DE2221080C2 - 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitmononitratester und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitmononitratester und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2221080C2
DE2221080C2 DE2221080A DE2221080A DE2221080C2 DE 2221080 C2 DE2221080 C2 DE 2221080C2 DE 2221080 A DE2221080 A DE 2221080A DE 2221080 A DE2221080 A DE 2221080A DE 2221080 C2 DE2221080 C2 DE 2221080C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

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Description

H OR
worin R eine jeweils geradkettige. verzweigte oder cyclische Q- bis Ce-Alkanoyl- oder Q- bis Ct-Alkylgruppe, eine Carbamoylgruppie oder eine Sulfamoylgruppe bedeutet, ausgenommen l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit 2-acetat-5-nitrat.
2. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsmittel oder l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsmittel.
Diese Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
l,4:3,6-Dianhydro-D-glucitdinitrat (auch als Isosorbiddinitrat bekannt) ist ein zur Behandlung von Angina pectoris geeignetes, im Handel erhältliches Medikament. Die 2- und 5-Mononitrate von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit sind ebenfalls bekannt, wobei von Hayword et al., Can. |. Chem., Bd. 45,2191 (1947) die Stereochemie der Nitratgruppen diskutiert wird. Hayword beschreibt ferner das l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat-2-p-toluolsulfat. eine Verbindung, die von aen Verbindungen dieser Erfindung strukturell verschieden ist. Weiterhin wurde (von Reed et al., Fed. Proc, Bd. 29, 678, 1970) berichtet, daß die Mononitrate Stoffwechselprodukte des l,4:3,6-Dianhydro-D-glucitdinitrat sind. In den vorstehend angegebenen Veröffentlichungen ist jedoch kein Hinweis darauf zu finden, daß die Mononitrate eine biologische Wirksamkeit aufweisen.
Im Rahmen von Untersuchungen, die zu dieser Erfindung führen, wurde nun festgestellt, daß die 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitmononitratester wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die l,4:3,6-Dianhydro-D-glucitmononitratester dieser Erfindung weisen die nachstehenden allgemeinen Formeln 1 und 11
H H
RO
H H
O2NO
OD
-H
auf. worin R eine (V bis ('„-Alkaiioylgruppe. eine CV bis CVAIkylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe bedeutet, ausgenommen l,4:3,b-Dianhydro-l')-glucit-2-acetai-5-nitrat.
Die Bezeichnungen »Ci· bis CVAIkanoyl-« b/.w. »CV bis Γι,-Alkylgruppen« sind so zu vcrsichen, daß sie
verzweigte, geradkettige und cyclische aliphaiische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, von denen zur Erläuterung ohne Einschränkung Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl. lert.-Bütyl. Amyl, Isoamyl und n-Hexyl und die cyclischen Reste Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl erwähnt werden können.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind Feststoffe mit niedrigen Schmelzpunkten, die in Wasser löslich oder leicht löslich sind. Ferner zeigen sie in polaren Lösungsmit'eln, wie Chloroform, niedrigen aliphatischen Alkoholen und Äther eine gute Löslichkeit.
Die Struktur der nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt sich aus der Struktur der Ausgangsmalerialien und wurde durch IR-Analyse bestätigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formein 1 unü Il führen in standardisierten pharniakologischen Untersuchungen zur Senkung des systemischen Blutdrucks und der Koronarresistenz, worauf ihre Brauchbarkeit als Mittel gegen Angina pectoris beruht.
Die Verbindungen der Formeln I und H, worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, können mittels der nachfolgenden Verfahren hergestellt werden, wozu man
(a) l,4-3,6-Dianhydro-D-gIucit-2-nitrat oder l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat
(I) zur Einführung der Alkanoylgruppe acyliert, oder
(II) zur Einführung der Alkylgruppe alkyliert, oder
(III) mit einem Sulfamoylhalogenid zur Einführung der Sulfamoylgruppe umsetzt, oder
(IV) mit Phosgen umsetzt und das dadurch gebildete Produkt zur Einführung der Carbamoylgruppe mit Ammoniak behandelt, oder
(b) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formeln
HH
HH
HO
und
HH
HH
HH
Nitrierung .
und
H OH
H OH
(ΙΠ) (5-Nitrat)
H ONO2
(2-Nitrat)
Die Nitrierung wird unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren, beispielsweise mit rauchender Salpetersäure im Gemisch mit Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder mit rauchender Salpetersäure in einer nicht oxidierbaren Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salpetersäure, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von niedriger als 200C, vorzugsweise bei 10° bis 15°C durchgeführt und liefert ein Gemisch von Mononitraten, die durch geeignete Verfahren, beispielsweise mittels Flüssigchromatographie, getrennt werden können.
