FI93208C - Dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja), menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät röntgenvarjoaineet - Google Patents

Description

93208

Dikarboksyylihappo-bis (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-tri jodiani-lideja), menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät röntgenvarjoaineet 5 Keksintö koskee uusia dikarboksyylihappo-bis(3,5-

dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja, joilla on yleinen kaava I

R' R1 / /

CON CON

10 I X R2 I N2 γγ yy

YcO N-CO-X-CO-N CON^

15 li5 J5 I V

I I

jossa amidiryhmät -CONR‘R2 ja -CONR3R4 eroavat toisistaan ja R1 on vetyatomi, CM-alkyyliryhmä tai R2, R2 on suoraketjuinen tai haarautunut mono- tai po-20 lyhydroksi-c2.g-alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi, CM-alkyyliryhmä tai R4, R4 on suoraketjuinen tai haarautunut mono- tai po-lyhydroksialkyyliryhmä, R5 on vetyatomi, CM-alkyyliryhmä tai mono- tai 25 polyhydroksi-CM-alkyyliryhmä, ja

X on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi mahdollisesti olla sub-stituoitu 1-6 hydroksi- tai C,.7-alkoksiryhmällä, sekä menetelmää niiden valmistamiseksi ja röntgenvarjoai-30 neita, jotka sisältävät varjon antavana aineena kaavan I

mukaisia yhdisteitä.

Ryhmät R1 ja R3 ovat alkyyliryhminä suoraketjuisia ryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, edullisesti 1-2 hiiliatomia, kuten esimerkiksi etyyli, propyyli, butyyli, 35 erityisesti metyyli.

2 93208

Ryhmät R2 ja R4 sisältävät edullisesti 2-5 hiili-atomia. Suoraketjuiset R2- ja R4-ryhmät koostuvat edullisesti 2-4 hiiliatomista, haarautuneet edullisesti 3-5 hiiliatomista.

5 Ryhmissä R2 ja R4 olevat hydroksiryhmät voivat esiintyä primaarisina tai sekundaarisina hydroksiryhminä. Ryhmät R2 ja R4 voivat sisältää 1-5 hydroksiryhmää, edullisesti 1-3 hydroksiryhmää. Ryhminä R2 ja R4 mainittakoon esimerkiksi 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksipropyyli-, 10 3-hydroksipropyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli, 1-hydroksi- metyyli-2-hydroksietyyli-, 2,3-dihydroksibutyyli-, 2,4-di-hydroksibutyyli-, 3,4-dihydroksibutyyli, 3-hydroksi-2(hyd-roksimetyyli)propyyli-,2,3-dihydroksi-l-metyylipropyyli-, 2-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)butyyli-,2,3,4-trihydroksi-15 butyyli-, 2,4-dihydroksi-3-(hydroksimetyyli)butyyli-, 3- hydroksi-2,2-bis-(hydroksimetyyli)propyyli-, 4-hydroksi-3,3-bis-(hydroksimetyyli)butyyli-, 4-hydroksi-2,2-bis-(hydroksimetyyli)butyyli-, 2-hydroksi-l,l-bis(hydroksimetyyli )etyyli-, 1,3-dihydroksi-isopropyyli-2,3-dihydroksi-20 1-hydroksimetyylipropyyliryhmä.

Ryhmä R5 on alkyyliryhmänä suoraketjuinen alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4, edullisesti 1-2 hiiliatomia, kuten esimerkiksi etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä, erityisesti metyyliryhmä.

25 Jos R5 on mono- tai polyhydroksialkyyliryhmä, niin se sisältää edullisesti 2-4 hiiliatomia ja on substi-tuoitu edullisesti 1-3 hydroksiryhmällä. Käytettyjä ryhmiä ovat esimerkiksi 2-hydroksietyyli ja 2,3-dihydroksi-propyyli.

30 X on edullisesti suoraketjuinen alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia.

Esimerkkeinä näistä ryhmistä mainittakoon -CH2- ja -(CH2)4-.

Haarautuneina ryhminä X tulevat kyseeseen: ^CHCH3, -[CH2-C(CH3)2-CH2]-, -[CH2-CH(CH3)-CH2CH2]- 35 3 93208 ja vastaavat.

X suoraketjuisena tai haarautuneena alkyleeninä voi myös olla substituoitu hydroksi- tai alkoksiryhmillä. Niinpä jokaiseen X:n hiiliatomiin voi olla liittyneenä 5 hydroksi- tai alkoksiryhmä.

Esimerkkeinä näistä ryhmistä mainittakoon ^CHOH, ^CHOCH, ja -CH-CH-.

^ ·" 3 II

OH OH

10 Röntgenvarjoaineet ovat korvaamattomia apuaineita diagnosoitaessa lukuisia sairauksia, kuten esimerkiksi arterioskleroottisia verisuonimuutoksia, kasvaimia, infarkteja, munuaisten tai virtsateiden sairauksia. Siitä 15 lähtien kun ensimmäiset tuotteet on otettu käyttöön on saavutettu huomattavaa edistystä: a) Varjoaineiden kemotoksiset ominaisuudet ovat vähentyneet huomattavasti. Kliinisessä käytössä tämä tarkoittaa vähäisempää sivuvaikutusten esiintymistä kuten 20 pahoinvoinnin, oksentelun, määrättyjen verenkiertoelinten reaktioiden, urticarian eli nokkosihottuman, bronkospas-mien eli keuhkoputkien kouristusmaisten supistumisten ja muiden oireiden, jopa shokin ja kuoleman esiintymistä. Farmakologisesti ovat kemotoksiset vaikutukset mitattavis-25 sa esimerkiksi LD50:nä intravenöösin annostelun jälkeen.

Aikaisemmin käytetyt tuotteet olivat erittäin voimakkaasti hypertonisia (esimerkiksi osmolaliteetti jopa 8-kertainen veren osmolaliteettiin verrattuna) ja ne aiheuttivat lukuisia osaksi vaikeitakin sivuvaikutuksia, kuten 30 esimerkiksi verenpaineen laskua, bradykardiaa eli sydämen hidastumista aina sydänpysähdykseen saakka, veri-aivo-ra-jan häiriöitä, voimakkaita kipuja jne. Uudemmilla varjoaineilla osmolaliteettiarvot ovat kliinisesti tavanomaisia konsentraatioita käytettäessä ainoastaan 2 - 3-kertaisia 35 veren osmolaliteettiin verrattuna.

Vaikkakin varjoaineiden kemotoksisuutta sekä hyper- 4 93208 tonisuutta aiheuttavia ominaisuuksia on saatu vähennettyä, ei kuitenkaan ole vielä tähän päivään mennessä onnistuttu saavuttamaan ihannearvoja.

Jopa uusimmat niinsanotut ei-ioniset varjoaineet 5 aiheuttivat vielä vaikeita ja yhä vaikeampia lisätauteja (McClennan, Radiology 162, 1:1-8 (1987): "Low-osmolality contrast media: Premises and Promises"), joiden täytyy johtua kemiallis-toksisista vaikutuksista.

Myös näiden tuotteiden osmolaliteetti on vielä ai-10 van liian korkea, jotta voitaisiin puhua fysiologisista varjoaineista. Näin ollen ei ole ihmeellistä, että vähintäinkin tietty prosenttimäärä potilaista valittaa voimakkaita kipuja näillä tuotteilla tutkittaessa ("Pain and hemodynamic effects in aortofemora angiography"; Acta 15 Radiol. Diagnosis 23, 4: 389-399 [1982]).

Kokemuksen mukaan nämä ongelmat voidaan suureksi osaksi ratkaista syntetisoimalla vesiliukoisia hyvin hyd-rofiilisiä, "ei-ionisia dimeerejä", so. varjoainemolekyy-lejä, jotka koostuvat 2 trijodatun aromaatin liittymästä. 20 Tällaisia aineita kuvattiin ensimmäisen kerran DE-hakemus-julkaisussa 2 628 517. Siitä lähtien on kuvattu lukuisia hyvin samankaltaisia rakenteita esimerkiksi julkaisuissa DE-A 2 805 928, EP 0 023 992, EP 0 049 745 ja EP 0 108 638.

25 Ei-ioniset dimeerit ovat yleisesti kaikissa rönt- gendiagnostiikassa käytetyissä tavanomaisissa konsentraa tioissa kehon nesteisiin verrattuna ei-hypertonisia. Tämän lisäksi tämän aineluokan muutamien edustajien kemotoksi-suus on hyvin alhainen, so. intravenöösin injektion jäl-30 keen saadaan äärimmäisen korkeita LD50-arvoja.

Varjoaineita, joiden perustana nämä ei-ioniset dimeerit ovat, ei kuitenkaan tähän mennessä näistä eduista huolimatta ole otettu kliiniseen käyttöön. Tähän on syynä määrättyihin, erityisen kriittisiin angiografisiin tutki-35 muksiin tarvittavien erittäin konsentroitujen liuosten 5 93208 viskositeetti. Esimerkiksi sydämen sepelvaltimoiden ja kammioiden angiografiset tutkimukset voidaan suorittaa selektiivisesti ainoastaan käyttäen varjoaineliuoksia, jotka sisältävät 350 mg jodia/ml tai enemmän.

5 Tällöin varjoaineliuokset täytyy ruiskuttaa hyvin suurella nopeudella käyttäen noin 100 cm pitkää hyvin ohutta katetria. Liuokset, joiden viskositeetti on yli 12 - 15 cP 37 °C:ssa, tuskin enää soveltuvat tähän tarkoitukseen. Mutta myös hyvin nopeasti tapahtuvaan intravenöö-10 siin injektioon, jollaista nykyaikainen röntgentekniikka usein vaatii, tarvitaan hyvin siedettyjä ja vähän viskoo-sisia varjoaineita.

Ei-ionisten dimeeristen varjoaineiden viskositeetti riippuu lukuisista eri tekijöistä, joista molekyylien jo-15 dipitoisuudella on oleellinen merkitys. Jodipitoisuuden kohotessa alenee kyseessä olevien molekyylien liuosten viskositeetti, mutta samalla vähenee myös niiden vesiliukoisuus.

Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli tämän johdos-20 ta aikaansaada erittäin hyvin siedettyjä ja vesiliukoisia, korkeissa konsentraatioissa veren suhteen isotonisia ja samanaikaisesti vähän viskoosisia varjoaineita, joiden jodipitoisuus olisi kuitenkin korkea.

Oli yllättävää, että verrattain pieni kemiallinen 25 muutos tunnettuun tekniikan tasoon verrattuna johti keksinnön mukaisiin, kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joiden vesiliuoksilla oli erinomaisen siedettävyyden ohella sekä sen lisäksi, että ne olivat veren suhteen isotonisia, myös konsentraatioissa 300 - 400 mg jodia/ml toivottu riittävän 30 alhainen viskositeetti, joka tekee mahdolliseksi niiden yleisen käytön angiografiässä eli verisuonten röntgenkuvauksessa sekä nopeassa annostelussa että myös annosteltaessa hyvin konsentroituina liuoksina ohuen katetrin kautta.

35 Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat rakenteelli- 6 93208 sesti tämänhetkisen tekniikan tason yhdisteistä siten, että bentseeniytimiin liittyneet karbamoyyliryhmät eivät ole samanlaisia, vaan ne ovat erilaisia.

Röntgenvarjoaineita, jotka rakenteeltaan jossain 5 määrin muistuttavat keksinnön mukaisia yhdisteitä, tunnetaan EP-hakemusjulkaisuista 49 745 ja 22 056 sekä US-pa-tenttijulkaisuista 4 239 747, 4 341 756 ja 4 364 921.

Näistä julkaisuissa US-4 364 921 ja EP-22 056 kuvatut yhdisteet eroavat rakenteeltaan hyvin merkittävästi 10 keksinnön mukaisista yhdisteistä. Niinpä sanotussa US-julkaisussa kuvataan trijodattuja isoftaalihappodiamideja, so. monomeerisiä (yksi bentseenirengas) yhdisteitä. Julkaisussa EP-22 056 kuvataan dimeerisiä yhdisteitä, jotka sisältävät siltajäsenessä X rikki-, seleeni- tai piiatome-15 ja, ja ne eroavat tässä suhteessa keksinnön mukaisista yhdisteistä.

Julkaisusta US-4 239 747 tunnetuista yhdisteistä keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat sikäli, että viime mainituissa ryhmät -CONR^2 ja -CONR3R4 ovat keskenään eri-20 laiset, kun sen sijaan julkaisun US-4 239 747 mukaan ne ovat samat.

Dimeeriset yhdisteet, joita kuvataan US-julkaisussa 4 341 756 (julkaisussa kuvattu sekä dimeerisiä että monomeerisiä trijodattuja yhdisteitä), edustavat valintaa 25 edellä mainittuun US-julkaisuun 4 239 747 nähden: julkaisussa US-4 341 756 amidisubstituentti T (joka vastaa esillä olevan hakemuksen radikaalia R2 tai R4) voi olla vain trihydroksibutyyli. US-julkaisun 4 239 747 piiriin kuuluvaa ja US-julkaisun 4 341 756 esimerkissä XVIII nimenomai-30 sesti mainittua erityisen edullista yhdistettä kaupallisesti saatavana nimellä Iotrolan tai Isovist ® ) ja sille rakenteeltaan läheisintä keksinnön mukaista yhdistettä (valmistettu jäljempänä esitetyssä esimerkissä 3b tutkittiin vertailukokeissa. Näissä yhdisteissä ovat sekä 5-kar-35 bamoyylisubstituentti (trihydroksibutyyliryhmä) että sil- 7 93208 ta jäsen -N(CH3)-CO-CH2-CO-N(CH3)-identtiset. Toisin kuin symmetrisessä Iotrolanissa keksinnön mukaisen yhdisteen 5-karbamoyylisubstituentti eroaa kuitenkin 3-karbamoyylisub-stituentista; se on esimerkin 3b yhdisteessä 2,3-dihydrok-5 sipropyyliryhmä kun sen sijaan Iotrolanissa myös se on trihydroksibutyyliryhmä.

Iotrolan - US-julkaisussa 4 341 756 esimerkki XVIII - edustaa sekä julkaisussa US-4 341 756 että julkaisussa EP-49745 esitetyn perusteella keksinnön mukaisiin yhdis-10 teisiin verrattuna rakenteeltaan läheistä yhdistettä. Kar-bamoyylisubstituentit ovat samat kuin julkaisun EP-49745 esimerkissä 10; lisäksi siltajäsen on sama kuin esimerkiksi julkaisun EP-49745 esimerkissä 1, 4, 5, 8, 10 ja 11. Siten Iotrolan sisältää rakenteellisia piirteitä, jotka on 15 esitetty sekä julkaisussa US-4 341 756 että julkaisussa EP-49745. Iotrolan valittiin vertailuyhdisteeksi myös siksi, että se on ainoa julkaisujen US-4 341 756 ja EP-49745 piiriin kuuluva kaupallisesti menestyksekkääksi osoittautunut yhdiste.

20 Saadut koetulokset osoittivat, että Iotrolanille rakenteeltaan läheisimmällä keksinnön mukaisella yhdisteellä - esimerkin 3b yhdisteellä - on selvästi suurempi LD50-arvo. Lisäksi tällä yhdisteellä on n. 5 % pienempi viskositeetti kuin kaupallisesti saatavalla Iotrolanilla. 25 Myös julkaisusta EP-49745 tunnetuista yhdisteistä keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat sikäli, että viime mainituissa 3- ja 5-substituentit ovat erilaiset. Kokeissa, jotka suoritettiin tämän julkaisun esimerkin 4 yhdisteellä, so. malonihappo-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksipropyy-30 likarbamoyyli )-2,4, 6-trijodi-N-( 2-hydroksietyyli )anilidil-la], ja keksinnön mukaisella malonihappo-bis[3-(N-metyyli-2-hydroksietyylikarbamoyyli )-5-( 2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli )-2,4, 6-trijodi-N-( 2-hydroksietyyli )anilidilla], joka on valmistettu jäljempänä esitetyssä esimerkissä 4, 35 todettiin että näillä molemmilla yhdisteillä on riittävän 8 93208 hyvä liukoisuus, pieni osmolaliteetti, pieni viskositeetti ja suuri LD50. Tunnetun yhdisteen vesiliuoksesta erottui kuitenkin säilytyksen aikana kiteitä, jotka olivat hyvin vaikealiukoisia, kun sen sijaan keksinnön mukaisen yhdis-5 teen vesiliuos säilyi stabiilina, so. kiteytymistä ei esiintynyt.

Keksinnön mukainen yhdiste on siten stabiilisuus-ominaisuuksiltaan yllättävästi edullisempi kuin mainittu tunnettu yhdiste.

10 Keksinnön mukaiset, yleisen kaavan I mukaiset yh disteet soveltuvat täten varjon antavina aineina erinomaisesti röntgenvarjoaineiden valmistukseen tai käytettäviksi röntgenvarjoaineissa. Uusilla yhdisteillä on kaikki ne ominaisuudet, joita röntgenvarjoaineilta vaaditaan. Useat 15 ovat erinomaisen vesiliukoisia, vaikka ovatkin ei-ionisia. Uudet yhdisteet ovat erinomaisen hyvin siedettyjä röntgenvarjoaineita, jotka soveltuvat käytettäväviksi angiogra-fiassa eli verisuonten röntgenkuvauksessa, urografiassa eli munuaisten ja virtsateiden röntgentutkimuksissa, my-20 elografiassa eli selkäytimen varjoaineröntgenkuvauksessa, lymfografiässä eli imusuonten ja imusolmukkeiden varjoaineröntgenkuvauksessa ja kehon eri onteloiden tutkimuksissa sekä muissa radiologisissa tutkimuksissa.

Heikon ja neutraalin makunsa johdosta muutamat yh-25 disteistä soveltuvat erinomaisesti suun kautta annosteltaviksi sekä keuhkoihin vietäväksi.

Tavallisesti käytettyjen varjoaineiden kitkerä ja pahoinvointia aiheuttava maku on ikävä haittapuoli erityisesti gastrografiässä eli mahalaukun röntgenkuvauksessa ja 30 bronkografiässä eli keuhkoputkien rötgenkuvauksessa.

Keksintö koskee täten myös uusia röntgenvarjoaineita, joiden perustana ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet. Uusia röntgenvarjoaineita, joiden perustana ovat yleisen kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet, 35 valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, että

II

9 93208 varjon antava aine saatetaan yhdessä galeniikassa tavanomaisten lisäaineiden, esim. stabilisaattorien, kuten nat-riumedetaatin, kalsium-dinatriumedetaatin, fysiologisesti hyväksyttävien puskurien, natriumkloridin ym. kanssa int-5 ravenöösiin annosteluun soveltuvaan muotoon. Uusien röntgenvarjoaineiden konsentraatio vesipitoisessa väliaineessa on kulloinkin kokonaan riippuvainen röntgendiagnostisesta menetelmästä. Uusien yhdisteiden edullisena pidetyt kon-sentraatiot ja annostukset liikkuvat alueella 50 - 500 mg 10 I/ml (konsentraatio) sekä 5 - 500 ml (annostus). Erittäin edullisena pidetään konsentraatioita: 100 - 400 mg I/ml.

