DE69839306T2 - Verfahren zur herstellung und reinigung von 9-nitro-20-camptothecin - Google Patents

Verfahren zur herstellung und reinigung von 9-nitro-20-camptothecin Download PDF

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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung und Aufreinigung von 9-Nitro-20-Camptothecin (9NC).
  • BESCHREIBUNG DES FACHGEBIETS
  • 9-Nitro-20(S)-Camptothecin hat sich als sehr vielversprechend für die Behandlung gewisser Krebsarten gezeigt. Das wasserunlösliche 9-Nitro-20(S)-Camptothecin wurde sowohl in vitro als auch in vivo untersucht und mit 9-Nitro-20(S)-Camptothecin werden gerade klinische Studien in Bezug auf gewisse Krebsarten durchgeführt.
  • Die japanische Kokai Patentanmeldung Nr. 59-51288 stellt ein Verfahren zur Herstellung von 9-Nitrocamptothecin bereit, in dem Camptothecin mit einem geringen Überschuss an konzentrierter Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure behandelt wird. Wenn dieses Verfahren verfolgt wird, wird jedoch eine Ausbeute von etwa 3% bis etwa 7% des 9NC Produkts erhalten, das zur medizinischen Verwendung tauglich ist. Dieses Verfahren resultiert ferner in unerwünschten Nebenprodukten wie dem inaktiven Isomer 12-Nitrocamptothecin (12NC), in einem Verhältnis von etwa 1 zu 3 von 9NC zu 12NC. Das folgende Schema zeigt die Reaktion bei Verwendung von Salpetersäure und Schwefelsäure.
  • Figure 00020001
  • Leider ist das unerwünschte 12NC das Hauptprodukt und macht etwa 60% der Ausbeute aus. Aufgrund der geringen Ausbeute des 9NC und der zahlreichen Nebenprodukte, ist das Verfahren, um das 9NC abzutrennen und aufzureinigen, zeit- und kostenaufwändig und führt zu einer weiteren Verringerung der Ausbeute an 9NC. Folglich besteht Bedarf an einem Verfahren, das zu einer höheren Ausbeute an 9NC führt und bevorzugt ohne die zahlreichen Nebenprodukte, die Begleiterscheinung früherer Herstellungsverfahren für 9NC waren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein Merkmal der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 9-Nitrocamptothecin bereitzustellen, das bevorzugt für eine erhöhte Ausbeute an 9-Nitrocamptothecin sorgt und die Aufreinigung von 9-Nitrocamptothecin mittels Wiederausfällung aus Ethanol.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden zum Teil in der folgenden Beschreibung dargelegt werden und werden zum Teil aus der Beschreibung ersichtlich, oder können durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung ersehen werden. Die Ziele und anderen Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mittels der Bestandteile und Kombinationen, die in der schriftlichen Beschreibung und den angefügten Ansprüchen spezifisch dargelegt werden, erkannt und erreicht.
  • Um diese und andere Vorteile zu erreichen und gemäß dem Zweck der vorliegenden Erfindung, betrifft die vorliegende Erfindung, wie hierin enthalten und ausführlich beschrieben, Verfahren zur Herstellung von 9-Nitrocamptothecin und zur Aufreinigung, wie oben beschrieben. Das Verfahren schließt die Schritte Umsetzen von 20-Camptothecin mit mindestens einem anorganischen Nitratsalz und einer Säure, die die Bildung eines Nitroniumions wirksam katalysiert, ein. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur und für eine Zeit, die ausreichend sind, um das 9-Nitrocamptothecin zu bilden.
  • Die vorliegenden Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Aufreinigung des 9-Nitrocamptothecin mittels Säulenchromatographie, wobei bevorzugt ein Elutionsmittel, umfassend Tetrahydrofuran und Methylenchlorid, verwendet wird.
  • Es versteht sich, dass sowohl die vorangehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende ausführliche Beschreibung nur exemplarisch und erläuternd sind und dass sie eine weitere Erläuterung der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, bereitstellen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen umfasst das Verfahren der Herstellung von 9-Nitrocamptothecin das Umsetzen von 20-Camptothecin mit mindestens einem anorganischen Nitratsalz und einer Säure, die die Bildung eines Nitroniumions aus dem Nitratsalz wirksam katalysiert. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur und für eine Zeit, die ausreichend sind, um das 9-Nitrocamptothecin zu bilden. Was das Ausgangsmaterial anbetrifft, so kann das Camptothecin irgendein 20-Camptothecin sein. Bevorzugt ist das 20-Camptothecin ein racemisches 20-Camptothecin (d. h., 20(R,S)-Camptothecin) oder 20(S)-Camptothecin. Stärker bevorzugt ist das 20-Camptothecin 20(S)-Camptothecin. Das Camptothecin ist kommerziell erhältlich aus Bezugsquellen wie Jingtao Science and Technology Development Co., Peking, China. Obwohl Camptothecin beliebiger Reinheit verwendet werden kann, hat das 20-Camptothecin bevorzugt eine Reinheit von etwa 85% bis etwa 99%, stärker bevorzugt mindestens etwa 92%. Die Menge an 20-Camptothecin, die mit mindestens einem anorganischen Nitratsalz und einer Säure, die die Bildung eines Nitroniumions wirksam katalysiert, umgesetzt wird, kann irgendeine Menge sein, so lange ausreichende Mengen der übrigen Einsatzstoffe vorhanden sind.
