DE2221080A1

DE2221080A1 - 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-Glucitolmononitratester,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreVerwendung

Info

Publication number: DE2221080A1
Application number: DE19722221080
Authority: DE
Inventors: William Dvonch; Alburn Harvey E
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1971-04-29
Filing date: 1972-04-28
Publication date: 1972-11-09
Also published as: SE385895B; DE2221080C2; DK138182C; ZA722868B; GB1356374A; NL7205786A; AU4149672A; FR2134698B1; CH576475A5; CA967164A; AU465217B2; FR2134698A1; DK138182B

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR.

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 80, Mauerkircherstroe«

^lhrZeichen

Ihr Schaben Unser Zeichen _Datum 28. ApfU 1972

Anwaltsakte 22 B/A

American Home Products Corporation New York (USA)

"1,4:3» ö-Dianhydro-D-G-lucitolmononitratester

7.n ihrer Hpr ihre Verwendung."

Diese Erfindung "betrifft O-substituierte Mononitratester ^₀ von 1,4.:3,6-Dianhydro-D-glucitol.

^ 1,4:^ö-Dianhydro-D-glucitol-dinitrat, (auch als Isosor- -^. biddinitrat "bekanntÜ·, ist ein im Handel erhältliches, zur

*o Behandlung von Angina pectoris geeignetes Medikament. Die tn ¹⁰ 2- und 5- Mononitrate von 1,4s3,6-Dianhydro-D-glucitol

Gase AHP-5343-f -2-

sind ebenso bekannt, wobei über Sie Hayword und andere in Can. J. Chem., Bd. 45, 2191 (1947) unter Beschreibung der Stereochemie der Nitratgruppen berichtet. Hayword beschreibt ebenso 1,4:3»6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat-2-p-toluolsulfat, eine Verbindung, die von den Verbindungen dieser Erfindung strukturell verschieden ist. Weiterhin wurde (von Reed und anderen, Fed. Proc, Bd. 29, 678, 1970) berichtet, daß die Mononitrate Metabolite des 1,4: 3,6-Dianhydro-D-glucitol-dinitrats sind. In den oben angegebenen Bezugsstellen ist nicht erwähnt, daß die Mononitrate biologische Wirksamkeit aufweisen.

Die Verbindungen dieser Erfindung weisen die allgemeinen Formeln auf

O₂NO-

and

OR

II

wobei R Niedrigalkanoyl, Benzoyl, Niedrigalkyl, Carbamoyl, Sulfamoyl oder Benzyl ist.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) v/eisen die ihnen innewohnenden, allgemeinen physikalischen Eigenschaften

2 0 9 8 A 6 / 1 2 5 9 "³~

auf, daß sie Feststoffe mit niederen Schmelzpunkten, in Wasser löslich oder leicht löslich und in polaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, niederen aliphatischen Alkoholen und Äther, löslich sind.

Die Prüfung der nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen läßt nach Infrarot-spektrofotoinetrischer Analyse erkennen, daß die Spektraldaten die oben angegebene Molekularstruktur bestätigen. Die voraus bezeichneten physikalischen Eigenschaften bestätigen zusammen mit den Elementaranalysen, der Natur der Ausgangsmaterialien und der Herstellungsweise positiv die Strukturen der Verbindungen dieser Erfindung.

Die Bezeichnungen "Niedrigalkanoyl" und "Kiedrigalkyl" sind so zu verstehen, daß tie verzweigte, geradkettige und cyclische aliphatische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beinhalten, von denen, zur Erläuterung ohne Einschränkung, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Amyl, Isoamyl und n-Hexyl und die cyclicierten Reste Gyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl erwähnt werden können.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) weisen die Eigenschaft auf, daß sie den systemischen Blutdruck und die Koronarresistenz bei standardpharmakologisehen Untersuchungen senken, woraus sich ihre Brauchbarkeit als Mittel gegen Angina ergibt. Die kardiovaskulären Wirkungen können

2098 4 ß /1259

222108Ü

- 4 aurch die folgenden Verfahren nachgewiesen werden:

Mischlingshunde mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 kg v/erden mit Hatriumpentobarbitursäure (30mg/kg) intravenös anaesthesiert. !Die Anaestheaie wird durch intravenöse Pentobarbital-lnfusion mit 5 mg/kg/Std. beibehalten. Es wird ein linker lateraler Brustwandschnitt in Höhe des fünften Wirbelzwischenraums durchgeführt und die Lungen künstlich mit einem Harvard-Respirator beatmet.