Keksintö koskee edelleen menetelmää yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että dikarboksyylihappo-bis[(3-karba-15 moyyli)-[5-(substituoitu karbonyyli]-2,4,6-trijodianili-di)], jolla on yleinen kaava II

X

CON C0N

20 I V' I V' 'TV1 x (II)

Z-C0 N-CO-X’CO-Z

I i5' is' I

25 I R Rl

I I

jossa R1’ ja R2’ merkitsevät samaa kuin R1 ja R2, jolloin R‘:ssä ja R2:ssa esiintyvät vapaat hydroksyyliryhmät ovat 30 mahdollisesti suojatussa muodossa, X' merkitsee samaa kuin X tai mahdollisesti halo-geenisubstituoitua C^-alkyleeniryhmää, R5’ on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä ja Z on halogenidi- tai esteritähde, 35 saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan emäksen 10 93208

kanssa, jolla on kaava III

3 *

HN-R J

I (III) 5 R*' jossa R3’ ja R4 merkitsevät samaa kuin R3 ja R4, jolloin R3:ssa ja R4:ssä esiintyvät vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatussa muodossa, ja mahdollisesti sen 10 jälkeen N-alkyloidaan aromaattiset asyyliaminoryhmät

-NR5CO-, joissa R5 on vety, siinä tapauksessa, että halutaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on CM-alkyyliryhmä, reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV

15 r5-d

ja siinä tapauksessa, että halutaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on mono- tai polyhydroksyy-liryhmä, reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on yleinen 20 kaava V

a-ch-ch2 (v}

I I

8 D

25 jolloin R5 on CM-alkyyliryhmä, A on vetyatomi tai mono- tai polyhydroksialkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja 1 - 4 hydroksyyliryh-mää, 30 B ja D muodostavat joko yhdessä oksidorenkaan tai B on hydroksiryhmä ja D on kloori- tai bromiatomi tai sulfaatti- tai al-kyylisulfaattiryhmä, ja siinä tapauksessa, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä X on metyleeniryhmä ja kaikki 35 kaavan I mukaisessa yhdisteessä esiintyvät hydroksyyliryh- 11 93208 mät ovat suojatussa muodossa, se saatetaan haluttaessa reagoimaan raskasmetallihapettimen kanssa, ja/tai poistetaan suojattujen hydroksiryhmien suojaryhmät.

Kaavan II mukaisen yhdisteen amidointireaktioita 5 varten voivat ryhmissä R1, R2’ ja X' esiintyvät hydroksyy-liryhmät olla vapaassa tai suojatussa muodossa. Jos nämä hydroksyyliryhmät esiintyvät suojatussa muodossa, niin tällöin kyseeseen tulevat kaikki hydroksyylin suojaryhmät, jotka tunnetusti soveltuvat väliaikaiseen hydroksyyliryh-10 mien suojaukseen, so. suojaryhmät, jotka voidaan helposti liittää ja jotka voidaan myöhemmin jälleen helposti lohkaista, niin että muodostuu uudelleen lopuksi haluttu vapaa hydroksyyliryhmä. Edullisena pidetään esteröimällä tapahtuvaa suojausta, esimerkiksi liittämällä bentsoyyli-15 tai asyyliryhmä, erityisesti asetyyliryhmä. Tarkoitukseen soveltuvia suojaryhmiä ovat myös eetteriryhmät, kuten esimerkiksi bentsyyli-, di- ja trifenyylimetyylieetteriryhmät sekä asetaali- ja ketaaliryhmät esimerkiksi asetaldehydin ja asetonin kanssa.

20 Reaktiivisena happohalogenidina tai esterinä (-COZ) esiintyvien molempien karboksyyliryhmien amidointi tapahtuu jossakin sopivassa liuottimessa 0 - 120 °C:ssa, edullisesti 20 - 100 °C:ssa. Tarkoitukseen soveltuvia liuottimia ovat mm. pooliset liuottimet, kuten esimerkiksi vesi, 25 dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, dimetyy-liasetamidi, heksametapooli, asetoni ym. ja niiden seokset. Koska amidointireaktiossa vapautuu kaavan II mukaisen yhdisteen yhtä reagoinutta molekyyliä kohti kulloinkin kaksi moolekyyliä happoa (reaktiivisesta happohalogenidi-30 tai esteriryhmästä), jotka täytyy neutraloida, tarvitaan jokaista reaktiivista happohalogenidi- tai esteriryhmää kohti kaksi ekvivalenttia emästä, tarkoituksenmukaisesti vähintään 10 %:n ylimäärä. Käytännössä annetaan liuotetun tai suspendoidun kaavan II mukaisen lähtöyhdisteen reagoi-35 da vähintään 4,4 ekvivalentin kanssa kaavan III mukaista 12 93208 emästä tai vähintään 2,2 ekvivalentin kanssa kaavan III mukaista emästä ja lisäksi vähintään 2,2 ekvivalentin kanssa emästä, joka on muu kuin kaavan III mukainen emäs ja joka toimii tällöin protoniakseptorina. Protoniaksep-5 torina käytetään edullisesti tertiäärisiä amiineja, kuten esim. trietyyliamiinia, tributyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyyliaminopyridiiniä, tai epäorgaanisia emäksiä, kuten esimerkiksi natriumbikarbonaattia, natriumkarbonaattia tai vastaavia kaliumsuoloja ja niiden hydraatteja. Reaktiossa 10 muodostuneet epäorgaaniset tai orgaaniset suolat erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi ioninvaihtimia käyttäen tai suodattamalla käyttämällä tunnettua adsor- (K) bentteja, kuten esimerkiksi Diaion'ia tai Amberlite ** XAD-2:ta ja 4:ää.

15 Sen jälkeen mahdollisesti tapahtuva aromaattisten asyyliaminoryhmien N-alkylointi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R5 on alkyyliryhmä tai mono- tai polyhydrok-sialkyyliryhmä, suoritetaan alan ammattimiehen menetelmien mukaisesti, esim. poolisissa liuottimissa, kuten alkan-20 oleissa tai alkaanidioleissa, kuten metanolissa, etanolissa tai propaanidiolissa, tai polyeettereissä, kuten ety-leeniglykolidietyylieetterissä, dietyleeniglykolidimetyy-lieetterissä ym. tai niiden seoksissa vahvojen emästen läsnäollessa, kuten natriumin ja kaliumin alkoholaattien 25 tai niiden hydridien läsnäollessa.

Alkylointiaineina käytetään siinä tapauksessa, että R5 on alkyyli, yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä (R5-D), kuten esimerkiksi alkyylihalogenideja tai -sulfaatteja tai niiden ekvivalentteja, kuten metyylijodidia, me-30 tyylibromidia tai dimetyylisulfaattia haluttaessa kaavan I

mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on metyyli, tai etyylibromi-dia, etyylijodidia tai dietyylisulfaattia haluttaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on etyyli. Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdistietä, joissa R5 on mono- tai 35 polyhydroksialkyyliryhmä, käytetään alkylointireagensseja, 13 93208 joilla on yleinen kaava V, A-CH-CH2 I I <v>

B D

5 jossa A on vetyatomi tai CH2OH-ryhmä ja B ja D merkitsevät joko yhdessä oksidorenkaan happiatomia tai 10 B on hydroksiryhmä ja D on kloori- tai bromiatomi tai sulfaatti- tai alkyylisulfaattiryhmä, kuten esimerkiksi kloorietanolia, alkyleenioksidia, klooripropaani-2,3-diolia tai 2,3-oksi-dopropanolia, lämpötilan ollessa huoneenlämpötilasta aina 15 80 °C:seen saakka, edullisesti kuitenkin 20 - 60 °C. Alky- lointireagenssia ja alkoholaatteja käytetään tällöin ylimäärin. Jatkokäsitellään huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen tavanomaisella tavalla ja suolat poistetaan ioninvaihtimia käyttäen.

20 Toisessa alkylointimahdollisuudessa reaktiossa käy tetään kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R5 on vetyatomi ja hydroksiryhmät ovat väliaikaisesti suojatut. Suojaus tapahtuu vastaavasti kuin on edellä kuvattu amidoinnin yhteydessä tavanomaisten menetelmien mukaan liittämällä yh-25 disteeseen ryhmiä, jotka ovat taas helposti lohkaistavissa, esimerkiksi eetteröimällä (esim. liittämällä trifenyy-limetyyliryhmä).

Hydroksyyliryhmät voidaan suojata myös ketalisoi-malla tai asetalisoimalla, esimerkiksi asetaldehydin, ase-30 tönin, 2,2-dimetoksipropaanin tai dihydropyraanin avulla.

Väliaikaisesti liitettyjen suojaryhmien myöhempi lohkaisu lopuksi haluttujen hydroksyyliryhmien vapauttamiseksi, suoritetaan samojen menetelmien mukaan, jollaisia on jo edellä kuvattu.

35 Valmistettaessa keksinnön mukaisia, kaavan I mukai- 14 93208 siä yhdisteitä, joissa X on hydroksimetyleeni, voidaan haluttaessa myös hapettaa hydroksyloiden kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on metyleeniryhmä ja kaikki esiintyvät hydroksyyliryhmät ovat suojatussa muodossa, tarkoitukseen 5 soveltuvalla reagenssilla, kuten esimerkiksi lyijytetra-asetaatilla tai lyijytetrabentsoaatilla, jolloin käytetään inerttejä liuottimia, kuten dioksaania, vedetöntä etikka-happoa tai propionihapppoa, ja reaktio suoritetaan 60 -100 °C:ssa, edullisesti 80 - 100 °C:ssa. Sen jälkeen loh-10 kaistaan taas haluttaessa hydroksin suojaryhmät. On myös mahdollista muuttaa X':n sisältämä halogeenisubstituentti sinänsä tunnetulla tavalla hydroksiryhmäksi, esimerkiksi antamalla alempien karboksyylihappojen alkali- tai hopea suolojen vaikuttaa poolisissa liuottimissa 20 - 120 °C:n 15 välisessä lämpötilassa. Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden synteesiin tarvittavia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi 5-nitroisoftaalihappomonoetyyliesteristä, kuten seuraavis-sa valmistusohjeissa on lähemmin selvitetty: 20 5-amino-2.4.6-triiodi-isoftaalihappo-f 2.3-diasetok- sipropvvli)amidikloridin valmistus a)5-nitroisoftaalihappomono-(2,3-dihydroksipropyy-li)amidi 239 g (1 mooli) 5-nitroisoftaalihappomonometyyli-25 esteriä ja 200,4 g (2,3 moolia) aminopropaani-2,3-diolia sekoitetaan 2 tuntia noin 27 kPa:n (200 mm Hg) paineessa ja 95 °C:ssa ja muodostunut etanoli tislataan pois. Ensiksi muodostuvasta suspensiosta muodostuu kirkas sulate. Reaktio on täydellinen ilmoitetun ajan kuluttua. Sulate 30 liuotetaan 1 litraan vettä, liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 60 °C:ssa 24 g:n kanssa aktiivihiiltä, suodatetaan, suodoksen pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 1 ja ympätään autenttisella materiaalilla. Tuote kiteytyy huoneen lämpötilassa 15 tunnin aikana riittävästi. Se imu-35 suodatetaan, pestään 250 ml:11a vettä ja kuivataan vakuu- 15 93208 missä 50 °C:ssa. Saanto on 260 g (0,914 moolia) = 91,4 % teoreettisesta määrästä.

b) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappomono-(2,3-dihydroksipropyyli)amidi 5 284,2 g (1 mooli) 5-nitroisoftaalihappomono-(2,3- dihydroksipropyyli)amidia liuotetaan 1 litraan vettä lisäämällä 100 ml 33-%:ista vesipitoista ammoniakkia, sitten lisätään 4 g 20-%:ista palladiumkalsiumkarbonaattia ja liuos tai suspensio hydrataan 5 litran autoklaavissa 1 10 tunnin aikana vastaavaksi aminoyhdisteeksi. Vetypaine on alussa 4000 kPa (40 bar), lopuksi 600 kPa (6 bar). Lämpötila kohoaa välillä 45 °C:seen. Katalysaattori suodatetaan erilleen ja suodosta, johon välituote 5-aminoisoftaalihap-pomono-(2,3 dihydroksipropyyli)amidi on liuennut, käyte-15 tään jodaus reaktioon. Tätä tarkoitusta varten liuos tehdään happameksi 150 ml:11a väkevää suolahappoa, lämmitetään 80 °C:seen ja 1 tunnin sisällä lisätään l litra (4 moolia) 4N NaICl2-liuosta. Lisäyksen päätyttyä pidetään edelleen 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa, sitten kuumen-20 nus poistetaan ja sekoitetaan edelleen 10 tuntia. Tämän ajan kuluessa tuote kiteytyy. Se imusuodatetaan, suspen-doidaan 1 litraan vettä, sitten lisätään Na2S205:ttä, kunnes kaliumjodidi/tärkkelyspaperi osoittaa negatiivisen reaktion, kiteytynyt tuote imusuodatetaan, suspendoidaan 2 25 litraan vettä, liuotetaan lisäämällä 32-%:ista natriumhyd-roksidin vesiliuosta, sekoitetaan 60 g:n kanssa aktiivi-hiiltä 1 tunnin ajan 50 - 60 °C:ssa, suodatetaan, saatetaan happameksi väkevällä suolahapolla ja kiteytetään uudelleen. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan 10 tunnin ku-30 luttua ja kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa. Saanto on 486,6 g (0,77 moolia) = 77 % teoreettisesta määrästä laskettuna käytetyn nitroyhdisteen määrästä.

c) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappomono-(2,3-diasetoksipropyyli)amidi 35 300 g (0,475 moolia) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaa- 16 93208 lihappomono-(2,3-dihydroksipropyyli)amidia suspendoidaan 1,4 litraan etikkaesteriä, lisätään 178,07 g (1,74 moolia) asetanhydridiä ja 5,7 g (47,5 mmol) 4 dimetyyliaminopyri-diiniä ja seos kuumennetaan kiehuvaksi. Suspensio muuttuu 5 liuokseksi, josta tuote nopeasti kiteytyy kiehumislämpö-tilassa. Asetylointi on päättynyt 1 tunnin kuluttua. Ase-tanhydridiylimäärä saatetaan reagoimaan etikkaesteriksi lisäämällä etanolia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään etikkaesterillä 10 ja kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa. Saanto on 300,2 g (0,42 mmol) = 88,4 % teoreettisesta määrästä.

d)5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2,3-diase-oksipropyyli)monoamidikloridi 320 g (0,45 moolia) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaa-15 lihappomono- (2,3-diasetoksipropyyli)amidia suspendoidaan 1 litraan 1,2-dikloorietaania, lisätään 107,1 g (0,9 moolia) tionyylikloridia ja kuumennetaan kiehumislämpötilaan. Noin 30 minuutin kuluttua muodostuu kirkas liuos, ja 50 minuutin kuluttua reaktio on täydellinen. Jäähdytetään huoneen 20 lämpötilaan, sekoitetaan 5 litran kanssa 5-%:ista natrium-vetykarbonaattiliuosta 15 minuutin ajan, faasit erotetaan ja orgaaninen faasi haihdutetaan. Saadaan 315 g (0,43 moolia) = 95,6 % teoreettisesta määrästä amorfista tuotetta. 5-amino-2,4.6-triiodi-isoftaalihappo-(2-asetoksi-25 etwli )monoamidikloridin valmistus a) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-asetok-sietyyli)monoamidi 128,8 g (200 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- ( 2-hydroksietyyli )monoamidia (D.E-A 1 643 440) sus-30 pendoidaan 1,2 litraan dioksaania, lisätään 61,25 g (600 mmol) asetanhydridiä ja 2,44 g (20 mmol) 4-dimetyyliamino-pyridiiniä ja suspensiota sekoitetaan 80 eC:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua muodostuu lähes kirkas liuos ja reaktio on täydellinen. Sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. 35 Tuote kiteytyy. Se imusuodatetaan, pestään dioksaanilla ja 17 93208 kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa. Saanto on 122,7 g (190,5 mmol) = 95,3 % teoreettisesta määrästä.

b) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-(2-asetok-sietyyli)monoamidikloridi 5 117,2 g (181,94 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isotaa- lihappo-(2-asetoksietyyli)monoamidia suspendoidaan 486 ml:aan dikloorietaania. Lisätään 64,94 g (545,82 mmol) tionyylikloridia ja suspensio kuumennetaan kiehuvaksi.

45 minuutin kuluttua muodostuu kirkas liuos ja 55 minuutin 10 kuluttua tästä alkaa muodostua kiteisenä tuotteen sulfi-nyyli-imidi. 2 tunnin kuluttua reaktio on täydellinen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kiteytyny tuote imusuo-datetaan, suspendoidaan 400 ml:aan dikloorietaania, tähän suspensioon lisätään 49,4 g (172,7 mmol) soodadekahydraat-15 tia ja suspensiota sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten kiinteä aine imusuodatetaan ja keitetään 2 tuntia 1 litran kanssa tetrahydrofuraania. Tällöin tuote liukenee ja epäorgaaniset suolat pysyvät liukenemattomina. Tetrahydrofuraaniliuos haihdutetaan noin 500 ml:n tilavuu-20 teen, jolloin tuote erottuu kiteisenä. Saanto on 106,73 g (161 mmol) = 88,6 % teoreettisesta määrästä.

Seuraavaksi tapahtuva dimerisointi yleisen kaavan IX mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (esimerkkinä EP-patent-25 tijulkaisu 0 033 426).

Esimerkki 1

Malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyylipropyy-likarbamoyyli)-5- (2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)- 2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 30 a) Malonihappo-bis[3-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijo- di-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)anilidi] 79,3 g (108 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- (2,3-diasetoksipropyyli) amidikloridia liuotetaan 250 ml:aan tolueenia, liuos kuumennetaan 90 °C:seen ja lisä-35 tään 8,81 g (50 mmol) malonyylikloridia. Tällöin muodostuu 18 93208 nopeasti vaalea kiteinen sakka. 15 minuutin kuluttua poistetaan kuumennus ja seoksen annetaan tulla huoneen lämpöiseksi. Kiteinen reaktiotuote imusudoatetaan, pestään tolueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa vakuumissa. Saanto on 5 96,8 g (45,4 mmol)= 84,1 % teoreettisesta määrästä.

b) Malonihappo-[bis-(2,3-dihydroksi-N-metyyli-pro-pyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) 2.4.6- trijodianilidi] 65 g (42,3 mmol) malonihappo-bis[3-kloorikarbonyy-10 li-2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)- anilidia] liuotetaan 650 ml:aan asetonia, lisätään 36,3 g (126,9 mmol) soodadekahydraattia ja 13,3 g (126,9 mmol) N-metyyli-aminopropaani-2,3-diolia ja suspensiota keitetään 2 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään sitten 15 huoneen lämpötilaan, kiinteä sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 300 mitään vettä, saippuoidaan väkevällä NaOHtn vesiliuoksella pH:ta kontrolloiden, neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ionin-vaihtajia käyttäen. Ioninvaihtajan eluaatti haihdutetaan 20 kuiviin. Saanto on 58,62 g (38,9 mmol) = 92 % teoreettisesta määrästä. Amorfinen kiinteä aine.

c) Malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyyli-pro-pyylikarbamoyyli) -5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) - 2.4.6- trijodi-N-metyyli-anilidi] 25 1,48 g (64,3 mmol) natriumia liuotetaan 62 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 62 ml propaani-2,3-diolia, tähän liuokseen liuotetaan 23,1 g (15,3 mmol) malonihappo-bis [ 3- (2 , 3-dihydroksi-N-metyylipropyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodianilidia] 30 ja sekoitetaan 4 tunnin ajan 50 °C:ssa. Metanoli tislataan sitten normaalipaineessa, lisätään 7,72 g (61,2 mmol) di-metyylisulfaattia ja sekoitetaan 20 tuntia 50 °C:ssa. Re-aktioliuos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, kaadetaan 1 litraan asetonia, sakka imusuodatetaan, liuotetaan 35 veteen ja suola poistetaan ioninvaihtajia käyttäen. Elu- 19 93208 aatti haihdutetaan amorfiseksi kiinteäksi aineeksi. Saanto on 21,12 g (13,8 mmol) = 90 % teoreettisesta määrästä.

