam fáceis de introduzir e que mais tarde, para a reconversão à forma
livre dos grupos hidroxilo que finalmente se pretendam nesta forma, sejam também facilmente dissociáveis. Preferivelmente a protecção faz-se por esterificação, por ex emplo por introdução de um radical bensoilo ou acio, espe cialmente do radical acetilo. São também grupos de protecção apropriados grupos éter como por exemplo grupos éter benzílico, éter di e trifenil-metílico, bem como gru pos acetal e cetal, por exemplo com acetaldeido e acetona
A amidação dos dois grupos carboxi lo que estão presentes como grupos ácido ou éster reactivos Z realiza-se num dissolvente apropriado a O até 120°C, de preferência a 2C até 10C°C. Os dissolventes apropria dos são, entre outros, dissolventes polares, como por exemplo água, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametapol, acetona e similares, e as suas misturas» Como na reacção de amidação por cada molécula do composto de fórmula TI submetida a reacção ficam livres dois moles de ácido (provenientes dos radicais ácido ou éster reactivo), os quais têm que ser neutraliza dos, necessitam-se para cada grupo éster ou ácido reactivo dois equivalentes da base, preferivelmente em excesso de pelo menos 10%. Para a realização prática o composto de partida de fórmula II, dissolvido ou posto em suspensão, é submetido a reacção com pelo menos 4,4- equivaleu tes da base de fórmula III, ou com pelo menos 2,2 equivalentes da base de fórmula III e adicionalmente pelo menos
2,2 equivalentes de uma base diferente da base III, que serve então como aceitante de protões. Como aceitantes de protões utilizara-se vantajosamente aminas terciárias como por exemplo trietilamina, tributilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, ou bases inorgânicas como por exemplo bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou os corres pondentes sais de potássio, e as suas formas hidratadas.
Os sais orgânicos ou inorgânicos que se formam no decurso da reacção são eliminados de forma conhecida por si, por exemplo utilizando-se resinas permutadoras de iões, ou
por filtração através de absorventes conhecidos, como por (R) exemplo Diaion ou resina Amberlite XAD-2 e 4,
A eventual N-alquilaçao subsequente dos grupos acilamino aromáticos a compostos de fórmula
I nos quais R representa um radical alquilo inferior mono ou polihidroxialquilo, realiza-se igualmente por métodos conhecidos dos especialistas, por exemplo em dissolventes polares como alcanois ou alcanodiois, tais como me tanol, etanol ou propanodiol, ou em poliéteres como éter etilenogliol-dietílico, éter dietileno-glicol-dimetílico, etc, ou também as suas misturas, na presença de uma base forte como os alcoolatos de sódio ou de potássio, ou os respectivos hidretos.
No caso de R ter o significado de alquilo inferior servem como agentes de alquilação compos /5 tos de fórmula geral IV (R -D) como por exemplo os halogenetos de alquilo ou sulfatos de alquilo, ou os seus equivalentes tais como iodeto de metilo, brometo de metilo ou sulfato de dimetilo para compostos de fórmula I em que 5
R representa metilo, ou brometo de etilo, iodeto de etilo ou sulfato de dietilo para compostos de fórmula I em que R representa etilo. Para a preparação de compostos 5 de fórmula I em que R tem o significado de um radical mono ou polihidroxialquilo utilizam-se então reagentes de alquilação de fórmula geral V
A-CH-CH2
B D (V) na qual
A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2OH e B e D ou representam em conjunto o átomo de oxigénio de um anel óxido, ou
B representa um grupo hidroxi, e
- 12 D representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo sulfato ou alquilsulfato, como por exemplo cloroetanol, alquilenoóxido, cloropropanodiol-(2, 3) ou 2,3-óxidopropanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 80°C, de preferência de 20°C até 60°C. O reagente de alquilação e o alcoolato são neste caso utilizados em excesso. Para o restante tratamento pós-reactivo após o arrefecimento até à temperatura ambiente trabalha-se como habitualmente e'decompõe-se o sal através de uma resina permutadora de iões.
Uma outra possibilidade da alquils ção consiste em se utilizar na reacção compostos de fórmula I em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio, com grupos hidroxi temporariamente protegidos.
Isto é realizado, como já foi descrito para a amidação, de acordo com métodos correntes por introdução de grupo que são posteriormente facilmente dissociáveis, por exemplo por formação de éteres (por exemplo introdução do radical trifenilmetilo).
A protecção do grupo hidroxilo pode também ser obtida por formação de um cetal ou acetal, por exemplo por meio de acetaldeído, acetona, 2,2-dimeto xipropano ou dihidropirano.
A posterior dissociação dos grupos de bloqueio temporariamente utilizados, com libertação dos grupos hidroxilo finalmente pretendidos, é realizada igualmente por métodos que já foram descritos (ver acima)
Para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção em que X tem o signifi cado de hidroximetileno pode-se também, se desejado, oxidar por via do hidroxilo o composto de fórmula I em que X representa o grupo metileno e todos os grupos hidroxilo presentes estão numa forma bloqueada, com um reagente apropriado como por exemplo tetraacetato de chumbo ou te- 13 trabenzoato de chumbo, utilizando-se dissolventes inertes como por exemplo dioxano, ácido acético glacial ou ácido propiónico, e realizando-se a reacção a 60°C até 100°C, de preferência de 80°C até 100°C, Em seguida — se desejado— os grupos de bloqueio de hidroxi são dissociados no vamente. Também é possível converter um substituinte halogéneo presente no radical X*, de forma conhecida por si, num grupo hidroxi, por exemplo, por acção de sais alcalinos ou de prata, de ácidos carboxílicos inferiores em dissolventes polares, a temperaturas compreendidas entre 20 e 120°C. Os compostos de fórmula geral II necessárias como substâncias de partida para a síntese dos compostos de fórmula geral I podem ser preparadas por processos em si conhecidos, por exemplo a partir de 5-nitroisoftalato de monoetilo, como mostram mais pormenorizadamente os exemplos de preparação seguintes:
Preparação de cloreto e (2,3-diacetoxi-propil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico;
a) mono-(2,3-dihidroxi-propil)-amida do ácido 5-nitro-isoftálico 239 g (1 mol) de 5-nitro-isoftalato de monoetilo e 2OC,4 g (2,3 moles) de aminopropanodiol-2,3 são agitados durante 2 horas a cerca de 200 mm de mercúrio e 95°C, e o etanol formado é separado por destilação. A partir da suspensão inicialmente formada obtém-se uma massa fundida límpida. A reacção está completada depois do tempo indicado. A massa fundida é dissolvida em 1 litro de água, e solução é agitada 30 minutos a 60 C com 24 g de carvão activado, é filtrada, o filtrado é acidificado até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e é inoculado com produto puro. A temperatura ambiente o produto separa-se por cristalização durante 15 horas de forma praticamente completa. Filtra-se, lava-se com 250 ml de água e seca-se em vácuo a 50°C. 0 rendimento é de 260 g (0,914 moles) correspondentes a 91,4% do valor teórico.
