JPS622600B2

JPS622600B2 -

Info

Publication number: JPS622600B2
Application number: JP52132138A
Authority: JP
Inventors: Aran Baagusu Deibitsudo
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1976-11-02
Filing date: 1977-11-02
Publication date: 1987-01-20
Also published as: SE7712303L; GB1594494A; IL53223A; DE2748531A1; FR2379544B1; IL60627A0; ZA776010B; US4112086A; FR2379544A1; PH17388A; GB1594495A; PH13505A; SE8301335D0; SE447654B; NL7712083A; AU511413B2; IN150272B; IL53223A0; BE860168A; PT67197A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌性を有する新規セフアロスポリン
化合物の製造中間体に関する。さらに詳しくは、
本発明ある種の細菌感染症の治療法および治療用
医薬組成物に用いられるセフエム核３位にホスホ
ノアルキルまたはエステル化ホスホノアルキル置
換テトラゾリルチオメチル基を有することにより
特徴づけられる生物学的に活性なセフアロスポリ
ン化合物の製造中間体に関する。本発明の化合物は式：〔式中、ｎは１〜５；R²およびR³は、各々、
水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する〕で示される化合物を提供するものである。本発明のR²およびR³が共にアルキルの式
（）のジアルコキシホスフイニルアルキルテト
ラゾールチオールは１−（ジエトキシホスフイニ
ル）メチルジチオカルバミン酸メチルエステルの
ようなジアルコキシホスフイニルアルキルジチオ
カルバミン酸エステルとナトリウムアジドのよう
なアジドを反応させて製造される。該ジアルコキ
シホスフイニルアルキルジチオカルバミン酸エス
テルは、例えば、アミノエチルホスホン酸ジエチ
ルのようなアミノアルキルホスホン酸ジアルキル
エステルと二硫化炭素およびヨウ化メチルような
ハロゲン化アルキルを反応させて製造される。該アミノアルキルホスホン酸ジアルキルエステ
ルは公知ではなく、ヤマウチら〔Yamauchi et
al..Bull.Chem.Soc.Japan 48：3285（1975）〕の
方法に従つて、フタルイミドアルキルホスホン酸
ジアルキルエステルをヒドラジンで処理して製造
される。フタルイミドアルキルホスホン酸ジアル
キルエステルはＮ−ヒドロキシアルキルフタルイ
ミドと三臭化リンを反応させ、得られたＮ−ブロ
モアルキルフタルイミドを、ヤマウチら
〔Yamauchi et al..Bull.Chem.Soc.Japan 45：
2531（1972）〕に記載するごとく、亜リン酸トリ
アルキルエステルと反応させて製造される。 R²およびR³の一方が水素で、他方がアルキル
の場合、式（）のアルコキシヒドロキシホスフ
イニルアルキルテトラゾールチオールは、対応す
るジアルコキシホスフイニルアルキルテトラゾー
ルチオールを塩基性加水分解して製造される。 R²およびR³の両方が水素の場合、式（）の
ホスホノアルキルテトラゾールチオールは対応す
るジアルコキシホスフイニルアルキルテトラゾー
ルチオールを濃塩酸および酢酸の混合液で処理し
て製造される。本発明の化合物は式：〔式中、Ｗは水素またはメトキシ；R¹はセフ
アロスポリンの分野における７−置換基として公
知の医薬上許容されるアシル基；R²およびR³
は、各々、水素または炭素数１〜４のアルキル；
ｎは１〜５を意味する〕で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容
される塩もしくは水化物の製造に有用な中間体で
ある。式（）の化合物の代表的な７−アシル置換基
は、式：