Esimerkki 2

Malonihappo-bis { 3-(2,3 -d ihydroks ipropyy 1 ikarbamo-5 yyli) -5-[bis-(2-hydroksietyyli) karbamoyyli] -2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi} a) Malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-5-[bis(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2,4,6-trijo-dianilidi} 10 153,7 g (100 mmol) malonihappo-bis[3-kloorikarbo- nyyli-2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -anilidia] liuotetaan huoneen lämpötilassa 1 537 ml:aan asetonia, liuokseen lisätään 85,84 g (300 mmol) soodade-kahydraattia ja tähän suspensioon tiputetaan noin 15 mi-15 nuutin kuluessa liuos, jossa on 31,54 g (300 ml) dietano-liamiinia 100 mlrssa asetonia. Suspensiota keitetään sitten 1,5 tunnin ajan paluu jäähdyttäen. Kun tämä aika on kulunut umpeen, reaktio on täydellinen. Kiinteä jäännös imusuodatetaan, suodos haihdutetaan öljyksi, tämä öljy 20 liuotetaan 300 ml:aan vettä ja pidetään 50 °C:ssa 32-%-:isella NaOH:n vesiliuoksella pH-arvossa 12, kunnes pH pysyy arvossa 12 ja ohutkerroskromatografiällä nähdään asetaattiryhmien täydellinen saippuoituminen. Vesipitoinen liuos neutraloidaan vesipitoisella suolahapolla ja suola 25 poistetaan ioninvaihtimilla. Vesipitoinen eluaatti haihdu tetaan kuiviin. Saanto on 130 g (86,3 mmol) 86,3 % teoreettisesta määrästä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena .

b) Malonihappo-bis{3-(2,3-dihydropropyylikarbamoyy- 30 li)-5-[bis(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2,4,6-trijodi-N- metyylianilidi} 4,6 g (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml metanolia ja 200 ml propaani-1,2-diolia, tähän liuokseen lisätään 75,3 g (50 mmol) malonihappobis-35 {3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-5-[bis(2-hydroksi- 20 93208 etyyli)karbamoyyli]-2,4,6-trijodianilidia}, sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa ja metanoli tislataan sitten normaalipaineessa. Reaktioseokseen lisätään tämän jälkeen 28,67 g (200 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C-5 :ssa. Ohutkerroskromatografia osoittaa sitten täydellisen reaktion. Reaktioliuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 2 litraan asetonia, tuotteen amorfinen sakka imusuodatetaan, liuotetaan veteen ja liuoksesta poistetaan suola ioninvaihtimilla. Kuiviin haihdutetusta vesipitoi-10 sesta eluaatista saadaan tulokseksi 60,2 g (39,25 mmol) = 78,5 % teoreettisesta määrästä väritöntä amorfista kiinteätä ainetta.

Esimerkki 3

Malonihappo-bis { 3-(2,3 -dihydr oks ipr opyy 1 ikarbamo-15 yyli)-5-[ (IRS, 2SR)-2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipropyy- likarbamoyyli]-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi} a) Malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-5-[(1RS,2SR)-2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipro-pyylikarbamoyyli]-2,4,6-trijodianilidi} 20 153,7 g (100 mmol) malonihappo-bis[3-kloorikarbo- nyyli-2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -anilidia] liuotetaan 1,52 litraan asetonia huoneen lämpötilassa, lisätään 85,84 g (300 mmol) soodadekahydraattia ja 48,36 g (300 mmol) 6-amino-2,2-dimetyyli-l,3-dioksepin-25 5-olia ja keitetään 2 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, kiinteä sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä ja pH-kontrollin alaisena 50 °C:ssa hydrolysoidaan asetaattiryhmät pH:ssa 12 ja ketaalit pHrssa 30 l. Lopuksi liuos saatetaan neutraaliksi ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin ja tulokseksi saadaan 134,28 g [87,3 mmol) = 87,3 % teoreettisesta määrästä amorfista kiinteätä ainetta.

21 93208 b) Malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-5-[(IRS,2SR)-2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipro-pyylikarbamoyyli]-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi} 9,2 g (400 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, 5 jossa on 400 ml metanolia ja 400 ml propaani-1,2-diolia, tähän liuokseen lisätään 153,8 g (100 mmol) malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-5-[(IRS,2SR)- 2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipropyylikarbamoyyli]- 2,4,6-trijodianilidia}, sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa ja 10 metanoli tislataan sitten erilleen normaalipaineessa.

Reaktioliuokseen lisätään sitten tämän jälkeen 57,35 g (400 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 24 tunnin ajan 50 °C:ssa. Ohutkerroskromatografia osoittaa täydellisen reaktion. Reaktioliuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, 15 sekoitetaan 4 litraan asetonia, tuotteen amorfinen sakka imusuodatetaan, liuotetaan veteen ja vesipitoisesta liuoksesta poistetaan suola ioninvaihtimia käyttäen. Kuiviin haihdutetusta eluaatista saadaan tulokseksi 116,84 g (74,6 mmol) = 74,6 % teoreettisesta määrästä väritöntä 20 amorfista kiinteätä ainetta.

Esimerkki 4

Malonihappo-bis [3-(2-hydroksi-N-metyylietyylikarba-moyyli) -5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri-jodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidi] 25 a) Malonihappo-bis[3-(2-hydroksi-N-metyylietyyli- karbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 153,7 g (100 mmol) malonihappo-bis[3-kloorikarbo-nyyli-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodi-30 anilidia] liuotetaan 1,52 litraan asetonia huoneen lämpö tilassa, lisätään 85,84 g (300 mmol) soodadekahydraattia ja 22,53 g (300 mmol) N-metyylietanoliamiinia ja keitetään 2 tuntia paluujäähdyttäen. Suspensio jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, kiinteä sakka imusuodatetaan, suodos 35 haihdutetaan, jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä ja pH- 22 93208 kontrollin alaisena 50 °C:ssa saippuoidaan asetaattiryhmät PH :ssa 12. Lopuksi liuos neutraloidaan ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin ja tulokseksi saadaan 109,1 g (75,5 mmol) = 75,5 % 5 teoreettisesta määrästä väritöntä amorfista kiinteätä ainetta .

b) Ma1onihappo-bi s[3-(2-hydorks i-N-metyy1ietyy1i-karbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidi] 10 4,29 g (186,76 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, jossa on 193 ml metanolia ja 193 ml propaani-1,2-diolia, lisätään 64,3 g (44,46 mmol) malonihappo-bis[3-(2-hydrok-si-N-metyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi], liuosta sekoitetaan 3 15 tuntia 50 °C:ssa ja metanoli tislataan sitten erilleen normaalipaineessa. Reaktioliuokseen lisätään tämän jälkeen 14,61 g (177,84 mmol) kloorietanolia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Ohutkerroskromatografia osoittaa sitten täydellisen reaktion. Reaktioliuos jäähdytetään huoneen 20 lämpötilaan, sekoitetaan 3 litraan asetonia, tuotteen amorfinen sakka imusuodatetaan, liuotetaan veteen ja vesipitoisesta liuoksesta poistetaan suola ioninvaihtimilla. Kuiviin haihdutetusta eluaatista saadaan tulokseksi 51,57 g (33,68 mmol) = 75,7 % teoreettisesta määrästä väritöntä 25 amorfista kiinteätä ainetta.

Esimerkki 5

Malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyylipropyy-likarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-tri-jodi-N-metyylianilidi] 30 a) Malonihappo-bis[3-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijo- di-(2-asetoksietyylikarbamoyyli)anilidi] 155,9 g (235,4 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-(2-asetoksietyyli)monoamidikloridia suspendoidaan huoneen lämpötilassa 780 ml:aan dioksaania, kuumennetaan 35 80 °C:ssa, kunnes on muodostunut liuos. Siihen lisätään 23 93208 20,32 g (141,2 mmol) malonyylikloridia ja sekoitetaan 12 tuntia 80 °C:ssa. Tuotetta kiteytyy tänä aikana jatkuvasti reaktioliuoksesta. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kiteinen sakka imusuodatetaan, pestään dioksaanilla ja kui-5 vataan 24 tunnin ajan vakuumissa 50 °C:ssa. Saanto on 123,26 g (88,5 mmol) = 75,2 % teoreettisesta määrästä.

b) Malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyylipro-pyylikarbamoyyli) -5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodianilidi] 10 69,64 g (50 mmol) malonihappo-bis[3-kloorikarbonyy- li-2,4,6-trijodi-(2-asetoksietyylikarbamoyyli)anilidia] liuotetaan 105 ml:aan dimetyyliformamidia ja tähän liuokseen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 10 ml:aan DMF:ää liuotettu seos, joka koostuu 15,78 g:sta (150 mmol) 15 N-metyyliaminopropaani-1,2-diolia ja 15,18 g:sta (150 mmol) trietyyliamiinia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, reaktio on täydellinen. Trietyyliamiinin hydrokloridi suodatetaan erilleen, suodos sekoitetaan 2 litraan metyleenikloridia, tuotteen sakka 20 imusuodatetaan, liuotetaan 200 ml:aan vettä, tämä liuos saippuoidaan 50 °C:ssa pH:ssa 12, neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Kuiviin haihdutetusta eluaatista saadaan tulokseksi 56,1 g (38,8 mmol) = 77,6 % teoreettisesta määrästä väritöntä amorfista 25 kiinteätä ainetta.

c) Malonihappo-bis[3 -(2,3-dihydroksi-N-metyylipro-pyylikarbamoyyli) -5- (2-hydroksietyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 4,6 g (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, 30 joka koostuu 200 ml:sta metanolia ja 200 ml:sta propaani- 1,2-diolia, liuokseen lisätään 72,3 g (50 mmol) malonihappo-bis [3- (2 , 3-dihydroksi-N-metyylipropyylikarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia], liuosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 50 °C:ssa, metanoli tis-35 lataan sitten normaalipaineessa, lisätään 28,4 g (200 24 93208 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Ohutkerroskromatografiän mukaan reaktio on tämän ajan päätyttyä täydellinen. Reaktioliuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sekoitetaan 3 litraan asetonia, tuotteen sakka 5 imusuodatetaan, liuotetaan veteen ja vesi liuoksesta poistetaan suola ioninvaihtimia käyttäen. Kuiviin haihdutettu eluaatti sisältää 60,06 g (39,15 mmol) = 78,3 % teoreettisesta määrästä väritöntä amorfista kiinteätä ainetta.

