JPH0222066B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式：
〔式中R1は低級の直鎖分は分枝鎖のモノ―又
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3はC2〜3―モノ―又はジヒドロキシアル
キル基を表わしかつＸは直接結合を表わすかもし
くは酸素原子１個以上により遮断されているか又
はヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換され
ていてよい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わ
す〕の新規Ｎ―ヒドロキシ―アルキル化ジカルボ
ン酸―ビス―（３，５―ジカルバモイル―２，
４，６―トリヨード―アニリド）、その製法並び
に造影物質として式の化合物を含有する新規造
影剤に関する。 基R1は直鎖又は分枝鎖の低級モノ―又はポリ
ヒドロキシアルキル基として炭素原子２〜８個、
殊に炭素原子２〜５個を含有する。殊に、直鎖の
基R1は炭素原子２〜４個から成り、分枝鎖は殊
に炭素原子３〜５個から成る。基R1中のヒドロ
キシ基は第一ヒドロキシ基又は第二ヒドロキシ基
として存在してよい。基R1はヒドロキシ基１〜
５個を含有してよく、優れているのはヒドロキシ
基１〜３個であり、従つて一般式の化合物は合
計してヒドロキシ基４〜40個、殊にヒドロキシ基
４〜24個を含有していてよい。例えば、基R1と
しては次のものが挙げられる：２―ヒドロキシエ
チル基，２―ヒドロキシプロピル基、３―ヒドロ
キシプロピル基，２，３―ジヒドロキシ―プロピ
ル基，２，３―ジヒドロキシブチル基，２，４―
ジヒドロキシブチル基，３，４―ジヒドロキシブ
チル基，３―ヒドロキシ―２―（ヒドロキシメチ
ル）―プロピル基，２，３―ジヒドロキシ―１―
メチル―プロピル基，２―ヒドロキシ―３―（ヒ
ドロキシメチル）―ブチル基，２，３，４―トリ
ヒドロキシ―ブチル基，２，４―ジヒドロキシ―
３―（ヒドロキシメチル）―ブチル基，３―ヒド
ロキシ―２，２―ビス―（ヒドロキシメチル）―
プロピル基，４―ヒドロキシ―３，３―ビス―
（ヒドロキシメチル）―ブチル基，４―ヒドロキ
シ―２，２―ビス―（ヒドロキシメチル）―ブチ
ル基，２―ヒドロキシ―１，１―ビス―（ヒドロ
キシメチル）―エチル基，１，３―ジヒドロキシ
―イソプロピル基，２，３―ジヒドロキシ―１―
ヒドロキシ―メチル―プロピル基。 R2が低級アルキル基を表わす場合、特に炭素
原子１〜４個、有利には炭素原子１〜２個を有す
る直鎖の基であり、例えばブチル，プロピル，エ
チル、特にメチルである。 基R3は炭素原子２〜３個及び第一又は第二ヒ
ドロキシ基として存在してよいヒドロキシ基１〜
２個を含有する。特に優れているのはヒドロキシ
エチル基である。 酸素原子１個以上により遮断されていてよい直
鎖又は分枝鎖のアルキレンとしてのＸは炭素原子
１〜６個を含有してよい。１個以上、殊に１個、
２個或いはまた３個の酸素原子により遮断されて
いてよい炭素原子１〜４個を有する直鎖状のアル
キレンが優れている。その例としては次のものが
挙げられる：―CH2―，―（CH2）4―，―（CH2
―CH2―Ｏ―CH2―CH2）―，―（CH2―Ｏ―
CH2）2―及び―（CH2―Ｏ―CH2）3―。 分枝鎖状の基Ｘとしては次のものが該当する：
CHCH3，―〔CH2―Ｃ（CH3）2―CH2〕―，―
〔CH2―CH（CH3）―CH2―CH2〕―，
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3はC2〜3―モノ―又はジヒドロキシアル
キル基を表わしかつＸは直接結合を表わすかもし
くは酸素原子１個以上により遮断されているか又
はヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換され
ていてよい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わ
す〕の新規Ｎ―ヒドロキシ―アルキル化ジカルボ
ン酸―ビス―（３，５―ジカルバモイル―２，
４，６―トリヨード―アニリド）、その製法並び
に造影物質として式の化合物を含有する新規造
影剤に関する。 基R1は直鎖又は分枝鎖の低級モノ―又はポリ
ヒドロキシアルキル基として炭素原子２〜８個、
殊に炭素原子２〜５個を含有する。殊に、直鎖の
基R1は炭素原子２〜４個から成り、分枝鎖は殊
に炭素原子３〜５個から成る。基R1中のヒドロ
キシ基は第一ヒドロキシ基又は第二ヒドロキシ基
として存在してよい。基R1はヒドロキシ基１〜
５個を含有してよく、優れているのはヒドロキシ
基１〜３個であり、従つて一般式の化合物は合
計してヒドロキシ基４〜40個、殊にヒドロキシ基
４〜24個を含有していてよい。例えば、基R1と
しては次のものが挙げられる：２―ヒドロキシエ
チル基，２―ヒドロキシプロピル基、３―ヒドロ
キシプロピル基，２，３―ジヒドロキシ―プロピ
ル基，２，３―ジヒドロキシブチル基，２，４―
ジヒドロキシブチル基，３，４―ジヒドロキシブ
チル基，３―ヒドロキシ―２―（ヒドロキシメチ
ル）―プロピル基，２，３―ジヒドロキシ―１―
メチル―プロピル基，２―ヒドロキシ―３―（ヒ
ドロキシメチル）―ブチル基，２，３，４―トリ
ヒドロキシ―ブチル基，２，４―ジヒドロキシ―
３―（ヒドロキシメチル）―ブチル基，３―ヒド
ロキシ―２，２―ビス―（ヒドロキシメチル）―
プロピル基，４―ヒドロキシ―３，３―ビス―
（ヒドロキシメチル）―ブチル基，４―ヒドロキ
シ―２，２―ビス―（ヒドロキシメチル）―ブチ
ル基，２―ヒドロキシ―１，１―ビス―（ヒドロ
キシメチル）―エチル基，１，３―ジヒドロキシ
―イソプロピル基，２，３―ジヒドロキシ―１―
ヒドロキシ―メチル―プロピル基。 R2が低級アルキル基を表わす場合、特に炭素
原子１〜４個、有利には炭素原子１〜２個を有す
る直鎖の基であり、例えばブチル，プロピル，エ
チル、特にメチルである。 基R3は炭素原子２〜３個及び第一又は第二ヒ
ドロキシ基として存在してよいヒドロキシ基１〜
２個を含有する。特に優れているのはヒドロキシ
エチル基である。 酸素原子１個以上により遮断されていてよい直
鎖又は分枝鎖のアルキレンとしてのＸは炭素原子
１〜６個を含有してよい。１個以上、殊に１個、
２個或いはまた３個の酸素原子により遮断されて
いてよい炭素原子１〜４個を有する直鎖状のアル
キレンが優れている。その例としては次のものが
挙げられる：―CH2―，―（CH2）4―，―（CH2
―CH2―Ｏ―CH2―CH2）―，―（CH2―Ｏ―
CH2）2―及び―（CH2―Ｏ―CH2）3―。 分枝鎖状の基Ｘとしては次のものが該当する：
CHCH3，―〔CH2―Ｃ（CH3）2―CH2〕―，―
〔CH2―CH（CH3）―CH2―CH2〕―，
【式】
直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンとしてのＸは
アルコキシにより置換されていてもよく、その際
にメトキシ基又はエトキシ基が優れている。 例えば、泌尿器、血管造影法に包含される管の
Ｘ線診断のために造影剤として良好に認容性であ
る２，４，６―トリヨード安息香酸の塩が開発さ
れた。しかしこれらの物質の毒性がしばしば僅か
であるにもかかわらず、高い用量の場合副作用を
伴わずには生体によつて許容されない。管系、尿
路、或いはまた脳脊髄腔及び他の系を十分に撮影
するには高い造影剤用量又は高濃度の溶液の使用
が必要である。それ故、造影剤及びその溶液の物
理化学的性質が著しく重要になる。それというの
も痛み、血圧降下、管損傷及びその他多くの重要
な薬理作用はその性質に帰因するはずだからであ
る。 トリヨード化安息香酸誘導体の塩と比較して水
溶性の非イオン性の化合物は一連の利点を有す
る：それは低い浸透圧を有するので、血管造影に
適用する際に痛みは低くかつ内皮損傷は僅かであ
る。更に、尿中濃度は比較的高くかつクモ膜下注
射する際にまれにクモ膜炎が起るに過ぎない。 脊髄造影法では非イオン性造影剤を使用する際
に低い痙攣傾向（てんかん誘発性）が確認され
た。いずれにしろ血管造影及び脊髄造影に使用す
るに当り例えばメトリザミド（Metrizamid）又
はイオパミドール（Iopamidol）のようなこれら
の化合物では、十分な濃度のかつＸ線密な、血液
又は体液に対して高張性ではない溶液を製造する
ことはできなかつた。 高濃度のかつ血液等張の水溶液を製造すること
ができる、極めて認容性でヘキサヨード化されて
いてかつ非イオン性の造影剤が西ドイツ国特許公
開第2628517号明細書中に初めて記載された。こ
の間に類縁の化合物は西ドイツ国特許公開第
2805928号明細書でも特許請求されている。 非イオン性ヘキサヨード化造影剤はその物理化
学的性質が有利である（特に高い親水性、低い浸
透圧）ので非常に良好に認容性であるが、従来挙
げられた化合物により達成された結果は完全に満
足するものではない。例えば、良好に認容性でか
つ良好に可溶性である化合物の高い粘度が、低粘
度で高いヨード含量の物質の僅かな溶解度が並び
に従来挙げられた化合物の若干のものは静脈内投
与後にDL50−値が比較的高いけれどもそれらの
一定の毒性作用が不利である。 西ドイツ国特許公開第2628517号明細書中に記
載されている化合物群類を比較的僅かに化学的に
変更するだけで認容性の著しい改良及び本発明に
よる化合物の溶解度の上昇がもたらされることは
驚異的であつた。これは次の表及びから明ら
かであり、該表では浸透圧、粘度及び認容性に関