b) mono-(2,3-dihidroxi-propil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico
284,2 g (1 mol) de mono-(2,3-dihidroxi-propil)-amida do ácido 5-nitro-isoftálico s§o dissolvidos num litro de água por incorporação de 100 ml de amónia aquosa a 33%, adicionam-se-lhe 4 g de paládio-carbonato de cálcio a 20 % e a solução ou suspensão á hidrogenada ao correspondente composto de amino numa autoclave de 5 litros durante 1 hora. A pressão de hidrogénio ascende inicialmente a 40 bar, e no termo da reacção a 6 bar. A temperatura sobe gradualmente a 45°C. 0 catalisador é removido por filtração e o filtrado, no qual está dissolvido o produtc intermédio mono-(2,3-dihidroxi-propil)-amida do ácido 5-amino-isoftálico, é submetido a uma reacção de iodação. Para isso a solução é acidificada com 150 ml de ácido clç rídrico concentrado, é aquecida a 80°C e durante 1 hora mistura-se com 1 litro (4 moles) de solução 4N de NalC^. Depois do termo desta adição mantém-se a esta temperatura ainda durante 3 horas, o aquecimento é depois removidc e agita-se ainda durante 10 horas continuamente, Durante este tempo o composto cristaliza e separa-se. É removido por filtração, é posto em suspensão em 1 litro de água, é misturado com NaoS_0_ até reaccão negativa com papel de iodeto de potássio/amido, o produto cristalino é separado por filtração, é posto em suspensão em 2 litros de água por adição de soda cáustica a 32%, é agitado 1 hora a 50 até 60°C na presença de 60 g de carvão activado, filtra-se, acidifica-se com ácido clorídrico con centrado e deixa-se cristalizar novamente. O produto cristalino é removido por filtração ao fim de 10 horas e á seco em vácuo a 50°C. 0 rendimento é de 486,6 g (0,77 moles) correspondentes a 77% do valor teórico referido ao composto nitro utilizado.
c) mono-(2,3-diacetoxi-propil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico
300 g (0,475 moles) de mono-(2,3-dihidroxi-propil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são postos em suspensão em 1,4 litros de acetato de etilo, são mistura dos com 178,07 g (1,74 moles) de anidrido acético e 5,7 g (47,5 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina e aqece-se à
- 15 ebulição esta mistura. A suspensão passa lentamente a uma solução a partir da qual cristaliza rapidamente o pro duto por aquecimento à ebulição. A acetilação está terminada ao fim de 1 hora. 0 excesso do anidrido acético é convertido em acetato de etilo por reacção com etanol, arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para se parar o produto cristalino que se lava com acetato de eti lo e se seca em vácuo a 50°C, O rendimento é de 300,2 g (0,42 moles) o que representa 88,4% do valor teórico,
d) Cloreto-mono(2,3-diacetoxi-propil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triido-isoftálico
320 g (0,45 moles) de mono-(2,3-diacetoxi-propil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são postos em suspensão em 1 litro de 1,2-dicloroetano, adicionam-se-lhes 107,1 g (0,9 moles) de cloreto de tionilo e aquece-se à ebulição. Passadas cerca de 30 minutos forma-se uma solução límpida, e após 50 minutos a reacção está com pletamente completada. Arrefece-se até à temperatura ambiente, agita-se com 5 litros de solução a 5 % de hidro genocarbonato de sódio durante 15 minutos, separam-se as fases e a fase orgânica é evaporada. Obtêm-se 315 g (0, 43 moles), o que corresponde a 95,6% do valor teórico, de um produto amorfo.
Preparação de mono-(2-acetoxi-etil)-amida-cloreto de ácido 5-amino-2,4,6-tri-iodo-isoftálico
a) mono-(2-acetoxi-etil)-amida do ácido 5-amina-2,4,6-tri iodo-isoftálico
128,8 g (200 mmoles) de mono(2-hidroxi-etil)-amida do áci_ do 5-amino-2,4,6-triido-isoftálico (DOS 1643 440) são pos tos em suspensão em 1,2 litros de dioxano, adicionam-se 61,25 g (600 mmmoles) de anidrido acético e 2,44 g (20 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina e a suspensão é agitada a 80°C. Passadas 2 horas tem-se uma solução praticamente límpida e a reacção está completada. Agita-se depois 12 horas à temperatura ambiente, O produto separa-se em forma cristalina. Filtra-se, lava-se o sólido com dioxa no e seca-se em vácuo a 50°c. 0 rendimento é de 122,7 g (190,5 mmoles) correspondentes a 95,3% do valoro teórico,
b) mono-(2-aeetoxi-etil)-amida-cloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico
117,2 g (181,94 mmoles) de mono-(2-acetoxi-etil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são postos em suspensão em 586 ml de dicloroetano, adicionam-se 64,94 g (545,82 mmoles) de cloreto de tionilo e a suspensão á aquecida à ebulição. Passados 45 minutos obtém-se uma so lução límpida e após 55 minutos começa a precipitar desta em forma cristalina a sulfinilamida do produto. Ao fim de 2 horas a reacção está completa. Arrefece-se até á temperatura ambiente, filtra-se para separar o produto cristalino que se põe em suspensão em 400 ml de dicloroetano, adicionam-se a esta suspensão 49,4 g (172,7 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e a suspensão é agita da à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 sólido é depóis separado por filtração e é fervido com 1 litro de tetrahidrofurano durante 2 horas. Deste modo o produto passa à solução e os sais inorgânicos permanecem insolúveis. ' A solução em tetrahidrofurano é concentrada até cerca de 500 ml, separando-se deste modo em forma cristã lina o produto pretendido. O rendimento é de cerca de 106,73 g (161 mmoles) o que corresponde a 88,6% do tendi, mento teórico.
A dimerização subsequente aos compostos de fórmula geral 11 é realizada por processos conhecidos da literatura (ver por exemplo EP 0 033 426).
Exemplo 1 bis-/~5-(2,3-dihidroxi-N-metilpropilcarbamoil)-5-(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metilanilida / do ácido malónico
a) bis^ 3—clorocarbonil—2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi— -propilcarbamoil) anilida__/ de ácido malónico
79,3 g (108 mmole) de mono-(2,3- 17 -
diacetoxipropil)-amida-cloreto de ácido 5-amino-2,4,6-tri iodo-isoftálico são dissolvidos em 250 ml de tolueno, a solução é aquecida a 90°C e adicionam-se-lhe 8,81 g (50 mmole) de cloreto de malonilo» Forma-se rapidamente um sedimento cristalino claro. Passados 15 min. retira-se o aquecimento e deixa-se vir a mistura à temperatura ambi ente. 0 produto da reacção cristalino'é separado por fi tração, é lavado com tolueno e é seco em alto vácuo a 50° C. 0 rendimento é de 69,8 g (45,4 mmole) correspondentes a 84,1% do valor teórico.