Esimerkki 6 10 Malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamo- yyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2,3-dihydroksipropyyli)anilidi] a) Malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodiani- 15 lidi} 100 g (68,45 mmol) malonihappo-bis(3-kloorikarbo-nyyli-2,4,6-trijodi-5- (2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -anilidia] liuotetaan 1000 ml:aan asetonia, liuokseen lisätään 59,54 g (208,1 mmol) soodadekahydraattia ja tähän 20 suspensioon tiputetaan noin 15 minuutin kuluessa 11,29 g (184,82 mmol) etanoliamiinia liuotettuna 50 ml:aan asetonia. Sen jälkeen kun amiinin lisäys on päättynyt, suspensiota keitetään 2 tunnin ajan paluu jäähdyttäen. Ohutkerroskromatograf iän mukaan reaktio on tällöin päättynyt; 25 tuote on epäorgaanisten suolojen sakassa. Sakka imusuodatetaan, suspendoidaan veteen, veteen huonosti liukeneva välituote imusuodatetaan, suodatinjäännös suspensoidaan veteen, saippuoidaan NaOH:n vesiliuoksella, neutraloidaan, vesiliuoksesta poistetaan suola ioninvaihtimilla ja 30 eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saanto 84,73 g (59,76 mmol) = 87,3 % teoreettisesta määrästä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.

b) Malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli) -5- (2-hydroksietyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodi-N- 35 (2,3-dihydroksipropyyli)anilidi} 25 93208 9,2 g (400 ramol) natriumia liuotetaan seokseen, joka koostuu 400 ml:sta metanolia ja 400 ml:sta propaani- 1,2-diolia, tähän liuokseen lisätään 141,8 g (100 mmol) malonihappo-bis{3- (2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) -5-5 (2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia}, sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa ja sitten metanoli tislataan normaalipaineessa. Reaktioliuokseen lisätään 38,86 g (300 mmol) klooripropaani-2,3-diolia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Ohutkerroskromatografiän mukaan reaktio on täy-10 dellinen. Edelleenkäsittelyä varten reaktioliuos sekoite taan 4 litraan asetonia, tuotteen sakka imusuodatetaan, liuotetaan veteen, suola poistetaan ioninvaihtimilla, vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin. Tulokseksi saadaan 127,2 g (81,2 mmol) = 81,2 % teoreettisesta määrästä 15 tuotetta värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 7

Hydrok s ima1on ihappo-bi s[3-(2,3-dihydroks ipropyy1i-karbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijo-di-N-(2,3-dihydroksipropyyli)anilidi] 20 a) Asetoksimalonihappo-bis[3-kloorikarbonyyli- 2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)anilidi] 73,4 g (100 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-(2,3-diasetoksipropyyli)amidikloridia liuotetaan 250 25 ml:aan tolueenia, liuos lämmitetään 90 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain 10,12 g (55 mmol) asetoksi malonihap-podikloridia (valmistettu analogisesti O-asetyylilaktyyli-kloridin kanssa, Filachione et ai., JACS 72. 410 [1950]). Tällöin muodostuu nopeasti tuotteen kiteinen sakka. 15 30 minuutin kuluttua kuumennushaude poistetaan seos, jäähdy tetään huoneen lämpötilaan, kiteet imusuoda tetaan, pestään tolueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa vakuumissa. Saanto on 55,97 g (36,9 mmol) = 73,8 % teoreettisesta määrästä.

b)Hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksipropyy-35 likarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-tri- jodianilidi] 26 93208 84,95 g (56 mmol) asetoksimalonihappo-bis[3-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -5-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 170 ml:aan dioksaania, lisätään 41,66 g (145,6 mmol) soodadekahydraattia ja 8,9 g 5 (145,6 mmol) etanoliamiinia ja keitetään 2 tuntia paluu- jäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, saippuoidaan konsentroidulla väkevällä NaOH:n vesiliuoksella pH-kontrollin alai-10 sena 50 °C:ssa, neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saanto on 71 g (49,5 mmol) = 88,4 % teoreettisesta määrästä.

c) Hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksipro-15 pyylikarbamoyyli) -5- (2-hydroksietyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodi-N-(2,3-dihydroksipropyyli)anilidi] 4,6 (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, joka koostuu 200 ml:sta metanolia ja 200 ml:sta propaani-1,2-diolia, tähän liuokseen lisätään 71,7 g (50 mmol) hydrok-20 simalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)-5- (2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodianilidia], sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa ja metanoli tislataan sitten normaalipaineessa. Reaktio liuokseen lisätään lopuksi 16,43 g (150 mmol) klooripropaani-2,3-diolia ja sekoite-25 taan 24 tuntia 50 °C:ssa. Edelleenkäsittelyä varten seos sekoitetaan 3 litraan metyleenikloridia, sakka imusuodatetaan, liuotetaan 200 ml:aan vettä, suola poistetaan ioninvaihtimilla, eluaatti haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan 50 °C:ssa vakuumissa. Saanto on 60,91 g (38,5 mmol) 30 = 77 % teoreettisesta määrästä.

Esimerkki 8

Hydroksimalonihappo-bis [ 3-(2-hydroksi-l-hydroksi-metyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 27 93208 a) Hydroksimalonihappo-bis[3-(2-hydroks i-1-hydrok-simetyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 75,85 g (50 mmol) asetoksimalonihappo-bis[3-(2,3-5 diasetoksipropyylikarbamoyyli) -5-kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodianilidia liuotetaan 150 ml:aan dioksaania, lisätään 37,2 g (130 mmol) soodadekahydraattia ja 11,84 g (130 mmol) serinolia ja keitetään 2 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, kiin-10 teä aine imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, saippuoidaan väkevällä NaOH:n vesiliuoksella pH-kontrollin alaisena 50 °C:ssa, neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ioninvaihtmilla. Kuiviin haihdutettu eluaatti sisältää 64,62 g (43,25 mmol) 15 = 86,5 % teoreettisesta määrästä väritöntä kiinteätä ai netta.

b) Asetoksimalonihappo-bis[3-(2-asetoksi-l-asetok-simetyylietyylikarbamoyyli) -5- (2,3-diasetoksipropyylkarba-moyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 20 112,06 g (75 mmol) hydroksimalonihappo-bis[3-(2- hydroksi-l-hydroksimetyylietyylikarbamoyyli) -5- (2,3-dihyd-roksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijodianilidiasuspendoi-daan 300 ml:aan etikkaesteriä, lisätään 137,8 g (1,35 moolia) asetanhydridiä ja 1,65 g (13,5 mmol) 4 dimetyyliami-25 nopyridiiniä ja keitetään 5 tuntia paluujäähdyttäen. Näin saadaan kirkas liuos ja reaktio on kvantitatiivinen. Tähän liuokseen lisätään 31,1 g (0,0675 moolia) etanolia ja keitetään edelleen paluujäähdyttäen 1 tunnin ajan. Sitten liuotin tislataan erilleen, jäännöstä sekoitetaan 300 ml:n 30 kanssa vettä ja tällöin muodostuva kiinteä tuote imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto 115,6 g (61,7 mmol) = 82,3 % teoreettisesta määrästä.

c) Hydroks imalonihappo-bis[3-(2-hydroks i-1-hydrok-simetyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyy- 35 li)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 28 93208 4,6 g (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, joka koostuu 200 ml:sta metanolia ja 200 ml:sta etyleeni-glykolidimetyylieetteriä, lisätään 93,62 g (50 mmol) ase-toksimalonihappo-bis[3-(2-asetoksi-l-asetoksimetyylietyy-5 likarbamoyyli) -5- (2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) - 2.4.6- trijodianilidia, sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa, me-tanoli tislataan sitten normaalipaineessa, jäljelle jäävään liuokseen lisätään 21,3 g (150 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 24 tunnin ajan 50 °C:ssa. Sen jälkeen reak- 10 tioliuos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös suspen-doidaan veteen, saippuoidaan NaOH:n vesiliuoksella, neutraloidaan, liuoksesta poistetaan suolaioninvaihtimia käyttäen ja eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saadaan 55,25 g (36,3 mmol) - 72,6 % teoreettisesta määrästä väritöntä 15 kiinteätä ainetta.

Esimerkki 9

Hydroksimalonihappo-bis[3-(2-hydroksi-N-metyyli-etyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)- 2.4.6- trijodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidi] 20 a) Malonihappo-bis[3-(2-asetoksi-N-metyylietyyli- karbamoyyli)-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2-asetoksietyyli)anilidi] 76,78 g (50 mmol) malinihappo-bis[3-(2-hydroksi-N-metyyli-etyy likarbamoyyli) -5- (2,3-dihydroksipropyylikarba-25 moyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidia] (ks.

esimerkki 4) suspendoidaan 400 ml:aan dioksaania, lisätään 122,5 g (1,2 moolia) asetanhydridiä ja 0,61 g (5 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja seos lämmitetään 80 °C:seen. Noin tunnin kuluttua muodostuu kirkas liuos, 2 tunnin ku-30 luttua asetylointi on täydellinen. Ylimäärä asetanhydridiä muutetaan etikkaesteriksi lisäämällä 36,85 g (800 mmol) etanolia, liuos konsentroidaan alennetussa paineessa ja konsentraatti sekoitetaan 2 litraan vettä. Tällöin tulokseksi saatava hahtuvamainen sakka imusuodatetaan, pestään 35 vedellä ja kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa. Saanto on 80,8 g (43,2 mmol) = 86,4 % teoreettisesta määrästä.

29 93208 b)Hydroksimalonihappo-bis[3-(2-hydroksi-N-metyyli-etyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli)- 2,4,6-trijodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidi] 74,8 g (40 mmol) malonihappo-bis[3-(2-asetoksi-N-5 metyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-diasetoksipropyylikarba- moyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2-asetoksietyyli)anilidia] liuotetaan 250 ml:aan etikkahappoa, liuos lämmitetään 100 °C-:seen ja sitten lisätään noin 45 minuutin kuluessa usearo-mina annoksina 17,73 g (40 mmol) lyijytetra asetaattia.