Die Mononitratverbindungen III und IV können mit Hilfe von Verfahren, die allgemein zur Einführung eines Substituenten an das Hydroxylsauerstoffatom bekannt sind, in die Vcbindungen der allgemeinen Formeln I und M umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Acylierung zur Einführung einer Alkanoylgruppe durch Umsetzung mit einer Alkansäure oder einem reaktionsfähigen Derivat der Alkansäure durchgeführt werden. Geeignete reaktionsfähige Derivate sind von der Säure sich ableitende Acylhalogenide, Säureanhydride oder funktioneile Ester. Die Alkylierung kann man dadurch herbeiführen, daß man die Verbindungen mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Silberoxid, oder mit einem Alkylsulfat in Gegenwart einer schwachen Base umsetzt. Eine Methylgruppe Kann ferner auch durch Reaktion mit Diazomethan in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Boririfluorid, eingeführt werden. Die Einführung einer Sulfamoylgruppe kann durch Umsetzung mit Sulfamoylhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, erreicht werden. Schließlich kann man die Carbamoylgruppe durch Umsetzen mit Phosgen unter nachfolgender Behandlung des hierdurch gebildeten Produkts mit Ammoniak bewirken.
Die Verbindungen der Formeln I und Il können ferner noch dadurch hergestellt wweden, daß man in
15 20 25 30
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, nitriert.
Die Mononitrat-Ausgangsmaterialien, nämlich die l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2- und 5-nitrate. können in bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema nitriert:
40
45
50
51)
60
bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
H H
RO ι Ο
H OH
und
H H
HO
H OR
nitriert.
Die monosubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formeln V und Vl können mit Hilfe bekannter Verfahren, wie sie oben beschrieben wurden, hergestellt werden. Beispielsweise kann i,4:3,6-Dianhydro-D-glucit acyliert, alkyliert, mit einem Sulfamoylhalogenid umgesetzt oder mit Phosgen und dann mit Ammoniak zur Reaktion gebracht werden, um den geeigneten Substituenten an einem der verfügbaren Hydroxylsauerstoffatome einzuführen.
Das die 2- und 5-substituierten Produkte enthaltende Gemisch kann durch herkömmliche Fraktionierverfahren, beispielsweise mittels Flüssigchromatographie, getrennt werden.
Die Nitrierung wird unter Verwendung bekannter Verfahren, wie bereits oben erwähnt, durchgeführt.
Es wurden die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten, nachstehend aufgeführten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung gegenübergestellt wurden:
1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitdinitrat,
1,4:3.6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat und
1.4:3.6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat.
Unter Anwendung der nachstehend angegebenen Standardtests wurden die Wirkungen der Verbindungen auf den Blutdruck, den Koronarblutkreislauf und die berechnete Koronargefäßresistenz untersucht.
Untersuchungsme'.hoden
A. Intravenöse Infusion
Bastardhunde mit einem Gewicht /wischen 20 und 25 kg wurden mit Natriumpentobarbitursäure (30 mg/kg) intravenös anästhesiert. Die Anästhesie wurde durch intravenöse Pentobarbital-lnfusion von 5 mg/kg/Std. aufrechterhalten. Es wurde ein linker lateraler Brustwandschnitt in Höhe des fünften Interkostalraums durchgeführt und die Lungen künstlich mit einem Harvard-Respirator beatmet.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Wasser, das eine Carbowachs-Kochsalzlösung (2 : 3) enthielt, suspendiert. Die Suspension wurde im Verlaufe von 5 Minuten mittels einer in die Oberschenkelvene eingeführten Kanüle durch Infusion verabfolgt. Jedes Tier erhielt die Verbindung mit einer Rate von 0,5 mg/kg/min nach einer Komrolbeit von ungefähr 30 Minuten. Der systemische Blutdruck wurde durch eine in die linke Obrschenkelarterie eingeführte Kanüle, die mit einem Statham-Druckwandler verbunden war, gemessen. Alle Ablesungen wurden mit einem Beckman-Oszülographen R vorgenommen. Der Blutstrom des koronaren Kreislaufs wurde mit einem eiekromagnetischen Strömungsmeßgerät nach Statham gemessen. Die Fließsonde wurde um die chirurgisch freigelegte Kreislauf-Koronararterie ungefähr 2 cm vor der Gabelung der linken Hauptkoronararterie angebracht. Die Nullströme wurden durch mechanischen Verschluß der Arterie unmittelbar vor der Stelle der Rießmeßsonde bestimmt. Die Eichung der Sonden wurde in der Weise vorgenommen, daß man die Sonde um ein Gefäß geeigneter Größe anbrachte und mit Heparin versetztes Blut durch das Gefäß mit einer gesteuerten Fließgeschwindigkeit laufen ließ. Der systemische Blutdruck und der Koronarblutfluß wurden 1,5, 30 und 120 Minuten nach Beginn der Infusion gemessen. Die Koronarresistenz wurde berehnet als das Verhältnis des durchschnittlichen systemischen Blutdrucks (berechnet als diastolischer Druck plus ein Drittel des Pulsdrucks), geteilt durch den Krcislaufblutfluß. Alle gemessenen Änderungen beziehen sich auf die Anfangskontrollwerte vorder Injektion des Arzneimittels.