して本発明による化合物Ａ（マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシイソプ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ド―Ｎ―２―ヒドロキシエチル―アニリド〕）が
シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨード―アニリド〕(B)並
びにイオパミドール（５―（α―ヒドロキシプロ
ピオニル―アミノ）―２，４，６―トリヨード―
イソフタル酸―ビス―（１，３―ジヒドロキシイ
ソプロピル―アミド）及びメトリザミド（２―
〔３―アセタミド―２，４，６―トリヨード―５
―（Ｎ―メチルアセタミド）―ベンズアミド〕―
２―デオキシ―Ｄ―グルコース）と比較されてい
る。
アルコキシにより置換されていてもよく、その際
にメトキシ基又はエトキシ基が優れている。 例えば、泌尿器、血管造影法に包含される管の
Ｘ線診断のために造影剤として良好に認容性であ
る２，４，６―トリヨード安息香酸の塩が開発さ
れた。しかしこれらの物質の毒性がしばしば僅か
であるにもかかわらず、高い用量の場合副作用を
伴わずには生体によつて許容されない。管系、尿
路、或いはまた脳脊髄腔及び他の系を十分に撮影
するには高い造影剤用量又は高濃度の溶液の使用
が必要である。それ故、造影剤及びその溶液の物
理化学的性質が著しく重要になる。それというの
も痛み、血圧降下、管損傷及びその他多くの重要
な薬理作用はその性質に帰因するはずだからであ
る。 トリヨード化安息香酸誘導体の塩と比較して水
溶性の非イオン性の化合物は一連の利点を有す
る：それは低い浸透圧を有するので、血管造影に
適用する際に痛みは低くかつ内皮損傷は僅かであ
る。更に、尿中濃度は比較的高くかつクモ膜下注
射する際にまれにクモ膜炎が起るに過ぎない。 脊髄造影法では非イオン性造影剤を使用する際
に低い痙攣傾向（てんかん誘発性）が確認され
た。いずれにしろ血管造影及び脊髄造影に使用す
るに当り例えばメトリザミド（Metrizamid）又
はイオパミドール（Iopamidol）のようなこれら
の化合物では、十分な濃度のかつＸ線密な、血液
又は体液に対して高張性ではない溶液を製造する
ことはできなかつた。 高濃度のかつ血液等張の水溶液を製造すること
ができる、極めて認容性でヘキサヨード化されて
いてかつ非イオン性の造影剤が西ドイツ国特許公
開第2628517号明細書中に初めて記載された。こ
の間に類縁の化合物は西ドイツ国特許公開第
2805928号明細書でも特許請求されている。 非イオン性ヘキサヨード化造影剤はその物理化
学的性質が有利である（特に高い親水性、低い浸
透圧）ので非常に良好に認容性であるが、従来挙
げられた化合物により達成された結果は完全に満
足するものではない。例えば、良好に認容性でか
つ良好に可溶性である化合物の高い粘度が、低粘
度で高いヨード含量の物質の僅かな溶解度が並び
に従来挙げられた化合物の若干のものは静脈内投
与後にDL50−値が比較的高いけれどもそれらの
一定の毒性作用が不利である。 西ドイツ国特許公開第2628517号明細書中に記
載されている化合物群類を比較的僅かに化学的に
変更するだけで認容性の著しい改良及び本発明に
よる化合物の溶解度の上昇がもたらされることは
驚異的であつた。これは次の表及びから明ら
かであり、該表では浸透圧、粘度及び認容性に関
して本発明による化合物Ａ（マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシイソプ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ド―Ｎ―２―ヒドロキシエチル―アニリド〕）が
シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨード―アニリド〕(B)並
びにイオパミドール（５―（α―ヒドロキシプロ
ピオニル―アミノ）―２，４，６―トリヨード―
イソフタル酸―ビス―（１，３―ジヒドロキシイ
ソプロピル―アミド）及びメトリザミド（２―
〔３―アセタミド―２，４，６―トリヨード―５
―（Ｎ―メチルアセタミド）―ベンズアミド〕―
２―デオキシ―Ｄ―グルコース）と比較されてい
る。
【表】
ドール
メトリザ 12.3 6.2 12
ミド
メトリザ 12.3 6.2 12
ミド
【表】
該表で著しく高いDL50−値から明らかである
が、式を有する本発明による化合物の極めて良
好な認容性は注目に値する。この試験を行なつた
動物の検査で比較化合物に比べて低い腎毒性が明
らかとなり、これはこの高い用量では非常に重要
な基準である。その際に、本発明により製造した
化合物は血管造影法で常用の濃度ヨード300mg／
mlで血液と等張であり、その粘度故に迅速な注射
にもかつまた細い針による注射にも好適である。 従つて、一般式の本発明による化合物は撮像
物質として殊に造影剤の製造にもしくは造影剤中
での使用に好適である。この新規化合物は造影剤
が必要とするすべての性質を有する。多くのもの
は非イオン性であるが非常に良好に水溶性であ
る。この新規化合物は、血管造影剤，尿路造影
剤，脊髄造影剤，リンパ管造影法において、種々
の体腔の撮影及び他の放射線試験に好適である優
れて認容性の造影剤である。それらの味が弱くか
つ中性であるのでそれら化合物の数種のものは有
利に経口投与にかつ肺中への導入に好適である。
常用の造影剤が有する苦いそして吐き気をもよお
させる味は特に胃造影法及び気管支造影法では重
大な欠点とみなすことができる。 従つて、本発明は一般式を有する化合物をベ
ースとする新規造影剤にも関する。一般式の本
発明による化合物をベースとする新規造影剤の製
造は公知方法で、例えば影像を与える物質をガー
レン式製剤で常用の添加物、例えばナトリウムエ
デテート，カルシウム―ジ―ナトリウムエデテー
トのような安定剤、生理的に認容な緩衝液、塩化
ナトリウム等と共に静脈内投与に好適な形状に成
形することにより行なう。新規造影剤の水性媒体
中の濃度はレントゲン診断法により全面的に決ま
る。新規化合物の優れている濃度及び用量は濃度
に関しては50〜500mg／mlの範囲及び用量に関
しては５〜500mlの範囲で変動する。100〜400
mg／mlの濃度が特に優れている。 更に、本発明は一般式の化合物の製法に関
し、これは公知方法で一般式： 〔式中R1，R2及びＸは前記のものを表わしか
つ分子中に存在する遊離ヒドロキシル基は保護さ
れた形で存在してよい〕のジカルボン酸―ビス―
（３，５―ジカルバモイル―２，４，６―トリヨ
ード―アニリド）を一般式： 〔式中Ａは水素原子又はCH2OH―基を表わ
し、Ｂ及びＣは一緒になつてオキシド環の酸素原
子を表わすか又はＢはヒドロキシ基でありかつＤ
は塩素原子又は臭素原子かもしくはサルフエート
基又はアルキルサルフエート基を表わす〕の化合
物でＮ―ヒドロキシ―アルキル化しかつ次いで所
望の場合には保護ヒドロキシル基を遊離すること
を特徴とする。 アシル化アニリド基の本発明によるＮ―アルキ
ル化は当業者に公知の方法で行なう。例えば、
式の化合物をメタノール，エタノール又は１，２
―プロパンジオールのような好適な溶剤中でアル
カリアルコラート又はアルカリヒドリドの存在に
おいて式の化合物、例えばクロルエタノール，
エチレンオキシド，クロルプロパンジオール―
（２，３）又はグリシドール（２，３―オキシド
―プロパノール）と室温〜80℃、殊に20〜50℃の
温度で反応させることができる。 アルキル化のもう１つの可能性は、中間保護の
ヒドロキシ基を有する化合物を反応に使用する
ことである。これは常法で再度容易に脱離し得る
基を導入することにより、例えばエーテル化（例
えばトリフエニルメチル基の導入）により行な
う。 ヒドロキシル基の保護は例えばアセトアルデヒ
ド，アセトン，２，２―ジメトキシプロパン又は
ジヒドロピランを用いてケタール化又はアセター
ル化することにより行なうこともできる。後に、
中間で導入した保護基を最終的に望ましいヒドロ
キシル基の遊離下に脱離することも当業者に一般
に知られている方法により行なう。それ故、保護
基の脱離は特別な反応工程なしに反応生成物の後
処理及び単離により行なうことができる。しかし
また常法で別の反応工程で実施することもでき
る。例えば、アシル保護基はアルカリ性加水分解
で、アセタール―，ケタール―又はエーテル保護
基は酸性加水分解により脱離することができる。 一般式を有する出発化合物は西ドイツ国特許
公開第2628517号明細書、フランス国特許第
7719234号明細書又はベルギー国特許第856039号
明細書に記載されているかもしくは公知方法によ
り西ドイツ国特許公開第2628517号明細書に記載
されている一般式： 〔式中Ｘは前記のものを表わす〕のテトラカル
ボン酸テトラクロリドからアミン
が、式を有する本発明による化合物の極めて良
好な認容性は注目に値する。この試験を行なつた
動物の検査で比較化合物に比べて低い腎毒性が明
らかとなり、これはこの高い用量では非常に重要
な基準である。その際に、本発明により製造した
化合物は血管造影法で常用の濃度ヨード300mg／
mlで血液と等張であり、その粘度故に迅速な注射
にもかつまた細い針による注射にも好適である。 従つて、一般式の本発明による化合物は撮像
物質として殊に造影剤の製造にもしくは造影剤中
での使用に好適である。この新規化合物は造影剤
が必要とするすべての性質を有する。多くのもの
は非イオン性であるが非常に良好に水溶性であ
る。この新規化合物は、血管造影剤，尿路造影
剤，脊髄造影剤，リンパ管造影法において、種々
の体腔の撮影及び他の放射線試験に好適である優
