JPS6313428B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式： ［式中R₁及びR₃は同じか又は異なつていて、水
素原子、低級アルキル基又はR₂を表わし、かつ
R₂は炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分枝鎖
のモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わ
す］の新規な非イオン性５−Ｃ−置換２，４，６
−トリヨードイソフタル酸誘導体その製法及び
式の化合物を造影物質として含有する造影剤に関
する。 低級アルキル基R₁及びR₃は炭素原子１〜４個、
殊に１〜２個を含有し、例えばメチル基、エチル
基及びプロピル基が挙げられる。優れているのは
メチル基である。 モノ−又はポリヒドロキシル化された直鎖又は
分枝鎖の炭素原子２〜６個を有するアルキル基で
は炭素原子２〜４個を有するアルキル基が有利で
ある。アルキル基中のヒドロキシル基は一級及
び／又は二級及び／又は三級ヒドロキシル基とし
て存在してよい。アルキル基はヒドロキシル基１
〜５個、殊に１〜３個を含有する。例えば、トリ
スヒドロキシメチル−メチル基、ヒドロキシエチ
ル基、特に１，３−及び２，３−ジヒドロキシプ
ロピル基及び２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロ
キシメチルプロピル基が挙げられる。 血管、尿道並びに他の体腔及び組織を撮影する
ための造影剤中に造影物質としてトリヨード化安
息香酸誘導体が導入されて以来多数の誘導体が合
成され、試験されかつ一部のものは実際にイオン
性造影剤においてその塩の形でかつまた非イオン
性造影剤で適用されている。 その際に、塩調剤の非生理学的に高い浸透圧が
一連の非認容性現象の原因となり、これによりこ
れらの調剤の適用範囲が制限されることが明らか
になつた。これが、浸透圧が極めて低い高い水溶
性の非イオン性ヨード化合物の開発を誘導した。 認容性が良好で、可溶性のかつ実際の放射線学
に好適な最初の非イオン性造影物質としてはメト
リザミド（Metrizamid；西ドイツ国特許公開公
報第2031724号）が挙げられる。メトリザミドの
場合可溶性はトリヨード化芳香族化合物とグルコ
サミンとのアミド結合により、ヨグルミド
（Joglumid；西ドイツ国特許公開公報第2456685
号）の場合にはトリヨード化芳香族化合物とグル
コン酸とのアミド結合により達成される。このよ
うな側鎖を有する化合物は製造するのが困難であ
り、熱時に殺菌するには十分に安定ではなくかつ
十分に貯蔵安定性でもない。これは、実際に造影
剤で使用する際に顕著な欠点とみなされる。 従来記載された殆んどすべての非イオン性化合
物は２つの基本構造トリヨードジアミノ安息香酸
及びトリヨードアミノイソフタル酸から誘導され
る。 この両方の基本構造体の誘導体は理想的な造影
剤へと絶えずなされる高い要求に相応しない。最
も重要な要件は造影密度、化学的安定性及び作用
物質のできる限り完全な無毒性、液状調剤の低い
粘度及び投与形に適した薬力学特性である。“理
想的な造影剤”とはこれらのすべての要件を兼備
するものである。他方、前記の両方の基本構造体
に関する応用の可能性は、特に実際に使用するに
当り一般的に高いヨード含量の物質が該当すると
いう点を考慮しても、造影密度、安定性及び粘度
に関する要件により著しく制限されていることが
知られている。その間に合成の可能性も殆んど研
究し尽くされてしまい、それ故新しい基本構造の
開示が特に重要である。 今日常用の造影剤の比較的良好な認容性は、脂
肪好性で毒性の基本構造体が非常に親水性の置換
分により解毒されて達成されている。 本発明は、それ自体が既に可能な限り親水性で
無毒性である新しい基本構造体を開示し、それか
ら新しいかつ良好な造影剤を製造するという課題
に基いている。 本発明は、新しい基本構造を有する造影物質を
ベースとする非イオン性造影剤を包含する。これ
らの新規な本発明による造影物質は一連の利点に
より優れている：これらの新規化合物は、それ自
体親水性でありかつ比較的無毒性である基本構造
体としてのトリヨード化芳香族化合物から誘導さ
れる。従つて、化学毒性を低減するために極めて
広範囲に親水性置換分を導入する必要がなく、そ
れ故本発明による化合物は所望通りに高いヨード
含量を有している。それは特に熱殺菌の条件下で
も高い化学的安定性により優れている。 それ故、一般式の本発明による化合物の溶液
を常法で生理的PH値で120℃に加熱しても殺菌す
ることができる。これらの溶液は高いヨード濃度
でも現在常用のイオン性造影剤と比較して低い浸
透圧を有しており、これは特に良好な局所認容性
に関する前提条件である。 本発明による物質は種々の動物種で行なう異な
る試験において非常に良好な一般的かつ優れた局
所的認容性、非常に良好な冠循環認容性及び著し
く僅かな神経毒性を呈する。更に、本発明による
物質は試験管内試験において著しく低い蛋白質と
の相互作用及び極く低い膜損傷作用を呈するに過
ぎない。 最後に、新規化合物はくも膜下投与後に極く僅
かなてんかん誘発作用を呈するに過ぎない。 これらの、良好に水溶性の化合物は、ヨード含
有の腎通過性造影剤が使われるすべての用途、例
えば血管造影法、尿路造影法、コンピユータトモ
グラフイー（Computertomographie）、胃腸造影
法、動脈造影法及び脊髄造影法に好適である。本
発明による化合物を血管造影法、脊髄造影法の分
野でかつ造影剤が静脈内適用によるようには迅速
に稀釈されないような適用症で使用すると優れて
おり、それ故局所認容性が重要である。 水に難溶な化合物は、難溶とはいつても著しく
親水性であるため同様に極めて認容性である。い
ずれにせよそれらの局所認容性は従来実験的にか
つ臨床的に使用されたイオタラム酸、ヨジパミド
及びヨポジン酸のエチルエステルのようなイオン
性造影剤のエステルよりも明らかに良好である。
これらの化合物の使用分野としては文献に記載さ
れた粒子含有造影剤を使用するためのすべての可
能性、例えば血管造影、コンピユータトモグラフ
イ、直接及び間接リンパ管造影、移腸造影、気管
支造影及び他の体腔の撮影が該当する。そのよう
な場合に、場合によつてはゼラチン、ヒトアルブ
ミン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等の
ような好適な安定剤を含有する粉末又は微晶懸濁
液として使用すると優れている。こうして投与さ
れた僅かに水溶性の新規な造影剤は器管中で徐々
に分解して主に腎で排泄される。 次表に新規非イオン性造影剤についてのいくつ
かの前記の有用な特性を造影物質である２，４，
６−トリヨードベンゼン−１，３，５−トリカル
ボン酸−トリス−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル−Ｎ−メチル）−トリアミド(B)、２，４，６−
トリヨードベンゼン−１，３，５−トリカルボン
酸−トリス−（ビス−２−ヒドロキシエチル）−ト
リアミド(C)、２，４，６−トリヨードベンゼン−
１，３，５−トリカルボン酸−ビス−（２，３−
ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）−トリアミ
ド(D)及び２，４，６−トリヨードベンゼン−１，
３，５−トリカルボン酸−トリス−（２，３，４，
５，６−ペンタヒドロキシヘキシル−Ｎ−メチ
ル）−トリアミド(E)、２，４，６−トリヨードベ
ンゼン−１，３，５−トリカルボン酸−〔（Ｎ，Ｎ
−ジメチル）−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）〕−トリアミド(F)及び５−Ｎ−メチル−カル
バモイル−２，４，６−トリヨードイソフタル酸
−ビス−（２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキ
シメチルプロピル）−ジアミド(G)を例として公知
のメトリザミド(A)と比較して掲載した。

【表】

【表】 １物質の分配係数はその親水性、それ故認容性
を表わし、つまり分配係数の数値が低い程、試験
物質の認容性は良好である。 造影剤による赤血球の変形（赤血球損傷）は化
合物による膜損傷作用の尺度と見なすことができ
る。この場合、犬赤血球のエキノサイト
（Echinocyte）の形成を、メトリザミドの作用を
10として測定した。これより低い数値は相応して
良好な認容性を表わす。 従つて、本発明は一般式（）の化合物をベー
スとする造影剤にも関する。 一般式（）を有する本発明による化合物をベ
ースとする新規造影剤の製造は公知方法で、例え
ば造影物質をガレヌス式で常用の添加物、例えば
安定剤、例えばナトリウムエデタート
（Natrium edetat）、カルシウム−ジ−ナトリウ
ムエデタート、生理的に認容な緩衝液、塩化ナト
リウム等と共に静脈内投与に好適な形状にするこ
とにより行なう。水性媒体中の新規造影剤の濃度
は全くＸ線診断法に相応する。新規化合物の優れ
た濃度及び用量は濃度に関しては400mg／ml及
び用量に関しては５〜500mlの範囲で変動する。