B. Koronarperfusion
Die Kreislauf-Koronararterie der verwendeten Hunde wurde freigelegt und etwa einen Zentimeter vor der Gabelung der linken Hauptkoronararterie mit einer kleinen Metallkanüle (mit einem Innendurchmesser von
2,5 mm) versehen. Mit Hilfe einer Pumpe wurde Blut mit einer gesteuerten Strömungsgeschwindigkeit von der linken gemeinsamen Karotisarterie in die mit der Kanüle versehene Kreislauf-Koronarartcrie gepumpt. Der Perfusionsdruck und der Blutstrom wurden mit Hilfe eines mit einem Druckwandler (Statham) verbundenen Polyäthylenröhrchens bzw. einer elektromagnetischen Kanülenströmungsmeßvorrichtung gemessen. Die Strömungsgeschwindigkeit wurde derart eingestellt, daß sich ein Perfusionsdruck ergibt, der gleich dem des systemisehen Blutdrucks ist. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in statistischer Reihenfolge und den gleichen Dosierungen im allgemeinen in Intervallen von 10 Minuten direkt über das Zuführungsröhrchen in Volumina von nicht mehr als 0,1 ml zugegeben. Die Koronarresisten/ wurde als Verhältnis des mittleren Perfusionsdrucks zu dem Kreislauf-Blutstrom berechnet. Sämtliche prozentualen Änderungen beziehen sich auf die Vergleichswerte vorder Injektion einer jeden Dosis.
Ergebnisse
A. Intravenöseinfusion
Die Wirkung der untersuchten Verbindungen auf den systemischen Blutdruck, den Koronarblutfluß und die errechnete Koronarresistenz, die in der oben beschriebenen Weise in einer Dosis von 0.5 mg/kg/min an anästhesierten Hunden ermittelt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle 1
Wirkung der untersuchten Verbindungen auf den systemischen Blutdruck, den Kreislauf-Koronarblutfluß und die berechnete Koronarresistenz bei betäubten Hunden und einer Dosis von 0,5 mg/kg/min (a)(b)
Untersuchtes 1,4:3,6- Dianhydro- Zeit nach Beginn Prozentuale Prozentuale Prozentuale Änderung
D-glucit-Derivat der Infusion (min) Änderung Änderung der berechneten
dessysiemischen des Koronarblut- Koronarresistenz
Blutdrucks flusses
25
Dinitrat (4) (Vergleich) 1 -14±1 + 15±7 -25±6
5 -20±2 -10±14 -4±16
30 — 14±3 -28 + 6 + 21 ±8
120 -10 + 4 -38±4 + 45±9
5-Mononitrat (5) (Vergleich) 1 0±1 + 3±3 -2±2
5 -6±5 -2 + 2 -5±4
30 -7±4 — 11 ±4 -4±3
90 -4±4 -14±9 + 13±7
2- Mononitrat (4) (Vergleich) 1 -14 + 6 + 5±10 -17±5
5 -37 + 10 - 16±12 -25 ±7
30 -37 + 7 -32±5 -9±4
90 — 37 ± 11 -20±8 -18+16
5-Nitrat-2-acetat(3) 1 -37 + 7 -20 ±9 -25 + 6
5 -22 + 4 -27 ±5 + 4±5
30 -12 + 2 -21±1 + 11+0
120 -15 + 2 — 41 ± 10 + 54±23
2-Nitrat-5-acetat(4) 1 -11+7 + 9±11 -19±3
5 — 31 + 11 — 18±17 -16 + 6
30 -22 + 8 -20±5 -4±3
120 -18 + 12 -34±5 -23±8
5-Nitrat-2-O-äthyl-Derivat (3) 1 -13±5 -5±8 -8±5
5 -37 ±9 -25±11 -14 + 2
30 -11+9 — 14±5 + 4±5
120 + 5 ± 12 — 17 ± 11 + 29±19
5-Nitrat-2-sulfamat (3) 1 -1 + 1 — 1±1 0±l
5 -38±3 -32±6 -7 + 8
30 -31±12 — 40 ± 10 + 15±4
120 -19±13 -37±13 + 33±10
5-Nitrat-2-carbamat (3) 1 -14+4 0±2 -15 + 5
5 -23±14 -19±3 -5±17
30 -15±4 -18±5 +5±8
