JPH0196160A - 新規ジカルボン酸‐ビス（３，５‐ジカルバモイル‐２，４，６‐トリヨード‐アニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 〔式中アミド基−ＣＯＮＲＩＲ２及び−ＣＯｋＪＲ”Ｒ
’は相互に異なるものであり　Ｒ１は水素原子、低級ア
ルキル基又はＲ２を表わし　Ｒ２は直鎖又は分枝鎖状の
モノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わし　Ｒ３は
水素原子、低級アルキル基又はＲ４を表わし　Ｈ４は直
鎖又は分枝鎖状のモノ−又はボリヒｒロキシアルキルｂ
ｅ表わし、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基又はモノ−
又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、又は所望の場
合にはヒドロキシ−又はアルコキシ基１〜６個によって
置換されているか又は酸素原子１個又は数個によって中
断されていてよい炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分
枝鎖状のアルキレンを表す〕のｆ＃規フジカルボン酸ビ
ス（３，５−ジカルバモイル−２，４，６−）リョーｒ
アニリド及び、−最大Ｉの化合物を造影物質として含有
するレントゲン造影剤の製法に関する。

基Ｒ１及びＲ３は、低級アルキル基として炭素原子１〜
４個、有利には１〜２個を有する直鎖基、例えばエチル
、プロピル、フチル、特にメチルを含有する。

基Ｒ２及びＲ４は、＠鎖又は分枝鎖状のモノ−又はポリ
ヒドロキシアルキル基として炭素原子２〜８個、有利に
は２〜５個を含有する。Ｒ２及びＲ４の直鎖基は有利に
は炭素原子２〜４個から成り、分枝鎖状基は有利には炭
素原子３〜５個から成る。基Ｒ２及びＲ４中のヒドロキ
シ基は、第−又は第二ヒドロキシ基として存在してよい
。基Ｒ２及びＲ４はヒドロキシ基１〜５個を含有するこ
とができ、ヒドロキシ基１〜６個が有利である。基Ｒ２
及びＲ４としては例えば次のものが挙げられる＝２−ヒ
ドロキシエチル−１２−ヒドロキシプロピル−１３−ヒ
ドロキシプロピル−１２，３−ジヒドロキシ−プロヒル
、１−ヒドロキシエチルー、２−ヒドロキシ−エチル−
１２，３−ジヒＶロキシブチルー、２゜４−ジヒｒロキ
シデチルー、３，４−ジヒドロキシブチル−，３−ヒド
ロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−ゾロビル−１２，
３−ジヒドロキシ−１−メチルプロぎルー、２−ヒドロ
キシ−３−（ヒドロキシメチル）−ブチル−１２゜３．
４−）リヒドロキシ−デチルー、２，４−ジヒドロキシ
−３−（ヒドロキシメチル）−フチルー、６−ヒドロキ
シ−２，２−ビス−（ヒドロキシメチル）−プロピル−
１４−ヒドロキシ−３，３−ビス−（ヒドロキシメチル
）−フチルー、４−ヒドロキシ−２，２−ビス−（ヒド
ロキシエチル）−ブチル−１２−ヒドロキシ−１，１−
ビス−（ヒドロキシメチル）−エチル−１１，３−ジヒ
ドロキシ−イソプロビルー、２．３−ジヒドロキシ−１
−ヒドロキシ−メチル−プロピル基。

基Ｒ５は、低級アルキル基として炭素原子１〜４個、有
利には１〜２個を有する直鎖のアルキル基、例えばエチ
ル−、プロピル−又はブチル−１特にメチル基を含有す
る。

Ｒ５がモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わす場
合には、炭素原子２〜６個、有利には２〜４個を有し、
ヒドロキシ基１〜５個、有利には１〜６個で置換されて
いる。使用される基！’！、例えば２−ヒｒロキシエチ
ル、２．３−ジヒｒロキシゾロビルである。

酸素原子１個又は数個により中断されていてもよい直鎖
又は分枝鎖状のアルキレンとしての又は、炭素原子１〜
６個ｋ　’８有することができる。酸素原子１個又は数
個、有利には１個、２個又は６個により中断されていて
よい炭素原子１〜４個を有す、る直鎖のアルキレンが有
利である。

この場合に例としては次のものが挙げられるニー０Ｈ２
−１−（ｃａ２｝、　　、　　−（ａｎ２−ＯＨ２−０
−ｃＨ２−ａＨ２）２−及び−（○Ｈ２−０−ｃＨ２）
３−０ 分枝釦状基Ｘとしては、次のものが挙げられ、　＼ る、　　ＣＢＣＨ３、−（ＯＨ２０（ＣＨｓ）ｚ　ＯＨ
ｚ〕−１／ −（ｏ町−ＯＨ（ＯＨ３）−ＯＨ２０Ｈ２’）−及び類
似物。

直鎖又は分枝鎖状のアルキレンとしての又は）ヒｒロキ
シー又はアルコキシ基によって置換すれていてもよい。

すなわちＸの各炭素原子は、ヒドロキシ−又はアルコキ
シ基を含有していてよい。

例えば次のものが挙げられる： うにヒドロキシアルキルオキシ基により置換されていて
もよい。

〔従来の技術〕

レントデン造影剤は、多数の病気、例えば動脈硬化性血
管現象、腫瘍、梗基、腎臓及び尋出性尿路の病気の診断
で不可欠な助剤である。最初の製品が導入されてから多
大な進歩が為されてきた： （ａ）造影剤の化学毒性は、著しく減少した。臨床で使
用するために、副作用、例えば悪心、嘔吐、特定の循環
反応、葬麻疹、気管支痙堂及びその他のショックや死に
到るまでの症状の発現がより僅かであることが重要であ
る。薬理学的には化学毒性作用は、例えば静脈内注射に
よるＬＤ５゜とじて測定することができる。

これまで使用されてきた製品は非常に強力に高圧性（例
えば血液の浸透圧の８倍までの）であり、従つ【多数の
部分的に重い副作用、例えば血圧降下、心拍停止に到る
までの徐脈、血液−脳一柵の障害、強い痛み等を惹起し
た。新規造影剤は臨床で使用される濃度で血液の２〜３
倍の浸透圧を有するにすぎない。

従って造影剤の化学毒性及び高血圧性を下げられたが、
今日まで理想的な値は達成することはできなかった。

最新のいわゆる非イオン性造影剤でさえも化学毒性作用
に起因すると考えられるなお重い突発事故を起した〔マ
ククレナン（ＭｃＣ１θｎｎａｎ　｝、ラジオロジ−（
Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　）　１６２巻、１：１〜８（１９
８７）：’　ロウ−オスモラリティ・コントラストーメ
デア：プレマシズ・アンＶ＠ゾロミシズ（Ｌｏｗ−ｏｓ
ｍｏｌａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｅｄｉａ：Ｐ
ｒｅｍｉｓｅｓ　ａｎｄ　Ｉ’ｒｏｍｉｓｅｓ　）　’
　）。

これらの生成物の浸透性も、生理学的造影剤というため
には、まだあまりにも高すぎる。従って患者のうちのあ
る特定の割合の者が、この生成物を用いて検査する際に
強い痛みを訴えることは驚くに値しない〔１ペイン・ア
ンド・ヘモダイナミック・工７エクッ・イン・エイオー
ルトフエモラ・アンヤオグラフィー（Ｐａ１ｎａｎｄ　
ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ａｏ
ｒｔｏｆｅｍｏｒａａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ　）　’、
Ａｃｔａ　ＲａｃＬｉｏｌ、Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ２５、
　４：３８９〜３９９（１９８２ン　〕。

これらの課題は本発明により、水溶性の非常に親水性の
「非イオン性二量体」、すなわち２個のトリ沃素化芳香
族物質の結合から成る造影剤分子の合成によって完全に
解決される。この褌の物質は、先ず西ドイツ特許公開公
報第２６２８５１７号８Ｊ３細沓に記載された。それ以
来若干の非常に類似した構造物が、例えば西ドイツ特許
公開公報第２８０５９２８号、欧州特許第００２３９９
２号、第００４９７４５号及び第０１０８６３８号明細
書に記載されている。

非イオン性二量体は一般にレフト２フ診断で常九の全て
の濃度で体液と比較して高圧性ではない。更にこのａ類
の代表的な物質は非常に僅かな化学拵性を有するにすぎ
ず、すなわち静脈内注射により極めて高ＩＡ　ＬＤ５０
値が得られる。

これらの利点にも拘らず、非イオン性二量体を基礎とす
る造影剤は、これまでほとんど臨床上使用されなかった
。その理由は特定の特に重要な血管撮影法的検査に必要
な特に高濃度の溶液の粘度である。すなわち冠状脈管及
び室の選択的な血管撮影法的検査は、１Ｎ当り沃素３５
０■又はそれ以上を含有する造影剤溶液を用いてのみ実
施される。

その際、造影剤溶液は、非常に早い速度で長さ１００ｃ
ｍの非常に狭いカテーテルによって圧入せねばならない
。従って６７℃で１２〜１５ｃＰを有する溶液はもはや
ほとんど適さない。しかし種々の最新のレントゲン技術
で必要であるように非常に迅速な静脈内注射のためには
、非常に良好に総連性で粘性の僅かな造影剤が所望され
る。

非イオン性の二量体の造影剤の粘度は若干の要因に左右
されるが、その中で分子の沃素含量が非常に重要である
。沃素含量が増すと相応する分子の溶液の粘度は減少し
、同時にその水中の溶解度も減少する。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明の課題は、非常に良好な認溶性であり、水
溶性で、高い濃度で員数等張性であり、同時に粘性が僅
かである、高い沃素宮ｆを有する造影剤を提供すること
であった。

〔課題を牌決するための手段〕

公知技術に比べて比較的僅かな化学変化によ溶 って、その水溶液が卓越した認鵞性及び員数等張性の他
に１ａ当り沃素６００〜４００■の確度で、迅速な添加
並びに高濃度の溶液の適用で狭いカテーテルによって血
管造影で一般に使用することができるように十分低い所
望の粘度を有する、本発明による式Ｉの化合物が生じる
ことは意外であった。