  • Das anorganische Nitratsalz kann ein beliebiges Salz sein, das ein Nitroniumion bilden kann, das schließlich in einem Stickstoffsubstituenten, der an der 9-Position des Camptothecins angeheftet ist, resultiert. Beispiele anorganischer Salze schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf: KNO3; NH4NO3; LiNO3; AgNO3; TlNO3; BiONO3; Cu(NO3)2·2,5H2O; Hg(NO3)2·H2O; Ca(NO3)2·4H2O; Ba(NO3)2; Zn(NO3)2·6H2O; Mg(NO3)2·6H2O; Co(NO3)2·6H2O; Sr(NO3)2; Pb(NO3)2; Al(NO3)3·9H2O; Fe(NO3)3·9H2O; Cr(NO3)3·9H2O; und La(NO3)3·6H2O.
  • Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird mindestens ein anorganisches Nitratsalz in der Reaktion verwendet. Es kann mehr als ein anorganisches Nitratsalz verwendet werden, zum Beispiel können zwei oder drei oder mehr verschiedene anorganische Nitratsalze in der gleichen Reaktion verwendet werden. Bestimmte Kombinationen anorganischer Nitratsalze haben zu verbesserten Ergebnissen geführt hinsichtlich der Ausbeute von 9-Nitrocamptothecin und einem verbesserten Verhältnis des Prozentanteils der 9-Nitrocamptothecin-Ausbeute zum Prozentanteil der 12-Nitrocamptothecin-Ausbeute sowie einem höheren Prozentanteil an Nitrierung und/oder einem geringeren Prozentanteil an Nebenprodukten, die aus der Reaktion resultieren.
  • Spezifische Beispiele für Kombinationen anorganischer Nitratsalze schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf: KNO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O; KNO3 und TlNO3; KNO3 und Hg(NO3)2·H2O; KNO3 und Ca(NO3)2·4H2O; KNO3 und Ba(NO3)2; KNO3 und Zn(NO3)2·6H2O; KNO3 und Sr(NO3)2; KNO3 und Pb(NO3)2; KNO3 und Al(NO3)3·9H2O; KNO3 und Fe(NO3)3·9H2O; LiNO3 und Hg(NO3)2·H2O; LiNO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O; LiNO3 und Co(NO3)2·6H2O; AgNO3 und Cr(NO3)3·9H2O; Cu(NO3)2·2,5H2O und Fe(NO3)3·9H2O; Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O; NH4NO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O; KNO3, TlNO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O; KNO3, TlNO3 und Zn(NO3)2·6H2O; KNO3, TlNO3 und Pb(NO3)2; KNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O und Fe(NO3)3·9H2O; KNO3, LiNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O; Zn(NO3)2·6H2O; KNO3, LiNO3, AgNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O; KNO3, LiNO3, Zn(NO3)2·6H2O; Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O; und KNO3, Zn(NO3)2·6H2O, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O.
  • Die in der Reaktion vorhandene Menge an anorganischem Nitratsalz (verglichen mit der in der Reaktion verwendeten Menge von Camptothecin) ist im Überschuss zu der verwendeten Menge an Camptothecin und, stärker bevorzugt, ist ihr Molanteil etwa 2-mal bis etwa 3-mal mehr als der des vorhandenen 20-Camptothecins. Die anorganischen Nitratsalze sind kommerziell erhältlich aus Bezugsquellen wie Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
  • Was die im Verfahren der vorliegenden Anmeldung verwendete Säure angeht, katalysiert die Säure wirksam die Bildung eines Nitroniumions. Beispiele für Säuren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf konzentrierte Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäureanhydrid. Bei Verwendung der Bezeichnung „konzentriert" soll die Schwefelsäure eine Konzentration von mindestens etwa 95% und stärker bevorzugt von etwa 96% bis etwa 98% haben. Die in der Reaktion verwendete Säuremenge soll im Bereich von 50 ml bis 120 ml/g 20-CPT sein, stärker bevorzugt 100 ml/g 20-CPT.
  • Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Anmeldung können die Ausgangsmaterialien im Allgemeinen einem Reaktionsgefäß in beliebiger Reihenfolge zugegeben werden und zusammengemischt werden bis sich 9-Nitrocamptothecin bildet. Obwohl die Reihenfolge, in der die Ausgangsmaterialien dem Reaktionsgefäß zugegeben werden nicht kritisch ist, ist es bevorzugt, dass zuerst die Säure dem Reaktionsgefäß, das zum Beispiel mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, zugegeben wird und dann das Camptothecin und das anorganische Nitratsalz zugegeben werden. Das Gemisch wird bevorzugt bei Raumtemperatur für mindestens etwa 72 Stunden gerührt, stärker bevorzugt von etwa 72 bis etwa 96 Stunden. Sobald das Gemisch für eine ausreichende. Zeit gerührt wurde, kann das Gemisch unter Rühren, um Überhitzung zu vermeiden, in portionierten Mengen auf Eiswasser gegossen werden. Die gebildete Suspension kann dann mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert werden und die Extrakte können zum Beispiel für mehrere Stunden über Natriumsulfat getrocknet werden.
  • Tabelle 1 zeigt das Reaktionsschema, wobei die Nitrierung von Camptothecin 1 mit anorganischem Nitratsalz 9-Nitrocamptothecin 4, 12-Nitrocamptothecin 5 und andere Nebenprodukte ergab. Eine bevorzugte Nitrierungsreaktion ist diejenige, bei der ein günstiges Verhältnis von 9-Nitrocamptothecin zu 12-Nitrocamptothecin erreicht wird, ebenso wie eine höhere Gesamtnitrierungsausbeute und eine niedrige prozentuale Ausbeute an Nebenprodukten.
  • Tabelle 2 stellt eine Zusammenfassung der Nitrierungsreaktion von Camptothecin mit üblichen anorganischen Salzen in konzentrierter Schwefelsäure bereit. Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, dass TlNO3 und KNO3 die bevorzugten anorganischen Nitratsalze waren, basierend auf der Ausbeute an 9-Nitrocamptothecin und/oder dem Verhältnis des erhaltenen 9-Nitrocamptothecin zu 12-Nitrocamptothecin. Tabelle 3 stellt Daten bereit, die verschiedene Kombinationen zweier unterschiedlicher anorganischer Nitratsalze, die bei der Reaktion verwendet werden, um 9-Nitrocamptothecin zu bilden, zeigen. Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass Kombinationen wie KNO3/TlNO3; KNO3/Zn(NO3)2 und KNO3/Sr(NO3)2 aufgrund der erreichten Ergebnisse bevorzugt waren. Zum Beispiel stellte die Kombinationen von KNO3/TlNO3 ein verbessertes Verhältnis von 9-Nitrocamptothecin zu 12-Nitrocamptothecin von 1:1,4 bereit sowie eine höhere Ausbeute an 9-Nitrocamptothecin, die 29% war, verglichen mit den Ergebnissen, die aus der Reaktion unter Verwendung von Kaliumnitrat oder Thalliumnitrat alleine als Nitrierungsmittel erhalten wurden. Ebenso zeigte die Kombination von KNO3 und Hg(NO3)2 ebenfalls ein verbessertes Verhältnis von 9-Nitrocamptothecin zu 12-Nitrocamptothecin von 1 zu 1,2. Tabelle 4 fasst die Verwendung von drei oder mehr anorganischen Nitratsalzen als Nitrierungsmittel zusammen und zeigt, dass derartige Kombinationen möglich sind.
  • Tabelle 5 fasst die Ergebnisse der Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination aus Kaliumnitrat und Thalliumnitrat in unterschiedlichen Verhältnissen mit konzentrierter Schwefelsäure zusammen. Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, dass sowohl eine höhere prozentuale Ausbeute an 9-Nitrocamptothecin als auch ein verbessertes Verhältnis von 9-Nitrocamptothecin zu 12-Nitrocamptothecin erhalten werden kann, wenn die bevorzugte Kombination des anorganischen Nitratsalzes im Verhältnisbereich von 1,4/1,0 bis 1,0/1,5 von KNO3 zu TlNO3 ist. Stärker bevorzugt wird 1,3/1,0 bis 1,0/1,0 von KNO3 zu TlNO3 verwendet. Mit einem derartigen Verhältnisbereich kann eine gleichbleibende Ausbeute von 20 ± 1 Prozent an reinem 9-Nitrocamptothecin erhalten werden, wohingegen konventionelle Verfahren bestenfalls 5 ± 2 Prozent erreichen würden.
  • Die vorliegenden Erfindung wird mittels der folgenden Beispiele, die nur exemplarisch für die Erfindung sein sollen, weiter verdeutlicht.