Die unter Versuch stehenden Verbindungen werden in Wasser suspendiert, das 2:3 Carbowachs-Kochsalzlösung enthält. Die Suspension wird während 5 Minuten durch Infusion mittels einer in die Überschenkelvene eingeführten Kanüle verabfolgt. Jedes Tier erhält die Verbindung mit einer Geschwindigkeit von 0,5 mg/kg/Min. nach einer Kontrollzeit von ungefähr 30 Minuten. Der systemische Blutdruck wird durch eine Kanüle gemessen, die in die linke Oberschenkelarterie eingeführt ist und mit einem Statham-Druckübertrager verbunden ist. Alle Ablesungen weruen mittels einem Beckman Oszillographen R vorgenommen. Der Blutstrom des koronaren Kreislaufes wird mittels einem Statham elektromagnetischem Fließmesser gemessen. Die Fließsonde wird um die chirurgisch freigelegte Kreislauf-Koronararterie ungefähr 2 cm vor der Gabelung der linken Hauptkoronararterie angebracht. Die Nullströme werden durch mechanischen Verschluß der Arterie unmittelbar vor der Stelle der Fließmeßsonde be-

-5-209846/1259

_ 5 —

stimmt. Die Eichung der Sonden nimmt man in der Weise vor, daß man die Sonde um ein Gefäß geeigneter Größe anbringt und mit Heparin versetztes Blut durch das Gefäß mit einer gesteuerten Fließgeschwindigkeit laufen läßt. Der systemische Blutdruck und die Koronarblutfließgeschwindigkeit werden 1, 5, 30 und 120 Minuten nach Beginn der Infusion gemessen. Die Koronarresistenz wird als das Verhältnis des durchschnittlichen systemischen Blutdrucks, (errechnet als diastolischer Druck plus ein Drittel Pulsdruck), geteilt durch den Kreislaufblutfluß errechnet. Alle gemessenen Änderungen beziehen sich auf die Anfangskontrollwerte vor der Injektion des Arzneimittels.

Die nachfolgenden Verbindungen zeigen, wenn sie nach den vorausgehend angegebenen Verfahren geprüft v/erden, eine Verringerung des systemischen Blutdrucks und der Koronarresistenz:

1, 4:3 ,ö-Dianhydro-D-glucitol-S-acetat^-ni trat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2-acetat-5-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2-äthylester-5-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat-2-sulfamat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2-carbamat-5-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-carbamat-2-nitrat.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R die vorausgehend definierten Bedeutungen hat, kann man, je

-6-2 0 9 8 A 6 / 1 2 5 9

222108Ü

nach Eignung, mittels der nachfolgenden Verfahren herstellen, wozu man

(a) 1,4:3|6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat oder 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat

(i) zur Einführung der Ifiedrigalkanoyl- oder Benzoyl-

gruppe acyliert oder
(ii) zur Einführung der Niedrigalkyl- oder Benzyl-

gruppe alkyliert oder
(iii) mit einem Sulfamoylhalogenid zur Einführung der

Sulfamoylgruppe umsetzt oder (iv) mit Phosgen umsetzt und das dadurch gebildete Produkt mit Ammoniak zur Einführung der Carbamoylgruppe behandelt, oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formeln

H II H H

RO I ' Q HO ι I

and

¹ I '

ή OH

worin R Niedrigallcanoyl, ßenzoyl, Niedrigalkyl, Sulfamoyl, Caroamoyl oder Benzyl ist, nitriert.

Die Mononlbratausgangsmaterialien, nämlich die 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2- und 5-nitrai:e, können in oekannter

2098A6/1259 ~^l~

222108G

Weise dadurch hergestellt werden, daß man 1,4:5,6-Dianhydro-D-glucitol nach dem nachfolgenden Reaktionsablauf nitriert:

II
\

O₉NO

Nitrierung

fl OH

und

III

.(5-Ni trat)

II ι

_o

■H

I H

IV

ONO

(2-Ni'trat)

Die Nitrierung wird unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren, beispielsweise mit rauchender Salpetersäure im Gemisch mit Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder mit rauchender Salpetersäure in einer nicht oxidierbaren Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salpetersäure, durchgeführt, Die Reaktion wird im allgemeinen unter 20 C, vorzugsweise bei 10 bis 15 G durchgeführt und liefert ein Gemisch von Mononitraten, die durch geeignete Verfahren, beispielsweise durch Flüssigchromatographie, getrennt werden können. 209846/125 9