120 -14±4 -19±10 +9±10
5-Carbamat-2-nitrat (3) 1 -13±2 + 28±18 -30+10
5 -28 ±6 -11 ±29 -43±19
30 -23 ±2 -5±15 -16+14
120 -31 ±5 -9±24 -16±19
30 35 40
50
55
60
(a) Ein Tier erhielt lediglich einen Wirkstoff in einer Dosis von 0.5 mg/kg/min. Die Wirkstoffe wurden intravenös im Verlauf von 5 Minuten über die Oberschenkelvene infundiert.
(b) Sind die Mittelwerte ± die Standardabweichung angegeben: die in Klammern angegebenen Zahlen stehen für die Anzahl der Hunde, die mit der untersuchten Verbindung behandelt worden sind.
Die beigefügten Fig. 1—7 verdeutlichen die graphischen Zeit-Wirkungs-Kurven der prozentualen Änderung des systemischen Blutdrucks, des Koronarblutflusses und der berechneten Koronarresistenz der untersuchten Verbindungen. Die Wirkstoffe wurden intravenös während der ersten 5 Minuten infundiert. In den Kurven sind die Mittelwerte ± die Standardabweichung angegeben. Die in Klammern angegebenen Zahlenwerte stehen für die Anzahl der Tiere, die mit den untersuchten Verbindungen behandelt worden sind.
Figur Dosis (mg/kg/niin) Untersuchtes 1,4:3,6-Dian-
hydro-D-glucit- Derivat
i 1 0,5 und 0,25 Dinitrat
2 0.5 und 0,25 5-Mononitrat
^ 3 0,5 und 0,25 2-Mononitrat
4 0,5 5-Nitrat-2-acetatund
;;.■;' 15 2-Nitrat-5-acetat
[;| 5 0,5 5-Nitrat-2-O-äthyl-
';■;■■■ Derivat
I':' 6 0,5 5-Nitrat-2-sulfamat
;'■ 7 0,5 5-Nitrat-2-carbamat und
Ii" 20 2-Nitrat-5-carbamat
[ι, ■ B. Koronarperfusion
,;■■; Die Fig. 8 verdeutlicht die Wirkung der verschiedenen untersuchten Verbindungen auf die berechnete
'M 25 Koronarresistenz nach der Verabreichung des Wirkstoffs durch intrakoronare arterielle Injektion bei Koronar-
Ύξ perfusion mit konstanter Strömung. Die Kurven repräsentieren die Mittelwerte der mit den Tieren (deren
■5 Anzahl in Klammern angegeben ist) ermittelten Wirkungen. Die Wirkstoffe wurden in statistischer Reihenfolge
!i$ in gleicher Dosierung im allgemeinen in 10-Minuten-Intervallen in 0,1 ml nicht übersteigenden Volumina gege-
ΐ| ben. Die Kurve der F i g. 1 —8 sind wie folgt definiert:
S O 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit (6)
I O 1,4: S.o-Dianhydro-D-glucit^-mononitrat (7)
II O l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-mononitrat (6)
r| 40 O l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat-2-acetat
H O Glyceryl-trinitrat
|| 45 Aus der Tabelle I und den Fig. 1 bis 7 geht folgendes hervor:
M (a) l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat besitzt eine etwa gleichstarke Wirkung wie 1,4:3,6-Dianhydro-D-giucit-
,pt 2,5-dinitrat bezüglich der Senkung des systemischen Blutdrucks und der berechneten Koronarresistenz.
if (b) Mß.ö-Dianhydro-D-glucit-S-nitrat ist wesentlich weniger wirksam als l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat
|| 50 und l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diniirat im Hinblick auf die Senkung des systemischen Blutdrucks und
H die berechnete Koronarresistenz.