100〜400mg／mlの濃度が特に優れている。 更に、本発明は一般式の化合物の製法に関
し、これは、 (a) 一般式： ［式中Halはハロゲン原子を表わす］の化合物
を一般式： ［式中R₁及びR₂は前記のものを表わす］の塩
基と反応させるか、又は 一般式′： ［式中Halはハロゲン原子、殊にCl原子を表わ
しかつR₄は基

【式】 −CONH−R₇、−CH₂・NH・R₇又は−
CH₂OHを表わし、その際にHal、R₁、R₂及び
R₇は前記のものを表わす］の化合物の１位−
COHal基を段階的に一般式Ａ： ［式中R′₁及びR′₂はR₁及びR₂と同一であるが、
同時に水素ではない］の塩基と反応させ、３位
−COHal基を一般式Ｂ： ［式中R″₁及びR″₂はR₁及びR₂と同一であるが、
同時に水素ではなくかつR′₁及び／又はR′₂とは
異なる］の塩基と反応させる、又は (b) 一般式： ［式中R₁及びR₂は前記のものを表わす］の化
合物を水溶液中でアルカリで処理するか、又は
脂肪族カルボン酸R₇−OHの反応性誘導体と反
応させかつこのようにして得られた５−カルバ
モイル化合物（R₁＝R₂＝Ｈの場合）を所望の
場合には引続いて水溶液中でかつ強酸の存在で
ジアゾ化しかつ形成された５−カルボキシル基
を２−アミノ糖又は塩基HNR′₁R′₂（R′₁及びR′₂
は前記のものを表わす）でアミド化するか又は
アルコールR₃OHでエステル化する、又は (c) 一般式： ［式中R₅は基−CH₂OH、

【式】 −CH₂NHR₇、−CONHR₇（R₇はヒドロキシル
化されていてもよい低級脂肪族カルボン酸のア
シル基を表わす）又は−COOHを表わしかつ
R₆は基

【式】 又は−COOHを表わす］の化合物をアルコー
ルR₃−OH（R₃は前記のものを表わす）でエス
テル化し、次いで所望の場合には水素含有アミ
ノ基を脂肪族カルボン酸R₇−OH（R₇は前記の
ものを表わす）の反応性誘導体でアシル化しか
つ／又はアルキル化剤でＮ−アルキル化しか
つ／又は保護されているヒドロキシル基を遊離
させることを特徴とする。 本発明による化合物の製法において必要な式
のアミド化反応は公知方法で行なう。 一般式を有する出発物質中のHal基はハロゲ
ン原子、例えば沃素、臭素、特に塩素を表わす。 アミド化反応をするに当り、置換分中に存在す
るヒドロキシル基は遊離形又は保護形で存在して
いてよい。これらのヒドロキシル基が保護形で存
在する場合、周知のようにヒドロキシル基の中間
的な保護に好適である、即ち容易に導入すること
ができかつ後で最終的に望ましい遊離ヒドロキシ
ル基の再形成下に再度容易に脱離することもでき
る常用のすべてのヒドロキシル保護基が該当す
る。アシル化、特にアセチル化又は例えばアセト
アルデヒドによるアセタール化もしくは例えばア
セトン又は２，２−ジメトキシプロパンによるケ
タール化による保護が優れている。好適な保護基
はエーテル基、例えばベンジル−、ジ−及びトリ
フエニルメチル−エーテル基でもある。 １位及び３位の両方のCO・Hal基のアミド化
は１つの反応工程で又は段階的にも行なうことが
できる。最終的に所望の方法生成物中の１−及び
３位の両方のアミド基がＮ−置換のR₁及びR₂に
ついて同じである場合、アミド化を有利に１反応
工程で行なう。しかしこれら両方のアミド基中の
Ｎ−置換のR₁及びR₂が異なつている場合、アミ
ド化を段階的に行なうと有利である。 両方のアミド化反応を好適な溶剤中、０〜100
℃、殊に20〜80℃で行なう。就中、好適な溶剤は
極性溶剤である。例えば水、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド、ヘキサメタポール等及びそれらの混
合物が挙げられる。アミド化反応は発熱して進行
するので、場合により反応混合物を冷却するのが
有利である。アミド化反応で結合させなければな
らないハロゲン化水素、例えば塩化水素が遊離す
るので、酸クロリド基１個当り塩基２当量、有利
には約10％の過剰量が必要である。 導入されるアミド基が同一である最終生成物を
製造するには、溶解した出発物質′を塩基A4
当量と又は殊にプロトン受容体として使われる第
三塩基２当量の存在において塩基A2当量と反
応させる。 導入されるアミド基が異なる最終生成物を製造
するには、溶解した出発物質を最初塩基A2当
量と又は有利に第三塩基の存在において塩基
A1当量と反応させる。更に処理する際に副反応
を回避するために有利にはモノアミドを常法で単
離しかつ第２工程で同様にして塩基Ｂと反応さ
せてジアミドに変換する。 塩基Ａによる第１アミド化工程を有利に第三
塩基の存在で行なう場合、塩基Ｂによる第２ア
ミド化工程を場合により初めに生成したモノアミ
ドを単離せずに単槽法で実施することができる。 一般式の出発物質において、塩基６当量も
しくは有利に第三塩基３当量の存在において塩基
３当量によるアミド化の際に３個のアミド基が
同一である２，４，６−トリヨードトリメシン酸
の相応する１，３，５−トリスアミドが得られ
る。 基本的にはこの場合には３個のカルボキシル基
のアミド化を段階的に行なうことができる。第１
工程で塩基Ａを用いて、第２工程で塩基Ｂを
用いてかつ第３工程で塩基HNR₁R₂（
Ｃ；R₁及びR₂はR₁及びR₂と同じものを表わ
すが、同時に水素を表わさずかつR₁′、R₂′、
R₁″及びR₂″と異なる）を用いてアミド化する場
合、３個のアミド基のR₁及びR₂が別種にＮ−置
換されている一般式の１，３，５−トリスアミ
ドを製造することもできる。 アミド化の際に生成する塩化水素を結合するに
は第三塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン又はピリジンを使用すると有利である。
しかし無機プロトン受容体、例えば炭酸カルシウ
ムを使用することもできる。 反応の際に生じる有機塩を公知方法で、有利に
は例えばアンバーライトJR120のような常用のイ
オン交換体又はカラムを用いてもしくは例えばア
ンバーライトXAD−２及び４のような公知の吸
着剤樹脂を介して過することにより分離する。 反応経過にとつて置換分R₁及び／又はR₂及
び／又はR₃及び／又はR₇中に存在する遊離ヒド
ロキシル基を中間的に保護する必要がある場合に
は、常法で容易に可逆性である基により行なう。
例えば、そのような保護基の導入はアシル化（例
えば殊にアセチル基又はベンゾイル基の導入）又
はエーテル化（例えばトリフエニルメチル基の導
入）により行なう。 ヒドロキシル基の保護は例えばアセトアルデヒ
ド、アセトン又はジヒドロピランによるケタール
化又はアセタール化により構成することもでき
る。 最終的に所望のヒドロキシル基の遊離下に行な
う中間的に導入した保護基の後からの脱離も同様
に、当業者に一般的に知られている方法により行
なう。それ故、保護基の脱離は反応生成物の後処
理及び単離を含む特別な反応工程を使用せずに行
なうことができる。しかしまた常法で別々の反応
工程で実施することもできる。例えば、アシル保
護基はアルカリ性加水分解によりかつアセタール
−、ケタール−又はエーテル保護基は酸性加水分
解により脱離することができる。 シアノ基のＮ−アシル化アミド基−CONH・
R₇への変換は当業者に公知の方法により脂肪族
カルボン酸R₇COOHをCN−三重結合に付加する
ことにより行なう。実際に行なうには有利に酸
R₇COOHを反応性誘導体の形で、殊に無水物と
して作用させる。反応は例えば過塩素酸、硫酸又
はリン酸等のような好適な酸性触媒の存在で行な
う。一般に、使用する酸無水物は同時に溶剤とし
ても有用であり、これは反応混合物にジオキサン
のような好適な溶解助剤を添加することを除外す
るものではない。反応は室温又は高められた温度
で行なう。反応を高められた温度で実施する場
合、優れている温度範囲は40〜110℃である。 式を有する出発物質中のシアノ基を同様に当
業者に周知である方法によりカルバモイル基に変
換する。出発物質を水中で過剰量のアルカリの存
在において室温又は高められた温度、例えば０〜
80℃で加水分解すると有利である。特に、アルカ
リとしては反応混合物に固体の形で又は例えば
2N−水酸化アルカリ溶液として添加することが
できる水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが有
用である。所望の場合には、水性反応混合物に例
えばメタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又は類似の有機溶剤のような有機溶解助剤を添
加することもできる。 シアノ基のカルバモイル基への部分けん化は酸
性PH範囲でも、例えば濃硫酸中高められた温度例
えば50〜90℃で実施することができる。 所望の場合に引続いて行なうカルバモイル基の
カルボキシル基へのジアゾ化は公知の方法でこれ
に関して常用の試薬、例えば塩化ニトロシル、ニ
トロシル硫酸もしくは亜硝酸ナトリウム又は亜硝
酸カリウムを用いて酸、例えば塩化水素酸、硫酸
等の存在において行なう。実際に行なうに当りジ
アゾ化される物質を例えば水／濃塩酸−混合物中
に懸濁させかつ徐々に亜硝酸ナトリウム水溶液を
加える。反応は室温で又は有利には高められた温
度、殊に40〜100℃で行なう。 カルバモイル化合物を例えば酢酸又はジメチル