本発明による化合物は、公知技術とは、構造的に各ベン
ゼン環に存在するカルバモイル基が同じものではなく異
なるものであることによって相違している。

従って本発明による一般式Ｉの化合物は、レントゲン造
影剤を製造するために、又はレントゲン造影剤で使用す
るために影を作る物質として非常に好適である。新規化
合物は、レン）ｆン造影剤で必要とされる全ての特性を
有する。

多くは非イオン性にも拘らず、非常に良好な水溶性であ
る。新規化合物は、血管造影、尿路撮影、を髄撮影、リ
ンホブラフイー及び椎々の体腔の描写及びその他の放射
線学的検査に好適である卓越した認容性のレントゲン造
影剤である。

若干のこれら化合物はその弱い中性の床により経口適用
及び肺に導入するために非常に好適である。

常用の造影剤に付随する苦い、悪心を惹起する味は、特
に胃腸撮影及び気管支撮影で重大な欠点と見なされる。

従って本発明は又、−最大Ｉの化合物を基礎とする新規
レントゲン造影剤に関する。本発明による一般式Ｉの化
合物を基礎とする新規レントゲン造影剤の製造は、自体
公知の方法で、例えば造影物質をガレヌス製剤で常用の
添加物、例えば安定剤、例えばナトリウムニブテート（
Ｎａｔｒｉｕｍｅｄｅｔａｔ　）　、カルシウム−ジナ
トリウムニブテート、生理的に認容性の緩衝剤、塩化ナ
トリウム等と共に静脈内適用に好適な形にすることによ
って、行われる。水性媒体中の新規レントゲン造影剤の
濃度はレントゲン診断法による。新規化合物の有利な濃
度及び用量は、濃度に胸しては、工５０〜５ＱＱｍｐ／
ｄの範囲であり、用量に関しては５〜５００Ｍである。

工１００〜４００〜／ａの確度が特に有利である。

更に本発明は一般式Ｉの化合物の製法に関し、これは自
体公知の方法で式■： 〔式中、Ｒ１′及びＲ２／はＲ１及びＲ２と同じものを
表わし、その際Ｒ１及びＲ２中に存在する遊離ヒドロキ
シル基は場合により保護された形で存在してもよく、ｘ
′は又と同じものか又はＸに変えられる置換分を表わし
、Ｒ５′は水素原子又は低級アルキル基を表わし、２は
反応性酸−又はエステル基を表わす〕のジカルボン酸−
ビス（（３’−力ルバモイル）−（５−クロルカルボニ
ル））−２，４，６−）リョードアニリドを、弐■： ＨＮ−Ｒ” Ｒ，、（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ３′及びＲ４／はＲ３及びＲ４と同じものを表
し、その際Ｒ３及びＲ４中に存在する遊離ヒドロキシル
基は場合により保護された形で存在してもよい〕の塩基
と反応させ、及び場合により引続き芳香族アシルアミノ
基をＮ−アルキル化し　Ｒ５が低級アルキル基である一
般式Ｉの化合物が所望される場合には、−数式■：Ｒ５
−Ｄ　　　　　　　（ＩＶ） 〔式中Ｒ５は低級アルキル基を表わし、Ｄは塩素−又は
臭素原子又はサルフェート基又はアルキルサルフェート
基を表わす〕の化合物と反応させ　Ｒ５がモノ−又はポ
リヒドロキシル基である一数式■の化合物がＰｆｒ望さ
れる場合には、−数式Ｖ： Ｄ 〔式中、Ａは水素原子又は炭素原子１〜４個及びヒドロ
キシル基１〜４個を有するモノ−又はポリヒドロキシア
ルキル基を表わし、ＢとＤは一緒にオキシド塊ヲ形成す
るか又はＢはヒドロキシ基を表わし、Ｄは塩素−又は臭
素原子又はサルフェート基又はアルキルサルフェート基
を表わす〕と反応させ及び化合物Ｉの基Ｘがメチレン基
を表わしかつ化合物Ｉ中に存在する全てのヒドロキシル
基が保護された形で存在する場合には、所望により好適
なヒＶロキシル化試薬と反応させ及び／又は保ａされた
ヒドロキシ基の保護基を除去することよりなる。

式■の化合物のアミド化反応用に基Ｒ１／　、Ｒ２／及
びＸ′中に存在するヒドロキシル基は、遊離又は保護さ
れた形で存在することができる。これらのヒドロキシル
基が保護された形で存在する場合には、中間的なヒドロ
キシル基保護に好適な、すなわち容易に尋人され、後で
再び容易に脱離されて最終的に所望の遊離ヒドロキシル
基を再び形成する全てのヒげロキシル保護基が挙げられ
る。エステル化、例えばベンゾイル−又はアシル−１特
にはアセチル基の導入による保護が有利である。好適な
保護基は又、エーテル基、例えばベンジル−、ジー及び
トリフェニル−メチル−エーテル基及びアセタール−及
びケタール基、例えばアセトアルデヒド及びアセト／で
ある。

反応性の酸−又はエステル基２として存在する両方のカ
ルボキシル基のアミｒ化は、好適な溶剤中で０°〜１２
０℃、有利には２０°〜１００°Ｃで行う。好適な溶剤
は特に極性溶剤、例えば水、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミｒ１ジメチルアセトアミド
、ヘキサメタボール、アセトン等及びこれらの混合物で
ある。アミド化反応で式■の化合物の反応した分子１個
当り、中和せねばならない酸２モルが（反応性の酸−又
はエステル基から）遊離するので、各反応性酸−又はエ
ステル基当り２当量の塩基が、有利には少なくとも１０
％の過剰で必要である。実際に実施するために溶解した
か又は懸濁した弐Ｈの出発化合物を少なくとも４．４当
にの弐■の塩基と又は少なくとも２．２当量の弐■の塩
基及び付加的に少なくとも２．２当量の■とは異なる塩
基（これはプロトン受容体として働く）と反応させる。

プロトン受容体としては有利には第三アミン、例えばト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又はジメ
チルアミノピリジン又は無機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム又は相応するカリウム塩及びそ
の水和物が使用される。反応経過中に生じる無機又は有
機塩は公知方法で、例えばイオン交換体を使用してか又
は公知吸着剤、例えばシアイオン（Ｄｉａｉｏｎ　）又
はアンノ々−ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）■ＸＡＤ
−２及び４を用いる濾過によって分離する。

場合により引続き行われる、式中Ｒ６が低級アルキル基
又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わす式Ｉ
の化合物への芳香族アシルアミノ基のＮ−アルキル化は
同様に当莱者に公知の方法により、例えば極性俗剤、例
えばアルカノール又はアルカンジオール、例えばメタノ
ール、エタノール又はプロパンジオール中でか又はポリ
エーテル例えばエチレングリコールエテルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル等又はその混合物
中で強い塩基、例えばナトリウム、カリウム又はその水
素化物のアルコラードの存在で行う。

Ｒ５が低級アルキルを表わす場合のアルキル化剤として
は、−数式ＩＶ　（Ｒ’−Ｄ　）の化合物、例えばアル
キル−ハロゲン化物又はアルキル硫酸塩又はその類似物
が使用され、例えばＢ５＝メチルを有する式■の化合物
用には沃化メチル、臭化メチル又は硫酸ジメチル又はＲ
５−エチルを有する式■の化合物用には臭化エチル、沃
化エチル又は硫酸ジエチルが使用される。Ｒ５がモノ−
又はポリヒドロキシアルキル基を表わす式■の化合物を
製造するために、−数式Ｖ：Ｄ 〔式中、Ａは水素原子又は０Ｈ２０Ｈ基を表わし、Ｂ及
びＤは一緒にオキシド環の酸素原子を表わすか又はＢが
ヒドロキシ基を表わし、Ｄは塩素−又は臭素原子又はサ
ルフェート−又はアルキルサルフェート基を表わす〕の
アルキル化試薬、例えばクロルエタノール、アルキレン
オキシド、クロルプロパンジオール−（２，３）又ハ２
゜６−オキジドブ目パノールを室温〜８０℃の温度で、
有利には２０°Ｃ〜６０℃で使用する。その際アルキル
化試薬及びアルコラードは過剰に使用する。後処理する
ために室温に冷却した後常法で後処理し、イオン交換体
を用いて脱塩する。

その他のアルキル化法は　Ｒ５が水素原子を表す化合物
工を中間的に保護されたヒドロキシ基と反応させること
である。これは例えばアミド化で既に記載したように常
法により、再び容易に脱離可能な基を導入することによ
って、例えばエーテル化によって（例えばトリフェニル
メチル基の導入）行われる。

ヒドロキシ基保護は、例えばアセトアルデヒド、アセト
ン、２，２−ジメトキシプロパン又はジヒドロピランを
用いてケタール化又はアセタール化によって行うことも
できる。

中間的に導入された保賎基を抜根脱離して最終的に所望
されるヒドロキシル基を遊離させることは、同様に、既
に記載の方法により行われる（罰記診照）。

Ｘがヒドロキシメチレンを表わす本発明による式■の化
合物を製造するために、Ｘがメチレン基を表わし存在す
る全てのヒドロキシル基が保ａされた形で存在する式Ｉ
の化合物を好適な試薬、例えば四酢酸鉛又は四安息香酸
鉛でヒドロキシル化して酸化するのが有利であるが、そ
の際、不活性溶剤、例えばジオキサン、無水酢酸又はプ
ロピオン酸を使用し、反応は６０℃〜１００℃で有利に
は８０℃〜１００℃で実施する。引続き所望によりヒド
ロキシ保護基を再び脱離する。Ｘ′中に含有されるハロ
ｌ’７ｔｋ、換分を自体公知の方法で、例えば極性溶剤
中で温度２０〜１２０℃で低級カルボン酸のアルカリ−
又は銀塩の作用によってヒドロキシ基に震えることもで
きる。−数式■の化合物を合成するために自体公知の方
法で例えば下記の製造方法で詳説するように、例えは５
−ニトロイソフタル酸−モノエチルエステルから製造す
ることができる： ａ）　　５−ニトロ−イソフタル酸−モノ−（２゜３−
ジヒドロキシ−プロピル）−アミド５−ニトロ−イン７
タル酸−モノエチルエステル２３９，９（１モル）及び
アミノプロパンジオール−２，３２００，４ｇ（２，３
モル）を２時間、約２００　ｘｍＨｇ、及び９５℃で攪
拌し、その除虫じるエタノールを分溜する。先ず存在す
る懸濁液から、透明な溶融物が生成する。反応は前記時
間後に完結している。溶融物を水１１中に溶かし、溶液
を３０分間６０℃で活性炭２４ｇと共に攪拌し、濾過し
、濾液を濃塩酸で酸性にしてｐＨｉにし、真正物質（ａ
ｕｔｈｅｎｔｉａｃｈｅｒＭａｔｅｒｉａｌ　）を接種
する。室温で１５分以内に生成物が完全に晶出する。こ
れを吸引濾過し、水２５０プで洗浄し、真空中で５０℃
で乾燥する。収量は２６０．９　（０，９１４モル）−
理論値の９１．４％である。