  • BEISPIELE
  • In den folgenden Beispielen wurde alles Glas vor der Verwendung bei 70 ± 10°C für mindestens 2 Stunden gebacken. Die Schmelzpunkte wurden mittels eines MEL-TEMP Schmelzpunktapparates erhalten und unberichtigt. Das 1H NMR-Spektrum von etwa 10% (w/v) Lösung in CDCl3 wurde bei 270,05 MHz mittels eines JEOL GX-270 WB NMR-Spektrometers erhalten. Chemische Verschiebungen werden Parts per Million (δ-Skalierung) dargestellt, wobei Tetramethylsilan als ein interner Standard verwendet wird. In der Darstellung der NMR-Daten haben wir die folgenden Abkürzungen verwendet: Kopplungskonstanten in Hertz (J), Singulett (s), Dublett (d), Triplett (t), breites Singulett (bs), Multiplett (m) und desgleichen. Massenspektra wurden unter Verwendung eines VG ZAB-SEQ Massenspektrometers (VG Analytical Co., England) mit einer Auflösung von 10000 aufgezeichnet. Routinemäßig verwendete Lösungsmittel wie Chloroform und Methylenchlorid wurden getrocknet und frisch destilliert. Silicagel (230–400 Maschenweite, Aldrich) für Säulenchromatographie wurde für alle Produktauftrennungen verwendet. Eastman Chromatographie-Folie (Silicagel mit Fluoreszenzindikator auf Polyethylen) wurden in Dünnschicht-Chromatographie-Verfahren (TLC) verwendet. Das für die Darstellung der NMR-Daten verwendete Nummerierungssystem ist in Struktur 1 in Tabelle 1 gezeigt. 20(S)-Camptothecin wurde von Jingtao Science and Technology Development Co., Peking, Volksrepublik China, bezogen und so verwendet, wie es bezogen wurde.
  • Alle anderen anorganischen Nitratsalze wurden von Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) bezogen und auch so verwendet, wie sie bezogen wurden. Die konzentrierte Schwefelsäure war 96% konzentriert und wurde von Fisher bezogen und so verwendet, wie sie bezogen wurde.
  • Beispiel 1
  • Reaktion von Camptothecin mit KNO3 in Essigsäure.
  • Zu 30 ml Essigsäure in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 100 ml Rundkolben wurden 0,50 g (0,0014 Mol) 20(S)-Camptothecin und 0,50 g KNO3 (0,0050 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Rühren in mehreren Portionen auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die Suspension wurde dreimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid (200 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat für 6 Stunden getrocknet. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids mit einem Rotationsverdampfer wurde der Rest in Petrolether für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration und Trocknen an der Luft für 4 Stunden wurde das Produkt als ein grau-weißes Pulver erhalten. Die HPLC-Analyse zeigte keine Nitrierung, was auf Camptothecin mit KNO3 in Essigsäure hinwies. Das Ausgangs-Camptothecin wurde zu 100% zurückgewonnen (Tabelle 1).
  • Beispiel 2
  • Reaktion von Camptothecin mit KNO3 in Essigsäureanhydrid.
  • Camptothecin wurde auf die gleiche Weise wie in der Reaktion in Beispiel 1 nitriert und aufgearbeitet. Die HPLC-Analyse des Reaktionsprodukts zeigte 100% Rückgewinnung des Ausgangs-Camptothecin (Tabelle 1).
  • Beispiel 3
  • Reaktion von Camptothecin mit KNO3 in Trifluoressigsäureanhydrid.
  • Camptothecin wurde auf die gleiche Weise wie in der Reaktion in Beispiel 1 nitriert und aufgearbeitet. Die HPLC-Analyse-Daten für das Reaktionsgemisch sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 4
  • Nitrierung von Camptothecin mit KNO3 in konzentrierter Schwefelsäure.
  • Camptothecin (0,50 g, 0,0014 Mol) und Kaliumnitrat (0,50 g, 0,0050 Mol) wurden auf einmal zu 30 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 100 ml Rundkolben gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt und dann unter Rühren langsam auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die gelbe Suspension wurde dreimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid (200 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat für einen Tag getrocknet. Das Methylenchlorid wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde in Petrolether für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch abfiltriert und das erhaltene gelbe Pulver wurde für einen Tag an der Luft getrocknet. Die HPLC-Analyse-Daten für das Reaktionsgemisch (gelbes Pulver) sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 5
  • Nitrierung von Camptothecin mit verschiedenen Nitraten in Schwefelsäure.
  • Camptothecin (0,50 g, 0,0014 Mol) und Ammoniumnitrat (0,56 g, 0,0070 Mol) wurden zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem mit einem Magnetrührer ausgestatteten 100 ml Rundkolben gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt, danach wurde es unter Rühren langsam auf 500 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid (200 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit jeweils 100 ml Wasser (100 ml × 2) gewaschen. Die beiden Waschlösungen wurden vereinigt und zweimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid (100 ml × 2) extrahiert. Alle Extrakte (~600 ml + ~200 ml) wurden vereinigt, für 4 Stunden getrocknet (Na2SO4, 20 g) und dann verdunstet, um die rohen Reaktionsprodukte als ein gelbes Pulver, das 9NC (19%), 12NC (41%), nichtumgesetztes Camptothecin (25%) und andere Nebenprodukte (15%) enthielt, zu erhalten. Die Ergebnisse der HPLC-Analysen für alle diese Reaktionen sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Beispiel 6
  • Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination aus zwei unterschiedlichen Nitraten in Schwefelsäure.