ホルムアミドのような有機溶剤中で塩化ニトロシ
ル又はニトロシル硫酸と反応させる方法でもジア
ゾ化を同様に良好に実施することができる。 本発明により遊離カルボキシル基をアミド基−
NR₁R₂又は−NH・糖残基に変換する場合、アミ
ド化は常法で例えば場合により好適な溶剤、例え
ばジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニト
リル等の存在において初めにカルボキシル基を例
えば塩化チオニル、五塩化リン、ホスゲン又は
１，１−ジクロルメチルメチルエーテルを用いて
酸クロリド基に変換しかつこれを既に詳説したよ
うにHNR₁′R₂′（Ａ）又はアミノ糖と反応させ
て行なう。 アミノ基が殊に２位に結合しているアミノ糖と
しては、就中糖残基中に炭素原子４〜６個を有す
るものが該当する。２−アミノグルコースが優れ
ている。 カルボキシル基を最終的にエステル基−
COOR₃として存在させる場合には、遊離カルボ
キシル基のエステル化を公知方法で行なう。エス
テル残基−COOR₃がアルキル基中にヒドロキシ
ル基を含有する場合、そのようなエステル残基は
その酸のアルカリ塩、殊にナトリウム塩を適当な
溶剤、殊にジメチルホルムアミド又はジメチルア
セトアミド中で相応するアルキルハロゲン化物、
殊に塩化物と反応させて導入すると有利である。 本発明範囲で優れているこのエステル化法以外
に、特に導入すべきR₃O−基がアルキル基R₃中
に付加的なヒドロキシル基を含有していない場合
でも遊離カルボキシル基のエステル化をこれにつ
いて知られている他の方法によつても行なうこと
ができる。例えば、相応するジアゾアルカン、例
えばジアゾメタン、ジアゾエタンによるエステル
化か又は遊離カルボキシル基を殊に例えば硫酸の
ような鉱酸の存在でアルコールR₃OHと反応させ
ることが挙げられる。 式の本発明による化合物はエステル化された
カルボキシル基１〜３個を含有してよく、その際
に分子中のエステル基が１個より多いとエステル
基−COOR₃は同じか又は異なつていてよい。 出発物質又は中の遊離カルボキシル基のエ
ステル化は当業者に一般に公知の方法で行なう。
例えば、優れているエステル化法としては、カル
ボキシル基をアルカリ塩の形でR₃−ハロゲニド
と既に詳説したように反応させることが挙げられ
る。 僅かに１個の−COOR₃基を含有する式の化
合物を製造するに当り、有利に式の化合物から
出発しかつ５位−シアノ基を(b)法により最終的に
所望のエステル基−COOR₃に変換する。 最終的に所望の式の化合物が−COOR₃基２
個又は３個を含有する場合、その製造を方法(c)に
より、その際に式の出発物質中で基R₅及び／
又はR₆が−COOHを表わすそれにより行なうと
有利である。 このようにして得られた本発明による化合物が
第一及び／又は第二アミド基を含有する場合、所
望の場合にはこれらを当業者に公知の種々の方法
により、場合より遊離ヒドロキシル基を中間的に
保護した後でＮ−アルキル化しかつ／又はアシル
化することができる。 例えば、後から行なうＮ−アルキル化は初めに
相応する酸アミドにナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム又は水酸化アルカリのようなプロトン受
容体を作用させ、その後でR₁−もしくはR₁′−ア
ルキルハロゲン化物、殊に臭化物と反応させるか
或いは特にジ−R₁−もしくはジ−R₁′−サルフエ
ート、例えばジメチル−又はジエチルサルフエー
トと反応させて実施する。使用するプロトン受容
体に相応して反応を無水か又は水性の反応媒体中
で反応温度約室温〜100℃、殊に50〜70℃で行な
う。 周知のように、好適な溶剤もしくは溶解助剤は
アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等である。 所望の場合、最初に得られた式の本発明によ
る化合物をアシル化する場合には水素を含有する
アミド基のアシル化を同様に公知の方法で、例え
ばアミドを例えばピリジン、DMA、DMF等の
ような不活性溶剤中で温度０℃〜室温で反応性誘
導体、殊に相応する酸ハロゲン化物、特に酸塩化
物か或いは相応する酸無水物と有利には酸性触
媒、例えばH₂SO₄の存在で反応させて実施する。 本方法で使用する出発物質は公知方法で例えば
一般式： 〔式中Ｗは基−COOH、−CH₂NH・R₇又は
CH₂OHを表わす〕の公知化合物から、任意の順
序で５−アミノ基をザンドマイアー反応
（Sandmeyer−Reaktion）によりシアノ基に置換
しかつ置換分−COOH、Ｗ及びCNを、実験的に
研究をしている化学者に周知である方法により本
発明で使用する予備生成物もしくは出発物質の最
終的に所望の基に変換することにより製造するこ
とができ、これを次に詳説する。 芳香族アミノ基のシアノ基による置換を５−シ
アノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸の
製造を例として詳説する： ５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸112ｇを水1100ml中に懸濁させかつカセイ
ソーダ10ｇの添加により溶解する。溶液を冷却
し、硫酸でPH2.5に調節し、０℃に低下させかつ
冷却下に水60ml中の亜硝酸ナトリウム20ｇの溶液
を滴加し、その際に反応温度を０〜５℃に保持す
る。その後、反応混合物のPH値を稀硫酸の滴加に
より再度2.5に調節しかつ氷冷下に１〜２時間後
撹拌する。その際に生成する沈澱を冷却下にPH
4.5で稀カセイソーダを徐々に滴加することによ
り溶解させる。次いで、中和したジアゾニウム塩
溶液を水800ml中の塩化銅（）99ｇ及びシアン
化カリウム172ｇの溶液（30℃に加温）中に注ぎ、
その際に起泡が激しく起り、30℃で15分間撹拌す
る。反応混合物を稀硫酸でPH2.8〜３の酸性にし、
析出した銅塩を吸引取する。過した溶液を更
に稀硫酸を添加することによりPH0.5〜１にする。
生成した沈澱を数時間撹拌した後で氷浴中で吸引
取し、水で洗浄しかつ50℃で乾燥させる。精製
するために、粗製生成物を水400ml中に懸濁させ、
カセイソーダの添加により溶解し、その溶液を活
性炭10ｇで30分間処理しかつ過した溶液に過剰
量の鉱酸を混合する。氷浴中で数時間撹拌した後
で、沈澱を吸引取し、水で洗いかつ50℃で乾燥
させる。このようにして５−シアノ−２，４，６
−トリヨード−イソフタル酸89ｇ（理論量の78
％）が300℃を上廻る分解点を有する白色粉末と
して得られる。 同じ方法で相応する５−アミノ化合物から次の
化合物を製造する： ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノメチルアミド：融点＞300℃（分
解）；収率：理論量の72％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミ
ド：融点＞300℃（分解）；収率：理論量の68％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミド：融点＞300℃（分解）；収率：理論量の95
％。 ５−シアノ−３−アセチルアミノメチル−２，
４，６−トリヨード安息香酸：融点271℃（分
解）；収率：理論量の85％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノ−ジメチルアミド：融点240℃（分
解）；収率：理論量の85％。 ５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチル−２，４，６−トリヨード−イソフタラ
ム酸：融点＞280℃（分解）；収率：理論量の89
％。 ５−シアノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，
６−トリヨード安息香酸：融点250〜252℃（分
解）；収率：理論量の81％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノ−アミド：融点＞300℃（分解）；収
率：理論量の82％。 一般式を有する出発物質（方法(a)）を製造す
るに当り有利には５−シアノ−前生成物から出発
する。最終的に望ましい５位−置換分（化合物
ではR₄）に相応してシアノ基を初めに公知方法
で酸性又はアルカリ性でけん化すると相応するア
ミドが得られる。５−シアノ−２，４，６−トリ
ヨード−イソフタル酸を例としてこのけん化反応
を詳説する：５−シアノ−２，４，６−トリヨー
ド−イソフタル酸100ｇを水400ml中に懸濁させか
つ水酸化ナトリウム20ｇを添加して溶解する。こ
の溶液を60℃に３時間保持し、次いで撹拌下に濃
塩酸60ml中に注入する。氷浴中で数時間撹拌した
後で析出した沈澱を吸引取し、少量の氷冷水で
洗いかつ50℃で乾燥させる。分解点＞280℃を有
する５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード
−イソフタル酸98ｇ（理論量の95％）が白色粉末
として得られる。 同様にして次の相応する前生成物もしくは出発