ｂ）　　５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−
アミＶ ５−ニトロ−イソフタル酸−モノ−（２，３−ジヒドロ
キシ−プロピル）−アミド２８４．２．！ｉ’（１そル
）を３３％のアンモニア水１００Ｍを添加することによ
って水１１中に溶かし、２０％のパラジウム−炭酸カル
シウム４ｇを添加し、溶液又は懸濁液を内容５１のオー
トクレーブ中で１時間かかつて水素添加して相応するア
ミン化合物にする。水素圧は始めは４０バール、終りに
は６バールである。温朋はその間に４５°Ｇに上昇する
。触媒を濾別し、中間生成物５−アミノ−イソフタル酸
−モノ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
が溶解している濾液を沃素化反応に使用する。そこで溶
液を濃塩酸で酸性にし、８０°Ｃに加熱し、１時間以内
に４ＮのＮａＩＣ１２溶＆１／（４モル）を加える。

添加終了後、引続き６時間この温度に保ち、次いで熱を
遮断し、１０時間後攪拌する。この時に生成物は晶出す
る。これを吸引濾過し、水１１１に懸濁し、沃化カリウ
ム１澱粉紙がマイナスの反応になるまでＮａ　２８２０
　ｙ、を加え、結晶を吸引濾過し、水２１！に懸濁し、
３２％の水酸化ナトリウム溶液を添加することによって
溶解し、活性炭６０ｇと共に１時間５０°〜６０℃で攪
拌し、濾過し、濃塩酸で酸性にし、再び晶出させる。結
晶を１０時間後吸引濾過し、５０℃で真空中で乾燥する
。収量は４８６．６　Ｆ　（０，７７モル）−使用した
ニトロ化合物に対して理論値の７７％である。

０）　　５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノーＣ２，５−ジアセトキシ−プロピル）−
アミド ５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソ７タル酸−
モノ−＜２．３−ジヒドロキシ−プロビル）−アミ）Ｆ
２Ｏ３，Ｆ（０，４７５モル）を酢酸エステル１．４１
中に＠濁させ、無水酢酸１７８．０７ｇ（１，７４モル
）及び４−ジメチルアミノピリジン５．７　、Ｆ　（４
７，５ミリモル）を加え、混合物を加熱沸騰させる。懸
濁液は溶液に変わり、これから生成物が迅速に沸騰熱で
晶出する。アセチル化は１時間後に完了している。

過剰の無水酢酸をエタノールの添加により酢酸エステル
に変え、室温に冷却し、結晶を吸引濾過し、酢酸で洗浄
し、５０℃で真空中で乾燥する。収量は３００．２．９
　（０，４２モル）−理論値の８８．４％である。

ｄ）　　５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソ７
タル酸−（２，３−ジアセトキシ−プロピル）−モノ−
アミド−クロリド ５−アミノ−２，４，６−トリヨード−インフタル酸−
モノ−（２，３−ジアセトキシ−プロピル〕−アミド３
２０　＆　（０，４５モル）を１゜２−ジクロルエタン
１１に懸濁し、塩化チオニル１０７．１　ｇ（０，９モ
ル）を添加し、沸騰温度に加熱する。約３０分後に透明
溶液となり、５０分後に反応は完了している。室温に冷
却し、５％の炭酸水素ナトリウム溶液５ノと共に１５分
間擾押し、相を分離し、有機相を蒸発濃縮する。無定形
生成物３１５．９　（０，４３モル）−理論値の９５．
６％が得られる。

ａ）　　５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソ７
タル酸−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド ５−アミノ−２，４，６−１リョードーイソフタル酸−
（２−ヒドロキシ−エチル）−モノアミド（西ドイツ特
許公開公報第１６４３４４０号明細書）　１２８．８　
ｇ（、２００ミリモル）をジオキサン１．２ノ中に懸濁
させ、無水酢酸６１．２５ｇ（６００ミリモル）及び４
−ジメチルアミノピリジン２．４４　、＠　（２０ミリ
モル）を添加し、懸濁液を８０℃で攪拌する。約２時間
後はぼ透明の溶液となり、反応は完了している。１２時
間室温で攪拌する。生成物が晶出する。吸引濾過し、ジ
オキサンで洗浄し、５０℃で真壁中で乾燥する。収量は
１２２．７　ｇ（１９０，５ミリモル）−理論値の９５
．３％である。

ｂ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イン７タル
酸−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド−クロリ
ド ５−アミノ−２，４，６−トリヨートーインフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド１１７．２９
　（１８１，９４ミリモル）ｔ−ジクロルエタン５８６
ｄ中に懸濁させ、塩化チオニル６４．９４　Ｆ　（５４
５，８２ミリモル）を添加し、懸濁液を加熱沸騰する。

４５分後透明溶液となり、５５分後にこの溶液から生成
物のスルフィニルイミドが沈澱し始める。２時間後に反
応は完了している。室温に冷却し、結晶を吸引濾過し、
ジクロルエタン４００ゴ中に懸濁させ、この懸濁液に炭
酸ナトリウム１０水和物４９．４　、Ｆ（１７２，７ミ
リモル）を添加し、懸濁液を室温で５時間攪拌する。次
いで固体を吸引濾過し、テトラヒドロ７ラン１１と共に
２時間煮沸する。

その際生成物は溶液となり、無機塩が不溶性のまま残溜
する。テトラヒドロフラン溶液を約５００ゴに濃縮する
が、その際生成物が凸状で析出する。収量は、１０６．
７３Ｆ（１６１ミリモル）−理論値の８８．６％である
。

−数式Ｈの化合物への次の二量体化は、文献上公知の方
法により（例えば欧州特許 第００３３４２６号明細書）行う。

例　　１ マロン酸−ビス［３−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メ
ｆループロピルカルバモイル）−５−（２，３−ジヒド
ロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨ
ード−Ｎ−メチルアニリド〕 ａ）　　マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−２，
４，６−２，４，６−トリヨード−５−（２，３−ジア
セトキシ−プロピルカルバモイル）−アニリド〕５−ア
ミノ−２，４，６−２，４，６−トリヨード−インフタ
ル酸−（２，３−ジアセトキシプロピル）−アミド−ク
ロリド７９．３，９（１０８ミリモル）をトルエン２５
０ＩＩＬｌ中に溶かし、溶液を９０°に加熱し、塩化マ
ロニル８．８１　、！ｉ’　（５０ミリモル）を添加す
る。明るｈ凸状沈澱物が直ちに生じる。

１５分後に熱を除去し、バッチを室温にする。

島状反応生成物を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、５０
℃で真空中で乾燥する。収量は６９．８ｇ（４５，４ミ
！Ｊモル）−理論値の８４．１％である。

ｂ）マロン酸−ビス〔３−（２，３−ジヒＰロキシーＮ
−メチループロピルカルバモイル）−５−（２，３−ジ
ヒドロキシ−ブロールカルバモイル）−２，４，６−ト
リヨード−アニリド〕マロン酸−ビス［３−１０ルカル
ボニル−２゜４．６−２，４，６−トリヨード−５−（
２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−アニ
リド〕６５　Ｎ　Ｃ４２，３ミリモル）をアセトン６５
０ゴ中に溶かし、炭酸ナトリウム１０水和物３６．３１
！（１２６，９ミリモル〕及びＮ−メチル−アミノプロ
パン−ジオール−２，３１３，３，？（１２６，９４１
７モル）を加え、懸濁液を２時間還流煮沸する。次いで
反応混合物を室温に冷却し、固体沈澱物を吸引濾過し、
濾ｇを蒸発凝縮し、残渣を水６０ＯＮに溶解し、Ｐ）（
調整下に濃水酸化す）　ＩＪウム溶液で鹸化し、塩酸で
中和し、イオン交換体を用いて脱塩する。イオン交換体
からの水性溶離物を蒸発乾固させる。収量は５８．６２
　、Ｐ　（３８，９ミリモル）−理論値の９２％である
。無定形固体。

Ｃ）マロン酸−ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（２，３−１
ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−ト
リヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ナトリクムＬ４８１６４．３ミリモル）をメタノール６
２１ｄ中に溶かし、溶液にプロパンジオール−１，２６
２ｍを加え、この浴液にマロン酸−ビスＣ３−（２，３
−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）
−５−＜２．５・−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイ
ル）−２，４，６−トリヨード−アニリド〕２３．１　
Ｆ　（１５，３ミリモル）ｔ−溶かし、４時間５０℃で
攪拌する。次いでメタノールヲ常圧で分溜し、硫酸ジメ
チル７．７２＆（６１，２ミリモル）を添加し、２０時
間５０℃で攪拌する。次いで反応溶液を室温に冷却し、
アセトン１１中で沈澱させ、沈澱物を吸引濾過し、水中
に溶かし、イオン交換体で脱塩する。溶陥物を蒸発濃縮
し【無定形固体にする。収量は２１．１２９（１３，８
ミ’）モル）−理論値の９０％である。