れて認容性の造影剤である。それらの味が弱くか
つ中性であるのでそれら化合物の数種のものは有
利に経口投与にかつ肺中への導入に好適である。
常用の造影剤が有する苦いそして吐き気をもよお
させる味は特に胃造影法及び気管支造影法では重
大な欠点とみなすことができる。 従つて、本発明は一般式を有する化合物をベ
ースとする新規造影剤にも関する。一般式の本
発明による化合物をベースとする新規造影剤の製
造は公知方法で、例えば影像を与える物質をガー
レン式製剤で常用の添加物、例えばナトリウムエ
デテート，カルシウム―ジ―ナトリウムエデテー
トのような安定剤、生理的に認容な緩衝液、塩化
ナトリウム等と共に静脈内投与に好適な形状に成
形することにより行なう。新規造影剤の水性媒体
中の濃度はレントゲン診断法により全面的に決ま
る。新規化合物の優れている濃度及び用量は濃度
に関しては50〜500mg／mlの範囲及び用量に関
しては５〜500mlの範囲で変動する。100〜400
mg／mlの濃度が特に優れている。 更に、本発明は一般式の化合物の製法に関
し、これは公知方法で一般式： 〔式中R1，R2及びＸは前記のものを表わしか
つ分子中に存在する遊離ヒドロキシル基は保護さ
れた形で存在してよい〕のジカルボン酸―ビス―
（３，５―ジカルバモイル―２，４，６―トリヨ
ード―アニリド）を一般式： 〔式中Ａは水素原子又はCH2OH―基を表わ
し、Ｂ及びＣは一緒になつてオキシド環の酸素原
子を表わすか又はＢはヒドロキシ基でありかつＤ
は塩素原子又は臭素原子かもしくはサルフエート
基又はアルキルサルフエート基を表わす〕の化合
物でＮ―ヒドロキシ―アルキル化しかつ次いで所
望の場合には保護ヒドロキシル基を遊離すること
を特徴とする。 アシル化アニリド基の本発明によるＮ―アルキ
ル化は当業者に公知の方法で行なう。例えば、
式の化合物をメタノール，エタノール又は１，２
―プロパンジオールのような好適な溶剤中でアル
カリアルコラート又はアルカリヒドリドの存在に
おいて式の化合物、例えばクロルエタノール，
エチレンオキシド，クロルプロパンジオール―
（２，３）又はグリシドール（２，３―オキシド
―プロパノール）と室温〜80℃、殊に20〜50℃の
温度で反応させることができる。 アルキル化のもう１つの可能性は、中間保護の
ヒドロキシ基を有する化合物を反応に使用する
ことである。これは常法で再度容易に脱離し得る
基を導入することにより、例えばエーテル化（例
えばトリフエニルメチル基の導入）により行な
う。 ヒドロキシル基の保護は例えばアセトアルデヒ
ド，アセトン，２，２―ジメトキシプロパン又は
ジヒドロピランを用いてケタール化又はアセター
ル化することにより行なうこともできる。後に、
中間で導入した保護基を最終的に望ましいヒドロ
キシル基の遊離下に脱離することも当業者に一般
に知られている方法により行なう。それ故、保護
基の脱離は特別な反応工程なしに反応生成物の後
処理及び単離により行なうことができる。しかし
また常法で別の反応工程で実施することもでき
る。例えば、アシル保護基はアルカリ性加水分解
で、アセタール―，ケタール―又はエーテル保護
基は酸性加水分解により脱離することができる。 一般式を有する出発化合物は西ドイツ国特許
公開第2628517号明細書、フランス国特許第
7719234号明細書又はベルギー国特許第856039号
明細書に記載されているかもしくは公知方法によ
り西ドイツ国特許公開第2628517号明細書に記載
されている一般式： 〔式中Ｘは前記のものを表わす〕のテトラカル
ボン酸テトラクロリドからアミン
【式】
（式中R1及びR2は前記のものを表わし、その
際R1及びR2中に場合により存在する遊離ヒドロ
キシル基は保護された形で存在してよい）と反応
させることにより製造することができる。 一般式のテトラカルボン酸テトラクロリド
は、まだ記載されていない場合公知方法で式： の５―アミノ―２，４，６―トリヨードイソフタ
ル酸ジクロリドを式： ClCO―X′―COCl （） 〔式中X′はＸについて挙げたものを表わしか
つ付加的に場合により存在する遊離ヒドロキシ基
は保護された形で存在してよい〕のジカルボン酸
クロリドと反応させることにより製造することが
できる。 保護基としては常用ものが該当するが、更に
１，２―オキシド基も該当する。この反応をマロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（クロルカルボニ
ル）―２，４，６―トリヨード―アニリド〕の製
造により詳説する。 ジオキサン650ml中の５―アミノ―２，４，６
―トリヨード―イソフタル酸―ジクロリド298ｇ
（0.5モル）の熱い溶液に内部温度90℃でマロン酸
ジクロリド29ml（0.3モル）を滴加しかつ還流下
に２時間撹拌すると、濃い沈澱が析出する。室温
で一晩撹拌後、沈澱を取し、ジオキサンで洗い
かつ真空中50℃で乾燥させる。マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕298ｇ（理論量の
79.8％）が得られる：ジオキサン含有率15.8％、
融点310℃（分解）。 このように製造した一般式のテトラカルボン
酸テトラクロリドをR1及びR2が前記のものを表
わし、その際R1及びR2中に存在する遊離ヒドロ
キシ基が保護された形で存在してよいアミン
際R1及びR2中に場合により存在する遊離ヒドロ
キシル基は保護された形で存在してよい）と反応
させることにより製造することができる。 一般式のテトラカルボン酸テトラクロリド
は、まだ記載されていない場合公知方法で式： の５―アミノ―２，４，６―トリヨードイソフタ
ル酸ジクロリドを式： ClCO―X′―COCl （） 〔式中X′はＸについて挙げたものを表わしか
つ付加的に場合により存在する遊離ヒドロキシ基
は保護された形で存在してよい〕のジカルボン酸
クロリドと反応させることにより製造することが
できる。 保護基としては常用ものが該当するが、更に
１，２―オキシド基も該当する。この反応をマロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（クロルカルボニ
ル）―２，４，６―トリヨード―アニリド〕の製
造により詳説する。 ジオキサン650ml中の５―アミノ―２，４，６
―トリヨード―イソフタル酸―ジクロリド298ｇ
（0.5モル）の熱い溶液に内部温度90℃でマロン酸
ジクロリド29ml（0.3モル）を滴加しかつ還流下
に２時間撹拌すると、濃い沈澱が析出する。室温
で一晩撹拌後、沈澱を取し、ジオキサンで洗い
かつ真空中50℃で乾燥させる。マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕298ｇ（理論量の
79.8％）が得られる：ジオキサン含有率15.8％、
融点310℃（分解）。 このように製造した一般式のテトラカルボン
酸テトラクロリドをR1及びR2が前記のものを表
わし、その際R1及びR2中に存在する遊離ヒドロ
キシ基が保護された形で存在してよいアミン
【式】と反応させて、一般式の化合物を
生成する。
例 １
マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―メチル―カルバ
モイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―２―
ヒドロキシエチル―アニリド〕 ａ ジメチルアセトアミド250ml中のマロン酸―
ビス―〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）
―２，４，６―トリヨード―アニリド〕（ジオ
キサン含量を考慮して）150ｇ（100ミリモル）
の溶液中にジメチルアセトアミド150ml中のＮ
―メチル―アミノ―プロパンジオール（２，
３）52.5ｇ（500ミリモル）の溶液を50〜60℃
で撹拌下に15分間で滴加する。その際温度59℃
まで上昇してよい。更に10分間でトリブチルア
ミン118.8ml（0.5モル）を添加する。その後、
50℃で４時間及び室温で一晩撹拌する。その
後、反応混合物に濃塩酸18.3mlを酸性反応にな
るまで加えかつこの溶液を塩化メチレン２中
に滴加する。１時間撹拌した後で沈澱をデカン
テーシヨンし、再び沈澱を塩化メチレン２と
１時間撹拌し、再びデカンテーシヨンし、次に
沈澱を真空中50℃で乾燥させる。粗製生成物
190ｇを水1.5中に溶解し、過し、カチオン
交換体IR120約２を含むカラム上に注ぎ、水
で溶離する。溶出液を真空中で濃縮し、水1.5
中に溶解し、アニオン交換体IRA410約1.5
を含むカラムに注ぎ、水で溶離する。この溶出
液を活性炭15ｇと30分間撹拌し、吸引過しか
つ真空中で濃縮する。残渣を真空中50℃で乾燥
させる。マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―
（２，３―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
アニリド102ｇ（理論量の66％）が得られる、
融点238〜240℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 メタノール60ml中のナトリウム3.3ｇ（144ミ
リモル）を50℃へ加熱してメチラートに反応さ
せ、最後には１，２―プロピレングリコール
130mlを添加する。この溶液にマロン酸―ビス
―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―
プロピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕69.9ｇ（45ミ