Die Mononitratverbindurigen (III) und (IV) können in die Verbindungen der Formeln (I) und (II) umgewandelt v/erden mittels Verfahren, die allgemein zur Einführung eines Üubstituenten bei dem Hydroxylsauerstoffatom bekannt sind. Beispielsweise kann die Acylierung zur Einführung einer HiedrigaJkanoyl- oder-Benzoylgruppe durch Umsetzung mit einer ]\iiedrigalkanüäure oder Benzoesäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Alkan- oder Benzoesäure durchgeführt werden. Geeignete, reaktionsfähige Derivate t-ind von der oäure stammende Acylhalogenide, oäureanhydride oder funktioneile Ester. Die Alkylierung kann man dadurch erreichen, daß man die Verbindungen mit einem Alkylierungsmittel, /.ie einem Niedrigalkylhalogenid in Gegenwart von bilberoxid, oder einem Medrigalkylsulfat in Gegenwart einer sciiwacnen Base,umsetzt. Eine Methylgruppe kann durch Reaktion mit Diazomethan in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. üo Bortrifluorid, substituiert werden. Die Einführung eine¹" üulfamoylgruppe kann durch Umsetzung mit bulfamoylhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, erreicht werden. Schließlich kann die Einführung einer Garbamoylgruppe durch Umsetzung mit Phosgen unter nachfolgender Behandlung des hierdurch gebildeten Produkts mit Ammoniak erreicht werden.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man in bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formeln

-9-209846/1259

H II

und

k at

VI

nitriert.

Die monosubstituierten Verbindungen der Formeln (V) und (VI) können mittels bekannter Verfahren, wie sie oben beschrieben wurden, hergestellt werden. Beispielsweise kann 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol acyliert, alkyliert, mit einem Sulfamoylhalogenid umgesetzt oder mit Phosgen und dann mit Ammoniak umgesetzt werden, um den geeigneten Substituenten bei einem der verfügbaren Hydroxylsauerstoffatome einzuführen.

Das die 2- und 5-su.bstituierten Produkte enthaltende Gemisch kann durch herkömmliche Fraktionierungsverfahren, wie durch Flüssigchromatographie, getrennt werden.

Die Nitrierung wird unter Verwendung bekannter Verfahren erreicht, beispielsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure im Gemisch mit Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder mit rauchender Salpetersäure in einer nicht oxidierbaren Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salpeter-

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säure. Die Reaktion wird im allgemeinen unter 20 G, vorzugsweise bei 10 bis 15 G, durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,4?3«6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat und-5-nitrat Rauchende Salpetersäure, spezifisches Gewicht 1,5, (17,25 g, 11,5 ml, 0,274 Mol) wird langsam zu einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Essigsäure (18 ml, 18 ml) bei - 2 bis 5 G in einem Eissalzbad während ungefähr 1 Std. zugegeben. Das Nitrierungsgemisch wird tropfenweise während 0,5 Std. unter Rühren zu einer Lösung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol (40,0 g, 0,274 Mol) in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Essigsäure (230 ml, 1068 ml), das bei 10 bis I5 G gehalten wird, zugegeben. Nach 2 Std. wird das Gemisch in Eiswasser (2 1) gegossen, eine halbe Stunde gerührt und drei mal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird unter Vakuum und Zugabe von Wasser konzentriert und die erhaltene wäßrige Lösung zur Bildung eines Gemischs von Nitraten gefriergetrocknet. Diese Nitrate werden mittels flüssiger Kolonnenchromatographie auf Aluminiumoxid neutraler Qualität III bei einer Kolonnenbelastung von 1:25 getrennt. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man 3,2 g 2-Nitrat; Schmelzpunkt 52 - 56⁰C.

-11-

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Analyse

Me Bruttoformel C-HqHO,-

erfordert (ft): 0 37,70, H 4,75, N 7,33; gefunden (%) : ΰ 37,76, H 4,B6, N 7,12.

Durch Eluicren mit Chloroforin-Liethanol (95:5 Vol/Vol) erhält man 11,0 g 5-Nitrat; Schmelzpunkt 88 - 90⁰O.

..•uialyse

Lie Brutto formel (J ,-HqITO,-

erfordert (;.,): C 37,70, H 4,75, N 133;

gefunden (%): C 37,92, H 4,86, h 7,09.