物質を製造する： ５−カルバモイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，４，６−トリヨードイソフタラム酸：
融点310〜312℃（分解）；収率：理論量の49.7％。 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−モノ−ジメチルアミド：融点255
℃；収率：理論量の85％。 ５−カルバモイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチル−２，４，６−トリヨード−イ
ソフタラム酸：融点286〜288℃；収率：理論量の
55.9％。 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸−モノ−メチル−モノ−アミド：ジ
メチルアミン塩を介して精製；融点＞300；収
率：理論量の76.5％。 ５−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリヨー
ドイソフタラム酸：融点＞300℃（分解）；収率：
理論量の78％。 ５−アセチルアミノメチル−２，４，６−トリ
ヨードイソフタラム酸：融点220〜222℃；収率：
理論量の75％。 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−
ジアミド：融点＞300℃（分解）；収率：理論量の
75％。 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸−モノ−（２，３−ヒドロキシプロ
ピル）−モノ−（２，３−ジヒドロキシプロピル−
Ｎ−メチル）−ジアミド：融点202℃；収率：理論
量の61％。 このようにして得られた５−カルバモイル基を
常法で、有利には前記のようにジアゾ化試薬、例
えば亜硝酸ナトリウムを用いて水性酸性溶液中で
カルボキシル基に変換することができ、２，４，
６−トリヨード−トリメシン酸の製造を例にして
再度詳説する： ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸100ｇを倍稀釈した塩化水素酸２
中に懸濁させかつこの懸濁液を撹拌下に90℃に加
熱させる。この溶液の表面下に水１中の亜硝酸
ナトリウム59ｇの溶液を５時間で供給し、その後
この溶液を90℃で更に２時間後撹拌する。次い
で、溶液を真空中で濃縮乾固しかつ残渣をエーテ
ル１と１時間撹拌する。析出した塩化ナトリウ
ムを吸引別しかつエーテル性溶液を蒸発させた
後で２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリ
カルボン酸98ｇ（理論量の99％）が白色粉末とし
て得られ、これは分解点＞280℃を有する；収
率：理論量の99％。 同様にして相応する５−カルバモイル化合物か
ら次のものが得られる： ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−モノメチル−モノアミド：融
点＞300℃；収率：理論量の99％。 ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−（２−ヒドロキシエチル）−モ
ノアミド：旅点＞300℃；収率：理論量の63％。 ５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−２，
４，６−トリヨード−イソフタル酸：融点＞300
℃（分解）；収率：理論量の72％。 ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−モノメチルアミド：融点＞
300℃（分解）；収率：理論量の79％。 本発明により実施するアミド化反応にはアミド
化すべきカルボキシル基が酸ハロゲニド、例えば
酸クロリドとして存在する前生成物もしくは出発
物質から出発すると有利である。カルボキシル基
の酸ハロゲニド基への変換は当業者に一般に知ら
れていて、２，４，６−トリヨード−トリメシン
酸−トリクロリドの製造を例として次に記載する
ような方法で行なう： ２，４，６−トリヨード−トリメシン酸147ｇ、
塩化チオニル588ml及びジメチルホルムアミド1.3
mlを還流下に蒸気浴上で２時間撹拌すると、初め
に激しいHCl発生が起る。溶液を真空中約50℃で
濃縮しかつ残渣をトルエン1.5と２時間撹拌す
る。僅少量の不溶物質を吸引別して廃棄する。
液を真空中で約50℃で濃縮しかつ残渣を真空中
60℃で乾燥させる：収量151ｇ（理論量の93.9
％）、融点258〜260℃。 同様にして相応する酸から次のものが得られ
る： ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−ジクロリド：融点278〜280℃（トルエン
から）；収率：理論の90％。 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸−ジクロリド：融点247〜248℃（分
解）；収率：理論量の58.7％。 ５−Ｎ−メチルカルバモイル−２，４，６−ト
リヨード−イソフタル酸−ジクロリド：融点214
〜216℃；収率：理論量の97.9％。 ５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−２，４，
６−トリヨード−イソフタル酸−ジクロリド：融
点272〜273℃；収率：理論量の85％。 ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−ジクロリド−モノ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−アミド：融点75〜85℃；収
率：理論量の93％。 ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−モノクロリド−ビス−（２−
アセトキシエチル）−ジアミド：融点202〜204
℃；収率：理論量の75％。 ２，４，６−トリヨード−３，５−ビス−（Ｎ
−メチルカルバモイル）−安息香酸クロリド：融
点293〜295℃（分解）；収率：理論量の96％。 本発明方法により、最終的に所望のアミド基−
NR₁R₂を既に含有している前生成物もしくは出
発物質から出発することもできる。このアミド基
の導入は好適な前工程で、当業者に一般に知られ
て方法、殊に既述の特に方法(a)に関する記載で論
じた方法により行なう。これについてアミド基の
導入を再度５−シアノ−２，４，６−トリヨード
−イソフタル酸−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル−Ｎ−メチル）−ジアミドを例としてその
ジクロリドから製造することを詳説する： ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸ジクロリド100ｇをジメチルアセトアミド
200ml中に50℃で溶解する。ジメチルアセトアミ
ド120ml中の１−Ｎ−メチルアミノ−プロパンジ
オール−（２，３）42.8ｇの溶液を10分間で滴加
する。ｎ−トリブチルアミン97mlの添加後、反応
混合物を50℃で４時間撹拌する。室温で一晩冷却
後濃塩酸13.5mlを添加しかつ塩化メチレン７中
に注入する。１時間撹拌後、沈澱を吸引取しか
つ塩化メチレンで数回洗浄する。水750ml中に溶
かした後で蒸留しかつ水溶液をカチオン−及びア
ニオン交換樹脂で処理する。その後、過した中
性の水溶液を真空中で濃縮し、活性炭を介して
過しかつ真空中で濃縮乾固する。５−シアノ−
２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−ビス−
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）−
ジアミド86ｇ（理論量の70％）が分解点＞280℃
を有する白色粉末として得られる。 同様にして次のものが得られる： ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−ビス〔ビス（２−ヒドロキシエチル）〕−
ジアミド：融点212〜215℃；収率：理論量の78
％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−ビス〔トリス（ヒドロキシ−メチル）−
メチル〕−ジアミド：融点＞280℃；収率：理論量
の70％。 ５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベ
ンゾイルクロリド：融点285〜288℃；収率：理論
量の60％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−ビス−（２，３−ジヒドロカシプロピル）
−ジアミド：融点＞280℃；収率：理論量の80％。 ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−モノ−（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−
メチル）−ジアミド：融点215℃；収率：理論量の
81％。 既に詳説したように、第一又は第二アミド基を
公知方法でＮ−アルキル化することができる。例