例　　２ マロン酸〜ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピ
ルカルバモイル）−５−（ビス（２−ヒドロキシエチル
）−力ルバモイル］−２，４゜６−トリヨード−Ｎ−メ
チル−アニリド）ａ）マロン酸−ビス（３−（２，３−
ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−［ビス（
２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル〕−２，４，６
−トリヨード−アニリド） マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−２゜４．６−
トリヨード−５−（２，３−ジアセトキシ−プロピルカ
ルバモイル）−アニリド〕１５３．７．！ｉ’（１００
ミリモル）を室温でアセトン１５３７ゴに溶解し、溶液
に炭酸ナトリウム・１０水和物８５．８４　、！ｉｉ’
　（３００ミリモル）を加え、この懸濁液に約１５分間
でアセトン１００ν中のジェタノールアミン６１゜５４
ｇ（３００Ｍ）の溶液を滴加する。次いで懸濁液２１．
５時間還流煮沸する。この時間の経過後、反応は完了し
てｂる。固体の液底体を吸引ｌｄ過し、１１１ｇ、を濃
縮して油状物にし、この油状物を水３００　ｍｌ中に溶
かし、５０℃で３２％の水酸化ナトリウム溶液を用いて
、−値が１２のままであり、薄層クロマトグラフィーで
アセテート基の完全な鹸化が示されるまで、Ｐ）′１１
２で保つ。水溶液を塩酸水浴液で中和し、イオン交換体
で脱塩する。

水性溶離物を蒸発乾固させる。収斂は１３０ｇ（８６，
３ミリモル）−理論値の８６．６％（無色の無定形固体
として）である。

ｂ）マロン酸−ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−［ビス（２−ヒドロキシエ
チル）−カルバモイル〕−２，４，６−トリヨード−Ｎ
−メテルーアニリＩ ナトリウム４．６　、ｌｉ＋　（、２００ミリモル）を
メタノール２００ｄ及びプロノぐンジオールー１，２２
００１ｎｔから成る混合物中に溶かし、この溶液にマロ
ン酸−ビス（３（２，３９ヒドロキシ−プロピルカルバ
モイル）−５−Ｃビス（２−ヒｒｃｘキシエチル）−力
ルバモイル〕−２゜４．６−トリヨード−アニリド）　
７５．３　＆（、５０ミＩＪモル）を添加し、６時間５
０°Ｃで攪拌し、次いでメタノールを常圧で分溜゛する
。その後反応溶液に沃化メチル２８．６７．９　（２０
０ミリモル）を加え、２４時間５０℃で攪拌する。

その時薄層クロマトグラフィーにより完全な反応が示さ
れる。反応溶液を室温に冷却し、アセトン２１中で攪拌
し、生成物の無定形沈設物を吸引濾過し、水中に溶かし
、溶液をイオン交換体で脱塩する。蒸発乾固した水性溶
離物から、無色無定形の固体６０．２　ｇ（、３９，２
５ミリモル）−理論値の７８，５％が得られる。

例　　３ マロン酸−ビス（３−（２，３、−ジヒドロキシ−プロ
ピルカルバモイル）−５−１：　（Ｉ　Ｒ８＃２ＳＲ）
−２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピ
ル−カルバモイル］−２，４゜６−トリヨード−Ｎ−メ
チル−アニリド）ａ）マロン酸−ビス（３−（２，３−
ジヒドロキシ−プロぎルカルパモイル）−５−（（ＩＲ
８゜２ＳＲ）〜２，６−シヒドロキシー１−ヒドロキシ
メチルプロピル−カルバモイル）−２，４゜６−トリヨ
ード−アニリド） マロン酸−ビス〔６−クロルカルボニル−２゜４．６−
２，４，６−トリヨード−５−（２，３−ジアセトキシ
−プロぎルカルバモイル）−アニリド〕１５３．７１（
１００ミリモル）を室温でアセトン１．５２１中に溶か
し、炭酸ナトリウム−１０水和物８５．８４．９　（３
００ミリモル）及び６−アミノ−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキシエビノー５−オール４８．３６　、！ｉ
’　（３００ミリモル）を添加し、２時間還流煮沸する
。次いで反応混合物を室温に冷却し、固体沈澱物を吸引
濾過し、濾液を蒸発眞鮎し、残流を水３００ゴ中に溶か
し、ＰＨ脚整下に５０℃でアセテート基をｐＨ１２でか
つケタールｔ−ｐＨ１で加水分解する。

引続き溶液を中性にし、イオン交換体で脱塩する。水性
溶離物を蒸発乾固し、無定形固体１３４．２８　ｇ（８
７，３ミリモル）−理論値の８７．６％が得られる。

ｂ）マロン酸−ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−プ
ロピルカルバモイル）−５−（（ＩＲ８，２ＳＲ）−２
，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメテルプロビルー
カルパモイル〕−２゜４．６−トリヨード−Ｎ−メチル
−アニリド）ナトリウム９．２　、！ｉ’　（４００ミ
リモル）をメタノール４００ゴ及びプロパンジオール−
１，２４０ＯＮから成る混合物中に溶かし、この＃液に
マロン酸−ビスｔ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピ
ルカルバモイル）−５−Ｃ（ＩＲ８゜２ＳＲ）−２，３
−ジヒーロ″キシー１−ヒドロキシーメｆルプロビルー
力ルバモイル：］−２゜４９　６−）！ｊＥｌ−）−７
ニリ）Ｆ）１５３．Ｅｌ（１００ミリモル）全添加し、
３＃間５Ｑ℃で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分溜
する。

更に、反応溶液に沃化メチル５７．３５　Ｆ　（４００
ミリモル）を加え、２４時間５０℃で攪拌する。

その際、薄層クロマトグラフィーは完全な変換を示す。

反応溶液を室温に冷却し、アセトン４１中で攪拌し、生
成物の無足形沈澱を吸引濾過し、水中に溶かし、水溶液
をイオン交換体で脱塩する。蒸発乾固した溶離物から、
無色無定形の固体１１６．８４１！（７４，６ミリモル
）−理論値の７４．６％が生じる。

例　　４ マロン酸−ビス［３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
エテル−カルバモイル）−５−（２゜６＋ゾとドロキシ
−プロピル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕 ａ）　　マロン戚−ビス［３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−エチル−カルバモイル）−５−（２，３−ジヒ
ドロキシ−ノロビル−カルバモイル）−２，４，６−ト
リヨード−アニリド」マロン販−ビスＣ５−１０ルカル
ポニル−５−（２，３−ゾアセトキシーデロピルー力ル
バモイル）−２，４，６−トリヨード−アニリド〕１５
６．７１１ＬｌＯミリモル）τミーでアセトン１．５２
１：溶解し、抜改ナトリクム・１ｕ水和物８５．８４　
Ｉｌ（３００ミリモル）及びＮ−メチル−エタノールア
ミン２２．５３！１（３０Ｕミリモル）Ｔ：添加し、２
時間還流煮那する・久匹で悪濁液ｔ−宣温に冷却し、固
体沈澱切τ吸引−通し、濾液を蒸発凝縮させ、残渣全水
６υυａ中ｉＣ浴かし、４ａｌ＃整下Ｖこ５０°Ｃでア
セテート基を−２で鹸化する。引続き浴液を中和し）イ
オン交侠体で脱塩する。水性浴−吻を蒸発乾固させると
、無巳燕定形の固体Ｉ　Ｕ　９．ｉ　＆　（７５，５ミ
リモル）＝理−値の７５．５５６が得られる。

ｂ）マａン酸−ビス〔６−＜２−ヒドロキシ−Ｎ−，７
１チル−エチル−カルバモイル）−５−（２，３−ゾピ
ドロキシーゾロビル力ルパモイル）−２，４，６−トリ
ヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチルクーアニリド〕 ナトリウム４．２９　＆　（１８６，７６ミリモル〕を
メタノール１９６ＩｒＬｌ及び！ロバンゾオールー１＠
２　　１９５１１Ｌｌ■混曾吻中にｄカ島し、マａン威
−ビス（３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−エチル−
カルバモイル）−５−＜２．５−ジヒドロキシ−プロビ
ルカルバモイル）　−２、４゜６−トリヨード−アニリ
ド）　６４．５　！ｙ（４４，４６ミ’）モル）Ｔ：麻
調し、浴欣ｔ６時閾５０゛Ｃで攪拌し、択いてメタノー
ルを冨圧で分溜する。欠いて反応溶液にクロルエタノー
ル１４．６１　ｙ（１７７，８４ミリモル）を加え、２
４時間５０゛Ｃで攪拌する。その際、薄ノークロマトグ
ラフィーは完全な変換を示す。反応溶液を室温に冷却し
、アセトン６１中で攪拌し、生成物の無定形沈設を吸引
議遇し、水中に俗かし、水溶′ｔ＆、−ａ：イオン５！
、換体で脱塩する。蒸発乾固した溶艦吻から燕８席定形
の固体５１．５７．９（３３，６８ミリモル）＝理論１
直の７５，７％が侍らルる。

例　　５ マロン醒−ビス［３−（２，３−ゾヒドロキシーＮ−メ
？ループロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
シーエチルー力ルパモイルン−２，４，６−トリヨード
−Ｎ−メチル−７二リ　ド〕 ａ）　　マロン酸−キス〔６−クロルカルボニル−２，
４，６−トリヨード−（２−アセトキシ−エチルカルバ
モイル）−アニリド　　　　　　・５−アミノ−２，４
，６−トリヨード−イソ７タル酸−（２−アセトキシ−
エチル）−モノアミド−クロリド１５５．９　、？　（
２５５，４ミリモル）ｔ−室温でジオキサフッ８０ａ中
に懸濁させ、溶液が生じるまで８０℃に加熱する。これ
ｉ’（塩化マロニル２０．３２　Ｉｉ（１４１・２ミリ
そル）を添加し、１２時間８０”０で攪拌する。この時
生成物が反応溶液から医第に晶出する。これ−ｒ：Ａ温
に冷却し、結晶を吸引！１通し、ジオキサンで洗浄し、
５０”Ｃで真仝中で２４時間乾床する。