  • Camptothecin (4,0 g, 0,0115 Mol) wurde zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem 250 ml Dreihalskolben gegeben. Die Suspension wurde mit einem mechanischen Rührer gerührt, bis das meiste des Camptothecins in Lösung gegangen war (~15 bis 30 min). Zu dieser Lösung wurden KNO3 (2,32 g, 0,0230 Mol) und Cu(NO3)2·2,5H2O (2,67 g, 0,0115 Mol) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann unter Rühren auf 1500 ml Eiswasser gegossen. Die gelbe Suspension in Wasser wurde viermal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid (500 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat für 8 Stunden getrocknet. Das Natriumsulfat wurde mittels Filtration entfernt. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids mit einem Rotationsverdampfer wurden die rohen Reaktionsprodukte als ein gelbes Pulver, das 9NC (24%), 12NC (50%), nichtumgesetztes Camptothecin (6%) und andere Nebenprodukte (20%) enthielt, erhalten. Die Ergebnisse der HPLC-Analysen für alle diese Nitrierungsreaktionen sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Beispiel 7
  • Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination von drei oder mehr anorganischen Nitraten in Schwefelsäure.
  • Camptothecin (4,0 g, 0,0115 Mol) wurde in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten 250 ml Rundkolben gegeben. Nach dem Rühren ~30 min (bis Camptothecin fast gelöst war), wurde eine Kombination von KNO3 (1,16 g, 0,0115 Mol), TlNO3 (3,10 g, 0,0116 Mol) und Cu(NO3)2·2,5H2O (2,67 g, 0,0115 Mol) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann unter Rühren auf 1500 ml Eiswasser gegossen. Die gelbe Suspension wurde viermal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid (500 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und verdunstet. Die rohen Reaktionsprodukte wurden als ein gelbes Pulver erhalten, enthaltend 9NC (25%), 12NC (44%), nichtumgesetztes Camptothecin (10%) und andere Nebenprodukte (21%). Die Ergebnisse der HPLC-Aanalysen für alle diese Nitrierungsreaktionen sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Beispiel 8
  • Nitrierung von Camptothecin mit unterschiedlichen Verhältnissen einer Kombination von KNO3 und TlNO3 in Schwefelsäure.
  • Camptothecin (6,0 g, 0,0172 Mol) wurde zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten 250 ml Dreihalskolben gegeben. Nach dem Rühren ~30 min, wurde eine Kombination von of KNO3 (1,74 g, 0,0172 Mol) und TlNO3 (4,58 g, 0,0172 Mol) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 1500 ml Eiswasser gegossen. Die gelbe Suspension wurde viermal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid (500 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Na2SO4 für 8 Stunden getrocknet. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids mit einem Rotationsverdampfer wurden die rohen Reaktionsprodukte als ein gelbes Pulver erhalten, enthaltend 9NC (26%), 12NC (49%), nichtumgesetztes Camptothecin (11%) und andere Nebenprodukte (14%). Die Ergebnisse der HPLC-Analysen für alle diese Reaktionen sind in Tabelle 5 gezeigt.
  • Beispiel 9
  • Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination von KNO3 und TlNO3 (Verhältnis: 1,0/1,3) in verschiedenen Mengen an Schwefelsäure.
  • Es wurde dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 8 gefolgt, außer dass KNO3 und TlNO3 mit unterschiedlichen Mengen an Schwefelsäure, wie Tabelle 6 gezeigt, verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
  • Beispiel 10
  • Verfahren zur Herstellung von 9-Nitrocamptothecin.
  • Camptothecin (4,0 g, 0,0115 Mol) wurde zu 300 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem 1000 ml Dreihalskolben gegeben. Nach dem Rühren für ~15 min, wurden KNO3 (2,0 g, 0,0198 Mol) und TlNO3 (5,0 g, 0,0188 Mol) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann unter Rühren auf 3500 ml Eiswasser gegossen. Die gelbe Suspension wurde dreimal mit insgesamt 3300 ml Methylenchlorid (1500 ml × 1 und 900 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat für 8 Stunden getrocknet. Nach der Filtration wurden die Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rest wurde chromatographisch getrennt. Das rohe 9-Nitrocamptothecin konnte unter Rückfluss in reinem Ethanol für 2–4 Stunden erhitzen. Das reine Produkt (9NC), erhalten durch Wiederausfällung aus Ethanol, war ein leuchtend gelbes Pulver, (mp 268°C, Ausbeute 20%). 1H NMR: 1,05 (3H, t, J = 7,40 Hz, C19-Methylprotonen), 1,92 (2H, m, C18-Methylenprotonen), 3,82 (1H, s, C20-OH), 5,40 (2H, s, C5-Methylenprotonen), 5,55 (2H, dd, J = 14,21 Hz, 14,21 Hz, C17-Methylenprotonen), 7,70 (1H, s, C14-H), 7,92 (1H, t, J = 8,40 Hz, C11-H), 8,48 (1H, d, J = 8,35 Hz, C10-H), 8,55 (1H, d, J = 8,35 Hz, C12-H), 9,36 (1H, s, C7-H); Masse m/e (relative Intensität): 393 (M+, 100%), 364 (M-C2H5, 35%), 349 (48%), 334 (25%), 320 (25%), 293 (35%), 274 (8%), 262 (8%), 246 (15%), 234 (6%), 218 (20%), 205 (8%), 190 (9%), 177 (5%), 164 (3%), 151 (3%), 137 (5%), 123 (4%), 109 (5%), 95 (5%), 75 (3%), 60 (23%); genaue Masse: 393,096 (gefunden), 393,096 (benötigt für C20H15N3O6).