【式】

【式】および

【式】〔式中、Ｘはチエニル、フエニルまたはモノ置
換フエニル（置換基はヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、ホルムアミドまたはウレイド）；Ａは
NH₂、OH、COOH、SO₃Hまたはホルミルオキ
シ；Ｙはシアノ、シドノン、ピリドン、チエニ
ル、テトラゾリルまたはアミノメチルフエニル；
Ｚはメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
エチル、ピリジルまたはシアノメチル；ｍは０〜
２を意味する〕で示される基から選ばれる。好ましい基はｎが１の式（）の化合物であ
る。ｎが１、R²およびR³が水素の式（）の化合
物も好ましい。また、ｎが１、R²およびR³の一方がアルキ
ル、他方が水素の式（）の化合物も好ましい。さらに、ｎが１、R²およびR³が共にアルキル
の式（）の化合物も好ましい。ことに、ｎが１、R²およびR³が、各々、エチ
ルまたは水素、Ｗが水素、R¹が

【式】（Ｘはフエニルまたはヒドロキシフエニル、Ａは
NH₂またはOH）の式（）の化合物が好まし
い。式（）の化合物の７−アシル置換基（R¹NH
−）の例はつぎのとおりである。 α−ヒドロキシフエニルアセトアミド、α−ア
ミノフエニルアセトアミド、α−アミノ−４−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド、トリフルオロメ
チルチオアセトアミド、２，２，２−トリフルオ
ロエチルスルフイニルアセトアミド、２，２，２
−トリフルオロエチルチオアセトアミド、シアノ
アセトアミド、α−カルボキシチエニルアセトア
ミド、α−カルボキシフエニルアセトアミド、α
−スルホフエニルアセトアミド、メチルスルホニ
ルアセトアミド、シアノメチルチオアセトアミ
ド、３−シドノンアセトアミド、１−テトラゾリ
ルアセトアミド、２−チエニルアセトアミド、４
−ピリジルチオアセトアミド、２−アミノメチル
フエニルアセトアミド式（）の化合物の例はつぎのとおりである。７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ジエト
キシホスフイニルメチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸、
７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−エトキシ
ヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ホ
スホノメチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸、７β−（２
−チエニルアセトアミド）−３−（１−エトキシヒ
ドロキシホスフイニルメチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸、７β−（１−テトラゾリルアセトアミド）−３
−（１−エトキシヒドロキシホスフイニルメチル
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸、７β−シアノメチルチオ
アセトアミド−３−（１−エトキシヒドロキシホ
スフイニルメチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸、７β−
（Ｄ−αアミノフエニルアセトアミド）−３−（１
−エトキシヒドロキシホスフイニルメチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸、７β−（Ｄ−α−アミノ−４−
ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３−（１−エ
トキシヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸、７β−Ｄ−マンデルアミド−７α−
メトキシ−３−（１−ホスホノメチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸、７β−（Ｄ−α−アミノフエニルア
セトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−エトキ
シヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸、７α−メトキシ−７β−トリフルオロメ
チルチオアセトアミド−３−（１−エトキシヒド
ロキシホスフイニルメチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸、７α−メトキシ−７β−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−（１−エトキシヒドロキシホスフ
イニルメチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸、７β−Ｄ
−マンデルアミド−７α−メトキシ−３−（１−
ジエトキシホスフイニルメチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、７β−Ｄ−マンデルアミド−７α−メトキ
シ−３−（１−エトキシヒドロキシホスフイニル
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸式（）の化合物の４−カルボン酸基は公知の
