JP2001512732A - ９−ニトロ−２０−カンプトセシン（９−ｎｉｔｒｏ−２０−ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の調製および精製方法 - Google Patents
９−ニトロ−２０−カンプトセシン（９−ｎｉｔｒｏ−２０−ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の調製および精製方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
２０−カンプトセシンと、少なくとも１つの無機硝酸塩とニトロニウムイオンの形成を触媒するのに効果のある、少なくとも１つの酸を反応させることを含む、９−ニトロカンプトセシンの調製のための方法が開示され、この反応は９−ニトロカンプトセシンを形成するために、十分な温度と時間をかけることによって起こる。またさらに、カラムクロマトグラフィーまたは再沈殿による９−ニトロカンプトセシンの精製方法も開示されている。
Description
（発明の背景）
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、９−ニトロ−２０−カンプトセシン（９ＮＣ）の調製および精製方
法に関する。
法に関する。
【０００２】 （関連技術の説明） ９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトセシンは、ある種の癌の治療において優れ
た有効性を示している。水不溶性である９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトセシ
ンは、インビボおよびインビトロのどちらにおいても研究されており、９−ニト
ロ−２０（Ｓ）−カンプトセシンはある種の癌に関して臨床試験中である。
た有効性を示している。水不溶性である９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトセシ
ンは、インビボおよびインビトロのどちらにおいても研究されており、９−ニト
ロ−２０（Ｓ）−カンプトセシンはある種の癌に関して臨床試験中である。
【０００３】 日本公開特許出願第５９−５１２８８号は、濃硫酸中でわずかに過剰な濃硝酸
を用いてカンプトセシンを処理することによって、９−ニトロ−カンプトセシン
を製造する１つの方法を提供している。しかしながら、この過程を行なった場合
、医学的用途に用いることのできる９ＮＣ生成物の収率は、約３％から約７％で
ある。さらに、この過程では、不活性異性体である１２−ニトロカンプトセシン
（１２ＮＣ）のような不必要な副産物を９ＮＣ：１２ＮＣ＝約１：３の割合で生
じる。以下の構造式は硝酸と硫酸の使用における反応を示している。
を用いてカンプトセシンを処理することによって、９−ニトロ−カンプトセシン
を製造する１つの方法を提供している。しかしながら、この過程を行なった場合
、医学的用途に用いることのできる９ＮＣ生成物の収率は、約３％から約７％で
ある。さらに、この過程では、不活性異性体である１２−ニトロカンプトセシン
（１２ＮＣ）のような不必要な副産物を９ＮＣ：１２ＮＣ＝約１：３の割合で生
じる。以下の構造式は硝酸と硫酸の使用における反応を示している。
【化１】
【０００４】 不所望な１２ＮＣは都合の悪いことに主要生成物であり、約６０％の収率にも
なる。９ＮＣの収率が低く、副産物が非常に多いので、９ＮＣの分離および精製
工程は時間がかかり、高価で、さらには９ＮＣの収率を減らすことにつながる。
したがって、９ＮＣのより高い収率につながる工程、好ましくは従来の９ＮＣの
製造方法に伴う非常に多くの副産物がない工程が必要とされている。
なる。９ＮＣの収率が低く、副産物が非常に多いので、９ＮＣの分離および精製
工程は時間がかかり、高価で、さらには９ＮＣの収率を減らすことにつながる。
したがって、９ＮＣのより高い収率につながる工程、好ましくは従来の９ＮＣの
製造方法に伴う非常に多くの副産物がない工程が必要とされている。
【０００５】 （発明の概要） 本発明の１つの特徴は、９−ニトロカンプトセシンの調製方法を提供し、好ま
しくは９−ニトロカンプトセシンの収率の向上を提供することである。
しくは９−ニトロカンプトセシンの収率の向上を提供することである。
【０００６】 本発明のさらなる特徴は、９−ニトロカンプトセシンの精製において、改良さ
れた精製過程を提供することである。
れた精製過程を提供することである。
【０００７】 本発明のさらなる特徴および利点は、以下の説明で部分的に記載され、その説
明からある程度明白になるか、本発明の実施によって分かり得る。本発明の目的
および他の利点は、特に本説明および添付の特許請求の範囲で指摘されている構
成要素および組合せを用いることによって、実現および達成されるであろう。
明からある程度明白になるか、本発明の実施によって分かり得る。本発明の目的
および他の利点は、特に本説明および添付の特許請求の範囲で指摘されている構
成要素および組合せを用いることによって、実現および達成されるであろう。
【０００８】 これらおよびその他の利点を達成するために、および本発明の目的にしたがっ
て、本明細書中で具現化し広く記述されているように、本発明は９−ニトロカン
プトセシンの調製方法に関する。本方法には２０−カンプトセシンと少なくとも
１種の無機硝酸塩およびニトロニウムイオンの形成を触媒するのに効果的な酸と
を反応させる工程が含まれる。本反応は９−ニトロカンプトセシンを形成するた
めに、十分な温度と時間をかけて起こる。
て、本明細書中で具現化し広く記述されているように、本発明は９−ニトロカン
プトセシンの調製方法に関する。本方法には２０−カンプトセシンと少なくとも
１種の無機硝酸塩およびニトロニウムイオンの形成を触媒するのに効果的な酸と
を反応させる工程が含まれる。本反応は９−ニトロカンプトセシンを形成するた
めに、十分な温度と時間をかけて起こる。
【０００９】 本発明はまた、好ましくはテトラハイドロフランおよびメチレンクロライドを
含む溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィーで９−ニトロカンプトセシンを精
製する方法に関する。
含む溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィーで９−ニトロカンプトセシンを精
製する方法に関する。
【００１０】 以上に述べた一般的な説明、および以下の詳細な説明はどちらも例示および説
明のためのみであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を提供
することを意図していることが理解されるべきである。
明のためのみであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を提供
することを意図していることが理解されるべきである。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 一般的に、９−ニトロカンプトセシンを製造する方法には２０−カンプトセシ
ンと少なくとも１つの無機硝酸塩および硝酸塩からニトロニウムイオンの形成を
触媒するのに効果のある酸とを反応させることが含まれる。本反応は９−ニトロ