-deispiel 2

1,4 :3to-I)iünhydro-I)-_iG;lucitol-2-acetat-5-nitrat 1,4 :3,o-l)ianhydro-I)-gluGitol-5-nitrat (5,0 g, 0,025 Mol) vird au einem Gemisch von Pyridin (35 ml) und Essigsäure-Anhydrid (23 ml) bei O⁰C zugegeben. Man läßt die Lösung 5 ütd. in der Kälte, dann über Macht bei Zimmertemperatur stehen und gibt dann ein Gemisch von Eis und Wasser (125 ml) zu. Nach 1 Std. wird das kristalline Produkt abfiltriert unter Bildung von 4-,O g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt 96 - 98 0_o

Analyse

Die Bruttoformel OgH₁NO₇

erfordert (°/°): C 41,20, H 4,76, IJ 6,01; gefunden (fo) : C 41,50, H 4,89, N 6,30.

-12-

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Bei Prüfung nach den voraus besciiriebenen Verfahren hat die in der Überschrift bezeichnete Verbindung die folgenden kardiovaskulären Wirkungen:

°/o Änderung des Zeit nach Beginn der Infusion (Min.)

1 5 30 120

systemischer Blut- -37-7 -22±4 -12*2 -15±2 druck

Koronarblutfluß +20-9 -27-5 -21-5 -41±1O

errechnete Koronar- 4.4.

resistenz -25^6 +4^5 +1UO +54±23

Die Ergebnisse werden als Mittelwert - S.E.M. angegeben.

Beispiel 3

1,4;3,b-Dianh.Ydro-I)-glucitol-5-acetat-2-nitrat kan verwendet das Verfahren von Beispiel 2, ersetzt jedoch das 1,4:3,6-Dianhvdro-D-glucitol-2-nitrat durch das 5-Nitrat-Ausgurigsmaterial. Das Produkt fällt sich als Öl aus, das in Chloroform extrahiert wird. Die Ghloroformlösung wird mit verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat, wäßrigem Kupfersulfat und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,7 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Öl.

Analyse

Die Bruttoformel GoH₁₁NO^

Oll /

erfordert (<fo): G 41,20, H 4,76, K 6,01; Gefunden ($): C 41,88, H 4,99, N 5,90.

-13-

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Bei Prüfung nach, den voraus "beschriebenen Verfahren hat
die in der Überschrift bezeichnete Verbindung die folgenden kardiovaskulären Wirkungen:

Änderung des

systemischer Blutdruck

Koronarblutfluß

errechnete Koronarresistenz

Zeit nach Beginn der Infusion (Min.)

1	5	30	120
-11-7	-31-11	-22^8	-18±12
+9-11	-18-17	-20±5	-34+5
-19-3	-16±6	-4±3	-23-8

Beispiel 4

Mach den Verfahren der Beispiele 2 und 3 erhält man, wenn man äquivalente Mengen des geeigneten Säureanhydrids verwendet, die nachfolgend angegebenen Produkte:

Ausgangsmaterial

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat

1,3:4,6-DianhydrojD-glucitol-5-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-I>glucitol-2-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat

Anhydrid Produkt

Propionsäureanhydrid

Gapronsäureanhydrid

Isobuttersäure
anhydrid

Butter-

säure-

anhydrid

Isobuttersäure
anhydrid

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat-5-propionat

1,3:4,6-Dianhydro-D-

glucitol-2-capronat-2-

-5-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-

glucitol-2-isobutyrat-

5-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-

glucitol-5-butyrat-2-

nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-

glucitol-5-isobutyrat-

2-nitrat

-14-

-H-

EortSetzung Ausgangsmaterial Anhydrid Produkt

1,3:4,6-Dianhydro- Benzoe- 1,3:4,6-Dianhydro-D-D-glucitol-2-nitrat säure- glucitol-5-benzoat-

anhydrid 2-nitrat

1,3:4,6:Dianhydro- Benzoe- 1,3:4,6'Diunhydro-D-D-glucitol-5-nitrat säure- glucitol-2-benzoat-

anhydri d 5-nit ra t

Beispiel 5

1,4:3.6-I)ianh.ydro-2-ü-äth.yl-I)-glucitol-5-ni tra t 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat (1,91 g, 0,01OMoI) und Äthyljodid (15,6 g, 8,0 ml, 0,010 Mol) in Äthylalkohol (10 ml) werden um Rückfluß unter Rühren erhitzt, während frisch hergestelltes Silberoxid (11,6 g, 0,050 Mol) in 10 Portionen in Zwischenräumen von einer halben stunde zugegeben wird. Das Gemisch wird zuletzt in Chloroform am Rückfluß genalten und dann filtriert. Die kombinierten Filtrate werden zu einem Öl konzentriert, das mittels AIuminiumchromatographie abgetrennt wird, die für die Mononitrate in dem Ausgangsmaterial und für das in der Überschrift bezeichnete Produkt verwendet wird. Ausbeute 0,73g.