^c^ Die ^^'rkun*7 der erfindunE7stiern2ßen O-substituierten Derivate von 1 4:3^-D'snhvdri^-D-cr'"ri'*-5-nitmt Hpi St denen die 2-Hydroxygruppe durch eine Acetylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder Carba-
moylgruppe substituiert ist, ist wesentlich größer als die Wirkung des unsubstituierten 1,4:3,6-Dianhydro-D-55 glucit-5-nitrats, mit lediglich dem möglichen Unterschied, daß das Sulfamoylderivat keine deutliche Wirkung auf die berechnete Koronarresistenz ausübt
(d) Die Wirkung der erfindungsgemäßen O-substituierten Derivate des l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrats, bei denen die 5-Hydroxygruppe durch eine Acetylgruppe oder eine Carbamoylgruppe substituiert ist, unterscheidet sich nicht wesentlich von der Wirkung des unsubstituierten 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-ni-60 trats.
Die in F i g. 8 dargestellten Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung zeigen, daß bei der direkten arteriellen Injektion die untersuchten Verbindungen 1.4:3.6-Dianhydro-D-glucit-2.5-dinitrat 1.4:3.6-Dianhydro-D-glucit-2-mononitrat. l,4:3.6-Dianhydro-D-glucit-5-mononitrat und l,4J,6-Dianhydro-D-glucil-5-nitrat-2-acetö tat eine etwa gleichstarke Wirkung bezüglich der Verminderung der berechneten Koronargefäßresistenz ausüben, wobei die Unterschiede der Wirkung der 5-Nitrat-Verbindungen auf die Koronarresistenz bei der Perfusion und der intravenösen Injektion eine Folge von Blutdruckänderungen sein können, die sich durch einen geänderten Reflcxmechanismus nach der intravenösen Verabreichung ergeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1,4:3,6-Dianhydro-D-glucil^-aceiat-S-nitrat
(a) Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glueii-2-nitrat und -5-nitrat (Ausgangsverbindungen)
Rauchende Salpetersäure, spezifisches Gewicht 1,5 (17,25 g. 11,5 ml, 0,274 Mol) wurde langsam zu einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Essigsäure (jeweils 18 ml) bei —2" bis 5°C in einer Eis/Kochsalz-Mischung im Verlaufe von ungefähr 1 Stunde zugegeben. Das Nitrierungsgemisch wurde dann unter Rühren zu einer Lösung von l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit (40,0 g, 0,274 Mol) in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure (230 ml bzw. 1068 ml), die bei 10° bis 15'C gehalten wurde, im Verlaufe einer halben Stunde zugetropft. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in Eiswasscr (2 I) gegossen, eine halbe Stunde lang gerührt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde im Vakuum und unter Zugabe von Wasser eingeengt und die erhaltene wässerige Lösung gefriergetrocknet, wodurch man ein Gemisch der Nitrate erhielt. Diese Nitrate wurden in einer mit Aluminiumoxid neutraler Qualität III gefüllen Kolonne mittels Flüssigchromatographie bei einer Kolonnenbelastung von 1 :25 getrennt. Durch Eluieren mit Chloroform erhielt man 3.2 g 2-Nitrat; Schmelzpunkt 52° bis 56°C
Analyse für CbH i)NO b: H 4.75, N 7.33%;
Berechnet: C 37,70, H 4,86, N 7,12%.
Gefunden: C 37,76,
Durch Eluieren mi Chloroform-Methanol (95 :5 Vol/Vol/ erhielt man 11,0 g 5-Nitrat; Schmelzpunkt 88° bis 900C.
Analyse für CbH C 37,70, H 4,75, N 7,33%;
Berechnet: C 37,92, H 4,86, N 7,09%.
Gefunden:
JO
(b) l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (5,0g, 0,025 Mol) wurde zu einem Gemisch von Pyridin (35 ml) und Essigsäureanhydrid (23 ml) bei 00C zugegeben. Man ließ die Lösung 5 Stunden lang in der Kälte, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen und fügte anschließend eine Mischung von Eis und Wasser (125 ml) zu. Nach 1 Stunde wurde die kristalline Titelverbindung abfiltriert. Ausbeute: 4,0 g: Schmelzpunkt 96C bis 98° C.
Analyse für CsHπNO7:
Berechnet: C 41.20, H 4,76, N 6,01%;
Gefunden: C 41,50, H 4,89, N 6,30%.