方法で容易にエステル化される。これらのエステ
ルには、例えば、単純なアルキルおよびアリール
エステルならびにインダニル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、グリシルオキシメチル、フエニルグリシ
ルオキシメチルおよびチエニルグリシルオキシメ
チルエステルなどのような、体内で容易に開裂さ
れて親の酸となるエステルが包含される。もちろ
ん、ＡがCOOHの場合、この基も同様にエステ
ル化される。前記のような７−アシル置換基を有するセフア
ロスポリン誘導体は従来から報告されている。ま
た、セフエム核の３位を、テトラゾリルチオメチ
ル基を包含する種々のＳ−複素環チオメチル基で
置換することも公知である。しかし、３−（ホス
ホノアルキルまたはエステル化ホスホノアルキル
置換テトラゾール）チオメチル基を有するセフア
ロスポリン化合物はこれまで見当らない。Ｗが水素の場合、式（）の化合物は、好まし
くは、７β−アミノセフアロスポラン酸（７−
ACA）を、要すれば適宜保護して、適当なアシ
ル化剤でアシル化し、ついで、その３−アセトキ
シ基を本発明の式（）のホスホノアルキルまた
はエステル化ホスホノアルキルテトラゾールチオ
ールで置換し、保護基を離脱させて製造される。
ある種のアシル化剤、例えば、マンデル酸の保護
誘導体を用いる場合、置換を行なう前に、７−側
鎖から保護基を離脱させることが好ましい。この反応の第１工程、すなわち、７−アシル化
におけるアシル化剤のカルボン酸基は、混酸無水
物、酸クロライド、酸イミダゾリドまたは活性エ
ステルに変えるような常法のいずれかにより活性
化される。さらにセフエム核のカルボキシル基
を、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、トリクロロエ
チル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、Ｐ−メ
トキシベンジルまたはＰ−ニトロベンジルエステ
ルのような容易に離脱できる保護基で保護すれ
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような試
薬を用いることができる。ＡがNH₂の場合、アシ
ル化剤のα−アミノ基は、好ましくは、アシル化
の前に、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アセト酢酸メチル付加物または通常、ペプチド合
成に用いられる同様な基のような容易に離脱でき
る保護基で保護される。別法として、好ましくはＷがメトキシの場合、
式（）の化合物は、式：〔式中、Ｗは水素またはメトキシ；ｎは１〜
５；R²およびR³は、各々、水素または炭素数１
〜４のアルキル；R⁴は水素または保護基を意味
する〕で示される適当な７β−アミノ−３−（ホスホノ
アルキルまたはエステル化ホスホノアルキル置換
テトラゾリルチオメチル）セフアロスポリン核を
前記と同様に適当なアシル化剤でアシル化し、つ
いで保護基が存在する場合はこれを離脱させて製
造される。保護基は、ｔ−ブチルまたはｔ−ブトキシカル
ボニル保護基を用いた場合、トリフルオロ酢酸に
よるような公知の方法で離脱できる。得られた塩
はポリスチレン−アミンイオン交換樹脂（例え
ば、アンバーライトIR−45）のような塩基性イ
オン交換樹脂で、あるいは、該塩の水性溶液を塩
基性にすることにより双性イオン生成物あるいは
遊離酸に変えることができる。出発物質として用いるアシル化剤は公知である
か、公知の方法で製造される。Ｗが水素の式（）で示される７β−アミノ−
３−（ホスホノアルキルおよびエステル化ホスホ
ノアルキルテトラゾリルチオメチル）セフアロス
ポリン出発物質は、７β−アミノセフアロスポラ
ン酸と式（）の置換テトラゾールチオールを反
応させ、ついでエステル化して製造される。Ｗがメトキシの式（）の７β−アミノ−７α
−メトキシセフアロスポリンは、Ｗが水素および
R⁴がｔ−ブチル基のような保護基の対応する７
β−アミノ−３−（置換テトラゾリルチオメチ
ル）セフアロスポリンと３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、水を共沸
的に除去しながら反応させることにより製造され
る。得られた生成物を二酸化鉛で処理し、この酸
化中間体をメタノールと反応させ、ついでイミン
基を、例えば、ジラルド試薬Ｔ（トリメチルアミ
ノアセトヒドラジドクロライド）で開裂させ、所
望により保護基を離脱させて（）の化合物を得
る。R²およびR³の一方または両方が水素の場
合、該遊離ヒドロキシ基も、例えば、ｔ−ブチル
エステルとして保護する。式（）のある種の化合物は、例えば、ナトリ
ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属、カル
シウムのようなアルカリ土金属またはアンモニウ
ムカチオンと造塩する。ＡがNH₂の場合、双性イ
オンあるいは酸または塩基との塩として存在しう
る。これらの塩は、公知の種々の非毒性医薬上許
容される酸および塩基を用い、常法に従つて製造
される。式（）の化合物およびその塩は水化物
またはソルベートとしても存在しうる。式（）の化合物およびその塩は水化物または
ソルベートとしても存在しうる。これらの水化
物、ソルベートも本発明範囲のものである。 R¹が