Analyse

Die Bruttoformel U₈K₁^WO₆

erfordert (#): G 43,83, H 5»98, N 6,39; gefunden (#)ι G 43,99, H 6,15, N 6,47.

Bei Prüfung nach den voraus beschriebenen Verfahren zeigt

-15-

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die in der Überschrift bezeichnete Verbindung die folgenden kardiovaskulären \7irkungen:

°/o Änderung des

systemischer .blutdruck

Koronarblutfluß

errechnete Koronarreeistenz

Zeit nach Beginn der Infusion (Min.) 1 Jj_ 30 120

-13-5 -37-9 -11-9 +5-12 ~25±11 -H-5 -17-11

-5±8

-8±5 -14-2 +4-5

+29-19

Beispiel 6

liach dem Verfahren von Beispiel 5» wobei man jedoch äquivalente Mengen eines geeigneten Alkyljodids anstelle von Äthylj οdid verwendet, erhält man die nachfolgend angegebenen Produkte:

1,3:4,6-Dianhydro-D-^lucitol-2-nitrat

Alkyl ,jodid n-Pentyl

1 , 3 :416-Dianhydro-D- n-IIexyl glucitol-5-nitrat

1,3:4,b-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat

n-Propyl Isopropyl

1,3:4,6-Jjianhydro-D- Cyclobutyl glucitol-2-nitrat Produkt

1,4:3,6-Dianhydro5-0-

pentyl-D-glucitol-2-

nitrat

1,4:3,6-Dianhydro-2-O-

n-hexyl-D-glucitol-5-

nitrat

1,4:3,6-Lianhydro-2-0-

n-propyl-D-glucitol-

5~nitrat

1,4:3,6-3)ianhydro-5-0-

isopropyl-D-glucitol-2-

nitrat

1,4:3,6-Manhydro-5-0-cyclobutyl-D-glucitol-2-nitrat

-16-

2098A6/12S9

Fortsetzung Ausgangsmaterial

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat

1,3:4,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat

- 16 -

Alkyl ,jo did Cyclopentyl

Cyclohexyl

Produkt

1,4:3,6-Dianhydro-2-0-cyclopentyl-D-glucitol- 5-nitrat

1,4:3,6-Dianhydro-5-ücyclohexyl-I)-glucitol-2-nitrat

Beispiel 7

1 f 4:3,o-Dianhydro-D-glucitol^-nitrat^-sulf amat 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat (1,91 g, 0,01OMoI) und Pyridin (0,97 ml, 0,012 Mol)in Dimethoxyäthan (15 ml) werden mit Sulfamoylchlorid (1,39 g, 0,012 Mol) in Dimethoxyäthan (15 ml) behandelt, wobei dieses während einer Stunde zugegeben wird. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und gibt ein Eis-Wasser-Gemisch (80 ml) zu. Das Produkt wird filtriert,gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,11 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; schmelzpunkt 133 - 134°C.

Analyse

Die Bruttoformel C₆H₁₀N₂OgS

erfordert (#): C 26,67, H 3,73, N 10,37;

gefunden {<f°): C 26,76, H 3,85, N 10,34.

Bei Prüfung nach den voraus beschriebenen Verfahren zeigt die in der Überschrift bezeichnete Verbindung die nachfolgenden kardiovaskulären Wirkungen:

-17-

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- 17 -
jo Änderung des Zeit nach. Beginn der Infusion (Min»)

	1	5	30	120	114 J 3 * 6-Dianh;y dro-O-glucitol-2-nitrat-5-sulf amat
syst emi s eher Blutdruck	-1±1	-38-3	-31-12	-19-13
Koronarblutfluß	-1 + 1	-32±6	-40-10	-57+13
errechnete Koronar- resistenz 0-1	-7^	+ 15±4	+33^±6
Beispiel 8

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung v/ird mittels dein Verfahren von Beispiel 7 hergestellt, wozu man 1,4*3,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat anstelle des 5-Nitrats verwendet.