b) bis/ 3-(2,3-dihidroxi-N-metilpropilcarbamoil)-5-(2,3— -dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de áci do malónico
g (42,3 mmoles) de bis/“3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil). -anilida_/ do ácido malónico são dissolvidos em 650 ml de acetona, misturados com 36,3 g (126,9 mmoles) de decahidra to de carbonato de sódio e 13,3 g (126,9 mmole) de N-metil· -aminopropanodiol-2,3 e a suspensão é fervida ao refluxo 2 h. A mistura reactiva é depois arrefecida ató à tempe ratura ambiente, o sedimento sólido é separado por'filtra ção, o filtrado é evaporado, o resíduo é dissolvido em 300 ml de água, é saponificado com soda cáustica concentra da mediante controle de pH, neutralisa-se com ácido clorídrico e separa-se o sal numa resina permutadora de iões.
eluido aquoso da resina permutadora de iões é evaporado à secura. 0 rendimento é de 58,62 g (38,9 mmoles) correspondentes a 92% do valor teórico. Solido amorfo-.
c) bis-/'3-(2,3-dihidroxi-N-metil-propilcarbamoil) -5-(2,/ -dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metilanilida_/ de ácido malónico
1,48 g (64,3 mmoles) de sódio são dissolvidos em 62 ml de metanol a solução ó misturada com 62 ml de propanodiol-1,2, dissolvem-se nesta solução 23,1
- 18 g (15,3 mmoles) de bis/“3-(2,3-dihidroxi-N-metil-propilcarbamoil)-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido malónico e agita-se 4 h a 50°C. O metanol é depois removido por destilação à pressão normal, adicionam-se 7,72 g (61,2 mmoles) de sulfato de dimetilo e agita-se durante 20 h a 50°C. A solução reactiva é de pois arrefecida até à temperatura ambiente, precipita-se com 1 litro de acetona, filtra-se para remover o precipitado que se dissolve em água e separa-se o sal numa resina permutadora de iões. O eluido é evaporado até à obtençãc de um sólido amorfo. 0 rendimento é de 21,12 g'(13,8 mmoles) correspondentes a 90% do valor teórico.
Exemplo 2 bis/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-/ bis(2-hidroxie til)-carbamoil /-2,4,6-triiodo-N-Tnetil-anilida / de ácido malónico
a) bis/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-/ bis(2-hidroxietil) -carbamoil__/-2, 4, 6-triiodo-anilida_/ de ácido malónico
153,7 g (100 mmoles) de bis/ 3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2, 3-diacetoxi-propilcarbamoil)-anilida_7 de ácido malónico são dissolvidos à temperatura ambiente em 1537 ml de acetona, a solução é'mistura da com 85,84 g (300 mmole) de carbonato de sódio decahidra tado e a esta suspensão adicionam-se gota a gota, no decur so de cerca de 15 min., uma solução de 31,54 g (300 ml) de dietanolamina em 100 ml de acetona. A suspensão é depois fervida ao refluxo durante 1,5 h. Passado este tempo a reacção está terminada. 0 sedimento sólido é re movido por filtração, o filtrado é concentrado até à consistência de um óleo, este óleo é dissolvido em 300 ml de água e é misturado a 50°C com soda cáustica a 32% a pH 12, o tempo suficiente para que o valor do pH se mantenha em 12, e até que um ensaio cromatográfico em camada delgada mostre que a saponificação do grupo acetato está completa, A solução aquosa é neutralisada com ácido cloridrico aquo so e o sal é separado numa resina permutadora de iões. 0 eluido aquoso é concentrado à secura. 0 rendimento é de 130 g (36,3 mmoles) correspondentes a 86,3 % do valor teórico, na forma de um sólido amorfo incolor.
b) bis/. 3-(2,3-dihio.roxi-propilcarbamoil)-5-/bis-(2-hidroxiet il) -carbamoil__/-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida_/ do ácido malónico
4,6 g (200 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura constituida por 200 rnl de metanol, e 200 ml de propanodiol-1,2, a esta solução adicionam-se 75,3 g (50 mmoles) de bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5/ bis-(2-hidroxietil)-carbamoil_/-2,4,6-triiodo-ani lida__/ de ácido malónico, agita-se 3 h a 50°C e o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal. A solução reactiva é depois misturada com 28,67 g (200 mmoles) de iodeto de metilo e agita-se 24 h a 50°C. A cromatoçrafia em camada delgada mostra então que a reacção está terminada. A solução reactiva é arrefecida até à temperatura ambiente, é incorporada por agitação em 2 1'õ.e acetona, filtra-se para separar o sólido amorfo precipita do, este é dissolvido em água e a solução é passada por uma resina permutadora de iões para separação do sal. O eluido aquoso depois de evaporado à secura produz 60,2 g (39,25 mmoles) equivalentes a 78,5% do rendimento teórico, de um sólido amorfo incolor.
Exemplo 3 bis/“~3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5/ (1RS,2SR)-2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil-carbamoil /-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida_7 de ácido malónico
a) bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-/ (1RS,2SR)-2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil-carbamoil_yr-2,4,6-tri- 20 -
iodo-anilida__/ de ácido malónico
153,7 g (ICO mmoles) de bis-Z~3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarba moil)-anilida_/ do ácido malónico são dissolvidos em 1,52 1 de acetona à temperatura ambiente, adicionam-se-lhes 85,84 g (300 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 48,36 g (300 mmoles) de 6-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxepi no-5-ol e ferve-se ao refluxo durante 2 h. A mistura reactiva é depois arrefecida até à temperatura ambiente, o sedimento sólido é separado por'filtração, o filtrado é evaporado, o resíduo é dissolvido em 300 ml de água, e mediante controle do pH, a 50°C, hidrolisam-se os grupos acetato a pH 12 e os cetais a pH 1. Seguidamente a solu ção é neutralisada a é passada por uma resina permutadora de iões para separação do sal. 0 eluido aquoso é evaporado à secura e produz 134,28 g (87,3 mmoles) correspondentes a 87,3% do rendimento teórico, de um sólido amorfo .
b) bis-,/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-/—(1RS,2SR)-2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil-carbamoil_7-2,4,6-tri iodo-N-metil-anilida / de ácido malónico
9,2 g (400 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura de 400 ml de metanol e 400 ml de propanodiol-1,2, a esta solução adicionam-se 153p8 g (10C mmoles) de bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-/ (1RS,2£R)-2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil-carbamoil -2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido malónico- agita-se 3 h a 50°C e o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal. A solução reactiva é misturada depois com 57,35 g (400 mmoles) de iodeto de metilo e é agitada 24 h a 50°C. A cromatografia em camada delgada mostra então que a reacção está completa. A solução reactiva é arrefecida até à temperatura ambiente, é incorporada err 4 1 de acetona por agitação, o sólido amorfo que precipita é separado por filtração, é dissolvido em água e a
- 21 solução aquosa é passada por uma resina permutadora de iões para, separação do sal. 0 eluido depois de evaporado até à secura, produz 116,84 g (74,6 mmoles) correspondentes á 74,6 % do rendimento teórico, de um sólido amorfo incolor.
