JP3842278B2 - 9−ニトロ−20−カンプトセシン(9−nitro−20−camptothecin)の調製および精製方法 - Google Patents
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Description
磁気撹拌機に備えた100ml丸底フラスコ中の酢酸30mlに0.50g(0.0014mol)の20(S)−カンプトセシンと0.50gのKNO3(0.0050mol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、撹拌しながら何度かに分けて500mlの氷水に注いだ。懸濁液を1回につき200mlのメチレンクロライドで3回にわたって抽出した(200ml×3)。組合せた抽出物を20gの無水硫酸ナトリウムで6時間乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライドを除いた後、残留物を石油エーテルで4時間還流した。濾過および4時間の自然乾燥の後、生成物を灰白色の粉末として得た。HPLC分析では、酢酸中でのKNO3によるカンプトセシンのニトロ化の表示は見られなかった。出発カンプトセシンは100%回収された(表1)。
カンプトセシンを実施例1の反応と同様の方法でニトロ化し作成した。反応生成物のHPLC分析において、出発カンプトセシンは100%回収されたことがわかった(表1)。
カンプトセシンを実施例1の反応と同様の方法でニトロ化し作成した。反応混合物のHPLC分析データを表1に示す。
カンプトセシン(0.50g、0.0014mol)と硝酸カリウム(0.50g、0.0050mol)を磁気撹拌機に備えた100ml丸底フラスコ中の濃硫酸30mlに同時に加えた。混合物を室温で1日撹拌し、その後、撹拌しながらゆっくりと500mlの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を1回につき200mlのメチレンクロライドで3回抽出した(200ml×3)。組合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで1日乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライドを除き、残留物を石油エーテルで4時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、得られた黄色の粉末を1日自然乾燥した。反応混合物(黄色の粉末)のHPLC分析データを表1に示す。
カンプトセシン(0.50g、0.0014mol)と硝酸アンモニウム(0.56g、0.0070mol)を磁気撹拌機に備えた100ml丸底フラスコ中の濃硫酸20mlに加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、その後、撹拌しながら500mlの氷水に注ぎ、1回につき200mlのメチレンクロライドで3回抽出した(200ml×3)。組合せた抽出物を1回につき100mlの水で2回洗浄した(100ml×2)。この2回の洗浄物を合せ、1回につき100mlのメチレンクロライドで2回抽出した(100ml×2)。すべての抽出物(〜600ml+〜200ml)を合せ、4時間乾燥し(Na2SO4、20g)、その後、9NC(19%)、12NC(41%)、未反応カンプトセシン(25%)および他の副産物(15%)を含む、黄色の粉末としての反応粗生成物を得るために蒸発した。これらすべての反応のHPLC分析の結果を表2に示す。
カンプトセシン(4.0g、0.0115mol)を250mlの3口フラスコ中の濃硫酸100mlに加えた。懸濁液をほとんどのカンプトセシンが液体中に溶けるまで、機械式撹拌機で撹拌した(〜15分から30分)。この溶液にKNO3(2.32g、0.0230mol)およびCu(NO3)2・2.5H2O(2.67g、0.0115mol)を同時に加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、撹拌しながら1500mlの氷水に注いだ。氷水中の黄色の懸濁液を1回につき500mlのメチレンクロライドで4回抽出した(500ml×4)。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで8時間乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過により取り除いた。回転蒸発機でメチレンクロライドを除いた後、反応粗生成物を、9NC(24%)、12NC(50%)、未反応カンプトセシン(6%)および他の副産物(20%)を含む黄色の粉末として得た。これらすべてのニトロ化反応のHPLC分析の結果を表3に示す。
カンプトセシン(4.0g、0.0115mol)を機械式撹拌機に備えた250mlの丸底フラスコ中の濃硫酸100mlに懸濁した。〜30分の撹拌の後(カンプトセシンがほぼ溶解するまで)、KNO3(1.16g、0.0115mol)、TiNO3(3.10g、0.0116mol)およびCu(NO3)2・2.5H2O(2.67g、0.0115mol)の組合せを同時に加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、撹拌しながら1500mlの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を1回につき500mlのメチレンクロライドで4回抽出した(500ml×4)。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。反応粗生成物を9NC(25%)、12NC(44%)、未反応カンプトセシン(10%)および他の副産物(21%)を含む黄色の粉末として得た。これらすべてのニトロ化反応のHPLC分析の結果を表4に示す。
カンプトセシン(6.0g、0.0172mol)を機械式撹拌機に備えた250mlの3口フラスコ中の濃硫酸100mlに加えた。室温で〜30分の撹拌の後、KNO3(1.74g、0.0172mol)およびTiNO3(4.58g、0.0172mol)の組合せを同時に加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、撹拌しながら1500mlの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を1回につき500mlのメチレンクロライドで4回抽出した(500ml×4)。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで8時間乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライドを除いた後、反応粗生成物を、9NC(26%)、12NC(49%)、未反応カンプトセシン(11%)および他の副産物(14%)を含む黄色の粉末として得た。これらすべての反応のHPLC分析の結果を表5に示す。