Beispiel 9

1,4 j 3 1 6-Pianhydro-I)-glucitol-2-carbamat-5-nitrat 1,4:3-,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat (1,91 g, 0,010 Mol) in Dioxan (50 ml) wird mit Phosgen unter Trockeneisrückfluß bei einer Temperatur von 35°G behandelt. Der Phosgenstrom wird angehalten, wenn das Volumen der Lösung sich auf 60 ml erhöht hat. Die Lösung wird dann 2 Std. am Rückfluß erhitzt, wonach das überschüssige Phosgen mittels einem Stickstoffstrom entfernt wird. Die Lösung wird konzentriert und in Dioxan aufgenommen. Die Dioxanlösung wird 2 Std. bei 5 - 10⁰O mit Ammoniak behandelt. Das überschüssige Ammoniak wird mittels Durchblasen von Luft entfernt. Die Lösung wird unter Bildung eines Saftes konzentriert,

-18-2098 4 6/1259

der in V/asser gelöst wird. Die erhaltene Ausfällung wird filtriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert unter Bildung von 0,33 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 170 - 172⁰C.

Analyse

Die Bruttoformel C₇H₁₀NpO₇

erfordert (5S): C 35,90, H 4,30, ii .11,96; gefunden (96): C 36,14, H 4,61, N 11,55.

Bei Prüfung nach den voraus beschriebenen Verfahren zeigt die in der Überschrift bezeichnete Verbindung die folgenden kardiovaskulären Wirkungen:

jo Änderung des Zeit nach Beginn der Infusion (MJn₀)

1 5 30 120

systemischer

Blutdruck -14^4 -23-H -15-4 -14-4

Koronarblutfluß 0±2 -19-3 -18±5 -19-10

errechnete Koronar-

resistenz -15-5 -5ⁱ17 +5-8 +9^10

Beispiel 10

1 1 4 j 31 6-I)ianh.ydro-I)-glucitol-5-carbamat-2-nitrat Nach dem Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 1,4!3,6-Dianhydro-D-glucitol-2-nitrat anstelle von 5-Nitrat, erhält man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung; Schmelzpunkt 134 - 136⁰C.

-19-

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Analyse

Die Bruttoformel C₇H^QlTpO₇

erfordert (^): C 35,90, H 4,30,- Ή 11,96;

gefunden (#): C 35,64, H 4,28, N 11,83»

Bei Prüfung nach den voraus beschriebenen Verfahren zeigt die in der L/berschrift bezeichnete Verbindung die folgenden kardiovaskulären Wirkungen:

jo Änderung Zeit nach Beginn der Infusion (Min_o)

1 5 30 120

systemiseher , ,

Blutdruck -13*2 -28^6 -23ⁱ2 -31^5

Koronarblutfluß +28-18 +11-29 -5-15 -9-24

errechnete Koronar- , ,

resistenz -30-10 -43I19 -I6-I4 —16—19

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche :

1. Verbindung der Formeln

II H

I ι J ι Ο

H H

O₂NO.

und/oder

H ONO₂

' ι H OR

II

worin R Niedrigalkanoyl, Benzoyl, Niedrigalkyl, Carbamoyl, Sulfamoyl oder Benzyl ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

RO

H ι ι

O.

-H

ONO,

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3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1, 4:3>6-Dianhydro-l)-glucitol-5-acetat-2-nitrat ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4:3,6-Dianhydro-D-glueitol-5-carbamat-2-nitrat ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

H H

O₂NO L

H ,

I i
H OR

6. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß sie 1,4:3,6-I)ianhydro-D-glucitol-2-acetat-5-nitrat ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet , daß siel,4i3,6-Dianhydro-2-O-äthyl-D-glucitol-5-nitrat ist.

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Ü. Verbindung gemäß Anspruch. 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4:^,6-Di£inh,ydro-D-glucitol-5-nitrat-2-sulfaraat ist.

9. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2-carbamat-5-nitrat ist.

10. Arzneimittel j insbesondere zur Behandlung von Av.<"\np.-pectoris, dadurch re kennzeichnet,
daß es aus einer der Verbindunpen p-errrP einer der vorhergehenden Patentanspr"iche 1-9 besteht, oo - eine
solche Verbindunr; neben pharmazeutischen Konfektion:]erungsinpredienzien enthält.

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