Sxemplo 4 bis-/~~3-(2-hidroxi-N-metil-etil-carbamoil)-5-(2,3-dihidro xi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxi-etil)-anilida / de ácido malónico
a) bis-yj 3-(2-hidroxi-N-metil-etil-carbamoil)-5-£2,3-dihi droxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_7 de ácido malónico
153,7 g (100 mmoles) de bis-,/ 3-clorocarbonil-5-(2,3-diacetoxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida__/ de ácido malónico sac dissolvidos em 1,52 1 de acetona à temperatura ambiente, incorporam-ee nesta solução 85,84 g (300 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 22,53 g (300 mmoles) de N-metil-etanolami na e ferve-se ao refluxo durante 2 h. À suspensão é depois arrefecida até à temperatura ambiente, o sedimento sólido é separado por filtração, o filtrado é evaporado, o resíduo é dissolvido em 300 ml de água e, mediante controle do pH a 50°C, saponifica-se o grupo acetato a pH la Seguidamente a solução é neutralisada e é eliminado o sal numa coluna com resina permutadora de iões. 0 eluido aquoso é evaporado até à secura e obtêm-se 109,1 g (75,5 mmoles) correspondentes'a 75,5% do valor teórico, de um sólido amorfo incolor.
b) bis—^/”*3—(2—hidroxi—N—metil—etil—carbamoil)-5-(2,3-aihi droxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxi-etil)-anilida / de ácido malónico
4,29 g (186,76 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura de 193 ml de metanol e 193
ml de propanodiol-1,2, adicionam-se depois 64,3 h (44,46 mmoles) de bis-/ 3-(2-hidroxi-N-metil-etil-carbamoil)-5- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4, 6-triiodo-anilida_/de ácido malónico, a solução é agitada 3 h a 50°C e o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal.
A solução reactiva é seguidamente misturada com 14,61 g (177,84 mmole) de cloroetanol e é agitada 24 h a 50°C. A cromatografia era camada delgada mostra que a reacção está completa. A solução reactiva é arrefecida até à tem peratura ambiente., é incorporada por agitação em 3 l'de a cetona, o sólido amorfo que precipita é separado por filtração, é dissolvido em água e a solução aquosa é passada por um permutador de iões para separação do sal. 0 eluido depois de evaporado até à secura produz 51,57 g (33,66 mmoles), correspondentes a 75,7% do valor teórico, de um sólido amorfo incolor.
Exemplo 5 bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-H-metil-propil-carbamoil)-5-(2-hidroxi-et il-carbamoil-) -2,4,6-triiodo-N-metil-anilida / de ácido malónico
a) bis-/ 3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-(2-acetoxi-etilcarbonil)-anilida_7 de ácido malónico
155,9 g (235,4 mmoles) de mono-(2-acetoxi-etil)-amida-cloreto de ácido 5-amino-2,4,6-tri iodo-isoftálico são postos em suspensão à temperatura ambiente em 780 ml de dioxano, aquece-se a'80°C até se formar uma solução. A esta adicionam-se 20,32 g (141,2 mmoles) de cloreto de malonilo e agita-se 12 h a 80°C. Durante este tempo o produto vai-se separando gradualmente da solução reactiva por cristalização. Arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para remover o produto cristalino, lava-se o mesmo com dioxano e seca-se em vácuo a 50°C durante 24 h. 0 rendimento é de 123,26 g (88,5 mmoles) correspondentes a 75,2% do valor teórico.
b) bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil-carbamoil)-5-(2-hidroxietilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-aniliâa_/ de áci do malónico
69,64 g (50 moles) de bis-/ 3-clorc carbonil-2,4,6-triiodo-(2-acetoxi-etilcarbamoil)-anilida/ de ácido malónico sao dissolvidos em 105 ml de dimetilfor mamida e adicionam-se gota a gota a esta solução à temperatura ambiente a mistura dissolvida em 10 ml de dimetilformamida, formada por 15,78 g (150 mmole) de N-metil-ami nopropanodiol-1,2 e 15,18 g (150 mmole) de trietilamina. Depois de agitação durante 4 h à temperatura ambiente a reacção está completa. 0 cloridrato da trietilamina é separado por filtração, o filtrado é incorporado por agitação em 2 1 de cloreto de metileno, o sedimento do produto é separado por filtração, é dissolvido em 200 ml de água, esta solução é saponificada a 50°C e a pH 12, é neutralisada com ácido clorídrico e através de uma resina permutadora de iões decompõe-se o sal. 0 eluido, depois de evaporado até à secura, produz 56,1 g (38,8 mole) correspondente a 77,6 % do valor teórico, de um sólido amorfo incolor.
c) bis-/ 3—(2,3-dihidroxi-N-metil-propil-carbamoil)-5-(2-hidrocietilcarbamoil)-2,4,ô-triiodo-N-metil-anilida/ de ácido malónica
4,6 g (200 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura de 200 ml de metanol e 200 ml de propanodiol-1,2, adicionam-se à solução 72,3 g (50 mmoles) de bis-/~3-(2,3-dihiâroxi-N-metil-propil-carbamoil)-5-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilid^/ de ácido malónico, a solução é agitada 3 h a 50°C, o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal, adicionam-se então 28,4 g (200 mmole) de'iodeto de metilo e agita-se 24 h a 50°C. De acordo com uma análise por cromatografia em camada delgada a reacção completa-se no
X
decurso deste tempo. A solução reactiva é arrefecida até à temperatura ambiente, é introduzida em 3 1 de aceto na mediante agitação, o produto gue precipita é removido por filtração, é dissolvido em água e a solução aquosa é passada por uma resina permutadora de iões para decomposi ção do sal. 0 eluido, depois de evaporada até à secura, contém 6c,O6 g (39,15 mmole) correspondentes a 78,3 % do rendimento teórico, de um sólido amorfo incolor.
Exemplo 6 bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-M-(2,3-dihidroxido-propil)-anil;.
da 7 do ácido malónico
a) bis-/~3~(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido malónico
100 g (68,45 mmoles) de bis-/~3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3—diacetoxipropilcarbamoil)-anilid.a_/ de cálcio malónico são dissolvidos em 1000 ml de acetona, a. solução é misturada depois com 59,54 g (208,1 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e a es ta suspensão, durante cerca de 15 min., adicionam-se gota a gota 11,29 g (184,82 mmoles) de etanolamina dissolvidos em 50 ml de acetona. Depois do termo da adição da amina a suspensão é fervida ao refluxo durante 2h. D@ acordo com a análise por cromatografia em camada delgada a reacção está então completa, o produto encontra-se no sedimen to do sal inorgânico. O sedimento é separado por filtra ção e posto em suspensão em água, o produto intermediário que é insolúvel em água é separado por filtração, o resíduo da filtração é posto em suspensão em água, é saponificado com soda cáustica, neutralisa-se a solução, e esta solução aquosa é passada por uma resina permutadora de iões para decomposição do sal, sendo depois evaporado o eluido até à secura. 0 rendimento 84,73 g (59,76 mmole) correspondentes a 87,3% do valor teórico, como um sólido
- 25 amorfo incolor
b) bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxi-propil)-anili da / de ácido malónico
9,2 g (400 mmole) de sódio são dissolvidos numa mistura de 400 ml de metanol e 400 ml de propanodiol-1,2, adiciona-se a esta solução 141,8 g (100 mmoles) de bis-,/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido malónico, agita-se 3 h a 50°C e o metanol é depois removido por destilação à pressão normal. k solução reactiva é misturada com 32,86 g (300 mmoles) de cloropropanodiol-2,3 e e agitado 24 h a 50°C. k reacção é controlada por cromatografia em camada delgada e está completa ao fim daquele tempo. Para o tratamento pós-reactivo a solução reactiva é incorporada em 4 1 de acetona mediante agitação o produto precipitado é separado por filtração, é lavado em água, é passada por uma resina permutadora de iões para decomposição do sal e o eluido aquoso é finalmente evapora do à secura. Obtêm-se 127,2 g (81,2 mmoles) corresponden tes'a 81,2 % do rendimento teórico, do produto na forma de um sólido amorfo incolor.