収量は１２３．２６　、＠　（８８，５ミリモル〕士埋
崗１直の７５．２　％でめるＯ ｂ）マロン戚−ビス［３−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−プロピル−カルバモイルノー５−（２−ヒト
ａキシ−エチルカルバモイル〕−２，４，６−トリヨー
ド−アニリド〕マロン酸−ビス〔６−クロルカルボニル
−２゜４．６−トリヨード−（２−７セトキシーエチル
カルパモイル）−アニソ）’、１６９．６４ＩＩ（５０
ミリモル）をジメチルホルムアミド１υ５ａ中に溶かし
、室温でこのｍｇ、に、Ｉ）ＭＦｉ［ｌｄ中に溶かした
Ｎ−メチル−アミノプロパンジオール−１，２１５，７
８１１Ｃ１５０ミリそル）及びトリエチルアミン１５．
１８Ｆ（１５０ミリモル）から成る混会物ｔ−滴加する
。室温で４時間攪拌した後、反応は完了している。トリ
エチルアミンの塩酸塩を濾別し、濾液七塩化メチレン２
ノ中で３ｙｔ拝し、生成物の沈澱物を吸引−通し、水２
００Ｍ中に解かし、（−Ｏｄ’ａｋ５０−Ｃで−１２で
鹸化し、塩酸で中和し、イオン交尿体で脱塩する。蒸発
乾固した俗離＊ρ為ら、燕巳燕定形の固体５６．１　＃
　（３８，８ミリモル）＝理騎１ｆｉの７７６６優が得
ら几る。

リ　マロン戚−ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−ゾロビル−カルバモイル）−５−（２−ヒド
ロギシーエチルカルパモイル）−２，４，６−トリヨー
ド−Ｎ−メチルーアニリ　　ド　〕 ナトリウム４．６１（２００ミリモル）ｔメタノール２
ＵＤ／ｄ及びプロパンジオール−１，２２００１１Ｌｌ
から成る混曾物中に譜かし、溶液にマロン酸−ビス（３
−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−）ｆループロピル−カ
ルバモイル）−５−〔２−ヒドロキシ−エチルカルバモ
イル）−２゜４．６−トリヨード−アエリド〕７２・３
Ｉ（５０ミリモル）ｔ−添加し、溶’Ｍ！１ｔ−５時間
５０℃で攪拌し、次ｉでメタノールを常圧で分溜し、沃
化メチル２８．．１（２００ミリモル）を添即し、２４
時間５０℃で攪拌する。薄層クロマトグラフィーによれ
ば反応はこの時間の後で完了している。反応溶液を室温
に冷却し、アセトン３１中で攪拌し、生成物の沈＃き吸
引ＩＪ１１遇し、水中に溶かし、水溶液ｔイオン交換体
で脱塩する・蒸発乾固した浴−物は、黒色無定形の固体
６０．０６　ｌＩＣ３９，１５ミリモル）；理論値の７
８．３−を含有する・ 例　　６ マロン酸−ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−フロビ
ルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキジエチル−カル
バモイル）−２ｊ４．６−トリヨード−Ｎ−（２ｔ３−
シヒドａキシ−プロピル）−アニリド） ａ〕　マロン赦−ビス（３−（２，３−ジヒドロキシ−
プロビルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル
−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード−アニリド
） マロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−２゜４ｓ６−
１’リョードー５−（２，３−ジアセトキシプロピルカ
ルバモイル）−アニリド）　１００９（６８・４５ミリ
モル）ｔアセトン１０００ＩＬｔ中に溶かし、溶液に脚
数ナトリウムー１０水和物５９・５４９（２Ｌ１８．１
ミリモル〕を加え、このＭＰＡ液に約１５分間で７七ト
ン５（１７中に篩かしたエタノールアミン１１．２９　
、！ｉ’　（１８４，８２ミリモル）ｔ−滴加する。ア
ミンの砥ｍ終了後、懸８１液を２時間還流魚節する。薄
層クロマトグラフィーによれば、その際反応ゼよ完了し
ており、生成物は無機塩の沈澱物中に存在する。沈澱物
を吸引濾過し、水中に懸濁させ、水に農浴注の中間生成
物を吸引２！ｆ瑚し、ｇ献浅渣を水中に懸濁させ、水酸
化ナトリウム溶液で絨化し、中和し、水溶液をイオン交
換体で脱塩し、溶離物を蒸発乾固する。収量は、無８無
定形の固体として８４．７３．９　（５９，７６ミリモ
ル）＝理論値の８７．３チである。

ｂ）マロン酸−ビス（５−＜２．５−ジヒドロ中ジープ
ロピルカルバモイル＞−５−（２−ｉドロキシエチル−
カルバモイル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ　−（２
＃　３−ジヒドロキシ−プロビル）−７ニリドＪ ナトリウム９．２　！Ｉ（４００ミリモル）ｔ−メタノ
ール４［］ＱＩｎｌ及びプａパンゾオールー１，２４［
ＪＯｊｄから成る混会物中に溶かし、この溶液にマロン
酸−ビス（５−Ｃ２，５−ジヒドロキシ−プロビルカル
バモイル）−５−Ｃ２−ヒドロキシエチル−カルバモイ
ル）−２，４，６−トリヨード−７ニリド）１４１．８
．ｆ（１００ミリモル）を添加し、３時間５０°０で攪
拌し、次いでメタノールを常圧で分溜する。反応浴液に
クロルプロパンジオール−２，５５２，８６１１（６０
０ミリモル）ｔ−加え、２４時間５０°で攪拌する。反
応は薄ノークロマトグラフィーによれば完了している。

後地理するために反応浴液をアセトン４Ｉｌ中で攪拌し
、生成物の沈＃を吸引濾過し、水中に溶かし、イオン交
換体で脱塩し、水性靜離物を蒸発乾固する。Ｓ色点定形
の固体として１２７．２＆（８１−２ミリモル）；生成
物の理餉値の８１．２％が得られる。

例　　７ ヒドロキシマロン戚−ビス（３−（２＃３”Ｐヒドロキ
シ−プロピルカルバモイル）−５−（２−？：）”ｅｌ
Φジエチル−カルバモイル）　−２゜４１６−トリヨー
ド−Ｎ−（２１３−ゾしドロキシ−プロピル）−アニリ
ド〕 ａ）　　アセトキシマロンば一ビス［３−／クルカルボ
ニル−２，４，６１リヨードー５−　（２゜３−ジアセ
トキシ−プロピル−カルバモイル）−アニリド〕 ５−アミノ−２，４，６−２，４，６−トリヨード−イ
ン７タルｆｌＲ−Ｃ２，５−ジアセトキシプロピル）−
アミド−クロリド７３．４．９（１０（Ｊミリモル）を
トルエン２５０ｄに浴解し、靜欣ｆ、９０℃に加熱し、
アセトキシマロン酸ジクロリドＣ７（ラキオーネ（Ｅ’
１ｌａｏｈｉｏｎｅ　）その他、ｒＡＣ！８７２　合４
１０（１９５０｝、Ｏ−アセチル−ラクチルクロリドと
同様にして装造した）１ｔ１．１２．Ｖ（５５ミリモル
）を師加する。直らＶζ生成物の！ｙｌ伏沈ｍ物が生じ
る。１５分仮に温浴を除去し、息鑓に冷却し、結晶金吸
引ａ１遍し、トルエンで洗浄し、５０°で真空中で乾燥
する。収量は５５．９７ぴ（３６，９ミリモル）；理−
値の７６・８チである。

ｂ）　　ヒドロキシマロン戚−ビスＣ３−Ｃ２，５−ジ
ヒドロキシ−プロビルカルバセイル）−５−（２−辷ド
ロキシエテルーカルバモイル）−２，４，６−トリヨー
ド−アニリド〕 ア七トキシマロン一一ビス（３−（２，３−ゾアセトキ
シーノロビルカルバモイル）−５−クロルカルボニル−
２，４，６−ト！Ｊヨード−アニリド〕８４．９５．９
（５６ミリモル）をジオキサン１７〇−中に靜かし、炭
酸ナトリウム・１０水和物４１．６６ｇ（１４５，６ミ
リモル〕及びエタノールアミン８．９．９　（１４５，
６ミリモル）を添加し、２時間還流蕉沸する。次いで反
応混合物を室温に冷却し、沈ａ物を吸引ｍ過し、濾液を
蒸発磯縮させ、残渣を水２５０１１ＬｊｉＣ溶解し、ｐ
ｆ（調整下に５０℃で磯水酸化ナトリウム溶液で鹸化し
、塩酸で中和し、イオン交換体で脱塩する。水性藩離物
を蒸発乾固させる。収量は７１．９　（４９，５ミリモ
ル）＝理陶１直の８８．４％である。

０）　　ヒト京キシマロン戚−ビス〔３−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロビル−カルバモイル）−５−（２−ヒ
ドロキシエチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨ
ード−Ｎ−（２１３−ゾヒドロキシープロビル〕−アニ
リド〕 ナトリウム４．６　、ｉ？　（２００ミリモル）七メタ
シ ノール２００／ＭＡびプロバンズオール−１，２２００
−から成る混合物中に浴かし、この靜液にヒドロキシマ
ロン戚−ビスＣ５−＜２．５−ジヒドロキシ−プロビル
−カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル−カル
バモイルツー２１４−６−２，４，６−トリヨード−フ
ニリド）　７　Ｌ７　、Ｆ（５０ミリモル）を添加し、
３時間５０℃で攪拌し、次いでメタノールを常圧で分溜
する。引続き反応溶液にクロルプロパンジオール−２゜
３　１６．４３１１５０ミリモル）を加え、２４時間５
０℃で攪拌する。後処理するために塩化メチレン３ノ中
で攪拌し、沈澱物を吸引濾過し、水２００ｄ中に溶かし
、イオン交換体で脱塩し、溶−物を蒸発乾固させ、残渣
を５０゛ＯでＸ９中で乾燥させる。収量は６０．９１　
！ｉ（３８，５ミリモル）＝理ｋｉ値の７７％でめる。

例　　８ ヒドロキシマロン酸−ビス６３−（２−ヒドロキシ−１
−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（２
，３−ジヒドロキシ−プロビル−カルバモイル）−２，
４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−７ニリド９ ａ）　　とドロキシマ日ン酸−ビス８５−（２−ヒトａ
キシ−１−とドロキシメチルエチル−カルバモイル）−
５−（２，３−ゾヒドロキシープロビルーカルパモイル
）−２，４，６−１リヨードーアニリド９ ７喰トキシ−ｖｅ＋ｙ＃１．−ヒ、ｑａ　３−　（２＊
　３−ジアセトキシ−プロビル−カルバモイル）−５−
クロルカルボニル−２，４，６−ト！Ｊヨード−アニリ
ド”７５．８６！１（５０ミリモル）をジオキサン１５
０１Ｌｔ中に溶かし、炭はナトリウム・１０水和物５７
．２　＆　（１３０ミリモル）及びセリノール１１．８
４＆（１３０ミリモル）を鉦加し、２時間Ｒ流煮那する
。久いで反応混台妨ｔ−麿温に冷却し、固体を吸引濾過
し、濾液を蒸発端線させ、！Ａ渣を水２５０ＴＬｔ中に
浴かし、−調整下に５０℃で噴水酸化ナトリウムｄ液で
鹸化し、塩酸で中和し、イオン交換体で脱塩する。