10 Lisäyksen päätyttyä seosta pidetään edelleen 2 tunnin ajan 100 °C:ssa. Osa etikkahaposta tislataan sit ten alennetussa paineessa, konsentroitu liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 3 litraan vettä. Tuote saostuu tällöin hahtuvamaisena sakkana. Tämä imusuodatetaan, pes-15 tään vedellä ja liuotetaan vielä vedestä kosteana 300 ml-:aan etanolia. Tähän liuokseen lisätään 50 °C:ssa 32-%:is-ta NaOH:n vesiliuosta niin kauan, että ohutkerroskromato-grafia osoittaa asetyyliryhmien täydellisen hydrolyysin. Sitten liuos neutraloidaan, etanoli tislataan suurimmaksi 20 osaksi pois alennetussa paineessa, korvataan 200 ml:11a vettä ja tästä liuoksesta poistetaan suola ioninvaihtimia käyttäen. Haihduttamalla vesipitoinen eluaatti saadaan 38,13 g (24,6 mmol) = 61,5 % teoreettisesta määrästä tuotetta .

25 Esimerkki 10

Metoksimalonihappo-bis[3-(2-hydroksi-l-hydroksime-tyylietyylikarbamoyyli) -5- (2 , 3-dihydroksipropyylikarbamo-yyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] a)Metoksimalonihappo-bis[3-kloorikarbonyyli-2,4,6-30 trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)anilidi] 73,4 g (100 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-(2,3-diasetoksipropyyli) amidikloridia liuotetaan 250 ml:aan tolueenia, liuos lämmitetään 90 °C:seen ja lisätään tipoittain 8,52 g (55 mmol) metoksimalonyylikloridia. Täl-35 löin muodostuu nopeasti tuotteen kiteinen sakka. 15 minuu- 30 93208 tin kuluttua poistetaan kuumennushaude, seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kiteet imusuodatetaan, pestään tolu-eenilla ja kuivataan 50 °C:ssa vakuumissa. Saanto on 57,07 g (38,15 mmol) = 76,3 % teoreettisesta määrästä.

5 b) Metoksimalonihappo-bis[3-(2-hydroksi-l-hydrok- simetyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli)-2,4,6-trijodianilidi] 74,8 g (50 mmol) metoksimalonihappo-bis[3-kloori-karbonyyli-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)-2,4,βίο trijodianilidia] liuotetaan 150 ml:aan dioksaania, lisä tään 37,2 g (130 mmol) soodadekahydraattia ja 11,84 g (130 mmol) serinolia ja sekoitetaan 2 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan, kiinteä aine imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös 15 liuotetaan 250 ml:aan vettä, saippuoidaan 50 °C:ssa pH-kontrollin alaisena väkevällä NaOH:n vesiliuoksella, neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ioninvaihtimia käyttäen. Kuiviin haihdutettu vesipitoinen eluaatti sisältää 66,58 g (44,15 mmol) = 88,3 % teoreettisesta määrästä 20 väritöntä amorfista kiinteätä ainetta.

c) Metoksimalonihappo-bis[3-(2-hydroksi-l-hydrok-simetyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 4,6 g (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, 25 joka koostuu 200 ml:sta metanolia ja 200 ml:sta propaani- 1,2-diolia, sitten lisätään 75,4 g (50 mmol) metoksimalonihappo-bis [3-(2-hydroks i-l-hydroksimetyy1ietyy1ikarbamo-yyli) -5-(2,3-dihydrokdipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jodianilidia] , sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa, metanoli tisla-30 taan normaalipaineessa, jäljelle jäävään liuokseen lisätään 21,3 g (150 mmol) metyylijodidia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioliuos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 2 litraan metyleenikloridia. Tuote saostuu tällöin pastamaisena massana. Tämä massa 35 dekantoidaan erilleen, liuotetaan 200 ml:aan vettä ja suo- 31 93208 la poistetaan ioninvaihtimilla. Saadaan 46,4 g (36,7 mmol) = 73,4 % teoreettisesta määrästä otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 11 5 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis[3-(2,3-dihydroksi- propyylikarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)- 2.4.6- trijodi-N-(2-hydorksietyyli)anilidi] a) 2,3-diasetoksimeripihkahappo-bis[3-kloorikarbo-nyyli-2,4,6-tri jodi-5- (2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) - 10 anilidi] 73,4 g (100 mmol) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-(2,3-diasetoksipropyyli) amidikloridia liuotetaan 250 ml:aan tolueenia, liuos kuumennetaan 90 °C:seen ja lisätään 14,91 g (55 mmol) 2,3-diasetyylimeripihkahappodiklo-15 ridia (valmistus julkaisun D. Seebach et ai., Ber. 1980, s. 1691 mukaan). Tällöin muodostuu nopeasti tuotteen kiteinen sakka. 30 minuutin kuluttua jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kiteet imusuodatetaan, pestään tolueenilla ja kuivataan 50 °C:ssa vakuumissa. Saanto on 59,43 g 20 (35,65 mmol) = 71,3 % teoreettisesta määrästä.

b) 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis[3-(2,3-dihyd-roksipropyylikarbamoyyli) -5- (2-hydroksietyylikarbamoyyli) - 2.4.6- trijodianilidi] 75,02 g (45 mmol) 2,3-diasetoksimeripihkahappo-25 bis [ 3- (2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -5-kloorikarbo-nyyli-2,4,6-trijodianilidia] liuotetaan 250 ml:aan diok-saania, lisätään 15,7 g (67,5 mmol) soodadekahydraattia ja 4,12 g (67,5 mmol) etanoliamiinia ja sekoitetaan 2 tuntia 50 °C:ssa. Suspensio jäähdytetään sitten huoneen lämpöti-30 laan, sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös suspendoidaan 250 ml:aan vettä ja saippuoidaan väkevällä NaOH:n vesiliuoksella 50 °C:ssa pH-kontrollin alaisena, neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Vesipitoinen eluaatti haihdutetaan kuiviin ja tu-35 lokseksi saadaan 57,65 g (39,4 mmol) 87,6 % teoreettisesta määrästä yhdistettä.

32 93208 c) 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis[3-(2,3-dihyd-roksipropyylikarbamoyyli) -5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli) - 2,4,6-trijodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidi] 4,6 g (200 mmol) natriumia liuotetaan seokseen, 5 joka koostuu 200 ml:sta metanolia ja 200 ml:sta propaani- 2.3- diolia, tähän liuokseen lisätään 73,2 g (50 mmol) 2.3- dihydroksimeripihkahappo-bis[3-(2,3-dihydroksipropyy-likarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-tri-jodianilidia], sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa ja metanoli 10 tislataan sitten normaalipaineessa. Reaktioliuokseen lisätään lopuksi 12,1 g (150 mmol) kloorietanolia ja sekoitetaan 24 tuntia 50 °C:ssa. Tuotteen eristämiseksi reaktio-liuos kaadetaan huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen 3 litraan metyleenikloridia, sakka imusuodatetaan, liuote-15 taan veteen ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Kuiviin haihdutetusta eluaatista saalaan tulokseksi 81,2 g (52,3 mmol) 72,3 % teoreettisesta määrästä haluttua yhdistettä. Esimerkki 12

Hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyy-20 lipropyylikarbamoyyli) -5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyy- li)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] a) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- (2,3-diastoksipropyyli)monoamidikloridi 122 g (200 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-25 ftaalihappodikloridia liuotetaan 400 ml:aan dioksaania, lisätään 71,5 g (250 mmol) Na2CO}-dekahydraattia ja 18,2 g (200 mmol) 2,3-dihydroksipropyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan vaahdoksi, tämä liuotetaan 200 30 ml:aan dioksaania, lisätään 36,75 g (360 mmol) asetanhyd-ridiä ja 2,44 g (20 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitetaan 3 tuntia 80 °C:ssa. Tällöin muodostuu homogeeninen liuos. Reaktioliuos haihdutetaan vakuumissa vaahdoksi, tämä liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja kromatografoi-35 daan 2 kg:11a silikageeli 60:tä (Merck) käyttäen heksaa- 33 93208 ni/etikkaesteriseosta (etikkaesterin osuutta lisätään lineaarisesti 20 -+ 50 %) . Vastaavat fraktiot otetaan talteen ja tulokseksi saadaan haihduttamisen jälkeen 65,12 g (87 mmol) = 43,5 % teoreettisesta määrästä yhdistettä amorfi-5 sena kiinteänä aineena.

b) Bentsyylioksimalonihappo-bis[3-kloorikarbonyyli- 2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli)-N-me-tyylianilidi] 60 g (80 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-10 ftaalihappo-(2,3-diasetoksipropyyli)monoamidikloridia suspendoidaan 600 ml:aan tolueenia ja suspensio kuumennetaan 100 °C:seen. Muodostuu kirkas liuos. Tähän lisätään 9,88 g (40 mmol) bentsyylioksimalonihappodikloridia (valmistettu analogisesti julkaisun Hammond et ai., Soc. 1957, 15 s. 1062 kanssa). Muutaman minuutin ku luttua bis-anilidi saostuu kiteisenä sakkana. 30 minuutin kuluttua poistetaan kuumennus, seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, sakka imusuodatetaan ja kuivataan 24 tuntia 50 °C:ssa vakuumis-sa. Saadaan 48,46 g (29,3 mmol) = 73,2 % teoreettisesta 20 määrästä bis-anilidia kiteytymänä. Sp. > 350 °C.

c) Bentsyylioksimalonihappo-bis[3-(2,3-diasetoksi-N-metyylipropyylikarbamoyyli) -5- (2,3-diasetoksipropyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 82,76 g (50 mmol) bentsyylioksimalonihappo-bis[3-25 kloorikarbonyyli-2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyyli- karbamoyyli)-N-metyylianilidia] liuotetaan 830 ml:aan asetonia, lisätään 18,6 g (65 mmol) Na2C03 x 10 H20:ta 6,3 g (60 mmol) N-metyyliaminopropaani-2,3-diolia ja keitetään 2 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktio on tällöin täydellinen. 30 Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kiinteä sakka imusuoda tetaan, suodos haihdutetaan vakuumissa öljyksi, tämä liuotetaan 300 ml:aan dioksaania, loppu vesi poistetaan tislaamalla atseotrooppisesti, tällöin käytetty dioksaani korvataan uudella dioksaanilla lisätään 36,75 g (360 mmol) 35 asetanhydridiä ja 0,61 g (5 mmol) 4-dimetyyliaminopyridii- 34 93208 niä ja sekoitetaan 3 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin tislataan vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja kromatografoidaan 850 g:11a silikageeli 60:tä käyttäen heksaani/etikkaesteriseosta 1:1. Vastaavat fraktiot kerä-5 tään ja haihdutetaan vakuumissa kiinteäksi vaahdoksi. Saanto on 77,1 g (39 mmol) = 78 % teoreettisesta määrästä.

d) Hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-me-tyylipropyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 10 39,5 g (20 mmol) bentsyylioksimalinohappobis[3- (2,3-diasetoksi-N-metyylipropyylikarbamoyyli) -5-(2,3-di-asetoksipropyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyyli-ani-lidia] liuotetaan 200 ml:aan abs. etanolia ja lisätään yhteensä 1,38 g (60 mmol) natriumia pieninä annoksina.