Exemplo 7
Bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietil-earbarnoil)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxi-propil)-anilida de ácido hidroximalónico
a) bis-/ 3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)anilida/ de ácido acetoximalónico
73,4 g (100 mmoles) de cloreto-mono(2,3-diacetoxipropil)-amida do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são dissolvidos em 250 ml de tolueno, a solução é aquecida a 90°C e adicionam-se-lhe gota a gota 10,12 g (65 mmoles) de dicloreto de acetoximalonilo (prepa
rado por analogia com cloreto de O-acetil-lactilo, Filachione et al, JACS 72,410 / 1950_/). Forma-se rapidamen te um sedimento cristalino do produto. Passados 15 min. o aquecimento é retirado; arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para separar o produto'cristalino que
Λ se lava com tolueno e se seca em vácuo a 50 C. 0 rendimento é de 55,97 g (36,9 mmole) correspondentes a 73,8% do valor teórico.
b) bis-/ 3-(2,3-dihid.roxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida__/ de ácido hidroximalónico
84,95 g (56 mmoles) de bis-/”*3-(2,3 -diacetoxi-propilcarbamoil)-5-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-anilida_7 do ácido acetoximalónico são dissolvidos em 170 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 41,66 g (145,6 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 8,9 g (145,6 mmoles) de etanolamina e ferve-se ao refluxo durante 2 horas. A mistura reactiva é depois arrefecida até à ter peratura ambiente, filtra-se para remover o sedimento, o filtrado é evaporado, o resíduo é dissolvido em 250 ml de água, saponifica-se a 50°C mediante o controle do pH com soda cáustica concentrada, neutraliza-se depois com ácido clorídrico e passa-se por uma resina permutadora de iões para decompor o sal, 0 eluido aquoso é evaporado até à secura, O rendimento é de 71 g (49,5 mmoles) correspondentes a 88,4% do valor teórico.
c) bis- /~3-(2,3-dihidroxi-propil-carbamoil)-5-(2-hidroxi etil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxi-propil)-anilida__/ do ácido hidroximalónico
4,6 g (200 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura de 200 ml de metanol e 200 ml de propanodiol-1,2, a esta solução adiciona-se 71,7 g (50 mmoles) de bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propil-carbamoil)-5-(2-hidroxietil-carbamoil)-2,4,ó-triiodo-anilidaj/ de
- 27 ácido hidroximalónico, agita-se 3 horas a 50°C e o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal.
A solução reactiva é em seguida misturada com 16,43 g (150 mmoles) de cloropropanodiol-2,3 e agita-se 24 horas a 50°C. Para o restante tratamento verte-se em 3 litros de cloreto de metileno mediante agitação, o produto que precipita é recuperado por filtração, é lavado em 200 ml de água e é passado por uma resina permutadora de iões para decomposição do sal, sendo o eluido evaporado à secura e o resíduo seco em vácuo a 50°C. 0 rendimento é de 60,91 g (3b,5 mmoles) correspondentes a 77% do valor teórico.
Exemplo 8 bis-/ 3-(2-hldroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5-(2,3-dihidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida / do ácido hidroximalónico
a) bis-^ 3-(2-hidroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5- (2,3-dihidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida7 de ácido hidroximalónico
75,85 g (50 mmoles) de bis-_/~3-(2,3-diacetoxi-propil-cartoamoil)-5-clorocarbonil-2, 4,6-triiodo-anilida_/ de ácido acetoximalónico são dissolvidos em 150 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 37,2 g (130 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 11,84 g (130 mmoles) de serinol e ferve-se ao refluxo 2 horas.
A mistura reactiva é depois arrefecida até à temperatura ambiente, o sólido é removido por filtração^ o filtrado é evaporado à secura, o resíduo é depois dissolvido em 200 ml de ágúa, mediante controle do pH saponifica-se a 50°C com soda cáustica concentrada, neutralisa-se depois com ácido clorídrico e passa-se por um permutador de iões para decomposição do sal. 0 eluido aquoso evaporado à secura contém 64,62 g (43,25 mmoles) correspondentes ã 86,5% do rendimento teórico, de um sólido incolor.
- 28 b) bis-/ 3-(2-acetoxi-l-acetoximetiletil~carbamoil)-5-(2, -diacetoxipropil-carbamoil)-2,4,6-diiodo-anilida_/ de áci do acetoximalónico
112,06 g (75 mmoles) de bis-/ 3-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil-carbamoil)-5-(2,3-dihidro xi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-a.nilid.a_/ de ácido hidroximalónico são postos em suspensão em 300 ml de acetato de etilo, adicionam-se-lhes 137,8 g (1,35 moles) de anidrido acético e 1,65 g (13,5 mmoles) de 4-dimetllamino-piridina e ferve-se ao refluxo 5h. Forma-se então uma solução límpida e a reacção é quantitativa. Bsta solução é misturada com 31,1 g (0,675 moles) de etanol e é fervida ao refluxo mais 1 h. Seguidamente o dissolvente é eliminado por destilação, o resíduo é triturado com 300 ml de água, o sólido que deste modo precipita é separado por filtração e seco. Rendimento 115,6 g (61,7 mmole) correspondentes a 82,3% do valor teórico.
c) bis-/*-3-(2-hidroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5-(2, -dihidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida_/ de ácido hidroximalónico
4,6 g (200 mmole) de sódio são dissolvidos numa mistura de 200 ml de metanol e 200 ml de éter etilenoglicol-dimetílico, adicionam-se-lhes 93,62 g (50 mmoles) de bis-/ 3-(2-acetoxi-l-acetoximetiletil-carbamoil)-5-(2,3-diacetoxi-propil-cartaamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido acetoximalónico, agita-se 3 h a 50°C, o metanol é depois eliminado por destilação à pressão nor mal, adicionam-se à solução residual 21,3 g (150 mmoles) de iodeto de metiló e agita-se 24 h a 50°C. A solução reactiva é depois filtrada, o filtrado é evaporado â secu ra, o resíduo é posto em suspensão em água, é saponificado com soda cáustica, é neutralizado, a solução é passada por um permutador de iões para decomposição do sal e elui do e finalmente evaporado à secura. Obtêm-se 55,25 g (36,3 mmoles) correspondentes a 72,6% do rendimento teóri
- 29 co, de um sólido incolor
Exemplo 9 bis-/ 3-(2-hidroxi-H-metil-etilcarbamoil)-5-(2,3-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxi-etil)-anili da / do ácido hidroximalónico
a) bis-^/ 3-(2-acetoxi-N-metil-etilcarbamoil)-5-(2,3-diace toxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-acetoxi-etil)anilida / do ácido malónico
76,78 g (50 mraoles) de bis-/ 3-(2-hidroxi-N-metil-etilcarbamoil)-5-(2,3-dihitíroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxietil)anilida / do ácido malónico (ver exemplo 4) são postos em suspensão em 400 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 122,5 g (1,2 moles) de anidrido acético e 0,61 g (5 mmoles) de 4-dimetilamino piridina e a mistura é aquecida a 80 C. Passada cerca de 1 h obtém-se uma solução límpida, e ao fim de 2 h a acetilação está terminada. 0 excesso de anidrido acético é transformado em acetato de etilo por adição de 36,85 g (800 mmoles) de etanol, a solução é concentrada a pressão reduzida e o concentrado é incorporado em 2 litros de água mediante agitação. 0 precipitado floculento produzido deste modo é removido pór filtração, é lavado com água e seco em vácuo a 50°C. O rendimento é de 80,8 g (43,2 mmoles) correspondentes a 86,4% do valor teórico.