えば分子中に存在するヒドロキシル基の場合によ
り必要な中間的な保護を回避するために、Ｎ−
R₁−置換されている前−又は出発物質から出発
することはしばしば有利である。これらの場合に
もアルキル基R₁の導入は公知方法により行なう。
５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−２，４，６
−トリヨード−イソフタル酸を相応する５−カル
バモイル化合物から出発して製造することを例に
とつて再度詳説する： ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸200ｇを8N−カセイソーダ830ml中
に溶解する。その後、アセトン400ml中の硫酸ジ
メチル400mlの溶液を添加しかつ６時間60℃に加
熱する。一晩室温に冷却後、酢酸エステル１を
加え、稀塩酸で酸性にし、酢酸エステル相を分離
しかつ塩酸相を酢酸エステル200mlで後抽出する。
酢酸エステル相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、次いで真空中で濃縮乾固する。残渣を30分
間アセトン750mlと共に還流加熱する。氷浴中で
数時間撹拌した後で析出した結晶を吸引取し、
少量の氷冷アセトンで洗いかつ60℃で乾燥させ
る。５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨード−イソフタル酸188ｇ（理論
量の90％）が分解点＞280℃を有する白色粉末と
して得られる。 ３位の置換分が−CH₂OHを表わす式を有す
る本発明による化合物の製造には、既に基−
CH₂OHが存在する前生成物あるいは出発物質か
ら出発すると有利である。殊に例えば公知の５−
アミノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，６−ト
リヨード安息香酸から出発しかつアミノ基をシア
ノ基に置換する。これは既に詳説したが、次の例
により再度詳説する： ５−アミノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，
６−トリヨード安息香酸171ｇを水３中に懸濁
させかつ稀カセイソーダの添加により溶解する。
その後、倍稀釈した硫酸の添加によりPH値2.5に
調節しかつ冷却下に20分間で水96ml中の亜硫酸ナ
トリウム28ｇの溶液を反応温度が０〜５℃である
ように滴加する。PH値を倍稀釈した硫酸で再度
2.5に調節しかつ氷浴中で２時間後撹拌する。引
続いて、反応混合物を冷却下に稀カセイソーダで
中和しかつ水1.3のシアン化銅（）143ｇ及び
シアン化カリウム267ｇの溶液中に注入すると、
その際に激しく起泡する。30分間室温で後撹拌
し、濃塩酸の添加によりPH2.8にし、析出した銅
塩を吸引過し、液を更に塩酸を添加すること
によりPH0.5にし、氷浴中で数時間撹拌しかつ形
成した沈澱を吸引取する。水洗後、それを水３
中に懸濁させ、濃アンモニアの添加により殆ん
ど溶解し、活性炭を添加しかつ室温で30分間撹拌
する。吸引過し、液に過剰量の濃塩酸を混合
し、数時間氷浴中で後撹拌し、沈澱を吸引取し
かつそれを湿つたままでアセトン1.3中に溶解
する。氷浴中で数時間撹拌後、結晶を吸引取
し、氷冷アセトンで洗いかつ50℃で乾燥させる。
５−シアノ−３−ヒドロキシメチル−２，４，６
−トリヨード安息香酸141ｇ（理論量の81％）が
融点250〜252℃（分解）の白色粉末として得られ
る。 これを前記の方法で、例えばCN−基を
CONH₂にけん化しかつこれをCOOH基にジアゾ
化することにより５−ヒドロキシメチル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸が得られ、その
後これを方法(c)によりエステルに又はジ酸クロリ
ドの形で方法(a)によりアミドに更に処理すること
ができる。 ３位の置換分が−CH₂NH₂・R₇を表わす式
の化合物の製造も同様である。この場合にも
CH₂NHR₇基が予め導入されている前生成物もし
くは出発物質から出発すると有利である。これを
５−シアノ−３−アセチルアミノメチル−２，
４，６−トリヨード安息香酸を例として詳説す
る： 亜硝酸ナトリウム14ｇを、５℃にした濃硫酸
170ml中に撹拌下に装入する。次いで溶解が開始
するまで70℃に保持しかつその後で５℃に冷却す
る。冷却下に氷酢酸84mlを滴加した後で５−アミ
ノ−３−アセチルアミノメチル−２，４，６−ト
リヨード安息香酸93.6ｇを少量ずつ装入し、その
際に反応温度を０〜５℃に保持する。反応混合物
を２時間後撹拌し、氷800ｇ上に注ぎかつ濃アン
モニア１及び水640mlからの混合物中のシアン
化銅（）71ｇ及びシアン化カリウム133ｇの溶
液中に冷却下に装入する。氷浴中で数時間撹拌し
た後で析出したアンモニウム塩を吸引取しかつ
水４中に溶解する。活性炭を介して過した
後、液を酢酸でPH６に調節し、再度活性炭と撹
拌し、過しかつ液に過剰量の濃塩酸を混合し
かつ分離した沈澱を50℃で乾燥させる。５−シア
ノ−３−アセチルアミノメチル−２，４，６−ト
リヨード安息香酸80.5ｇ（理論量の85％）が融点
271℃（分解）の白色粉末として得られる。 この前生成物を式の出発物質に更に加工処理
する場合、前記のように例えばシアノ基を初めに
アミド基−CO・NH₂にけん化しかつこれをジア
ゾ化剤（殊に水性酸性溶液中のNaNO₂）を用い
てカルボキシル基に変換する。このようにして得
られた５位でCH₂・NH・R₇により置換されてい
る２，４，６−トリヨードイソフタル酸、例えば
５−アセチルアミノメチル−２，４，６−トリヨ
ードイソフタル酸を方法(c)により又は例えばジ酸
クロリドの形で方法(a)により最終的に所望の本発
明による式の化合物に加工処理する。 ５位の置換分が−CONH・R₇である一般式
の生成物を製造する場合には、場合により５位の
置換分−CONH・R₇を前工程で既に導入すると
有利である。５位のシアノ基による前工程が優れ
ており、そのCN−三重結合に公知方法でかつ方
法(b)で詳説したように最終的に所望の脂肪族カル
ボン酸R₇COOHを付加する。５−シアノ−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−モノ−ジメチ
ルアミドを例にとつてR₇COOH付加を再度詳説
する： ５−シアノ−２，４，６−トリヨードイソフタ
ル酸−モノ−ジメチルアミド６ｇを無水酢酸30ml
中に懸濁させる。80％−過塩素酸0.5mlの添加後、
反応混合物を90〜95℃に３時間保持し、活性炭を
介して過し、冷却下に水200ml中に滴加しかつ
炭酸ナトリウムの添加によりPH10で溶解する。活
性炭で処理後、溶液に過剰量の濃塩酸を加えかつ
得られた沈澱を吸引取しかつ水で洗浄後アセト
ン40ml中に溶解する。氷浴中で数時間撹拌後、結
晶を吸引取し、少量の氷冷アセトンで洗いかつ
50℃で乾燥させる。５−アセチルアミノカルボニ
ル−２，４，６−トリヨードイソフタル酸−モノ
−ジメチルアミド4.5ｇが280℃より高い分解点を
有する白色粉末として得られる。 同様にして相応する５−シアノ化合物から次の
ものが得られる： ５−アセチルアミノカルボニル−２，４，６−
トリヨードイソフタル酸：融点185℃（分解）；収
率：理論量の80％。 式の本発明による化合物の製法において中間
的に生じる酸ハロゲニド基、例えば酸クロリド基
を遊離カルボキシル基にけん化することが必要で
ある場合、このけん化反応を一般に知られている
方法で行なう。例えば５−クロルホルミル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−〔（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）〕−ジ
アミドを例にとつて詳説する： ５−クロルホルミル−２，４，６−トリヨード
−イソフタル酸−〔（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）〕−ジアミド７ｇをジメ
チルスルホキシド15ml中に溶解する。2N−カセ
イソーダ５mlの添加後、混合物を一晩室温に滞留
させ、その後真空中で濃縮乾固する。残渣を水20
ml中に取り、活性炭を介して過しかつこれに撹
拌下に過剰量の濃塩酸を混合する。数時間の撹拌
後、形成した沈澱を吸引取し、少量の氷冷水で
洗浄しかつ50℃で乾燥させる。５−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル−２，４，６−トリヨード−イ
ソフタル酸−モノ−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルアミド6.2ｇ（理論量の90％）が融点255〜258
℃（分解）の白色粉末として得られる。 既に記載したように、遊離カルボキシル基のエ
ステル化は公知方法で行ない、その際にトリヨー
ド化アミノ安息香酸誘導体のエステル化に関して
記載したような方法が優れておりかつ次の例で再
度詳説する： ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−モノメチル−アミド60ｇを炭酸ナトリウ