15 Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan.

Reaktioliuos haihdutetaan sitten vakuumissa suunnilleen puoleen tilavuusmäärään, lisätään 100 ml vettä ja saippuoidaan väkevällä NaOH:lla 50 °C:ssa pH:ssa 10 - 12. Saip-puoinnin päätyttyä neutraloidaan väkevällä suolahapolla, 20 haihdutetaan vakuumissa öljyksi, tämä liuotetaan 100 ml-:aan vettä ja liuoksesta poistetaan suolaionin vaihtimil-la. Eluaatti haihdutetaan vakuumissa vaahdoksi ja tätä kuivataan 24 tuntia vakuumissa 50 °C:ssa. Saanto on 23,25 g (15 mmol) = 75 % teoreettiseta määrästä.

25 Esimerkki 13

Hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyy-lipropyylikarbamoyyli) -5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyy-li)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] a) Bromimalonihappo-bis[3-kloorikarbonyyli-2,4,6-30 trijodi-5- (2,3-diasetoksipropyylikarbamoyyli) -N-metyyli-anilidi] 37,42 g (50 mmol) 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-(2,3-diasetoksipropyyli)monoamidikloridiasus-pendoidaan 370 ml:aan tolueenia ja suspensio kuumennetaan 35 100 °C:seen. Muodostuu kirkas liuos. Tähän lisätään 5,5 g n 35 93208 (25 mmol) bromimalonihappodikloridia (Ber. 1908, s. 4465). Muutaman minuutin kuluttua bis-anilidi saostuu kiteisenä sakkana. 30 minuutin kuluttua poistetaan kuumennus, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, sakka imusuodatetaan ja kui-5 vataan 24 tuntia vakuumissa 50 °C:ssa. Saadaan 31,32 g (19,05 mmol) = 76,2 % teoreettisesta määrästä bis-anilidia kiteisenä tuotteena. Sp. > 350 °C.

b) Bromimalonihappo-bis[3-(2,3-diasetoks i-N-metyy-1 ipr opyy 1 ikarbamoyy 1 i )-5-(2,3 -diasetoks ipr opyy 1 ikarbamoyy- 10 li)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 24,66 g (15 mmol) bromimalonihappo-bis[3-kloorikar-bonyyli-2,4,6-trijodi-5-(2,3-diasetoksipropyylikarbamoyy-li)-N-metyylianilidia] liuotetaan 250 ml:aan asetonia, lisätään 5,58 g (19,5 mmol) Na2C03 x 10 H20:ta, 1,89 g (18 15 mmol) N-metyyliaminopropaani-2,3-diolia ja keitetään 2 tuntia paluujäähdyttäen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kiinteä sakka imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa öljyksi. Öljy liuotetaan 200 ml:aan dioksaania, loppu vesi poistetaan atseotrooppisella tislauksella, ja täl-20 löin käytetty dioksaani uudella dioksaanilla korvataan. Lisätään 11,02 g (108 mmol) asetanhydridiä ja 0,183 g (1,5 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitetaan 3 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin tislataan vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja kromatografoidaan 500 25 g:11a silikageeli 60:tä käyttäen heksaani/etikkaesterista 1:1. Vastaavat fraktiot kerätään ja haihdutetaan vakuumissa kiinteäksi vaahdoksi. Saanto on 20,94 g (10,74 mmol) = 71,6 % teoreettisesta määrästä.

c) Hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-me- 30 tyylipropyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarba- moyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi] 19,5 g (10 mmol) bromimalonihappo-bis[3-(2,3-diase-toksi-N-metyylipropyylikarbamoyyli)-5-(2,3-diasetoksipro-pyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidia] liuo-35 tetaan 50 mliaan DMF:ää, lisätään 4,91 g (50 mmol) kalium- 93208 36 asetaattia ja liuosta sekoitetaan 12 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioliuos kaadetaan sitten 500 ml:aan vettä, jolloin välituotteena muodostunut perasetaatti saostuu amorfisena sakkana. Tämä sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, sus-5 pendoidaan 100 ml:aan vettä ja saippuoidaan konsentroidulla NaOHrlla pH-arvon ollessa 10 - 12 ja 50 °C:n lämpötilassa. Saippuoinnin päätyttyä neutraloidaan suolahapolla ja suola poistetaan ioninvaihtimilla. Vesipitoinen eluaat-ti haihdutetaan kuiviin. Saanto on 11,32 g (7,3 mmol) = 73 10 % teoreettisesta määrästä.

Claims (4)

37 93208

1. Dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidit), joilla on yleinen kaava I

5. J R R / X CON CON Is,* I V- (I)

10. YrvA N-CO-X-CO-N ^^C./5 »l/ li5 i5 I V I I jossa amidiryhmät -CONR*R2 ja -CONR3R4 eroavat toisistaan ja 15 R1 on vetyatomi, CM-alkyyliryhmä tai R2, R2 on suoraketjuinen tai haarautunut mono- tai po-lyhydroksi-C2.8-alkyy liryhmä, R3 on vetyatomi, CM-alkyyliryhmä tai R4, R4 on suoraketjuinen tai haarautunut mono- tai po-20 lyhydroksialkyyliryhmä, R5 on vetyatomi, CM-a lkyy liryhmä tai mono- tai polyhydroksi-CM-alkyyliryhmä, ja X on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, joka voi mahdollisesti olla sub-25 stituoitu 1-6 hydroksi- tai C^-alkoksiryhmällä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen dikarboksyylihappo-bis (3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilidi), joka on malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyylipropyylikarba-moyyli) -5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-tri jo- 30 di-N-metyylianilidi], malonihappo-bis {3- (2,3-dihydroksipropyylikarbamoyy-li)-5-[bis(2-hydroksietyyli)karbamoyyli]-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi), malonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyy-35 li)-5-[IRS,2SR) -2,3-dihydroksi-l-hydroksimetyylipropyyli- karbamoyyli]-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi}, 93208 38 malonihappo-bis [ 3- (2-hydroksi-N-metyylietyylikarba-moyyli) -5-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyyli) -2,4,6-trijo-di-N-(2-hydroksietyyli)anilidi], malonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksi-N-metyylipropyy-5 likarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-tri-jodi-N-metyylianilidi], malonihappo-bis(3-(2,3-dihydroksipropyylikarbamoyy-li)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-(2,3-dihydroksipropyyli)anilidi}, 10 hydroksimalonihappo-bis[3-(2,3-dihydroksipropyyli- karbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)-2,4,6-trijodi-N- (2 ,3-dihydroksipropyyli)anilidi], hydroksimalonihappo-bis [3- (2-hydroksi-l-hydroksi-metyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarba- 15 moyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi], metoksimalonihappo-bis[3-(2-hydroksi-l-hydroksi-metyylietyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikar-bamoyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi], 2,3-dihydroksimeripihkahappo-bis [3-(2,3-dihydrok- 20 sipropyylikarbamoyyli)-5-(2-hydroksietyylikarbamoyyli)- 2.4.6- trijodi-N-(2-hydroksietyyli)anilidi], hydroksimalonihappo-bis{3-(2,3-dihydroksi-N-metyy-lipropyylikarbamoyyli)-5-(2,3-dihydroksipropyylikarba-moyyli)-2,4,6-trijodi-N-metyylianilidi}.

3. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, tunnettu siitä, että dikarboksyy-lihappo-bis[(3-karbamoyyli)-[5-(substituoitukarbonyyli)]- 2.4.6- trijodianilidi], jolla on kaava II »« ni» R R 30 / / CON CON I I X'JI T I

35 Z-CO N-CO-X ’ -C0-N CO-Z I i5' J5' I I I (II) 39 93208 jossa R1’ ja R2' merkitsevät samaa kuin R1 ja R2, jolloin R*:ssä ja R2:ssa esiintyvät vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatussa muodossa,

5 X' merkitsee samaa kuin X tai mahdollisesti halo- geenisubstituoitua C^-alkyleeniryhmää, R5’ on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä ja Z on halogenidi- tai esteritähde, saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan emäksen 10 kanssa, jolla on kaava III 3' HN-RJ I (III) 15 jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin R3 ja R4, jolloin R3:ssa ja R4:ssä esiintyvät vapaat hydroksyyliryhmät ovat mahdollisesti suojatussa muodossa, ja mahdollisesti sen jälkeen N-alkyloidaan aromaattiset asyyliaminoryhmät 20 -NRsC0-, joissa R5 on vety, siinä tapauksessa, että halutaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on CM-alkyyliryhmä, reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV r5-o (IV) 25 ja siinä tapauksessa, että halutaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on mono- tai polyhydroksyy-liryhmä, reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V 30 a-ch-ch? (v) I I B D jolloin

35 R5 on CM-alkyyliryhmä, 40 93208 A on vetyatomi tai mono- tai polyhydroksialkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja 1 - 4 hydroksyyliryh-mää, B ja D muodostavat joko yhdessä oksidorenkaan tai 5 B on hydroksiryhmä ja D on kloori- tai bromiatomi tai sulfaatti- tai al-kyylisulfaattiryhmä, ja siinä tapauksessa, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä X on metyleeniryhmä ja kaikki kaavan I mukaisessa yhdisteessä esiintyvät hydroksyyliryh-10 mät ovat suojatussa muodossa, se saatetaan haluttaessa reagoimaan raskasmetallihapettimen kanssa, ja/tai poistetaan suojattujen hydroksiryhmien suojaryhmät.

4. Röntgenvarjoaineet, tunnetut siitä, että ne sisältävät patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisia 15 yhdisteitä varjon antavana aineena. 41 93208