蒸発乾固した水性溶離物は、無色固体６４．６２９（４
６・２５ミリモル）＝＝＋理論値の８６．５％を含有す
る。

ｂ）　　アセトキシマロン酸−ビス’６−（２−７セト
中シー１−アセトキシメチルエチル−カルバモイル）−
５−（２，３−ジアセト中シープａビルーカルバモイル
）−２，４，６−トリョ−ドー７ニリド９ ヒドロキシマロン酸−ビス’３−（２−ヒドロキシ−１
−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（２
，３−ゾヒドロキシープロ？ルーカルバモイル）−２，
４，６−トリヨード−アニリド９１１２．０６．＠　（
７５ミリモル）ｔ−酢酸エステル５００ｄ中に懸濁させ
、無水酢酸１３７．８　、Ｆ　（７，３５モル）及び４
−ツメチルアミノ−ピリジン１．６５Ｎ　（１３，５ミ
リモル〕ｔ−添加し、５時間還流煮郵する。その際透明
ｄ液が存在し、反応は定盆的でめる。この溶液にエタノ
ール３１．１１０．６７５モル）ｔ−加え、更に１時間
還流蕉沸する。次いで溶剤を完全に分溜し、残渣を水３
００−と共に撹拌し、その際沈澱する固体Ｏ生Ｍ、物を
奴引濾通し、乾燥させる。収量は１１５．６１ｉ（６１
，７ミリモル〕＝理論値の８２．５　Ｔｏ・ ａ）　　ヒドロキシマロン酸−ビス”３−（２−ヒドロ
キシ−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−
５−（２，３−ゾヒドロキシープａビルーカルバモイル
）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド９ ナトリウム４．６９（２００ミリモル）をメタノール２
００ｄ及びエチレングリコールジメチルエーテル２００
１ｄρ島ら成る混曾吻中に浴かし、アセトキシマロン酸
−ビス”３”（２−７４）キシ−１−７セトキシメチル
エチルーカルバモイルンー５−（２，３〜ゾアセトキシ
ープａビル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード
−アニリドＱ９５．６２ＪＩ’を添ＥＩＪ　Ｌ、６時１
司５［Ｊ−０で撹拌し、次いでメタノールを常圧で分Ｗ
Ｌ、残留する藩液に沃化メチル２１．３　、Ｓ？（１５
０ミリモル）ｔＭ＆加し、２４時間５０’Ｏでゴに拌す
る。

次いで反応溶液ｔ−濾通し、ｌ１１１！赦を黒発纜４さ
せ、！ｊ４渣を水中に懸濁させ、水酸化ナトリウムｄ准
で鹸化し、中和し、ｆｔｊａｔ−イオン交侯体で脱塩し
、溶離物を蒸発乾固させる。黒色固体５５．２５１　（
３６，３ミリモル〕−理論臘の７２．６％が得られる。

例　　９ ヒドロキシマロン酸−ビス［３−（２−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−エチルカルバモイル）−５−Ｃ２，５−ゾヒ
ドロキシープａビルーカルバモイル）−２，４，６−ト
リヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−７ニリト
〕 ａ）　　マロン酸−ビス（３−（２−アセトキシ−Ｎ−
メチル−エチルカルバモイル）−５−（２゜６−ジアセ
トキシ−プロビルカルバモイル）−２，４，６−トリヨ
ード−Ｎ−（２−アセトΦシーエチル）−アニリド〕 マロン酸−ビスＣ３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
エチルカルバモイル）−５−（２゜６−ゾヒドｒｘ−ｐ
シープａビルカルバモイル〕−２，４，６−トリヨード
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−７ニリド〕（秒り
１４＃照ン７６．７８１：５０ミリモル）をジオキチン
４００１１６中に懸濁させ、無水酢酸１２２．５　／　
（１，２モル）及び４−ジメチルアミノビリシンＬ１．
６１　、＠　（５ミリモル〕を添加し、混曾物を８Ｕ’
ＯにＮ熱する。

約１時間俊速＃！Ａな浴液が存在し、２時間役アセチル
化は完了する。過剰の無水酢酸τエタノール３６．８５
　＃　（８００ミリ七ルンの添加により酢酸エステルに
変え、溶液ｉ：減圧下ＭＣ礒縮し穐磯縮物を水２１中で
攪拌する。その点化じる綿状法＃ｖｌＪを吸引４遇し、
水で洗ωし、具！中で５０℃で乾燥させる。収量は８　
Ｌ］、８　、＠　（４６，２ミリモル〕；理舖値の８６
．４％でＪｔＩ心。

ｂ）　　ヒドロキシマロン戚−ビスＬ３−（２−ヒトａ
キシ−Ｎ−メチルーエチル力ルバモイルンー５″″（２
，３−ジヒドロキシ−プロビル力ルパモイル）−２，４
，６−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−
７ニリト〕マロン戚−Ｃス［３−（２−アセトキシ−Ｎ
−メチル−エチルカルバモイル）−５−Ｃ２゜３−ジア
セトキシ−プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリ
ヨード−Ｎ−（２−７セトキシーエチル）−アニリド）
　７４．８　、＠　（４０ミリモル）を酢［２５０Ｊｉ
Ｊ中に溶かし、ｍ液を１００℃に加熱し、数回に分けて
約４５分間以内に１酢酸鉛１７．７３．９（４０ミリモ
ル〕ｆ：添加する。添加終了後引続き２時間１００°０
で保つ。次いで酢酸の一部を減圧下で鈴蘭し、鐘縮され
た溶液を塞温に冷却し、水６１中で撹拌する。その際生
成物は綿状沈澱物として沈澱する。

これを吸引ａ過し、水で洗浄し、水で湿ったままエタノ
ール３υＱ　ｍ　ｃｐ４Ｃ浴かす。この浴液に５０℃で
、薄層クロマトグラフィーにより７シル基の完全な加水
分解が示されるまで、３２裂の水酸化ナトリウム溶液を
添加する。次匹で浴液を中和し、エタノールを減圧下に
児全ｒζ分宿し、水２００７＋１６”ｋ加え、この靜液
ｔイオン父恨体で脱塩する。水仕浴−物金蒸発は縮する
ことによって生成物３８．１３　＆　（２４，６ミリモ
ル）＝Ｍ！跪値の６１．５優が得られる。

例１０ メトキシマロン威−ビスＣ５−Ｃ２−ヒドロキシ−１−
ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（２，
３−ゾヒドｅＩ中シープロビル力ルパモイルン−２，４
，６−１リョードーＮ−メチル−アニリド〕 ａ）メトキシマロン戚−ビス〔６−クロルカルボニル−
２，４，６−２，４，６−トリヨード−５−（２゜３−
ジアセトキシ−ゾロビル−カルバモイル）−アニリド〕 ５−７ミノー２．４．６−トリヨード−イソ７タル酸−
（２，３−ジアセトキシゾロビル）−アミド−クロリド
７３．４１１（１０Ｌｌミリモモル上トルエン２５０−
中ＶＣ溶かし、俗液全９０〜Ｃに加熱し、メトキシマロ
ニルクロ１．１　）”　８．５２　＆（５５ミリモル）
ｔ−１４加する。直ちに生ｈｙ、ｖＪυ凸状沈澱物が生
じる・１５分ｖＰ、に一部を床云し、室温に冷却し、結
晶を＠グ１濾處し、トルエンで洗浄し、５０℃で臭究中
で乾譲させゐ。収電μ５７．０７　＃　（３８，１５ミ
リモル）＝＊Ｆｍ＋’）Ｌ’１）７６．３％でめる・ ’ｂ）　　メトキシマロン殴−ビスＩ：３−（２−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）
−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロビルカルバモイル
）−２，４，６−トリヨード−アニリド〕 メトキシマロン酸−ビス〔３−クロルカルボニル−５−
（２，３−ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−２
，４，＋５−トリヨード−アニリド）　７４．８　／　
（５［１ミリモル〕をジオキサン１５０ａ中に溶かし、
炭酸ナトリウム・１０水和物３７．２１：１３０ミリモ
ル〕及びセリノール１１．８４．９（１３０ミリモル）
ｔ−添加し、２時間５０℃で攪拌する。次いで反Ｊ６混
合物を室温に冷却し、固体を吸引濾過し、１７灰を蒸発
ｍ縮し、残渣を水２５０１１６中に溶かし、ＰＩ（調整
下に５０℃で譲水改化ナトリウムｄｇ、で鹸化し、塩酸
で中和し、イオン交換体で脱塩する。蒸発乾固した水性
溶離物は、燕８無定形の固体、　６６．５８　＆　（４
４，１５ミリモル）＝理論値の８８．５チを含有する。

０）　　メトキシマロン酸−Ｃス（３−（２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５
−（２，３−ゾヒドａキシープａビルカルバそイル）−
２，４，６１！Ｊミード−Ｎ−、メチル−アニリド〕 ナトリウム４−６ｇ（２００ミリモル〕忙メタノール２
００ｄ及びプロパ′ンゾオールー１，２２００１１１１
から成る混合物中に溶かし、メトキシマロン酸−ビス［
３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル−
カルバモイル）−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロビ
ルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−アニリド
〕７　５．４　　ｇ　（５０ミ　リ　モ　ル　）　を　
号≦刀口　し、　　６　時間５０゛Ｃで攪拌し、次いで
メタノールτ冨圧でか溜し、残留する溶＠　ｒζ沃化メ
チル２１．３．Ｎ（１５０ミリモル）を路−刃口し、２
４時間５０°Ｇで攪拌する。次いで反応浴敢を盟直に冷
却し、塩化メチレン２１中で攪拌する。その除、生成物
がペースト吠ｖＥ質として沈澱する。これρ・ら墳糾し
、水２ｔｌ１Ｍ中に溶かし、イオン交換体で脱塩する。