ム（無水）22ｇ及び１−クロル−プロパンジオー
ル−（２，３）28ｇを含有するジメチルホルムア
ミド150ml中で90℃に４時間加熱する。その後で
冷却し、析出した食塩から吸引別しかつ真空中
で濃縮乾固する。残渣を酢酸エステル250ml中に
溶かし、溶液を活性炭を介して過しかつ液を
１／２に濃縮する。氷浴中で冷却しかつ結晶化が開
始する量のジイソプロピルエーテルを注意深く加
える。氷浴中で数時間後撹拌した後で結晶を吸引
取し、ジイソプロピルエーテルで洗いかつ50℃
で乾燥させる。５−シアノ−３−メチルカルバモ
イル−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）エステル48.5ｇ（理
論量の74％）が、融点117〜120℃の白色粉末とし
て得られる。 本方法の出発物質は３，５−ジアミノ−２，
４，６−トリヨード−安息香酸から製造すること
もできる。即ち前記と同じ方法で３−及び５位の
アミノ基をシアノ基により置換しかつこれを次い
でカルバモイル基にけん化する。このようにして
得られた３，５−ビス−カルバモイル−２，４，
６−トリヨード安息香酸を前記のように２，４，
６−トリヨードトリメシン酸にジアゾ化する。 亜硝酸ナトリウム７ｇを５℃に温度処理した濃
硫酸84ml中に撹拌下に装入する。次いで70℃で溶
解し始めるまで保持しかつその後で５℃に冷却す
る。氷酢酸42mlを十分に冷却しながら滴加した後
で３，５−ジアミノ−２，４，６−トリヨード安
息香酸（ジオキサン付加物を介して精製）21ｇを
内部温度が０〜５℃であるように撹拌下に装入す
る。そのバツチをなお２時間撹拌しかつ緑色化し
た懸濁液を氷400ｇ上に注ぐ。濃アンモニア500ml
に水320mlを加えかつこの中にシアン化銅（）
35.6ｇ及びシアン化カリウム67ｇを溶解する。こ
の溶液にジアゾ化バツチを加えると、その際に強
く起泡する。更に２時間後撹拌しかつバツチを一
晩放置した後でそれに初め酢酸エステル500ml、
その後で過剰量の濃塩酸を加える。析出した銅塩
を吸引過し、酢酸エステルで洗浄した後で液
中で水相を分離しかつそれを数回酢酸エステルで
後抽出する。酢酸エステル抽出物を合し、水で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ濃
縮する。暗色の残渣を熱時にアセトン100mlで処
理し、アセトン性溶液から不溶成分を別し、引
続いて1/2に濃縮する。数時間撹拌した後で結晶
を吸引取し、氷冷アセトンで洗いかつ50℃で乾
燥させる。３，５−ジシアノ−２，４，６−トリ
ヨード安息香酸8.5ｇ（理論量38％）が280℃より
高い分解点を有する白色粉末として得られる。 ３，５−ジシアノ−２，４，６−トリヨード安
息香酸10ｇを水100ml中に懸濁させかつ水酸化ナ
トリウム２ｇを添加することにより溶解させる。
反応混合物を３時間60℃に保持する。引続いてこ
のようにして得られた３，５−ビスカルバモイル
−２，４，６−トリヨード安息香酸溶液に濃塩酸
100mlを加えかつ90℃に加熱する。この溶液の表
面下に絶えず撹拌しながら５時間で水60ml中の亜
硝酸ナトリウム12ｇの溶液を導入する。なお90℃
で２時間後撹拌し、真空中で濃縮乾固しかつ残渣
をジイソプロピルエーテル100mlと撹拌する。析
出した塩化ナトリウムを吸引別しかつ液を濃
縮乾固する。2.4，６−トリヨードベンゼン−１，
３，５−トリカルボン酸10ｇが280℃より高い分
解点を有する白色粉末として得られる。収率：理
論量の93％。 所望の場合、前記の得られた３，５−ビスカル
バモイル−２，４，６−トリヨード安息香酸−ナ
トリウム塩溶液から３，５−ビスカルバモイル−
２，４，６−トリヨード安息香酸を常法で単離す
ることができる：融点＞300℃；収率：90％。 例 １ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル−Ｎ−メチル）−トリアミド トリヨードトリメシン酸−トリクロリド127.1
ｇをジメチルアセトアミド254ml中に50℃で溶か
す。15分間で撹拌下にＮ−メチルアミノプロパン
ジオール−（２，３）145.2ｇの溶液を内部温度が
60℃より高まらないように滴加する。引続いて反
応混合物を50℃で４時間撹拌する。一晩滞留させ
た後で濃塩酸20mlを加えかつ真空中で濃縮乾固す
る。残渣を水１中に溶かしかつ初めにカチオン
交換樹脂1.5で、次に液をアニオン交換樹脂
1.5で処理する。無色の塩を含まない液を真
空中で濃縮乾固しかつ残渣を50℃で乾燥させる。 融点150〜152℃；収量：134ｇ（理論量の80％） 例 ２ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（２，３，４，５，
６−ペンタヒドロキシヘキシル−Ｎ−メチル）
−トリアミド Ｎ−メチルグルカミン68.3ｇをジメチルアセタ
ミド175ml中に懸濁させ、この懸濁液を50℃に加
熱する。その後でジメチルアセタミド75ml中のト
リヨードトリメシン酸−トリクロリド32.2ｇの溶
液を５℃で撹拌下に15分間で滴加する。引続いて
この反応混合物を４時間50℃で撹拌する。一晩滞
留させた後で濃塩酸６mlを添加しかつ30分間後撹
拌する。析出したＮ−メチルグルカミン−ヒドロ
クロリドを吸引別し、これを少量のジメチルア
セタミドで洗つた後で廃棄する。液を真空中で
濃縮しかつ残留する粗製生成物を例１と同様にし
て交換樹脂を介して精製する。 融点112〜119℃；収量：34.3ｇ（理論量の61
％） 例 ３ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（ビス−２−ヒド
ロキシエチル）−トリアミド トリヨードトリメシン酸−トリクロリド113ｇ
をジメチルアセタミド226ml中に50℃で溶かす。
その後で、ジメチルアセタミド148ml中のジエタ
ノールアミン73.9ｇの溶液を内部温度が60℃より
高くならないように25分間で滴加する。引続いて
反応混合物を50℃で４時間撹拌する。一晩滞留さ
せた後で塩化水素酸30mlを添加しかつこの溶液を
塩化メチレン2.8中に撹拌下に滴加する。更に
１時間後撹拌し、上澄みの塩化メチレンをデカン
テーシヨン除去しかつ残渣を再び塩化メチレン１
と十分に撹拌する。分離した残渣を真空中50℃
で乾燥させ、水１中に溶かしかつこの溶液を例
１と同様に交換体樹脂で処理することにより精製
する。所望の生成物を水溶液を真空中で濃縮する
ことにより単離する。 融点132〜135℃；収量：72.3ｇ（理論量の49
％） 例 ４ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−〔１，１−ビス−
（ヒドロキシメチル）−メチル〕−トリアミド これは例３と同様にして２−アミノプロパンジ
オール−（１，３）を用いて得られる。 融点＞300℃；収率：理論量の68％ 例 ５ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−トリアミド これは例３と同様にして１−アミノプロパンジ
オール−（２，３）を用いて得られる。 融点＞300℃；収率；理論量の70％ 例 ６ （−）２，４，６−トリヨードベンゼン−１，
３，５−トリカルボン酸−トリス−〔（Ｒ）−２，
３−ジヒドロキシプロピル〕−トリアミド 例３と同様にして塩基として（＋）（Ｒ）−１−
アミノプロパンジオール−（２，３）を用いて得
られる。 融点＞300℃；〔α〕²⁰ _D＝−3.5゜；収率：理論量の
66％ 例 ７ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（２−ヒドロキシ
エチル）−トリアミド ２，４，６−トリヨードトリメシン酸−トリク
ロリド12.9ｇをジメチルアセトアミド26ml中に溶
かす。その後、ジメチルアセタミド20ml中のエタ
ノールアミン8.4mlの溶液を、内部温度が60℃よ
り高くならないように10分間で滴加する。引続い
て、反応混合物を50℃で４時間撹拌する。一晩滞
留させた後で濃塩酸２mlを添加しかつ溶液を真空
中で濃縮する。残渣を水20mlと撹拌し、吸引過
しかつ50℃で乾燥させる。 融点＞300℃；収量：13.0ｇ（理論量の91％） 例 ８ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（２−ヒドロキシ
−エチル−Ｎ−メチル）−トリアミド 例７と同様にして塩基としてＮ−メチル−エタ
ノールアミンを用いて得られる。 融点284〜285℃；収率：理論量の60％ 例 ９ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，５
−トリカルボン酸−トリス−（２−ヒドロキシ
−プロピル）−トリアミド 例７と同様にして塩基として１−アミノプロパ
ノール−(2)を用いて得られる。 融点294〜295℃；収率：理論量の65％ 例 10 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード−
イソフタル酸−ビス−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル−Ｎ−メチル）−ジアミド ５−シアノ−２，４，６−トリヨード−イソフ