  • Beispiel 11
  • HPLC-Reinheitsanalyse von 9-Nitrocamptothecin.
  • Geräteausstattung: Das HPLC-System bestand aus einem Beckman 421 Regler mit zwei 110A-Pumpen und einer 2 ml Injektionsschleife. Der UV-Detektor war ein SPD-110AV Modell (Shimadzu, Kyoto, Japan). Der HPLC-Detektor wurde eingestellt, um die UV-Absorption bei 220 nm zu überwachen. Die für die Analysen verwendete Integrations-Software war EZChrome (Shimadzu, Japan) und FLO-ONe/beta (Radiomatic Instruments, Meridian, CT). Ein C-8 Microsorb war von Rainin Instruments (Woburn, MA). HPLC-Aalyse: Die Reverse-Phase HPLC-Analyse der Proben wurde unter Verwendung eines Acetonitril-Essigsäure-Wasser Mobile-Phase-Systems durchgeführt. Die Analysen wurden bei Raumtemperatur mit einer Durchflussrate von 1 ml/min durchgeführt. Die Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,1 mg/ml 9NC in Acetonitril wurde hergestellt, indem es in Lösungsmittel gelöst wurde. Ein 300 μl-Anteil dieser Lösung wurde genommen und zu 700 µl einer 0,1%igen Lösung von Essigsäure in Wasser gegeben. Nach dem Schütteln ~10 s, wurden 100 µl dieser Lösung durch eine 2 ml-Schleife auf die Säule injiziert und mit 70% Wasser mit 0,1% Essigsäure und 30% Acetonitril als mobile Phase für eine Zeitspanne von zunächst 5 min chromatographiert und dann wurde der Gradient der mobilen Phase programmatisch über eine Zeitspanne von 4 min bis auf 100% Acetonitril erhöht. Ein vollständiges HPLC-Spektrum wurde in 15 min erhalten. Die Reinheit von 9NC wurde bestimmt, indem die UV-Maxima bei 254 nm gemessen wurden und die mit dem 9NC-Maximum assoziierten Prozentanteile berechnet wurden. Die Reinheit von 9NC war mindestens 96%. Die Verweildauer von 9-Nitrocamptothecin beträgt unter diesen Bedingungen etwa 6,5 Minuten. Tabelle 1. Nitrierung von Camptothecin mit KNO3 in unterschiedlichen Lösungsmittelna
    Figure 00150001
    Lösungsmittel %9NC %12NC %CPT %Nebenprodukte 9NCd/12NCd %Gesamtnitrierung
    Essigsäure 0 0 100 0 0/0 0
    Essigsäureanhydrid 0 0 100 0 0/0 0
    TFAAb 4 8 23 65 1/2 12
    Schwefelsäure 21 47 26 6 1/2,2 68
    • a. Camptothecin: 0,5 g, Kaliumnitrat: 0,5 g, Lösungsmittel: 30 ml. Reaktionszeit: 24 h, Reaktionstemperatur: RT.
    • b. TFAA stellt Trifluoressigsäureanhydrid dar.
    • c. %CPT stellt den %-Anteil Rückgewinnung von Camptothecin dar und CPT stellt Camptothecin dar.
    • d. 9NC stellt 9-Nitrocamptothecin dar und 12NC stellt 12-Nitrocamptothecin dar.