b) bis-/ 3-(2-hidroxi-N-metil-etilcarbamoil)-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxi-etil)-anilida / de ácido hidroximalónico
74,8 g (40 mmoles) de bis-^/_3-(2-acetoxi-N-metil-etilcarbamoil)-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-acetoxi-etil)-anilida_/ do ácido malónico são dissolvidos em 250 ml de ácido acético a solução é aquecida a 100°C e é adicionada de 17,73 g
- 30 (40 mmoles) de tetraacetato de chumbo em várias porções nc decurso de cerca de 45 minutos. Depois de terminada este adição mantém-se a 1GO°C por mais duas horas. Uma parte do ácido acético é eliminada por destilação a pressão reduzida , a solução é concentrada e é arrefecida até à temperatura ambiente e é vertida em 3 litros de água. ' 0 pre duto precipita como um sedimento floculento. Este é separado por filtração, é lavado com água e é dissolvido em 3GG ml de etanol ainda húmido de água, A esta solução adicionam-se a 50°C soda cáustica a 32% até que por uma análise em cromatografia de camada delgada se verifique a hidrólise completa do grupo acetilo. ã, solução é então neutralizada, o etanol é removido gradualmente por destile ção a pressão reduzida, é depois substituido por 200 ml de água e esta solução é passada por um permutador de iões para decomposição do sal. Por evaporação do eluido aquoso obtêm-se 38,13 g (24,6 mmoles) correspondentes a 61,5% do rendimento teórico.
Exemplo 10 bis-/ 3-(2-hidroxi-l-hidroximetilstil-carbarnoil)-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-trilodo-N-metil-anilida/ de ácido metoximalónico
a) bis-/^ 3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-(2,3-diacetoxi-pro pilcarbarnoil)-anilida_/ de ácido metoximalónico
73,4 g (100 mmoles) de (2,3-diacetoxipropil)-amida-cloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são dissolvidos em 250 ml de tolueno, a solução é aquecida a 90°C e adicionam-se-lhes gota a gota 8,52 g (55 mmoles) de cloreto de metoximalonilo. Forma-se rapidamente um sedimento cristalino do produto. Pas_ sados 15 minutos retira-se o aquecimento, arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para remover o produto cristalizado que se lava com tolueno e se seca em vácuo a 50°C. 0 rendimento é de 57,07 g (38,15 mmoles) corres poncientes a 76,3 % do valor teórico
b) bis-^/ 3-(2-hidroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5-(2,3 -dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de áci do metoximalónico
74,8 g (50 mmoles) de bis-,/ 3-clorocarbonil-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo -anilida_/ do ácido metoximalónico são dissolvidos em 150 ml de dioxano, adicionados de 37,2 g (130 mmoles) de carbo nato de sódio decahidratado e 11,84 g (130 mmoles) de serinol e agita-se duas horas a 50°C. A mistura reactiva é então arrefecida até à temperatura ambiente, o sólido é removido por filtração,'o filtrado é evaporado à secura, o resíduo é dissolvido em 250 ml de água, mediaiíte controle do pH é saponificado a 50°C com soda cáustica concentre, da, neutraliza-se com ácido clorídrico e decompõe-se o sal através de uma resina permutadora de iões. 0 eluido aque so depois de evaporado até à secura contém 66,58 g (44,15 mmoles) correspondentes a 88,3% do rendimento teórico, de um sólido amorfo incolor.
c) bis-^/ 3-(2-hidroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5-(2,3 -dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/r de ácido metoximalónico
4,6 g (200 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura formada por 200 ml de metanol e 200 ml de propano-diol-1,2, adicionam-se 75,4 g (50 mmoles) de bis-^f3-(2-hidroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5-(2,3 -dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo~anilida_/ de ácido metoximalónico, agita-se 3 horas a 50°C, o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal, a solução residual é adicionada a 21,3'g (150 mmoles) de iode to de metilo e agita-se 24 horas a 50°C. A solução reac tiva é então arrefecida até à temperatura ambiente e é vertida em 2 litros de cloreto de metileno mediante agita ção. O produto precipita na forma de uma massa pastosa..
- 32 )>
Decanta-se para separação desta, dissolve-se em 200 ml de água e através de uma resina permutadora de iões decompõe -se o sal. Obtêm-se 56,4 g (36,7 mmoles) correspondentes a 73 ,4% do rendimento teórico, do composto de titulo na forma de um sólido amorfo.
Exemplo 11
Bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxietil)-anilida / do ácido 2,3-dihidroxisuccinico
a) bis-/~3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-b-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)-anilida_/ do ácido 2,3-diacetoxi-succíni co
73,4 g (100 mmoles) de (2,3-diacetoxi-propil)-amida-cloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-isoftálico são dissolvidos em 250 ml de tolueno, a solução é aquecida a 90°C e adicionam-se-lhes 14,91 g (55 mmoles) de dicloreto de 2,3-diacetil-succinoilo (preparado de acordo com D. Seebach et al, Ber. 1960, 1691). Forma-se rapidamente um precipitado cristalino do produto. Passados 20 minutos arrefece-se à temperatura ambiente e o produto cristalisado é separado por filtração, é lavado com tolueno e é seco em vácuo a 50 C. 0 rendimento é de 59,43 g (35,65 mmoles) correspondentes a 71,3 % do valor teórico.
b) bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxietilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido 2,3-dihidroxi-succínico
75,02 g (45 mmoles) de bis-/~3-(2,3 -diacetoxipropil-carbamoil)-5-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-anilida_/ de ácido 2,3-diacetoxi-succínico são dissolvidos em 250 ml de dioxano, adicionam-se 15,7 g (67,5 mmoles de carbonato de sódio decahidratado e 4,12 g (67,5 mmoles)
de etanolamina e agita-se 2 h a 5O°C. A suspensão é então arrefecida até à temperatura ambiente, o sedimento é separado por filtração, o filtrado é evaporado, o resíduo é posto em suspensão em 25G ml de água, saponifica-se com soda cáustica concentrada a 50°C, mediante controle do pH neutraliza-se a solução com ácido clorídrico e passa-se por uma resina permutadora de iões para separação do sal.