タル酸−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル
−Ｎ−メチル）−ジアミド200ｇを水540ml及び濃
カセイソーダ69.5ml中に溶かしかつ60℃で３時間
撹拌する。この溶液に例３と同様に濃塩酸を加
え、その溶液をイオン交換体を介して精製しかつ
塩を含まない水溶液を真空中50℃で濃縮すること
により生成物が得られる。 融点192〜194℃；収量：147ｇ（理論量の72％） 例 11 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラキス−
（２−ヒドロキシエチル）−ジアミド 例10と同様に５−シアノ−２，４，６−トリヨ
ードイソフタル酸−Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラキ
ス−（２−ヒドロキシエチル）−ジアミドを部分け
ん化することにより得られる。 融点198〜200℃；収率：理論量の69％ 例 12 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−ビス−〔トリス−（ヒドロキシメチ
ル）−メチル〕−ジアミド 例10と同様に５−シアノ−２，４，６−トリヨ
ードイソフタル酸−ビス−〔トリス−（ヒドロキシ
メチル）−メチル〕−ジアミドを部分けん化するこ
とにより得られる。 融点＞300℃；収率：理論量の67％ 例 13 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−ビス−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−ジアミド ５−シアノ−２，４，６−トリヨードイソフタ
ル酸−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
ジアミド95ｇを水500ml中の水酸化ナトリウム20
ｇの溶液中に撹拌下に少量ずつ装入する。室温で
４時間撹拌する。澄明な溶液を濃塩酸でPH７に
し、活性炭を介して過しかつ真空中で濃縮す
る。残渣を同一割合のメタノールとエタノールと
からの混合物500mlと共に沸騰させる。塩化ナト
リウムを別しかつ液を真空中で濃縮乾固す
る。 融点＞300℃；収量：80ｇ（理論量の73％） 例 14（参考例） ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−ビス−〔１，１−ビス−（ヒドロキ
シメチル）−メチル〕−ジアミド ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−ジクロリド11ｇをジメチルアセタミ
ド22ml中に溶かす。その後、撹拌下に10分間でジ
メチルアセタミド15ml中の２−アミノプロパンジ
オール−（１，３）40ｇの溶液を内部温度が60℃
より高まらないように滴加する。引続いて反応混
合物を50℃で４時間撹拌する。一晩滞留させた後
で濃塩酸2.4mlを添加しかつこの溶液を塩化メチ
レン270ml中に撹拌下に滴加する。一時間後に上
澄みの塩化メチレンをデカンテーシヨン除去しか
つ残渣を再度塩化メチレン200mlと十分に撹拌す
る。分離した残渣を真空中50℃で乾燥させ、その
後で水100ml中に溶かしかつ活性炭を介して過
した溶液を例１と同様にイオン交換体樹脂で精製
する。目的の生成物は水溶液を真空中で濃縮する
ことにより単離する。 融点248〜252℃；収量：8.4ｇ（理論量の65％） 例 15（参考例） ５−Ｎ−メチル−カルバモイル−２，４，６−
トリヨードイソフタル酸−ビス−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）−ジアミド ５−Ｎ−メチル−カルバモイル−２，４，６−
トリヨードイソフタル酸−ジクロリド62.3ｇを50
℃に加熱したジメチルアセタミド125mlと共に撹
拌する。これにジメチルアセタミド62ml中のＮ−
メチルアミノプロパンジオール−（２，３）30.8
ｇの溶液を撹拌下に滴加する。その後、トリ−ｎ
−ブチルアミン69.6mlを添加する。引続いて反応
混合物を50℃で４時間撹拌する。一晩滞留させた
後で濃塩酸18mlを添加しかつこの溶液を塩化メチ
レン３中撹拌混入する。更に１時間後撹拌し、
上澄みの塩化メチレンをデカンテーシヨンしかつ
残渣を再度塩化メチレン500mlと十分に撹拌する。
分離した残渣を真空中50℃で乾燥させ、その後水
500ml中に溶かしかつ活性炭を介して過した溶
液を例１と同様にしてイオン交換体樹脂で精製す
る。目的の生成物は水溶液を真空中で濃縮するこ
とにより単離する。 融点178〜182℃；収量：57.6ｇ（理論量の76
％） 例 16（参考例） ５−Ｎ−メチル−カルバモイル−２，４，６−
トリヨードイソフタル酸−Ｎ，Ｎ，N′，N′−
テトラキス−（２−ヒドロキシエチル）−ジアミ
ド 例15と同様に塩基としてジエタノールアミンを
用いて得られる。 融点167〜174℃；収率：理論量の55％ 例 17（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）−ジアミド ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド60ｇ
をジメチルアセタミド76ml中に50℃で溶かす。そ
の後、10分間でジメチルアセタミド46ml中の１−
アミノプロパンジオール−（２，３）13.9ｇの溶
液を撹拌下に内部温度が60℃より高くならないよ
うに滴加する。引続いて反応混合物を50℃で４時
間撹拌する。一晩滞留させた後で濃塩酸５mlを添
加しかつこの溶液を塩化メチレン２中に撹拌下
に滴加する。更に１時間後撹拌し、塩化メチレン
をデカンテーシヨンにより除去し、残渣を再度塩
化メチレン500mlと十分に撹拌しかつそれを塩化
メチレンの分離後真空中50℃で乾燥させる。水
500ml中に溶かしかつ溶液を例１と同様にイオン
交換体樹脂で処理して精製する。目的の生成物は
水溶液を真空中で濃縮することにより単離する。 融点200〜201℃；収量：34ｇ（理論量の73％） 例 18（参考例） （−）５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−
２，４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ジアミド 例17と同様に（＋）（Ｒ）−１−アミノプロパン
ジオール−（２，３）を用いて得られる。 融点199〜200℃；〔α〕²⁰ _D：−２、2゜；収率：理
論量の68％ 例 19（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス−（２，
３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）−ジ
アミド 例17と同様に塩基としてＮ−メチルアミノプロ
パンジオール−（２，３）を用いて得られる。 融点185〜187℃；収率：理論量の60％ 例 20（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス−〔ビ
ス−（ヒドロキシメチル）−メチル〕−ジアミド 例17と同様に塩基として２−アミノプロパンジ
オール−（１，３）を用いて得られる。 融点＞300℃；収率：理論量の72％ 例 21（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−Ｎ，Ｎ，
N′，N′−テトラキス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ジアミド 例17と同様に塩基としてジエタノールアミンを
用いて得られる。 融点158〜160℃；収率：理論量の70％ 例 22（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス−〔ト
リス−（ヒドロキシメチル）−メチル〕−ジアミ
ド 例17と同様に塩基として２−アミノ−２−（ヒ
ドロキシメチル）−プロパンジオール−（１，３）
を用いて得られる。 融点＞300℃；収率：理論量の67％ 例 23（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル−Ｎ−メチル）−ジアミド ジオキサン５を80℃に加熱しかつ連続して１
−アミノプロパンジオール−（２，３）50ｇ及び
５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，４，
６−トリヨードイソフタル酸−ジクロリド145ｇ
を加える。80℃で10分間撹拌した後で混合物を迅
速に冷却し、珪酸ゲルを介して過しかつ真空中
で濃縮乾固する。残渣を酢酸エステル１回当り
500mlで数回煮出し、その後吸引過しかつ60℃
で乾燥させる。５−クロロホルミル−２，４，６
−トリヨードイソフタル酸−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−ジアミド
69.2ｇ（理論量の45％）が融点145〜147℃（分
解）の白色粉末として得られる。 酸クロリド50ｇを少量ずつ冷却下にジメチルア