    Tabelle 2. Nitrierung von Camptothecin mit verschiedenen Nitraten in Schwefelsäurea
    Figure 00150002
    Nitrat %9NC %12NC %CPT %Nebenprodukte 9NC/12NC %Gesamtnitrierung
    NH4NO3 19 41 25 15 1/2,2 60
    KNO3 23 52 19 6 1/2,3 75
    LiNO3 22 38 0 40 1/1,7 60
    AgNO3 19 43 18 20 1/2,3 62
    TlNO3 24 49 15 12 1/2,0 73
    BiONO3 11 17 48 24 1/1,5 28
    Cu(NO3)2·2,5H2O 22 53 1 24 1/2,4 75
    Hg(NO3)2·H2O 22 43 1 35 1/2,0 65
    Ca(NO3)2·4H2O 20 49 1 30 1/2,5 69
    Ba(NO3)2 17 54 3 20 1/3,2 71
    Zn(NO3)2·6H2O 21 44 19 16 1/2,1 65
    Mg(NO3)2·6H2O 23 45 9 23 1/2,0 68
    Co(NO3)2·6H2O 21 41 0 38 1/2,0 62
    Sr(NO3)2 22 36 1 41 1/1,6 58
    Pb(NO3)2 18 50 13 19 1/2,8 68
    Al(NO3)3·9H2O 17 46 1 36 1/2,7 63
    Fe(NO3)3·9H2O 23 51 0 26 1/2,2 74
    Cr(NO3)3·9H2O 13 28 46 13 1/2,2 41
    La(NO3)3·6H2O 11 34 2 54 1/3,1 45
    • a. Für jede Reaktion: Camptothecin: 0,5 g (0,0014 Mol), H2SO4: 20 ml, Nitrat: 0,0070 Mol. 72 h und Raumtemperatur.
    Tabelle 3. Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination aus zwei unterschiedlichen Nitraten in Schwefelsäurea
    Figure 00170001
    A(NO3)m/B(NO3)n b %9NC %12NC %CPT %Nebenprodukte 9NC/12NC %Gesamtnitrierung
    K/Cuc 24 50 6 20 1/2,1 74
    K/Tl 29 41 8 22 1/1,4 70
    K/Hg 21 25 12 42 1/1,2 46
    K/Ca 18 42 3 37 1/2,3 60
    K/Ba 20 39 0 41 1/2,0 59
    K/Zn 26 50 10 14 1/1,9 56
    K/Sr 29 45 3 23 1/1,6 74
    K/Pb 24 49 12 15 1/2,0 73
    K/Al 25 50 2 23 1/2,0 75
    K/Fe 18 41 0 41 1/2,3 59
    Li/Hg 17 38 17 26 1/2,2 55
    Li/Cu 22 47 10 21 1/2,1 69
    Li/Co 11 30 2 57 1/2,7 41
    Ag/Cr 18 37 1 44 1/2,1 55
    Cu/Fe 17 33 1 49 1/1,9 50
    Hg/Fe 23 45 2 30 1/2,0 68
    NH4/Cu 17 49 2 32 1/2,9 66
    • a. Für jede Reaktion: Camptothecin: 4.0 g (0.0115 Mol), Schwefelsäure: 100 ml, 72 h und Raumtemperatur.
    • b. Molares Verhältnis von A(NO3)m zu B(NO3)n: 2,0:1,0
    • c. K/Cu stellt das entsprechende KNO3/Cu(NO3)2·2,5H2O dar, dasselbe gilt für die anderen Kombinationen.
    Tabelle 4. Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination von drei oder mehr Nitraten in Schwefelsäurea
    Figure 00180001
    Reagenzien %9NC %12NC %CPT %Nebenprodukte 9NC/12NC %Gesamtnitrierung
    K/Tl/Cuc 25 44 10 21 1,0/1,8 69
    K/Tl/Zn 25 46 0 29 1,0/1,8 71
    K/Tl/Pb 25 46 5 24 1,0/1,8 71
    K/Cu/Fe 22 48 6 24 1,0/2,2 70
    K/Cu/Hg/Zn 24 57 2 17 1,0/2,4 81
    K/Li/Cu/Hg/Fe 21 44 12 23 1,0/2,1 65
    K/Li/Ag/Cu/Hg/Fe 24 50 4 22 1,0/2,1 74
    K/Li/Zn/Cu/Hg/Fe 23 44 7 30 1,0/1,9 67
    K/Zn/Cu/Hg/Fe 26 50 4 20 1,0/1,9 76
    • a. Für jede Reaktion: Camptothecin: 4.0 g (0.0115 Mol), Schwefelsaure: 100 ml, 72 h und Raumtemperatur.
    • b. Das molare Verhältnis ist für alle Nitrate in einer Kombination der Reagenzien 1 zu 1 zu 1...
    • c. K/Tl/Cu stellt das entsprechende KNO2/TlNO3/Cu(NO3)2·2,5H2O dar, dasselbe gilt für die anderen Reagenzien.