無定形固体として籟題化会物５．４９（３６，７ミリモ
ル）＝理論値の７３．４優が侍ら扛る。

例１１ ２．３−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（２，３−
ジヒドロキシ−プロビルカルバモイル）−５−（２−ヒ
ドロキシ−エチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨ
ード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アニリド〕 ａ）２．３−ジアセトキシ−琥珀戚−ビス〔６−クロル
カルボニル−２，４，６１’Ｊヨード−５−（２，３−
ジアセトキシ−プロピルカルバモイル）−アニリド〕 ５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタルＭ−
（２ｊ３−ジアセトキシ−プロビル）−アミド−クロリ
ド７３．４　、＠　（１０Ｕミリモル）ｆ　）　ルエ７
２５　Ｑ　ＬＬＩ；中ＩＣｍかし、浴液ｋ　９０−ＯＶ
ｃｍ；Ａｔ、、２．３−ジアセチル−ａ珀戚シクロリド
ＣＤ、シーバッハ（５ｅｅｂａｃｈ　）その他、Ｂ　ｅ
ｒ　ａｌ　９８０、（６９１ｉζより製造、））１４．
９１　＆（５５ミリモル）を添加する。直ちに生成物の
凸状沈＃物が生じる。６０分説に室温に冷即し、結晶を
吸引濾過し、トルエンで洗浄し、５０°０でＡ壁中で乾
燥させる。収倉は５９．４３　、Ｆ（５５，６５ミリモ
ル）；理論値の７１．３％でめる・ ｂ）２．５〜ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（２，
３−ジヒドロキシ−プロビルカルバモイル）−５−（２
−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，４，６−）
リョード−７ニリド〕２．５−ジアセトキシ−琥珀酸−
ビス〔３−（２，３−ジ７セトキシノａビルカルバモイ
ル）−５−クロルカルボニル−２，４，６−トリヨード
−アニリド〕７５．０２，９ｆｃジオキチン２５０ｄｉ
／（浴解し、炭酸ナトリウム・１０水和吻１５．７！ｌ
　（、６７，５ミリモル）及びエタノールアミン４．１
２１１Ｃ６７，５ミリモル〕を添加し、２時間５０℃で
攪拌する・犬９で懸濁液を嵐−に冷却し、沈澱物で吸引
濾過し、ｔｈ１１液ｔ−蒸発端一させ、残渣を水２５０
ａ中に懸濁させ、５０℃でＦ８調姫下に一水酸化ナトリ
ウム浴液で鹸化し、塩酸で中和し、イオン交換体で脱塩
する。水性溶離物を蒸発乾固させ、化合物５７．６５．
９　（３９，４ミリモル）＝理論値の８７．６チが得ら
れる。

ａ）２．３−ゾとドロキシ−琥珀戚−ビス〔６−（２，
３−ゾヒドロキシープロビルカルパモイル）−５−（２
−ヒドロキシーエチルカルバモイルシー２，４．６−ト
リヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド
〕 ｔトリクム４．６　＆　（２０ｒＪミリそルンをメタ／
　−ｋ　２　Ｕ　Ｑ；Ｉｌ＆＆ヒプロパンゾオールー２
，３２０ａｄ中に溶かし、ζＯ溶漱に２，３−ゾヒド日
キシー琥珀緻−ビス（３−（２，３−ゾヒドロキシープ
ｅｌＴｅルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−エ
チルカルバモイル）−２，４゜６−トリミードーアニリ
ド３７３．２　／　（５０ミリモル）を添加し、３時間
５０℃でｆｊｔ拌し、次−でメタノールを常圧で分溜す
る。引続き反応溶液ヲクロルエタノール１２．１　、＠
　（１５ＣＪξす七ルンを加え、２４時間５０°Ｃで攪
拌する。生成物を単離するために反応溶成を憲温に冷却
した後塩化メチレン６１中で沈澱させ、沈澱物で吸引濾
過し、水に溶かし、イオン交換体で脱塩する。蒸発乾固
した溶離物から、所望の化合物８１．２　ｇ（５２，５
ミリモル）；理１１１１直（２）７２．３チが得られる
。

例１２ ヒドロキシマロン竣−ビス（３”（２，３−１とドロキ
シ−Ｎ−メチループロビル力ルパモイ”）−５−（２，
３−ジヒドロキシ−ノロビルカルバモイル）−２，４，
６−トリヨード−Ｎ−メチル−７ニリド〕 ａ）　　５−メチル７ミノー２．４．６−トリヨード−
イソ７タル酸−（２，３−ジアセトキシ−プロビル）−
モノ７ξトークａリド ５−メチルアξノー２．４．６−トリヨード−インフタ
ル戚−ゾクロリド１２２１！（２００ミリモル）ｔ−ジ
オキサン４００Ｊｌ／中に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３−ｉ　
（３水和物７１．５１！（２５Ｃｌリモｋ）及び２，３
−ジヒドロキシ−プロビルアミン１８．２．１２００ミ
リモル）を脩加し、混廿物ｆ、５時間室温で攪拌する。

次いで沈澱物を吸引２１１遇し、濾液を蒸発−縮させて
泡状物にし、これ亡ジオキサン２００ゴ中に入れ、無水
酢酸３６．７５ｆｉ（３６０ミリモル）及び４−シメテ
ルアミノピリジン２．４４．９　（２０ζリモル〕を添
加し、３時間８０°で攪拌する。均一な溶液が生じる。

反応溶液を真空中で蒸発４縮させて泡状物にし、これを
アセトン２００ＪＩＩＪ中に溶かし、珪ｔＲ１’に６０
　Ｃメルク（Ｍｅｒｏｋ　）　）　２ｋｇでヘキサン／
酢酸エステル（酢酸エステル含ｆは２０−＞５０’％直
−的に上昇）ｔ−用いてクロマトグラフィーにかける。

住じる７ラクシヨンを集め、蒸発−縮佼に無定形固体と
して６５．１２ｙ（８７ミリモル〕；化会物の理Ｈｌｆ
ｉｉ直の４６．５俤が得られる。

ｂ）　ベンシルオキシ−マロン戚−ビス〔６−クロルカ
ルボニル−２、４、６−トリヨード−５−（２，３−ゾ
アセトキシーグロビル力ルバモイル）−Ｎ−メチル−ア
ニリド〕 ５−メチルアミノ−２，４，６−１リョードーイソ７タ
ル戚−（２，６−ジアセトキシプロビル）−モノアミド
−クロリド６０．ＦＣ８０ミリモル）ｋ）ルエン６００
ａ中にｉ濁させ、懸濁液ｔ−ｉ　ｏＯ℃に加熱する。透
明な溶液が住じる。これにペンシルオキシマロン酸シク
ロリド〔″モンド（Ｈａｍｍｏｎｄ　）そ０（ｔｔ！５
ｏｃ−１９５７，１０６２と同様にして製造した１　９
．８８　ｙ（４０ミリモル）を添加する。数分後にビス
アニリドが凸状沈澱物として沈澱する。６０分後にｍＭ
装置を除去し、嵐温に冷却し、沈澱物を吸引ｄ遇し、５
０℃でＸ空中で２４時間乾燥する。結晶としてビスアニ
リド４８．４６　＆　（２９，３ミリモル）＝理繭１ば
０７６・２裂が得らＩＬる（触黒〉６５０℃）。

ａ）　　ベンシルオキシ−マロン叡−ビスＣ３−（２，
３−シア七トキシーＮ−メチル−プロピル−カルバモイ
ル）−５−（２，３−ジアセトキシ−プロビルカルバモ
イル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリ
ド〕 ベンシルオキシーマロン蹴−ビス〔３−クロルカルボニ
ル−２，４，６−）リョード−５−（２，５−ジアセト
キシ−プロビルカルバモイル）−Ｎ−メチル−アニリド
：ｌ　８２．７６　／（５０ミリモル）をアセトン８３
　Ｑｄ中ｒζ溶カし、ｍａｌｃｏｌｘｉ　ＯＨ，ｓｏ　
　１８−６ｇ（６５（リモル）及びＮ−メチルアミノ−
プロパンジオール−２，３６，３＃（６［７ミリモル）
を添加し、２時間還流煮沸する。そこで反応は光子して
いる。これに室温に冷却し、固体沈澱物を吸引濾過し、
ｇ液ｔ−真空中で端線して油状物にし、これをジオキサ
７３００ｄ中に浴かし、残りの水ｔ″共沸蒸溜によシ除
去し、その際便用掛みジオキチンを再び加え、無水ｆＸ
Ｄ戚３６．７５．１／　（３６０ミリモルノ及び４−ツ
メチル７ミノービリジン０・６１１ＩＣ５ミリモル）１
ｃｇ加し、６時間８０゜で攪拌する。溶剤を真空中で分
捕し、油状残渣を酢酸エステル中に溶かし、珪酸ｒル６
０８５０１でヘキサン／酢酸エステル１：１ｔ−用ｉで
クロマドグ２フイーにかける。相応する７ラクシヨンを
集め、Ｘ空中で蒸発端線させて固体泡状物にする。我輩
は７７．１．１３９ミリモル）；理論値の７８％である
。