リモル）、次いで迅速に溶解するためにメタノ
ール300mlを加える。50℃で15分後に溶液は澄
明である。その後、メタノールを真空中で留去
させる。約50℃で激しい撹拌下にクロルエタノ
ール９ml（135ミリモル）を滴加しかつ50℃で
５時間撹拌する。室温に冷却後、弱帯黄色の混
濁溶液をアセトン２中に滴加して撹拌装入す
る。１時間撹拌した後で、沈澱を吸引取し、
アセトン500mlと共に30分間十分に撹拌し、再
度吸引過し、真空中50℃で乾燥させる。粗製
生成物を水500ml中に溶解しかつその溶液をカ
チオン交換体IR120約500mlを充填されている
カラム上に注ぐ。水で溶離後、真空中で400ml
に濃縮しかつアニオン交換体（IRA410）500ml
が充填されているカラム上に注ぐ。水で溶離し
た後、溶出液を活性炭４ｇと30分間撹拌し、吸
引過しかつ真空中で濃縮する。表題化合物
59.3ｇ（理論量の80％）が得られる；融点247
〜249℃（分解）。 例 ２ シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―カルバモイル）―
２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロキ
シエチル）―アニリド〕 ａ ジメチルアセトアミド376ml中のシユウ酸―
ビス―（３，５―ビス―（クロルカルボニル）
―２，４，６―トリヨード―アニリド〕188ｇ
（142ミリモル）（ジオキサン含量を考慮して）
の溶液中に50〜60℃で撹拌下に30分間でジメチ
ルアセトアミド234ml中の１―アミノ―プロパ
ンジオール―（２，３）117ｇ（1.28モル）の
溶液を滴加する。次いで、約50℃で４時間及び
室温で一晩撹拌する。この溶液を濃塩酸15mlで
酸性にしかつ真空中50℃で蒸発濃縮する。残渣
を水２中に撹拌装入し、一晩撹拌し、沈澱を
吸引取しかつ水で洗浄する。真空中50℃で乾
燥後、シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―
（２，３―ジヒドロキシ―プロピル―カルバモ
イル―２，４，６―トリヨード―アニリド〕
156ｇ（理論量の75％）が得られる；融点310℃
まで分解せず。 ｂ ヒドロキシエチル化 50℃への加熱下にナトリウム３ｇ（130ミリ
モル）をメタノール120ml中でメチラートに反
応させかつ１，２―プロピレングリコール130
mlを添加する。これにシユウ酸―ビス―〔３，
５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
アニリド〕44ｇ（30ミリモル）を加えかつ迅速
な溶解のためにメタノール300mlを添加する。
50℃で15分後に溶液は澄明である。メタノール
を真空中で留去させると、懸濁液が生成する。
約50℃で激しい撹拌下にクロルエタノール８ml
（120ミリモル）を滴加しかつ50℃で５時間及び
室温で一晩後撹拌する。この混濁溶液をアセト
ン２中に撹拌しながら滴加しかつ生成する沈
澱を１時間後に吸引取する。その後、沈澱を
アセトン500mlと30分間十分に撹拌し、吸引
過しかつ真空中50℃で乾燥させる。粗製生成物
51.3ｇを10％―水溶液でカチオン交換体
（IR120）500mlを介して加えかつ水で溶離す
る。溶出液を約400mlに濃縮しかつアニオン交
換体（IRA410）約500mlを含むカラム上に注ぎ
かつ水で溶離する。溶出液を活性炭４ｇと撹拌
し、吸引過しかつ真空中で濃縮乾固する。残
りのプロピレングリコールを除去しかつ取り扱
いの容易な結晶を取得するために１回当り130
mlのエタノールで１〜２回沸騰させ、冷却後吸
引過しかつ真空中50℃で乾燥させる。表題化
合物25ｇ（理論量の56％）が得られる；融点
293〜296℃（分解）。 例 ３ シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，３―
ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロ
キシエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、シユウ酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）199ｇ（150ミリモル）を２―アミノ
プロパンジオール―（１，３）（“serinol”）
123ｇ（1.35モル）と反応させかつ後処理する。
沈澱を水と一緒に２日間撹拌し、吸引取しか
つ乾燥させる。シユウ酸―ビス―〔３，５―ビ
ス―（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピルカ
ルバモイル）―２，４，６―トリヨード―アニ
リド〕198ｇ（理論量の90％）が得られる；融
点310℃まで分解せず。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウムメチラート／
プロピレングリコール―溶液にシユウ酸―ビス
―〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―
イソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―
トリヨード―アニリド〕44ｇ（30ミリモル）を
加えかつメタノールを添加する。70℃に１時間
加熱した後、メタノールを真空中で留去しかつ
得られた懸濁液に例2b）に記載したように２
―クロルエタノール８ml（120ミリモル）を加
え、次いでイオン交換体を介して後処理する。
更に精製するために、粗製生成物26ｇをエタノ
ール110mlと共に16時間還流下に沸騰させる。
冷却後に取しかつ乾燥させる。表題化合物23
ｇ（理論量の50％）が得られる；融点310℃ま
で分解せず。 例 ４ マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―カルバモイル）―
２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロキ
シエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）75ｇ（50ミリモル）を１―アミノプ
ロパンジオール41ｇ（450ミリモル）と反応さ
せかつ後処理する。粗製生成物を水700mlと２
日間撹拌し、沈澱を吸引取し、水で洗浄しか
つ真空中50℃で乾燥させる。マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―プ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ード―アニリド〕59ｇ（理論量の80％）が得ら
れる；融点262〜268℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム1.5ｇ（65ミリ
モル）、メタノール及び１，２―プロパンジオ
ールから製造した溶液にマロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ド―アニリド〕22.2ｇ（15ミリモル）を加えか
つメタノール150mlで稀釈する。約60℃で2.5時
間撹拌した後で、物質は溶解する。真空中メタ
ノールの留去後、クロルエタノール４ml（60ミ
リモル）でヒドロキシエチル化し、次いでイオ
ン交換体を介して後処理し、エタノールの代り
にｎ―ブタノール165mlと沸騰させ、ジエチル
エーテルと十分に撹拌しかつ真空中で乾燥させ
た後で表題の化合物15ｇ（理論量の64％）が得
られる；融点238℃（分解）。 例 ５ マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，３―
ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロ
キシエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）252ｇ（192ミリモル）を２―アミノ
プロパンジオール（１，３）164ｇ（1.8モル）
（“Serinol”）と反応させかつ後処理する。粗製
生成物を２日間水１と撹拌する。マロン酸―
ビス―〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキ
シ―イソプロピル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕226ｇ（理論量の
79.5％）が得られる；融点289〜298℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム15.6ｇ（680ミ
リモル）からのナトリウムメチラート／プロピ
レングリコール―溶液にマロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イ
ソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―ト
リヨード―アニリド〕236.6ｇ（157ミリモル）
を加えかつメタノール１で稀釈する。溶解さ
せかつ真空中でメタノールを留去させた後で２
―クロルエタノール42ml（628ミリモル）を添
加する。通常後処理によりエタノール800mlと
の沸騰後、表題の化合物147ｇ（理論量の60％）
が得られる；融点300℃。 例 ６ シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―メチル―カルバ
モイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２
―ヒドロキシエチル）―アニリド〕 例2a）と同様に、ナトリウム1.1ｇ（48ミリモ
ル）から製造したナトリウムメチラート／１，２
―プロピレングリコール―溶液にシユウ酸―ビス
―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―プ
ロピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕23.3ｇ（15ミリモ
ル）の溶液を加えかつ真空中メタノールの留去
後、クロルエタノール３ml（45ミリモル）と反応
させる。イオン交換体で処理しかつ活性炭で精製
した後、蒸発濃縮後に表題の化合物17.4ｇ（理論
量の72％）が得られる；融点257〜259℃（分解）。 例 ７ ３，６―ジオキサコルク酸―ビス―〔３，５―
ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、ジメチルアセトアミド68
ml中に溶解した３，６―ジオキサコルク酸―ビ
ス―〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―
２，４，６―トリヨード―アニリド〕（ジオキ
サン含量を考慮して）34.1ｇ（24ミリモル）を
ジメチルアセトアミド60ml中の２―アミノプロ
パンジオール（１，３）（“Serinol”）19.9ｇ
（219ミリモル）の溶液と反応させる。酸性にし
かつ濃縮した後で、残渣を例1a）によりイオ
ン交換体で処理する。後処理後に３，６―ジオ
キサコルク酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，
３―ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨード―アニリド〕
20.7ｇ（13.3ミリモル）が得られる；融点310
℃まで分解せず。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム1.02ｇ（44.3ミ
リモル）から製造したナトリウムメチラート／
１，２―プロピレングリコール―溶液に３，６
―ジオキサコルク酸―ビス―〔３，５―ビス―
（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル―カル
バモイル）―２，４，６―トリヨード―アニリ
ド〕16.3ｇ（10.3ミリモル）を加えかつメタノ
ール50mlで稀釈する。溶解及び真空中メタノー
ルの留去後、クロルエタノール2.8ml（41.2ミ
リモル）を添加する。後処理しかつエタノール
60mlと沸騰させた後、表題の化合物11.3ｇ（理
論量の67％）が得られる；融点251〜265℃（分
解）。 例 ８ マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（ビス―２
―ヒドロキシ―エチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロキシエ
チル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）131ｇ（100ミリモル）をジエタノー
ルアミン94.5ｇ（900ミリモル）と反応させか
つ後処理する。残渣を水１と撹拌する。マロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（ビス―２―ヒ
ドロキシ―エチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕114ｇ（理論量の
75％）が得られる；融点235〜244℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム4.94ｇ（215ミ
リモル）から製造したナトリウムメチラート／
１，２―プロピレングリコール―溶液にマロン
酸―ビス―〔３，５―ビス―（ヒドロキシエチ
ルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
アニリド〕76.7ｇ（50ミリモル）を加えかつ混
合物をメタノールで稀釈する。溶解させかつメ
タノールを真空中で留去させた後で２―クロル
エタノール13.4ml（200ミリモル）を添加する。
例2b）により後処理及びイオン交換体を介す
る脱塩後、粗製生成物をエタノール350ml中で
16時間沸騰させることにより結晶させる。表題
の化合物61.3ｇ（理論量の75.7％）が得られ
る；融点249〜258℃（分解）。 例 ９ 直ちに使用し得る溶液の製造マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イ
ソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―ト
リヨード―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―ア
ニリド〕 617.08ｇ カルシウムジナトリウムエデタート 0.10ｇ 重炭酸ナトリウム 1.08ｇ 再蒸留水 全量1000ml 影像を与える物質をカルシウムジナトリウムエ
デタートの添加後、少量の再蒸留水中に溶解しか
つ溶液のPH値を重炭酸ナトリウムの添加により７
に調節する。その容量を再蒸留水の添加により
1000mlにした後で、引続いて溶液を加熱殺菌す
る。ヨード含量は300mg／mlである。 例 10 マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―１―ヒドロキシ―メチル―プロ
ピルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード
―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―アニリド〕 ａ 例1a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）131ｇ（10ミリモル）を６―アミノ
―２，２―ジメチル―１，３―ジオキセピン―
５―オール72.5ｇ（450ミリモル）又は１，２，
４―トリヒドロキシ―３―アミノ―ブタン55.4
ｇと、トリブチルアミン107ml（450ミリモル）
の存在において反応させかつ後処理する。マロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチル―プロピルカ
ルバモイル）―２，４，６―トリヨード―アニ
リド〕116ｇ（理論量の73％）が得られる；融
点254〜263℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 メタノール200ml及び１，２―プロピレング
リコール215ml中のナトリウムメチラート（ナ
トリウム4.94ｇから製造）の溶液に50℃でマロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシ―メチルプロピル）
―２，４，６―トリヨード―アニリド〕79.9ｇ
（50ミリモル）を加える。15分後に、真空中で
溶液からメタノールを除去し、50℃で激しい撹
拌下にクロルエタノール13.4ml（200ミリモル）
を加え、この温度で５時間保持しかつ加熱せず
に一晩更に撹拌する。アセトンによる沈澱及び
イオン交換体を介する脱塩による通常の後処理
が蒸発濃縮残渣を生ぜしめ、これをエタノール
350mlと沸騰させることにより結晶させる。表
題の化合物の収量：55.5ｇ（理論量の61.2％）、
融点245〜257℃（分解） 例 11 マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，３―
ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル）―アニリド〕 メタノール300ml及び１，２―プロピレングリ
コール215ml中のナトリウムメチラート（ナトリ
ウム4.94ｇから製造）の溶液に50℃でマロン酸―
ビス―〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ
―イソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―
トリヨード―アニリド〕75.1ｇ（50ミリモル）を
加える。15分後に真空中で溶液からメタノールを
除去し、50℃で激しい撹拌下に３―クロルプロパ
ンジオール16.7ml（200ミリモル）を加え、この
温度に５時間保持しかつ一晩加熱せずに撹拌す
る。例2b）によるアセトンを用いる沈澱及びイ
オン交換体を介する脱塩による通常の後処理が蒸
発濃縮残渣を生ぜしめ、これをイソプロパノール
350mlと沸騰させることにより結晶させる。表題
化合物の収量：50.7ｇ（理論量の62.3％）；融点
229〜242℃（分解）。
ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―メチル―カルバ
モイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―２―
ヒドロキシエチル―アニリド〕 ａ ジメチルアセトアミド250ml中のマロン酸―
ビス―〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）
―２，４，６―トリヨード―アニリド〕（ジオ
キサン含量を考慮して）150ｇ（100ミリモル）