eluido aquoso é evaporado até à secura e obtêm-se 57,65 g (39,4 mmoles) do composto, correspondentes a 87,6 % do rendimento teórico.
c) bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxi-etil)anilida__/ do ácido 2,3-dihidroxi-succínico
4,6 g (200 mmoles) de sódio são dissolvidos numa mistura de 200 ml de metanol de 200 de propanodiol-2,3, a esta solução adicionam-se 73,2 g (50 mmoles) de bis-/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbarnoil)-5-(2-hidroxietilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-anilida_7 do ácido z 0
2,3-dihxdroxi-succínico, agita-se 3 h a 50 C e o metanol é depois eliminado por destilação à pressão normal. A solução reactiva é seguidamente misturada com 12,1 g (150 mmoles) de cloroetanol e é agitada 24 h a 50°C. Para o isolamento do produto a solução reactiva, depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, é precipitada em 3 1 de cloreto dé metileno, o precipitado é separado por filtração, é dissolvido em água e é submetido à separação do sal por uma resina permutadora de iões. 0'eluido depois de evaporado à secura produz 81,2 g (52,3 mmoles), correspondentes a 72,3% do rendimento teórico, do composto pretendido.
Exemplo 12
Bis-/~3-(2,3-dihidroxi-H-metil-propilcarbamoil)-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/de ácido hidroximalónico
a) Mono(2,3-diacetoxi-propil)-amida-cloreto de ácido 5-metilamino-2,4,6-triiodo-isoftálico
122 g (200 mmoles) de dicloreto de 5-metilamino -2,4,6-triiodo-isoftálico são dissolvidos em 400 ml de dioxano, adicionam-se 71,5 g (250 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 18,2 g (200 mmoles) de
2,3-dihidroxi-propilamina e a mistura é agitada 3 h à temperatura ambiente. 0 sedimento é depois removido pór fil tração, o filtrado é evaporado até à obtenção de uma espuma e esta é tomada em 200 ml de dioxano, adicionam—se 36,75 g (360 mmoles) de anidrido acético e 2,44 g (20 mmoles) de 4-dimetilamino-piridina e agita-se 3 h a 80°c. Forma-se uma solução homogénea. A solução reactiva é eva porada em vácuo até è obtenção de uma espuma que é dissolvida em 200 ml de acetona e é cromatografada através de 2 Kg de silica-gel 60 (Merck) com hexano/acetato de etilo (proporção de acetato de etilo 20-^50% , aumentada linearmente) . As fraeções correspondentes sao reunidas e depoi da evaporação produzem 65,12 g (87 mmoles) do composto, correspondentes a 43,5% do rendimento teórico, na forma de um sólido amorfo.
b) bis-/ 3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)-N-metil-anilida^do ácido foenziloxi-maló nico g (80 mmoles) de (2,3-diacetoxi propil)-monoamida -cloreto de ácido 5-metilamino-2,4,6-triiodo-isoftálico sao postos em suspensão em 600 ml de tolueno e esta suspensão é aquecida a 100°C. Forma-se uma solução límpida. Adicionam-se-lhe 9,88 g (40 mmoles) de dicloreto de benziloxi-malonilo (preparado analogamente a Hammond et al, Soc. 1957, 1062). Passados alguns minutos a bisanilida precipita na forma de um sedimento cristalino. Passados 30 min. p aquecimento é retirado, arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para separa35 *· t
ção do sedimento e seca-se em vácuo durante 24 h a 50°C.
Obtêm-se 48,46 g (29,3 mmoles) correspondentes a 73,2 % do rendimento teórico, da bisanilida na forma de um produ. o to cristalino. Ponto de fusão /350 C.
c) bis-/ 3-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil-carbaraoil)-5-,(2,3 -diacetoxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/ de ácido benziloxi-malónico
82,76 g (50 mmoles) de bis-j/~3-cloro carbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)-N-metil-anilida__/ do ácido benziloxi-malónico são dissolvidos em 830 ml de acetona, adicionam-se-lhes 18,6 g (65 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 6,3 g (60 mmoles) de N-metilamino-propanodiol-2,3, e ferve-se ao refluxo 2 hr A reacção está então completada. Arrefece-se até à temperatura ambiente, o sedimento sólido é separado por'filtração, o filtrado é concentrado em vácuo até à consistência de óleo, este é dissolvido em 300 ml de dio xano, os resíduos de água são eliminados por destilação azeotrópica, o dioxano consumido para o efeito é substitui do, adicionam-se 36,75 g (360 mmoles) de anidrido acético e 0,61 g (5 mmoles) de 4-dimetilamino-piridina e agita-se 3 h a 80°C. O dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo oleoso é dissolvido em acetato de etilo, e é cromatografado através de 850 g de silica-gel 60 com hexano/acetato de etilo 1/1. As fracções correspondentes são reunidas e evaporadas à secura em vácuo até à formação de uma espuma sólida, C rendimento é de 77,1 g’(39 mmoles) correspondentes a 78 % do valor teórico.
d) bis-^/ 3-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil-carbamoil)-5-(2,3 -dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-W-metil-anilida/ de ácido hidroxi-malónico
39,5 g (20 mmoles) de bis-,/ 3-(2,3-diacetoxi-N-metil-propilcarbamoil)-5-(2,3-diacetoxi—pro- 36 -
pilcarbamoil) -2,4,6-triiodo-N-metil-anilida__/ de ácido benziloxi-malónico são dissolvidos em 200 ml de etanol absoluto e adicionam-se-lhe no total 1,38 g (60 mmoles) de sódio em pequenas porções» A solução é agitada então à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução reac tiva é então concentrada em vácuo até aproximadamente metade do seu volume, é misturada com 100 ml de água e é saponificada com soda cáustica concentrada a 50°C a pH 10-12. Depois dó termo da saponificação neutraliza-se com ácido clorídrico concentrado, evapora-se em vácuo até à consistência de óleo, este é dissolvido em 100 ml de água e a solução é passada por uma resina permutadora de iões onde se decompõe o sal. 0 eluido é evaporado até à secura em vácuo e o resíduo é seco 24 horas em vácuo a 50°C.
rendimento é de 23,25 g (15 mmoles) correspondentes a 75 % do valor teórico.
Exemplo 13 bis-/ 3- (2,3-dihidrox.i-N-rnetil-propilcarbamoil) -5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil) -2,4,6-triiodo-N-metilanilida / do ácido hidroximalónico
a) bis-/ 3-clorocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil)-N-metil-anilida_/ de ácido bromomalónico
37,42 g (50 mmoles) de (2,3-diaceto xipropil)-monoamida-cloreto do ácido 5-metilamino-2,4,6-triiodo-isoftálico são postos em suspensão em 370 ml de tolueno e a suspensão é aquecida a 100°C. Forma-se uma solução límpida. A esta adicionam-se 5,5 g (25 mmoles) de dicloreto de bromomalonilo (Ber: 1908, 4465). Passados <5 r alguns minutos a bisanilida precipita na forma de um sedimento cristalino. Passados 30 min. retira-se o aquecimen to, arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para separar o sedimento que se seca a 50°C em vácuo durante 24 h. Obtêm-se 31,32 g (19,05 mmoles) correspondentes a 76,2% do rendimento teórico, da bisanilida na forma de um produto cristalisado. Pf. > 350°C.