ａ）　　ｔ−ドロキシ−マロン酸−ビス（３−（２゜６
−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−ノロビル−カルバモイル
）−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロビルカルバモイ
ル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド
〕 ペンツルオキシ−マロン戚−ビスＣ３−（２゜５−ジア
セトキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−
（２，３−ゾアセトギシープロビル力ルバモイル）−２
，４，６−）’ＪヨードーＮ−メチル−アニリド］　３
９．５　＆　（２０ミリモル）′ｔ″無水エタノール２
Ｑ　［３ｍｄ中に瘉かし、少ｔづつナトリウム合ｎ１．
５８／Ｃ６（Ｊミリモル）ｔ−添加する。浴液を室温で
１２時間侃オ半する。次匹で反応浴液をＸ窓中で約半分
に磯縮し１水ＩＱＱａ＃ｔ″加え、纜ＮａＯＨで５０゛
Ｃで−ム１Ｕ〜１２で鹸化する。鹸化終了後＠堰ばで中
相し、Ｘ空中で詠発纜縮させて油状物にし、こｎτ水１
００ｄ中に溶かし、留液τイオン又換体で脱塩する。解
融ＬｔｌｉＪを真空中で蒸発−縮させて泡状物にし、こ
れを真空中で５０°Ｃで２４時間乾燥させる。収量は２
３．２５１１５ミリモル）＝理論値の７５％で必る・ 例１３ ヒドロキシマロン酸−ビス［３−（２，３−ｐヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−ゾロビルカルバモイル）−５−（２，
３−ゾにドロキシ−プロピルカルバモイル）−２ｎ４＊
６−トリヨード−Ｎ−メチルアニリド〕 ａ）クロムラ０フ１１１ｔ−ビスＣ６−／クルカルボニ
ル−２，４，６−２，４，６−トリヨード−５−（２，
３−ジアセトキシ−プロビル力ルパモイル）−Ｎ−メチ
ル−アニリド〕 ５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イン７タ
ルｇ−（２，３−ゾ７セトキシプロビル〕−モノアミド
−クロリド３７．４２　、Ｐ（５０ミリモル）をトルエ
ン３７０ｍ１９にｍｔ＝させ、＃ｇ濁液に１（ＪＣＪ℃
にＩＪｒＪ熱する。透明な清液が生じる。これにグロム
マａ７戚ゾクａリド（Ｂｅｒ、　１９０８．４４６５）
５．５ｉ２５ミリモル〕を添加する。数分説ビスアニリ
ドが凸状沈頗物として沈設する。６０分後加熱器を除去
し、室温に冷却し、沈澱物を吸引４遇し、５０°で真空
中で２４時間乾燥させる。結晶としてビスアニリド３１
．３２Ｊ（１９，０５ミリモル）−理論値の７６．２チ
が得られ−る。融点〉６５０℃。

ｂ）ブロムマロン絨−ビス（３−（２，３−ジアセトキ
シ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−（２，
３−ジアセトΦシープロ？ルカルパモイル）−２，４，
６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕 ブロムマロン戚−ビス〔６−クロルカルボニル−２，４
，６−２，４，６−トリヨード−５−（２，３−ジアセ
トキシ−プロビルカルバモイル）−Ｎ−メチル−７ニリ
ド）２４．６６．９（１５ミリモル）？ｌ−７−１！ト
ン２５０ａ中＜？Ｊかし、Ｎａ２ＣＯ３Ｘ　Ｉ　ＤＨＨ
Ｏ２５，５８ｉ　１９．５ミリモル｝、Ｎ−メチルアミ
ノ−プロパンジオール−２，３１，８９ｙ（１８ミリモ
ル〕を添加し、２時間還流蕉梯する。室温に冷却し、固
体の沈設＊を吸引濾過し、濾液を真空中で−ｍ　Ｌ、て
油状物にする。この油状物ｔジオ牛サン２００ｄ中に溶
かシ、残シの水七共洲蒸留によシ除去し、その際使用し
たジオキサンを再び加える。燕水酢＃１１．０２、ＦＣ
１０８ミリモル）及び４−ツメチル７ξノーピリジン０
．１８５１　（１，５ミリモル）ｔこれに加え、３時間
８０℃で撹拌する。靜剤′ｆｒ−Ｘ壁中で分溜し、油状
残流を酢酸エステル中に溶かし、珪酸ビル６０　５０（
Ｊ、＠でヘキサン／酢酸エステル１：１でクロマトグラ
フィーにかける。

相応するクラクションを合し、真空中で蒸発纜縮させて
固体泡状物にする。我意は２０．９４　＆（１０，７４
ミリモル）場理論値の７１．６％でめるｅ Ｃ）とドロキシ１０ン戚−ビス［３−（２，３−ジヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）−５−Ｃ
２，５−ジヒドロキシ−ノミピルカルバモイル）−２，
４，６−）！ＪヨードーＮ−メチル−アニリド〕 ブロムマロン酸−ヒスＣ３−Ｃ２，５−９７セトキシー
Ｎ−メチル−ゾロビルカルバモイル）−５−（２，３−
ゾアセトキシープａビルカルバモイル）−２，４，６−
トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド）１９．５１：１０
ミリモル）１−ＤＭＩＦ’　５　Ｑ　ａｔ中に溶かし、
酢酸カリウム４．９１．Ｆ（５０ミリモル）を添加し、
溶液を１２時間５（Ｊ’Ｏで攪拌する。久いて反応浴液
を水５００ａ中で沈澱させ、その＠中間的な過酢酸塩が
順定形沈澱物として沈澱する。この沈殿ＶＢを吸す１濾
過し、水で洗浄し、水ＩＱＯＩＬｌｒＯｐに懸濁させ、
ｇ　ＮａＯＨｋ　ｐＨＩ　Ｃ１〜１２及び５１Ｊ’で鹸
化する。

鹸化終了後塩酸で中和し、イオン父侯体で税埴する。水
性溶離剤を蒸発乾固させる。我意は１１．３２＆（７，
３ミリモル〕＝理纜値の７６％でめる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中アミド基−ＣＯＮＲ＾１Ｒ＾２及び−ＣＯＮＲ＾
   ３Ｒ＾４は相互に異なるものであり、Ｒ＾１は水素原子
   、低級アルキル基又はＲ＾２を表わし、Ｒ＾２は直鎖又
   は分枝鎖状のモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又はＲ＾４を
   表わし、Ｒ＾４は直鎖又は分枝鎖状のモノ−又はポリヒ
   ドロキシアルキル基を表わし、Ｒ＾５は水素原子、低級
   アルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を
   表わし、かつＸは、ヒドロキシ−又はアルコキシ基１〜
   ６個によつて置換されていてよいか又は酸素原子１個又
   は数個によつて中断されていてよい炭素原子１〜６個を
   有する直鎖又は分枝鎖状のアルキレンを表す〕のジカル
   ボン酸−ビス（３，５−ジカルバモイル−２，４，６−
   トリヨードアニリド）。 ２、マロン酸−ビス〔３−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ
   −メチル−プロピルカルバモイル）−５−（２，３−ジ
   ヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリ
   ヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕、 マロン酸−ビス｛３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピ
   ルカルバモイル）−５−〔ビス（２−ヒドロキシエチル
   ）−カルバモイル〕−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メ
   チル−アニリド｝、 マロン酸−ビス｛３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピ
   ルカルバモイル）−５−〔（１ＲＳ、２ＳＲ）−２，３
   −ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル−カル
   バモイル〕−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−ア
   ニリド｝、 マロン酸−ビス〔３−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
   エチル−カルバモイル）−５−（２，３−ジヒドロキシ
   −プロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−
   Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アニリド〕、 マロン酸−ビス〔３−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メ
   チル−プロピル−カルバモイル）−５−（２−ヒドロキ
   シ−エチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード
   −Ｎ−メチル−アニリド〕、 マロン酸−ビス｛３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピ
   ルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエチル−カル
   バモイル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−
   ジヒドロキシ−プロピル）−アニリド｝、 ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２，３−ジヒドロキ
   シ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒドロキシ−
   エチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ
   −（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アニリド〕、
   ヒドロキシマロン酸−ビス〔３−（２−ヒ ドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル−カルバモイル
   ）−５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモ
   イル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリ
   ド〕、 メトキシマロン酸−ビス〔３−２−ヒドロキシ−１−ヒ
   ドロキシメチルエチル−カルバモイル）−５−（２，３
   −ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイル）−２，４，
   ６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド〕、 ２，３−ジヒドロキシ−琥珀酸−ビス〔３−（２，３−
   ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−５−（２−ヒ
   ドロキシ−エチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨ
   ード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アニリド〕、ヒ
   ドロキシマロン酸−ビス｛３−（２，３ −ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカルバモイル）
   −５−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル
   ）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−アニリド｝
   。 ６、式 I の化合物を製造するに当り、自体公知の方法
   で、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１＾′及びＲ＾２＾′はＲ＾２及びＲ＾２
   と同じものを表わし、その際Ｒ＾１及びＲ＾２中に存在
   する遊離ヒドロキシル基は保護された形で存在してもよ
   く、Ｘ′はＸと同じものか又はＸに変えられる置換分を
   表わし、Ｒ＾５＾′は水素原子又は低級アルキル基を表
   わし、Ｚは反応性酸−又はエステル基を表わす〕のジカ
   ルボン酸−ビス〔（３′−カルバモイル）−（５−クロ
   ルカルボニル）〕−２，４，６−トリヨードアニリドを
   、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾３＾′及びＲ＾４＾′はＲ＾３及びＲ＾４と
   同じものを表わし、その際Ｒ＾３及びＲ＾４中に存在す
   る遊離ヒドロキシル基は保護された形で存在してもよい
   〕の塩基と反応させ、かつ場合により引続き芳香族アシ
   ルアミノ基をＮ−アルキル化し、Ｒ＾５が低級アルキル
   基である一般式 I の化合物が所望される場合には、一
   般式IV：Ｒ＾５−Ｄ（IV） 〔式中Ｒ＾５は低級アルキル基を表わしＤは塩素−又は
   共素原子又はサルフエ−ト基又はアルキルサルフェ−ト
   基を表わす〕の化合物と反応させ、Ｒ＾５がモノ−又は
   ポリヒドロキシル基である一般式 I の化合物が所望さ
   れる場合には、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素原子又は炭素原子１〜４個及びヒドロ
   キシル基１〜４個を有するモノ−又はポリヒドロキシア
   ルキル基を表わし、ＢとＤは一緒にオキシド環を形成す
   るか又はＢはヒドロキシ基を表わし、かつＤは塩素−又
   は臭素原子又はサルフェート基又はアルキルサルフェー
   ト基を表す〕と反応させかつ化合物 I の基Ｘがメチレ
   ン基を表わし、化合物 I 中に存在する全てのヒドロキ
   シル基が保護された形で存在する場合には、所望により
   好適なヒドロキシル化試薬と反応させかつ／又は保護さ
   れたヒドロキシ基の保護基を除去することを特徴とする
   式 I の化合物の製法。 ４、造影物質として請求項１又は２のいずれか１項に記
   載の化合物を含有することを特徴とするレントゲン造影
   剤。