の溶液中にジメチルアセトアミド150ml中のＮ
―メチル―アミノ―プロパンジオール（２，
３）52.5ｇ（500ミリモル）の溶液を50〜60℃
で撹拌下に15分間で滴加する。その際温度59℃
まで上昇してよい。更に10分間でトリブチルア
ミン118.8ml（0.5モル）を添加する。その後、
50℃で４時間及び室温で一晩撹拌する。その
後、反応混合物に濃塩酸18.3mlを酸性反応にな
るまで加えかつこの溶液を塩化メチレン２中
に滴加する。１時間撹拌した後で沈澱をデカン
テーシヨンし、再び沈澱を塩化メチレン２と
１時間撹拌し、再びデカンテーシヨンし、次に
沈澱を真空中50℃で乾燥させる。粗製生成物
190ｇを水1.5中に溶解し、過し、カチオン
交換体IR120約２を含むカラム上に注ぎ、水
で溶離する。溶出液を真空中で濃縮し、水1.5
中に溶解し、アニオン交換体IRA410約1.5
を含むカラムに注ぎ、水で溶離する。この溶出
液を活性炭15ｇと30分間撹拌し、吸引過しか
つ真空中で濃縮する。残渣を真空中50℃で乾燥
させる。マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―
（２，３―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
アニリド102ｇ（理論量の66％）が得られる、
融点238〜240℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 メタノール60ml中のナトリウム3.3ｇ（144ミ
リモル）を50℃へ加熱してメチラートに反応さ
せ、最後には１，２―プロピレングリコール
130mlを添加する。この溶液にマロン酸―ビス
―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―
プロピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕69.9ｇ（45ミ
リモル）、次いで迅速に溶解するためにメタノ
ール300mlを加える。50℃で15分後に溶液は澄
明である。その後、メタノールを真空中で留去
させる。約50℃で激しい撹拌下にクロルエタノ
ール９ml（135ミリモル）を滴加しかつ50℃で
５時間撹拌する。室温に冷却後、弱帯黄色の混
濁溶液をアセトン２中に滴加して撹拌装入す
る。１時間撹拌した後で、沈澱を吸引取し、
アセトン500mlと共に30分間十分に撹拌し、再
度吸引過し、真空中50℃で乾燥させる。粗製
生成物を水500ml中に溶解しかつその溶液をカ
チオン交換体IR120約500mlを充填されている
カラム上に注ぐ。水で溶離後、真空中で400ml
に濃縮しかつアニオン交換体（IRA410）500ml
が充填されているカラム上に注ぐ。水で溶離し
た後、溶出液を活性炭４ｇと30分間撹拌し、吸
引過しかつ真空中で濃縮する。表題化合物
59.3ｇ（理論量の80％）が得られる；融点247
〜249℃（分解）。 例 ２ シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―カルバモイル）―
２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロキ
シエチル）―アニリド〕 ａ ジメチルアセトアミド376ml中のシユウ酸―
ビス―（３，５―ビス―（クロルカルボニル）
―２，４，６―トリヨード―アニリド〕188ｇ
（142ミリモル）（ジオキサン含量を考慮して）
の溶液中に50〜60℃で撹拌下に30分間でジメチ
ルアセトアミド234ml中の１―アミノ―プロパ
ンジオール―（２，３）117ｇ（1.28モル）の
溶液を滴加する。次いで、約50℃で４時間及び
室温で一晩撹拌する。この溶液を濃塩酸15mlで
酸性にしかつ真空中50℃で蒸発濃縮する。残渣
を水２中に撹拌装入し、一晩撹拌し、沈澱を
吸引取しかつ水で洗浄する。真空中50℃で乾
燥後、シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―
（２，３―ジヒドロキシ―プロピル―カルバモ
イル―２，４，６―トリヨード―アニリド〕
156ｇ（理論量の75％）が得られる；融点310℃
まで分解せず。 ｂ ヒドロキシエチル化 50℃への加熱下にナトリウム３ｇ（130ミリ
モル）をメタノール120ml中でメチラートに反
応させかつ１，２―プロピレングリコール130
mlを添加する。これにシユウ酸―ビス―〔３，
５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
アニリド〕44ｇ（30ミリモル）を加えかつ迅速
な溶解のためにメタノール300mlを添加する。
50℃で15分後に溶液は澄明である。メタノール
を真空中で留去させると、懸濁液が生成する。
約50℃で激しい撹拌下にクロルエタノール８ml
（120ミリモル）を滴加しかつ50℃で５時間及び
室温で一晩後撹拌する。この混濁溶液をアセト
ン２中に撹拌しながら滴加しかつ生成する沈
澱を１時間後に吸引取する。その後、沈澱を
アセトン500mlと30分間十分に撹拌し、吸引
過しかつ真空中50℃で乾燥させる。粗製生成物
51.3ｇを10％―水溶液でカチオン交換体
（IR120）500mlを介して加えかつ水で溶離す
る。溶出液を約400mlに濃縮しかつアニオン交
換体（IRA410）約500mlを含むカラム上に注ぎ
かつ水で溶離する。溶出液を活性炭４ｇと撹拌
し、吸引過しかつ真空中で濃縮乾固する。残
りのプロピレングリコールを除去しかつ取り扱
いの容易な結晶を取得するために１回当り130
mlのエタノールで１〜２回沸騰させ、冷却後吸
引過しかつ真空中50℃で乾燥させる。表題化
合物25ｇ（理論量の56％）が得られる；融点
293〜296℃（分解）。 例 ３ シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，３―
ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロ
キシエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、シユウ酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）199ｇ（150ミリモル）を２―アミノ
プロパンジオール―（１，３）（“serinol”）
123ｇ（1.35モル）と反応させかつ後処理する。
沈澱を水と一緒に２日間撹拌し、吸引取しか
つ乾燥させる。シユウ酸―ビス―〔３，５―ビ
ス―（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピルカ
ルバモイル）―２，４，６―トリヨード―アニ
リド〕198ｇ（理論量の90％）が得られる；融
点310℃まで分解せず。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウムメチラート／
プロピレングリコール―溶液にシユウ酸―ビス
―〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―
イソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―
トリヨード―アニリド〕44ｇ（30ミリモル）を
加えかつメタノールを添加する。70℃に１時間
加熱した後、メタノールを真空中で留去しかつ
得られた懸濁液に例2b）に記載したように２
―クロルエタノール８ml（120ミリモル）を加
え、次いでイオン交換体を介して後処理する。
更に精製するために、粗製生成物26ｇをエタノ
ール110mlと共に16時間還流下に沸騰させる。
冷却後に取しかつ乾燥させる。表題化合物23
ｇ（理論量の50％）が得られる；融点310℃ま
で分解せず。 例 ４ マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―カルバモイル）―
２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロキ
シエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）75ｇ（50ミリモル）を１―アミノプ
ロパンジオール41ｇ（450ミリモル）と反応さ
せかつ後処理する。粗製生成物を水700mlと２
日間撹拌し、沈澱を吸引取し、水で洗浄しか
つ真空中50℃で乾燥させる。マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―プ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ード―アニリド〕59ｇ（理論量の80％）が得ら
れる；融点262〜268℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム1.5ｇ（65ミリ
モル）、メタノール及び１，２―プロパンジオ
ールから製造した溶液にマロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ド―アニリド〕22.2ｇ（15ミリモル）を加えか
つメタノール150mlで稀釈する。約60℃で2.5時
間撹拌した後で、物質は溶解する。真空中メタ
ノールの留去後、クロルエタノール４ml（60ミ
リモル）でヒドロキシエチル化し、次いでイオ
ン交換体を介して後処理し、エタノールの代り
にｎ―ブタノール165mlと沸騰させ、ジエチル
エーテルと十分に撹拌しかつ真空中で乾燥させ