【式】の場合、式（）の７− アセトアミド基の不斉α−炭素原子により光学異
性体が存在する。ラセミ体生成物が得られるか、
分割された生成物が得られるかは、アシル化剤と
してラセミ側鎖酸を用いるか、分割された側鎖酸
を用いるかによる。分割された側鎖酸は、そのラ
セミ化合物を、光学活性酸または塩基と形成させ
た塩の分別結晶を包含する公知の方法によつて分
割して容易に得られる。式（）の化合物はグラム陽性菌およびクラム
陰性菌の両方に対して抗菌作用を有する。in
vitroテストにおける最少阻止濃度は0.1〜＞200μ
ｇ／mlの範囲である。７β−Ｄ−マンデルアミド
−３−（１−ジエトキシホスフイニルメチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム塩水化物（化合物
Ａ）、７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−エト
キシヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩水化物および７β−Ｄ−
マンデルアミド−３−（１−ホスホノメチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸（化合物Ｃ）についてのテスト
結果をつぎの第１表に示す。第１表中、かつこ内
の数値はセフアゾリンについての同様なテスト結
果である。

【表】 in vivoマウス保護テストにおいて、７β−Ｄ
−マンデルアミド−３−（１−エトキシヒドロキ
シホスフイニルメチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジナ
トリウム塩水化物は皮下注射により、イ−・コリ
12140に対して1.02mg／Kgの、また、クレブシエ
ラ・ニウモニアエ4200に対して0.39mg／KgのED₅₀
を示し、セフアゾリンは皮下注射により、イー・
コリ12140に対して4.4mg／Kgの、また、グレブシ
エラ・ニウモニアエ4200に対して7.2mg／Kgの
ED₅₀を示す。投与は経口的または皮下注、筋注または静脈注
のような非経口的に行なえる。該新規セフアロス
ポリン化合物の非毒性有効量を含有する適宜調製
された滅菌溶液または懸濁液の注射が好ましい投
与経路である。式（）の化合物は他のセフアロスポリンと同
様に処方され、投与される。投与は１日の総用量
400mg〜６ｇで100〜1000mgの投与単位量から選ば
れる非毒性有効量の式（）の化合物を、好まし
くは、注射により行なう。実際の用量は患者の年
令、体重および治療すべき症状により、本明細書
に開示したデータと公知のセフアロスポリンのデ
ータの比較に基いて決定できる。つぎに、実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、これらに限定されるも
のではない。実施例１二硫硫化炭素0.88ml（1.11ｇ）を、アミノメチ
ルホスホン酸ジエチルエステル2.45ｇ（14.6ミリ
モル）および水酸化カリウム0.82ｇ（14.6ミリモ
ル）のエタノール25ml中撹拌溶液に滴下する。添
加の間に反応混合液の温度は26〜33℃に上昇す
る。さらに二硫化炭素0.88mlを加え、反応混合液
を50℃で１時間撹拌する。この混合液を室温まで
冷却し、ヨウ化メチル2.08ｇ（14.6ミリモル）を
滴下し、1.5時間撹拌する。この混合液を蒸発乾
固させ、残渣を水に溶解し、この水溶液を酢酸エ
チルで２回抽出する。抽出液を合し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固させ、１−ジエトキシ
ホスフイニルメチルジチオカルバミン酸メチルエ
ステルを得る。１−ジエトキシホスフイニルメチルジチオカル
バミン酸メチルエステル2.85ｇ（11.1ミリモル）
のエタノール25ml中溶液にナトリウムアジド0.72
ｇ（11.1ミリモル）の水５ml中溶液を加える。反
応混合液を2.5時間還流させ、ほぼ蒸発乾固させ
る。水20mlを加え、この水性混合液を酢酸エチル
40mlで成層させ、6N硫酸を添加してPH2.2の酸性
とする。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回