表6に示されるように、KNO3とTiNO3が様々な容量の硫酸で用いられること以外は実施例8の一般的過程に従った。結果もまた表6に示す。
カンプトセシン(4.0g、0.0115mol)を1000mlの3口フラスコ中の濃硫酸300mlに加えた。〜15分の撹拌の後、KNO3(2.0g、0.0198mol)およびTiNO3(5.0g、0.0188mol)を同時に加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、撹拌しながら3500mlの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を総量3300mlのメチレンクロライドで3回にわたって抽出した(1500ml×1、および900ml×2)。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで8時間乾燥させた。濾過後、溶剤を回転蒸発機で除いた。残留物をクロマトグラフをして分離した。粗9−ニトロカンプトセシンを純エタノール内で2〜4時間還流した。エタノールで再沈殿することによって得られる純生成物(9NC)は輝黄色粉末(融点268℃、収率20%)であった。1HNMR:1.05(3H、t、J=7.40Hz、C19−メチルプロトン)、1.92(2H、m、C18−メチレンプロトン)、3.82(1H、s、C20−OH)、5.40(2H、s、C5−メチレンプロトン)、5.55(2H、dd、J=14.21Hz、14.21Hz、C17−メチレンプロトン)、7.70(1H、s、C14−H)、7.92(1H、t、J=8.40Hz、C11−H)、8.48(1H、d、J=8.35Hz、C10−H)、8.55(1H、d、J=8.35Hz、C12−H)、9.36(1H、s、C7−H)、質量 m/e(相対的強度):393(M+,100%)、364(M−C2H5、35%)、349(48%)、334(25%)、320(25%)、293(35%)、274(8%)、262(8%)、246(15%)、234(6%)、218(20%)、205(8%)、190(9%)、177(5%)、164(3%)、151(3%)、137(5%)、123(4%)、109(5%)、95(5%)、75(3%)、60(23%);正質量:393.096(実測)、393.096(C20H15N3O6に必要)
器具使用:HPLCシステムは2つの110Aポンプおよび2mlの注入ループを備えたベックマン421制御器からなっている。UV検出器はSPD−110AVモデル(Shimadzu、Kyoto、Japan)である。HPLC検出器は220nmでのUV吸光度を監視するために設置した。分析に用いる集積ソフトウェアはEZChrome(Shimadzu、Kyoto、Japan)およびFLO−ONe/beta(Radiomatic Instruments、 Meridian、 CT)である。C−8MicrosorbはRainin Instruments(Woburn、Ma)のものである。HPLC分析:試料の逆相HPLC分析をアセトニトリル−酢酸−水移動相系を用いて行う。分析は室温で、流量は1ml/分で行った。アセトニトリル中の9NCの約0.1mg/ml濃縮溶液は、溶剤中に溶解することにより調製した。この溶液を300μl分取し、0.1%酢酸水溶液700μlに加えた。〜10秒振った後、この溶液100μlをカラムにつながる2mlループに注入し、最初の5分間は移動相として0.1%酢酸および30%アセトニトリルで70%にした水でクロマトグラフした。その後、移動相の勾配をプログラムにしたがって、4分間にわたって100%までアセトニトリルを増加させた。完全なHPLCスペクトルは15分で得られる。9NCの純度は254nmでのUVピーク域を測定し、9NCピークと関連するパーセントを計算することで決定された。9NCの純度は少なくとも96%であった。このような状態での9−ニトロカンプトセシンの保持時間は、約6.5分である。
b.TFAAはトリフルオロ酢酸を表す。
c.%CPTはカンプトセシンの回収率%を表し、CPTはカンプトセシンを表す。
d.9NCは9−ニトロカンプトセシンを表し、12NCは12−ニトロカンプトセシンを表す。
b.A(NO3)m対B(NO3)nのモル分率:2.0:1.0
c.K/CuはKNO3/Cu(NO3)22.5H2Oへの対応を表し、他の組合せにも同様に適応する。
b.試薬中の1つの組合せにおける全硝酸のモル分率は1:1:1...である。
c.K/Ti/CuはKNO3/TiNO3/Cu(NO3)22.5H2Oへの対応を表し、他の試薬にも同様に適用される。
Claims (1)
- 以下の物性を有することを特徴とする268℃の融点を持つ9−ニトロカンプトセシン。
1)1HNMR:1.05(3H、t、J=7.40Hz、C19−メチルプロトン)、1.92(2H、m、C18−メチレンプロトン)、3.82(1H、s、C20−OH)、5.40(2H、s、C5−メチレンプロトン)、5.55(2H、dd、J=14.21Hz、14.21Hz、C17−メチレンプロトン)、7.70(1H、s、C14−H)、7.92(1H、t、J=8.40Hz、C11−H)、8.48(1H、d、J=8.35Hz、C10−H)、8.55(1H、d、J=8.35Hz、C12−H)、9.36(1H、s、C7−H)、
2)質量 m/e(相対的強度):393(M+,100%)、364(M−C2H5、35%)、349(48%)、334(25%)、320(25%)、293(35%)、274(8%)、262(8%)、246(15%)、234(6%)、218(20%)、205(8%)、190(9%)、177(5%)、164(3%)、151(3%)、137(5%)、123(4%)、109(5%)、95(5%)、75(3%)、60(23%);正質量:393.096(実測)、393.096(C20H15N3O6に必要)
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