た後で表題の化合物15ｇ（理論量の64％）が得
られる；融点238℃（分解）。 例 ５ マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，３―
ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロ
キシエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）252ｇ（192ミリモル）を２―アミノ
プロパンジオール（１，３）164ｇ（1.8モル）
（“Serinol”）と反応させかつ後処理する。粗製
生成物を２日間水１と撹拌する。マロン酸―
ビス―〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキ
シ―イソプロピル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕226ｇ（理論量の
79.5％）が得られる；融点289〜298℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム15.6ｇ（680ミ
リモル）からのナトリウムメチラート／プロピ
レングリコール―溶液にマロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イ
ソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―ト
リヨード―アニリド〕236.6ｇ（157ミリモル）
を加えかつメタノール１で稀釈する。溶解さ
せかつ真空中でメタノールを留去させた後で２
―クロルエタノール42ml（628ミリモル）を添
加する。通常後処理によりエタノール800mlと
の沸騰後、表題の化合物147ｇ（理論量の60％）
が得られる；融点300℃。 例 ６ シユウ酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―メチル―カルバ
モイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２
―ヒドロキシエチル）―アニリド〕 例2a）と同様に、ナトリウム1.1ｇ（48ミリモ
ル）から製造したナトリウムメチラート／１，２
―プロピレングリコール―溶液にシユウ酸―ビス
―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシ―プ
ロピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕23.3ｇ（15ミリモ
ル）の溶液を加えかつ真空中メタノールの留去
後、クロルエタノール３ml（45ミリモル）と反応
させる。イオン交換体で処理しかつ活性炭で精製
した後、蒸発濃縮後に表題の化合物17.4ｇ（理論
量の72％）が得られる；融点257〜259℃（分解）。 例 ７ ３，６―ジオキサコルク酸―ビス―〔３，５―
ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、ジメチルアセトアミド68
ml中に溶解した３，６―ジオキサコルク酸―ビ
ス―〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―
２，４，６―トリヨード―アニリド〕（ジオキ
サン含量を考慮して）34.1ｇ（24ミリモル）を
ジメチルアセトアミド60ml中の２―アミノプロ
パンジオール（１，３）（“Serinol”）19.9ｇ
（219ミリモル）の溶液と反応させる。酸性にし
かつ濃縮した後で、残渣を例1a）によりイオ
ン交換体で処理する。後処理後に３，６―ジオ
キサコルク酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，
３―ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨード―アニリド〕
20.7ｇ（13.3ミリモル）が得られる；融点310
℃まで分解せず。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム1.02ｇ（44.3ミ
リモル）から製造したナトリウムメチラート／
１，２―プロピレングリコール―溶液に３，６
―ジオキサコルク酸―ビス―〔３，５―ビス―
（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル―カル
バモイル）―２，４，６―トリヨード―アニリ
ド〕16.3ｇ（10.3ミリモル）を加えかつメタノ
ール50mlで稀釈する。溶解及び真空中メタノー
ルの留去後、クロルエタノール2.8ml（41.2ミ
リモル）を添加する。後処理しかつエタノール
60mlと沸騰させた後、表題の化合物11.3ｇ（理
論量の67％）が得られる；融点251〜265℃（分
解）。 例 ８ マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（ビス―２
―ヒドロキシ―エチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―Ｎ―（２―ヒドロキシエ
チル）―アニリド〕 ａ 例2a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）131ｇ（100ミリモル）をジエタノー
ルアミン94.5ｇ（900ミリモル）と反応させか
つ後処理する。残渣を水１と撹拌する。マロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（ビス―２―ヒ
ドロキシ―エチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―アニリド〕114ｇ（理論量の
75％）が得られる；融点235〜244℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 例2b）と同様に、ナトリウム4.94ｇ（215ミ
リモル）から製造したナトリウムメチラート／
１，２―プロピレングリコール―溶液にマロン
酸―ビス―〔３，５―ビス―（ヒドロキシエチ
ルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
アニリド〕76.7ｇ（50ミリモル）を加えかつ混
合物をメタノールで稀釈する。溶解させかつメ
タノールを真空中で留去させた後で２―クロル
エタノール13.4ml（200ミリモル）を添加する。
例2b）により後処理及びイオン交換体を介す
る脱塩後、粗製生成物をエタノール350ml中で
16時間沸騰させることにより結晶させる。表題
の化合物61.3ｇ（理論量の75.7％）が得られ
る；融点249〜258℃（分解）。 例 ９ 直ちに使用し得る溶液の製造マロン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イ
ソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―ト
リヨード―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―ア
ニリド〕 617.08ｇ カルシウムジナトリウムエデタート 0.10ｇ 重炭酸ナトリウム 1.08ｇ 再蒸留水 全量1000ml 影像を与える物質をカルシウムジナトリウムエ
デタートの添加後、少量の再蒸留水中に溶解しか
つ溶液のPH値を重炭酸ナトリウムの添加により７
に調節する。その容量を再蒸留水の添加により
1000mlにした後で、引続いて溶液を加熱殺菌す
る。ヨード含量は300mg／mlである。 例 10 マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―
ジヒドロキシ―１―ヒドロキシ―メチル―プロ
ピルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード
―Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―アニリド〕 ａ 例1a）と同様に、マロン酸―ビス―〔３，
５―ビス―（クロルカルボニル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕（ジオキサン含量を
考慮して）131ｇ（10ミリモル）を６―アミノ
―２，２―ジメチル―１，３―ジオキセピン―
５―オール72.5ｇ（450ミリモル）又は１，２，
４―トリヒドロキシ―３―アミノ―ブタン55.4
ｇと、トリブチルアミン107ml（450ミリモル）
の存在において反応させかつ後処理する。マロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチル―プロピルカ
ルバモイル）―２，４，６―トリヨード―アニ
リド〕116ｇ（理論量の73％）が得られる；融
点254〜263℃（分解）。 ｂ ヒドロキシエチル化 メタノール200ml及び１，２―プロピレング
リコール215ml中のナトリウムメチラート（ナ
トリウム4.94ｇから製造）の溶液に50℃でマロ
ン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，３―ジヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシ―メチルプロピル）
―２，４，６―トリヨード―アニリド〕79.9ｇ
（50ミリモル）を加える。15分後に、真空中で
溶液からメタノールを除去し、50℃で激しい撹