    Tabelle 5. Nitrierung von Camptothecin mit unterschiedlichen Verhältnissen einer Kombination aus KNO3 und TlNO3 in Schwefelsäurea
    Figure 00180002
    KNO3/TlNO3 %9NC %12NC %CPT %Nebenprodukte 9NC/12N C %Gesamt -nitrierung
    3,3/1,0 26 47 5 22 1,0/1,8 73
    2,0/1,0 29 41 8 22 1,0/1,4 70
    1,4/1,0 27 46 10 17 1,0/1,7 73
    1,3/1,0 28 49 6 17 1,0/1,8 77
    1,2/1,0 27 50 8 15 1,0/1,9 77
    1,0/1,0 26 49 11 14 1,0/1,9 75
    1,0/1,3 27 49 11 13 1,0/1,8 76
    1,0/1,5 26 47 12 15 1,0/1,8 73
    1,0/2,1 25 38 9 28 1,0/1,5 63
    • a. Für jede Reaktion: Camptothecin: 6,0 g (0,0172 Mol), Schwefelsäure: 100 ml. 72 h und Raumtemperatur.
    Tabelle 6. Effekte der Mengen an konzentrierter Schwefelsäure auf die Nitrierung von Camptothecin mit einer Kombination aus KNO3 und TlNO3 a
    Figure 00190001
    H2SO4 (ml) %9NC %12NC %CPT %Nebenprodukte 9NC/12NC %Gesamtnitrierung
    100 29 41 08 22 1,0/1,4 70
    200 25 49 15 11 1,0/2,0 74
    300 28 53 09 10 1,0/1,9 81
    400 29 45 10 16 1,0/1,6 74
    • a. Camptothecin: 4.0 g, Kaliumnitrat: 2,0 g, Thalliumnitrat: 4.0 g, Reaktionszeit: 72 h, Reaktionstemperatur: RT.
  • Es versteht sich, dass sowohl die vorangehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende ausführliche Beschreibung nur exemplarisch und erläuternd sind und dass sie eine weitere Erläuterung der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, bereitstellen.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von 9-Nitrocamptothecin umfassend: das zur Reaktion bringen eines 20-Camptothecin mit mindestens einem anorganischen Nitratsalz und mindestens einer Säure, die die Bildung eines Nitroniumions wirksam katalysiert, bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, die ausreichend sind, um das 9-Nitrocamptothecin zu bilden und Aufreinigen des 9-Nitrocamptothecin durch nochmalige Ethanolfällung.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 20-Camptothecin recemisches 20-Camptothecin or 20(S)-Camptothecin ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das 20-Camptothecin 20(S)-Camptothecin ist, und das 9-Nitrocamptothecin 9-Nitro-20(S)-camptothecin ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure konzentrierte Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure-Anhydrid ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das anorganische Nitratsalz KNO3, NH4NO3, LiNO3, AgNO3, TlNO3, BiONO3, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O, Ca(NO3)2·4H2O, Ba(NO3)2, Zn(NO3)2·6H2O, Mg(NO3)2·6H2O, Co(NO3)2·6H2O, Sr(NO3)2, Pb(NO3)2, Al(NO3)3·9H2O, Fe(NO3)2·9H2O, Cr(NO3)3·9H2O, La(NO3)3·6H2O ist oder Mischungen davon.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das anorganische Nitratsalz eine Mischung aus mindestens zwei anorganischen Nitratsalzen ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das anorganische Nitratsalz KNO3 und mindestens ein anderes anorganisches Nitratsalz umfasst.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das anorganische Nitratsalz umfasst: KNO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O oder KNO3 und TlNO3 oder KNO3 und Hg(NO3)2·H2O oder KNO3 und Ca(NO3)2·4H2O oder KNO3 und Ba(NO3)2 oder KNO3 und Zn(NO3)2·6H2O oder KNO3 und Sr(NO3)2 oder KNO3 und Pb(NO3)2 oder KNO3 und Al(NO3)3·9H2O oder KNO3 und Fe(NO3)3·9H2O oder LiNO3 und Hg(NO3)2·H2O oder LiNO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O oder LiNO3 und Co(NO3)2·6H2O oder AgNO3 und Cr(NO3)3·9H2O oder Cu(NO3)2·2,5H2O und Fe(NO3)3·9H2O oder Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O oder NH4NO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O.
  9. Verfahren nach Anspruch 6 wobei das anorganische Nitratsalz umfasst: KNO3, TlNO3 und Cu(NO3)2·2,5H2O oder KNO3, TlNO3 und Zn(NO3)2·6H2O oder KNO3, TlNO3 und Pb(NO3)2 oder KNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O und Fe(NO3)3·9H2O oder KNO3, LiNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·2,5H2O und Zn(NO3)2·6H2O oder KNO3, LiNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O oder KNO3, LiNO3, AgNO3, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O oder KNO3, LiNO3, Zn(NO3)2·6H2O, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O oder KNO3, Zn(NO3)2·6H2O, Cu(NO3)2·2,5H2O, Hg(NO3)2·H2O und Fe(NO3)3·9H2O.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt der Aufreinigung des 9-Nitrocamptothecin mittels Säulenchromatographie.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Säulenchromatographie mit einem Tetrahydrofuran und Methylenchlorid umfassenden Elutionsmittel ausgeführt wird.
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