- 37 b) bis-/ 3-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil-carbamoil)-5-(2,2 -diacetoxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/' de ácido bromomalónico
24,66 g (15 mmoles) de bis-/ 3-clo rocarbonil-2,4,6-triiodo-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil) -K-rnetil-aniliâa_7 de ácido bromomalónico são dissolvidos em 125 ml de acetona, adicionam-se-lhes 5,58 g (19,5 mmoles) de carbonato de sódio decahidratado e 1,89 g (18 mmoles) de N-metilamino-propanodiol-2,3, e ferve-se ao reflu xo durante 2 h. Arrefece-se até à temperatura ambiente, o sedimento sólido é removido por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo até à consistência de óleo. Dissolve-se em 200 ml de dioxaho, elimina-se o resto da água por destilação azeotrópica e elimina-se depois o dioxano necessário para o efeito» Adicionam-se então 11,02 g (108 mmoles) de anidrido acético e 0,180 g (1,5 mmole) de 4-dimetilamino-piridina e agita-se 3 h a 80°C. 0 dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo oleoso é dissolvido em acetato de etilo e é cromatografado através de 500 g de silica-gel 60 com acetato de etilo/hexano 1:1. As fracções correspondentes são reunidas e concentradas em vácuo até à obtenção de uma espuma sólida. 0 rendimento é de 20,94 g (10,74 mmoles) correspondentes a 71,6 % do valor teórico.
c) his-/~3 - (2,3-dihidroxi-N-metil-propilcarbamoil)-5-(2,3-4 -dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/ de ácido hidroximalónico
19,5 g (10 mmoles) de bis-/ 3-(2,3 -diacetoxi-N-metil-propilcarbamoil)-5-(2,3-diacetoxi-propilcarbamoil) -2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/ de ácido bromomalónico são dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida, adicionam-se-lhes 4,91 g (50 mmoles) de acetato de potássi e a solução é agitada 12 h a 50°C. A solução reactiva é depois precipitada em 500 ml de água, precipitando o
- 38 ...3 peracetato intermédio como um sólido amorfo. Este sedimento é separado por filtração, é lavado com água, é posto em suspensão em 100 ml de água e é seponificado com so da cáustica concentrada a pH l0rl2 e a 50°C. Depois de terminada a saponificação neutralisa-se com ácido clorídrico e decompõe-se o sal através de um permutador de iõe O eluido aquoso é evaporado até à secura. 0 rendimento é de 11,32 g (7,3 mmoles) correspondentes a 73% do valor teórico.
Claims (2)
- - lã processo para a preparação âe dicarboxil-bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-triiodo-anilida) de fórmula geral I (I) diferen tes um do outro eR representa um átomo de hidrogénio, um radical inferior ou R2R representa um radical de mono ou polihidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada,R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo . 4 inferior ou R ΔR representa um radical de mono ou polihidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada,R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical de mono ou polihidroxialquilo eX representa alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono que eventualmente pode estar substituído por 1 a 6 grupos hidroxi ou alcoxi, ou pode estar interrompido por 1 ou mais átomos de oxigénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma dicarboxil-bis/- (3-carbamoil)-(5-clorocarbonil)-2,4,6-triiodoalquilo * φΊ»-anilida / de fórmula il (II) em que12 1*2’R e R têm os significados de R e R , podendo os gru1 2 pos hidroxilo livres existentes em R e R estar eventualmente presentes numa forma protegida,X' tem o significado de X ou de um substituinte que pode ser convertido em X,5 ’R tem o significado de um átomo de hidrogénio ou de um radical alquilo inferior eS representa um radical ácido ou éster reactivo, com uma base de fórmula III3 1HN-R | (iii)Ia»R na qual3« 4« 3 4R e R tem os significados de R e R , podendo os gru3 4 pos hidroxilo livres presentes em R e R estar eventualmente presentes numa forma protegida, e eventualmente N-alquilando-se em seguida os grupos acilamino aromáticos e, nomeadamente no caso de se pretenderem compostos de fórmula geral ι em que R representa um radical alquilo inferior, fazendo-se reagir com um composto de fórmula geral IVR3 * 5-D (IV) e no caso de se pretenderem compostos de fórmula geral 5I em cue R representa um radical mono ou polihidroxilo, se fazer reagir com um composto de fórmula geral VA-CH~CHn (V)B D na qual 5R representa um grupo alquilo imerior,A representa um átomo de hidrogénio ou um radical mono ou polihidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 4 grupos hidroxilo,B e D ou formam em conjunto um anel tóxico, ouB representa um grupo hidroxi eD representa um atomo de cloro ou de bromo ou um grupo sulfato ou alquilsultato, e no caso de o grupo X do composto I representar um grupo metileno e todos os grupos hidroxilo presentes no composto Σ estarem presentes na forma protegida, se desejado se fazer reagir com um reagente hidroxilante apropriado, e/ou se eliminarem os grupos de bloqueio de grupos hidroxi protegidos.
- - 2§ Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamen te os compostos bis/ 3-(2,3-dihidroxi-N-metil-propilcarbamoil)-5-(2,3)-dihidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-H-metil-anilida / de ácido malónico, bis|3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-/ bis-(2-nidroxietil)-carbamoil__7-2,4,6-triioâo-N-metil-aniliáaJ de ácido malónico bis ^3-(2,3-d.ihicroxi-propilcarbamoil) -5-/”(lRS, 2SR) -2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil-carbamoil__/-2,4,6-triiodo -N-metil-anilidaV de ácido malónico, bis|3-(2-hidroxi-N-metil-etil-carbamoil)-5-(2,3-dihidroxi -propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxi-etil-anilida d<? ácido malónico bis/ 3-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil-carbamoil)-5-(2-hidroxietil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida^/ do ácido malónico, bis|3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-X2-hidroxietil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxi-propil)-anili del do ácido malónico.bis/ 3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxi-propil)-anilida/ do ácido hidroximalónico, bis/ 3-(2-hidroxi-l-hidroximetietil-carfoamoil)-5-(2,3-dihidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida_/ do ácido hidroximalónico, bis/ 3-2-hidroxi-l-hidroximetiletil-carbamoil)-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida/ do ácido metoximalónico, bis/-3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-5-(2-hidroxi-etilcarbamoil-2,4,6-triiodo-N-(2-hidroxietil)-anilida_/ do ácido 2,3-dihidroxisuccínico, bis13-(2,3-d ihidroxi-N-met i1-prop ilc arbamo i 1) - 5 - (2,3 -d. i hic roxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-N-metil-anilida j do ácido hidroximalónico.- 3â Processo para a preparação de um agente de contraste para raios X caracterizado pelo facto de se incorporar como substância para formação de sombra um composto de acordo com a invenção, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores .A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 17 de Setembro de 1987, sob o n2. p 37 31 542.0.
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