拌下にクロルエタノール13.4ml（200ミリモル）
を加え、この温度で５時間保持しかつ加熱せず
に一晩更に撹拌する。アセトンによる沈澱及び
イオン交換体を介する脱塩による通常の後処理
が蒸発濃縮残渣を生ぜしめ、これをエタノール
350mlと沸騰させることにより結晶させる。表
題の化合物の収量：55.5ｇ（理論量の61.2％）、
融点245〜257℃（分解） 例 11 マロン酸―ビス―〔３，５―ビス―（１，３―
ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル）―アニリド〕 メタノール300ml及び１，２―プロピレングリ
コール215ml中のナトリウムメチラート（ナトリ
ウム4.94ｇから製造）の溶液に50℃でマロン酸―
ビス―〔３，５―ビス―（１，３―ジヒドロキシ
―イソプロピル―カルバモイル）―２，４，６―
トリヨード―アニリド〕75.1ｇ（50ミリモル）を
加える。15分後に真空中で溶液からメタノールを
除去し、50℃で激しい撹拌下に３―クロルプロパ
ンジオール16.7ml（200ミリモル）を加え、この
温度に５時間保持しかつ一晩加熱せずに撹拌す
る。例2b）によるアセトンを用いる沈澱及びイ
オン交換体を介する脱塩による通常の後処理が蒸
発濃縮残渣を生ぜしめ、これをイソプロパノール
350mlと沸騰させることにより結晶させる。表題
化合物の収量：50.7ｇ（理論量の62.3％）；融点
229〜242℃（分解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R1は低級の直鎖又は分枝鎖のモノ―又
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3はC2〜3―モノ―又は―ジヒドロキシア
ルキル基を表わしかつＸは直接結合を表わすかも
しくは酸素原子１個以上により遮断されているか
又はヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換さ
れていてよい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表
わす］の新規Ｎ―ヒドロキシ―アルキル化ジカル
ボン酸―ビス―（３，５―ジカルバモイル―２，
４，６―トリヨード―アニリド）。 ２ マロン酸―ビス―［３，５―ビス―（１，３
―ジヒドロキシ―イソプロピルカルバモイル）―
２，４，６―トリヨード―Ｎ―ヒドロキシエチル
―アニリド］である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ マロン酸―ビス―［３，５―ビス―（２，３
―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモ
イル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―ヒドロキ
シエチル―アニリド］である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ マロン酸―ビス―［３，５―ビス―（２，３
―ジヒドロキシ―１―ヒドロキシメチル―プロピ
ルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ
―ヒドロキシエチル―アニリド］である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ シユウ酸―ビス―［３，５―ビス―（１，３
―ジヒドロキシ―イソプロピル―カルバモイル）
―２，４，６―トリヨード―Ｎ―ヒドロキシエチ
ル―アニリド］である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６ シユウ酸―ビス―［３，５―ビス―（２，３
―ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―メチル―カルバ
モイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―ヒドロ
キシエチル―アニリド］である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ７ ３，６―ジオキサコルク酸―ビス―［３，５
―ビス―（１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ
―ヒドロキシエチル―アニリド］である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式： ［式中R1は低級の直鎖又は分枝鎖のモノ―又
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3はC2〜3―モノ―又は―ジヒドロキシア
ルキル基を表わしかつＸは直接結合を表わすかも
しくは酸素原子１個以上により遮断されているか
又はヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換さ
れていてよい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表
わす］の新規Ｎ―ヒドロキシ―アルキル化ジカル
ボン酸―ビス―（３，５―ジカルバモイル―２，
４，６―トリヨード―アニリド）少なくとも１種
を含有する造影剤。 ９ 一般式： ［式中R1は低級の直鎖又は分枝鎖のモノ―又
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3はC2〜3―モノ―又は―ジヒドロキシア
ルキル基を表わしかつＸは直接結合を表わすかも
しくは酸素原子１個以上により遮断されているか
又はヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換さ
れていてよい直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表
わす］の新規Ｎ―ヒドロキシ―アルキル化ジカル
ボン酸―ビス―（３，５―ジカルバモイル―２，
４，６―トリヨード―アニリド）を製造する方法
において、公知方法で一般式： ［式中R1，R2及びＸは前記のものを表わしか
つ分子中に存在する遊離ヒドロキシル基は保護さ
れた形で存在していてよい］のジカルボン酸―ビ
ス―（３，５―ジカルバモイル）―２，４，６―
トリヨード―アニリド）を一般式： ［式中Ａは水素原子又はCH2OH―基を表わ
し、Ｂ及びＤは一緒になつてオキシド環の酸素原
子を表わすか又はＢはヒドロキシ基を表わしかつ
Ｄは塩素原子又は臭素原子もしくはサルフエート
基又はアルキルサルフエート基を表わす］の化合
物でＮ―ヒドロキシアルキル化し、次いで所望の
場合には保護されているヒドロキシ基を遊離する
ことを特徴とするＮ―ヒドロキシアルキル化ジカ
ルボン酸―ビス―（３，５―ジカルバモイル―
２，４，６―トリヨード―アニリド）の製法。
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| US8445725B2 (en) * | 2008-01-14 | 2013-05-21 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of iosimenol |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
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| US20220339285A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-10-27 | Technical University Of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4988834A (ja) * | 1972-12-22 | 1974-08-24 | ||
| JPS537637A (en) * | 1976-06-23 | 1978-01-24 | Schering Ag | Production of novel dicarboxylic aciddbis*3*55dicarbamoyll2*4*66 triiodo anilide* and xxray contrast medium containing same * production of tetraacarboxylic acid tetrachloride |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| BE752574A (fr) | 1969-06-27 | 1970-12-28 | Nyegaard & Co As | Agents de contraste aux rayons-x iodes |
| CH608189A5 (ja) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
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| DE2852094A1 (de) * | 1978-11-30 | 1980-06-12 | Schering Ag | Neue roentgenkontrastmittel |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
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