抽出する。この抽出液を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固させて１−ジエトキシホスフ
イニルメチルテトラゾール−５−チオールを得
る。NMR（CDCl₃＋CCl₄）：δ4.87（ｄ，2H，Ｊ
＝13），4.52（ｑ，2H，Ｊ＝７），4.83（ｑ，
2H，Ｊ＝7.5），1.43（ｔ，6H，Ｊ＝７〜８）元素分析、C₆H₁₃N₄O₃PSとして計算値（％）：Ｃ，28.57；Ｈ，5.20；Ｎ，22.21 実測値（％）：Ｃ，29.39；Ｈ，5.42；Ｎ，22.30 参考例１７−Ｄ−マンデルアミドセフアロスポラン酸ナ
トリウム3.42ｇ（8.0ミリモル）の水75ml中溶液
に、１−ジエトキシホスフイニルメチルテトラゾ
ール−５−チオール2.52ｇ（10.0ミリモル）およ
び重炭酸ナトリウム0.84ｇ（10.0ミリモル）を加
える。反応混合液をPH7.2に保持しながら約70℃
で5.5時間撹拌する。室温まで冷却後、混合液を
エーテルで２回抽出する。水性層を酢酸エチルで
成層させ、PH1.9の酸性とする。層を分離させ、
水性層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液
を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この酢酸エチ
ル溶液に少量のエーテルを加え、過する。液
を、速かに撹拌したエーテル200mlに加え、生成
した固体を取し、真空下（P₂O₅）で乾燥し、シ
リカゲル上でクロマトグラフイーに付してクロロ
ホルム−エタノール−ギ酸（90：10：３）で溶出
し、表記の化合物を得る。７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ジエト
キシホスフイニルメチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の
メタノール溶液を５％水性ナトリウムメトキシド
の添加によりPH6.5に調整し、過する。液に
エーテルを加え、生成した固体を取して７β−
Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ジエトキシホス
フイニルメチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
塩を得る。融点130℃（分解）元素分析、C₂₂H₂₆N₆O₈PS₂・Na・H₂Oとして、計算値（％）：Ｃ，41.37；Ｈ，4.41；Ｎ，13.16 実測値（％）：Ｃ，41.80；Ｈ，4.45；Ｎ，12.48 実施例２１−ジエトキシホスフイニルメチルテトラゾー
ル−５−チオール5.04ｇ（0.02モル）のエタノー
ル80ml中溶液を1N水酸化カリウム溶液40ml
（0.04モル）で処理し、この反応混合液を1.25時
間還流させる。反応混合液を蒸発乾固させ、残渣
をクロロホルム−エタノール−ギ酸（８：２：
１）40mlに溶解する。生じた固体を集め、水25ml
に溶解する。この水溶液をダウエツクス50W−
X8スルホン酸イオン交換樹脂のカラムに通し、
溶媒を蒸発させて固体物質を得る。この固体をエ
ーテルに溶解し、過し、蒸発乾固して１−エト
キシヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾール
−５−チオールを得る。融点119.5〜122℃ 元素分析、C₄H₉N₄O₃PSとして、計算値（％）：Ｃ，21.43；Ｈ，4.08；Ｎ，24.99 実測値（％）：Ｃ，21.15；Ｈ，4.04；Ｎ，24.77 参考例２７β−Ｄ−マンデルアミドセフアロスポラン酸
ナトリウム塩3.42ｇ（8.0ミリモル）、１−エトキ
シヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾール−
５−チオール2.5ｇ（11.2ミリモル）および重炭
酸ナトリウム1.87ｇ（22.3ミリモル）の水100ml
中混合液を67℃に加温し、重炭酸ナトリウムの添
加によりPHを6.9に保持しながら4.75時間撹拌す
る。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル
100mlで成層させ、6N硫酸でPH1.8の酸性とす
る。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出す
る。この水層を重炭酸ナトリウム水溶液でPH７と
し、XAD−７樹脂上でクロマトグラフイーに付
す。溶出液を真空下で蒸発させ、過し、凍結乾
燥させて表記化合物のジナトリウム塩を得る。融
点80〜140℃（分解）元素分析、C₂₀H₂₁N₆O₈PS₂・2Na・3.5H₂Oとし
て、計算値（％）：Ｃ，35.45；Ｈ，4.16；Ｎ，12.40 実測値（％）：Ｃ，35.17；Ｈ，3.72；Ｎ，12.48 このジナトリウム塩の水溶液を強酸性アンバー
ライトIR−120Hイオン交換樹脂と共に撹拌し、
凍結乾燥して表記の化合物に変える。実施例３１−ジエトキシホスフイニルメチルテトラゾー
ル−５−チオール4.04ｇ（0.02モル）の酢酸−濃
塩酸（１：１）100ml中溶液を約16時間還流させ
る。この溶液を蒸発させ、セルロース上でクロマ
トグラフイーに付し、アセトニトリル−水（90：
10）で溶出させる。生成物含有フラクシヨンを合
し、少量に濃縮し、ダウエツクス50W−X8スル
ホン酸イオン交換樹脂カラムに通して１−ホスホ
ノメチルテトラゾール−５−チオールを得る。融
点185〜186℃（分解）元素分析、C₂H₅N₄O₃PSとして、計算値（％）：Ｃ，12.25；Ｈ，2.57；Ｎ，28.57 実測値（％）：Ｃ，12.66；Ｈ，2.60；Ｎ，28.15 参考例３７−Ｄ−マンデルアミドセフアロスポラン酸ナ
トリウム塩1.92ｇ（45ミリモル）、１−ホスホノ
メチルテトラゾール−５−チオール1.2ｇ（61ミ
リモル）、重炭酸ナトリウム1.01ｇ（120ミリモ
ル）および水50mlの混合液を充分な量の５％重炭
酸ナトリウム水溶液で処理してPH6.9とし、67℃
で４時間加熱撹拌する。反応混合液をXAD−７
イオン交換樹脂カラムに通し、生成物含有フラク
シヨンを合し、水中でダウエツクス50W−X8ス
ルホン酸イオン交換樹脂で処理してPHを1.4とす
る。樹脂を去し、溶媒を除去する。残渣をアセ
トニトリル−水（75：25）に溶解し、微結晶セル
ロースのカラムに通す。生成物含有クラクシヨン
を合し、蒸発乾固する。残渣をメタノールに溶解
し、ダウエツクス50W−X8樹脂を加えてPH1.6と
する。樹脂を去し、液を氷中で冷却し、ナト
リウムメトキシドのメタノール中５％溶液を加え
てPH7.0とする。撹拌しながらエーテルを加え、
生成した固体を取し、水に溶解し、凍結乾燥し
て表記化合物のジナトリウム塩を得る。融点180
℃ 元素分析、C₁₈H₁₇N₆O₈PS₂・2Na・2.5H₂Oとし
て、計算値（％）：Ｃ，34.23；Ｈ，3.41；
Ｎ，13.30；Na，7.28 実測値（％）：Ｃ，34.65；Ｈ，3.52；
Ｎ，12.47；Na，7.49 ７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ホスホ
ノメチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩
を、前記参考例と同様に表記の化合物に変える。参考例４７β−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−エトキ
シヒドロキシホスフイニルメチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジナトリウム塩500mgに滅菌水または滅菌
生理食塩水２mlを加えて注射用医薬組成物を得
る。前記のように４〜６時間ごとに細菌感染症の
患者に単位投与量を筋肉内投与する。静脈内また
は点滴投与にも同様に使用される。

Claims

【特許請求の範囲】１式：〔式中、ｎは１〜５；R²およびR³は、各々、
水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する〕で示される化合物。２ｎが１である前記第１項の化合物。３１−ホスホノメチルテトラゾール−５−チオ
ールである前記第２項の化合物。４１−エトキシヒドロキシホスフイニルメチル
テトラゾール−５−チオールである前記第２項の
化合物。５１−ジエトキシホスフイニルメチルテトラゾ
ール−５−チオールである前記第２項の化合物。