Beispiel 2
l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat
45
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch an Stelle von l,4:3.6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat das 5-Nitrat-Ausgangsmateria! eingesetzt wurde. Der Produktniederschlag war ein öl, das mit Chloroform aufgenommen wurde. Die Chloroformlösung wurde mit verdünntem, wässerigem Natriumcarbonat, wässerigem Kupfersulfat und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 2,7 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
1 f."._ /~" II ΚΙΛ .
Berechnet: C 41,20, H 4,76, N 6,01%; Gefunden: C 41,88, H 4,99, N 5,90%.
55 Beispiel 3
l,4:3,6-Dianhydro-2-O-äthyl-D-glucit-5-nitrat
l,4-3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (1,91 g, 0,010 Mol) und Äthyljodid (15,6 g, 8,0 ml. 0,010 Mol) in Äthylalkohol (10 ml) wurden am Rückfluß unter Rühren erhitzt, während frisch hergestelltes Silberoxid (11,6 g, 0,050 Mol) in 10 Portionen in Abständen von einer halben Stunde zugegeben wurde. Das Gemisch wurde zuletzt in Chloroform am Rückfluß erhitzt und dann filtriert Die vereinigten Filtrate wurden zu einem öl eingeengt, das mittels Chromatographie an Aluminiumoxid wie in Beispiel 1 in Ausgangsmaterial und Titelverbindung aufgetrennt wurde. Ausbeute: 0,73 g.
Analyse IUrC8H13NOt,:
Berechnet: C 43.83, H 5,98. N 639%;
Gefunden: C 43.59, H 6,15, N 6,47%.
Beispiel 4
l,4:3,6-Dianhydro-D-g!ucit-5-nitrat-2-su!famat
l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (1,91 g, 0,010 MoI) und Pyridin (0,97 ml, 0,012 Mol) in Dimethoxyäthan
ίο (15 mi) wurden mit Sulfamoylcnlorid (1.39 g, 0.012 Mol), das im Verlaufe von 1 Stunde zugegeben wurde, in Dimethoxyäthan (15 ml) behandelt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und gab dann eine Mischung von Eis und Wasser (80 ml) hinzu. Die Mischung wurde filtriert, gewaschen und getrocknet Man erhielt 1.11 g der Titelverbindung: Schmelzpunkt 133° bis 134°C.
Analyse für Q1H ioN:OtiS: H 3,73, N 1037%:
Berechnet: C 26.67, H 3,85, N 10,34%.
Gefunden: C 26,76,
Beispiel 5
1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat-5-sulfamat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt, wobei man jedoch an Stelle des 5-Nitrats l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat einsetzte.
Beispiel 6
1,4:3.6- Dianhydro-D-glucit^-carbamat-S-nitrat
l,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (1,91 g, 0,010 Mol) in Dioxan (50 ml) wurde mit Phosgen am Rückfluß (Trockeneiskühlung) bei einer Temperatur von 35°C behandelt. Die Phosgeneinleitung wurde abgebrochen sobald sich das Volumen der Lösung auf 60 ml vergrößert hatte. Die Lösung wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wonach das überschüssige Phosgen mit einem Stickstoffstrom entfernt wurde. Die Lösung wurde eingeengt, in Dioxan aufgenommen und die Dioxanlösung 2 Stunden lang bei 5° bis 100C mit Ammoniak behandelt. Das überschüssige Ammoniak wurde mittels Durchblasen von Luft entfernt. Die Lösung wurde zi einem Sirup eingeengt, der in Wasser gelöst wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 0,33 g der Titelverbindung: Schmelzpunkt 170° bis 172° C.
Analyse für C7Hi0NjO7:
Berechnet: C 35.90, H 4,30. N 11,96%;
Gefunden: C 36.14, H 4.61, N 11,55%.
Beispiel 7
M^.e-Dianhydro-D-glucit-S-earbamat^-nitrat
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 gearbeitet, wobei an Stelle des 5-Nitrats 1,4:3,6-Dianhydro-D glucit-2-nitrat eingesetzt wurde. Die erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 134° bis 136° C.
Analyse für C7H10N2O7:
Berechnet: C 35,90, H 4,30, N 11,96%;
Gefunden: C 35,64, H 4,28, N 11,83%.
Hierzu 8 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l,4:3,6-Dianhydro-D-glucitmononitratester der allgemeinen Formeln 1 und II
    0)
    HH O2NO-7!-+-O
    O-i
    (Π)
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