セタミド144ml中のＮ−メチルアミノプロパンジ
オール−（２，３）15.9ｇの溶液中に反応温度が
40℃より高まらないように撹拌混入する。一晩撹
拌した後でその溶液を真空中で濃縮し、油状残渣
を水50ml中に溶かし、溶液を濃塩酸の添加により
PH７にしかつ例１と同様交換体樹脂を介して精製
する。このように精製した生成物を水溶液を濃縮
することにより単離しかつ50℃で乾燥させる。 融点105〜107℃；収量：12ｇ（理論量の68％） 例 24 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチ
ル）−ジアミド 例10と同様に５−シアノ−２，４，６−トリヨ
ードイソフタル酸−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メ
チル）−ジアミドを部分けん化することにより得
られる。 融点200〜202℃；収率：理論量の70％ 例 25（参考例） ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸−ビス−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）−ジエステル ５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモイル−２，
４，６−トリヨードイソフタル酸12.2ｇを水100
ml中に懸濁させかつ濃カセイソーダの添加により
PH７で溶かす。その後真空中で濃縮乾固しかつそ
の無水ジナトリウムをジメチルホルムアミド30ml
中に溶かす。１−クロムプロパンジオール−（２，
３）11ｇの添加後、反応混合物を90℃に４時間加
熱する。室温に冷却後、塩化ナトリウムを分離し
かつ溶液を真空中で濃縮する。残渣をアセトン
120mlで煮出しかつ溶液を熱時に活性炭を介して
過する。濃塩酸１mlを添加しかつ溶液を50mlに
濃縮する。５℃に冷却後、ジイソプロピルエーテ
ルを結晶化が開始するような量で加える。氷浴中
で数時間撹拌後、結晶を吸引取し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗いかつ50℃で乾燥させる。 融点145℃；収量：9.4ｇ（理論量の62％） 例 26 ５−Ｎ−メチル−カルバモイル−２，４，６−
トリヨードイソフタル酸−ビス−（２，３−ジヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−
ジアミドは例15と同様にして塩基として２−アミ
ノ−１，３，４−トリヒドロキシブタンを使つて
得られた。 融点 185℃以上；収率：理論量の58.3％ 投与形の例 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイソ
フタル酸−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル−Ｎ−メチル）−ジアミド 599.74ｇ エチレンジアミンテトラ酢酸のカルシウムジナト
リウム塩 0.10ｇ 重炭酸ナトリウム 1.23ｇ 再蒸留水 計1000ml 実施例 ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨードイ
ソフタル酸−ビス−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル−Ｎ−メチル）−ジアミドをエチレンジアミ
ンテトラ酢酸のカルシウムジナトリウム塩の添加
後再蒸留水中に溶かす。PHを重炭酸ナトリウムの
添加により７にし、容量を再蒸留水の添加により
1000mlにし、次いで得られた溶液を加熱殺菌す
る。 ヨード含量：300mg／ml

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₁及びR₃は同じか又は異なつていて、水
   素原子、低級アルキル基又はR₂を表わし、かつ
   R₂は炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分枝鎖
   のモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わ
   す］の非イオン性５−Ｃ−置換２，４，６−トリ
   ヨードイソフタル酸誘導体。 ２ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，
   ５−トリカルボン酸−（２，３−ジヒドロキシプ
   ロピル−Ｎ−メチル）−トリアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，
   ５−トリカルボン酸−トリス−（ビス−２−ヒド
   ロキシエチル）−トリアミドである特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 ４ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，
   ５−トリカルボン酸−ビス−（２，３−ジヒドロ
   キシプロピル−Ｎ−メチル）−トリアミドである
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，
   ５−トリカルボン酸−トリス−（２，３，４，５，
   ６−ペンタヒドロキシヘキシル−Ｎ−メチル）−
   トリアミドである特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。 ６ ２，４，６−トリヨードベンゼン−１，３，
   ５−トリカルボン酸−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−ビ
   ス−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−トリア
   ミドである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ ５−Ｎ−メチル−カルバモイル−２，４，６
   −トリヨードイソフタル酸−ビス−（２，３−ジ
   ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）
   −ジアミドである特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。 ８ ５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード
   イソフタル酸−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
   −（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル）
   −ジアミドである特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。 ９ 一般式： ［式中R₁及びR₃は同じか又は異なつていて、水
   素原子、低級アルキル基又はR₂を表わし、かつ
   R₂は炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分枝鎖
   のモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わ
   す］の非イオン性５−Ｃ−置換２，４，６−トリ
   ヨードイソフタル酸誘導体を製造する方法におい
   て、一般式： ［式中Halはハロゲン原子を表わす］の化合物を
   一般式： ［式中R₁及びR₂は前記のものを表わす］の塩基
   と反応させることを特徴とする非イオン性５−Ｃ
   −置換２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導
   体の製法。 １０ 一般式： ［式中R₁及びR₃は同じか又は異なつていて、水
   素原子、低級アルキル基又はR₂を表わし、かつ
   R₂は炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分枝鎖
   のモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わ
   す］の非イオン性５−Ｃ−置換２，４，６−トリ
   ヨードイソフタル酸誘導体を製造する方法におい
   て、一般式： ［式中R₁及びR₂は前記のものを表わす］の化合
   物を水溶液中でアルカリで処理することを特徴と
   する非イオン性５−Ｃ−置換２，４，６−トリヨ
   ードイソフタル酸誘導体の製法。 １１ 一般式： ［式中R₁及びR₃は同じか又は異なつていて、水
   素原子、低級アルキル基又はR₂を表わし、かつ
   R₂は炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分枝鎖
   のモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わ
   す］の非イオン性５−Ｃ−置換２，４，６−トリ
   ヨードイソフタル酸誘導体を含有する造影剤。