カンプトセシンを形成するために十分な温度と時間をかけて起こる。
ンと少なくとも１つの無機硝酸塩および硝酸塩からニトロニウムイオンの形成を
触媒するのに効果のある酸とを反応させることが含まれる。本反応は９−ニトロ
カンプトセシンを形成するために十分な温度と時間をかけて起こる。
【００１２】 出発材料としては、カンプトセシンは任意の２０−カンプトセシンであっても
よい。好ましくは、２０−カンプトセシンはラセミ体２０−カンプトセシン（つ
まり２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトセシン）または２０（Ｓ）−カンプトセシンであ
る。より好ましくは、２０−カンプトセシンは２０（Ｓ）−カンプトセシンであ
る。カンプトセシンはJingtao Science and Technology Development Co., Beij ing, Chinaのような供給元によって市販されている。任意の純度のカンプトセシ
ンを用いることができるが、好ましくは、該２０−カンプトセシンの純度は約８
５％から約９９％であり、より好ましくは少なくとも９２％である。少なくとも
無機硝酸塩およびニトロニウムイオンの形成を触媒するのに効果がある酸と反応
する２０−カンプトセシンの量は、残存する成分が十分にあれば、いかなる量で
も良い。
よい。好ましくは、２０−カンプトセシンはラセミ体２０−カンプトセシン（つ
まり２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトセシン）または２０（Ｓ）−カンプトセシンであ
る。より好ましくは、２０−カンプトセシンは２０（Ｓ）−カンプトセシンであ
る。カンプトセシンはJingtao Science and Technology Development Co., Beij ing, Chinaのような供給元によって市販されている。任意の純度のカンプトセシ
ンを用いることができるが、好ましくは、該２０−カンプトセシンの純度は約８
５％から約９９％であり、より好ましくは少なくとも９２％である。少なくとも
無機硝酸塩およびニトロニウムイオンの形成を触媒するのに効果がある酸と反応
する２０−カンプトセシンの量は、残存する成分が十分にあれば、いかなる量で
も良い。
【００１３】 無機硝酸塩はニトロニウムイオンを形成できる塩であればどれでも良く、最終
的に該ニトロニウムイオンは、カンプトセシンの９位でニトロ置換基になる。無
機塩の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない
；ＫＮＯ３；ＮＨ４ＮＯ３；ＬｉＮＯ３；ＡｇＮＯ３；ＴｌＮＯ３；ＢｉＯＮＯ ３ ；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏ；Ｃａ（ＮＯ３ ）２４・Ｈ２Ｏ；Ｂａ（ＮＯ３）２；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｍｇ（ＮＯ ３ ）２６・Ｈ２Ｏ；Ｃｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｓｒ（ＮＯ３）２；Ｐｂ（Ｎ
Ｏ３）２；Ａｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｆｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｃｒ（
ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；およびＬａ（ＮＯ３）３６Ｈ２Ｏ。
的に該ニトロニウムイオンは、カンプトセシンの９位でニトロ置換基になる。無
機塩の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない
；ＫＮＯ３；ＮＨ４ＮＯ３；ＬｉＮＯ３；ＡｇＮＯ３；ＴｌＮＯ３；ＢｉＯＮＯ ３ ；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏ；Ｃａ（ＮＯ３ ）２４・Ｈ２Ｏ；Ｂａ（ＮＯ３）２；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｍｇ（ＮＯ ３ ）２６・Ｈ２Ｏ；Ｃｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｓｒ（ＮＯ３）２；Ｐｂ（Ｎ
Ｏ３）２；Ａｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｆｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｃｒ（
ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；およびＬａ（ＮＯ３）３６Ｈ２Ｏ。
【００１４】 本発明の方法によると、少なくとも１つの無機硝酸塩は反応中に用いられる。
１種以上の無機硝酸塩を用いることが可能であるが、例えば、２つもしくは３つ
あるいはそれよりも多い異なる無機硝酸塩を同じ反応中で用いることも可能であ
る。無機硝酸塩のある組合せにより、９−ニトロカンプトセシンの収率パーセン
ト、および１２−ニトロカンプトセシンの収率パーセントに対する９−ニトロカ
ンプトセシンの収率パーセントのより好ましい割合、さらには、より高い総ニト
ロ化パーセント、および／または反応から生じるより低いパーセントの副産物、
についての結果が向上している。
１種以上の無機硝酸塩を用いることが可能であるが、例えば、２つもしくは３つ
あるいはそれよりも多い異なる無機硝酸塩を同じ反応中で用いることも可能であ
る。無機硝酸塩のある組合せにより、９−ニトロカンプトセシンの収率パーセン
ト、および１２−ニトロカンプトセシンの収率パーセントに対する９−ニトロカ
ンプトセシンの収率パーセントのより好ましい割合、さらには、より高い総ニト
ロ化パーセント、および／または反応から生じるより低いパーセントの副産物、
についての結果が向上している。
【００１５】 無機硝酸塩の組み合わせの具体例には以下のものが挙げられるが、これらに限
定されるものではない；ＫＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３ とＴｌＮＯ３；ＫＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＣａ（ＮＯ３） ２ ４・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＢａ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＺｎ（ＮＯ３）２６・
Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＳｒ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３ とＡｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｌｉ
ＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ ２ Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＡｇＮＯ３とＣｒ（ＮＯ３） ３ ９・Ｈ２Ｏ；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ
；Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＮＨ４ＮＯ３とＣ
ｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＣｕ（ＮＯ３）２ ２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＺｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｋ
ＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．
５・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｃｕ（
ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）２Ｈ２ Ｏ；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、ＡｇＮＯ３、Ｃｕ（
ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９
・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３ ）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２ Ｏ；およびＫＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・
Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ。
定されるものではない；ＫＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３ とＴｌＮＯ３；ＫＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＣａ（ＮＯ３） ２ ４・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＢａ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＺｎ（ＮＯ３）２６・
Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＳｒ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３ とＡｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｌｉ
ＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ ２ Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＡｇＮＯ３とＣｒ（ＮＯ３） ３ ９・Ｈ２Ｏ；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ
；Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＮＨ４ＮＯ３とＣ
ｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＣｕ（ＮＯ３）２ ２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＺｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｋ
ＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．
５・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｃｕ（
ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）２Ｈ２ Ｏ；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、ＡｇＮＯ３、Ｃｕ（
ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９
・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３ ）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２ Ｏ；およびＫＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・
Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ。
【００１６】 反応中の無機硝酸塩の存在量（反応に用いるカンプトセシン量と比較して）は
、使用するカンプトセシン量より多く、より好ましくは２０−カンプトセシン存
在量の約２倍から約３倍のモル量である。無機硝酸塩はAldrich Chemical Co., Milwaukee, WIなどの供給元から市販されている。
、使用するカンプトセシン量より多く、より好ましくは２０−カンプトセシン存
在量の約２倍から約３倍のモル量である。無機硝酸塩はAldrich Chemical Co., Milwaukee, WIなどの供給元から市販されている。
【００１７】 本出願の方法で用いられる酸に関して、該酸はニトロニウムイオンを形成する
のを触媒するのに効果がある。酸には濃硫酸、トリフルオロ酢酸、または無水ト
リフルオロ酢酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。「濃」と
いう用語を用いることによって、硫酸は少なくとも約９５％、より好ましくは約
９６％から約９８％濃度であるべきことを意味する。反応に用いる酸の量は、２
０−ＣＰＴ１グラム当たり５０ｍｌから１２０ｍｌの範囲で、より好ましくは２
０−ＣＰＴ１グラム当たり１００ｍｌの量で用いられなければならない。
のを触媒するのに効果がある。酸には濃硫酸、トリフルオロ酢酸、または無水ト
リフルオロ酢酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。「濃」と
いう用語を用いることによって、硫酸は少なくとも約９５％、より好ましくは約
９６％から約９８％濃度であるべきことを意味する。反応に用いる酸の量は、２
０−ＣＰＴ１グラム当たり５０ｍｌから１２０ｍｌの範囲で、より好ましくは２
０−ＣＰＴ１グラム当たり１００ｍｌの量で用いられなければならない。
【００１８】 本明細書の方法を行う上で、一般的には、出発材料は９−ニトロカンプトセシ
ンが形成されるまで、任意の順序で反応容器に加えて混合して良い。出発材料を
反応容器に加える順序は決定的な要素ではないが、例えば磁気撹拌機に備えた反
応容器中に最初に酸を加え、ついでカンプトセシンと無機硝酸塩を加えることが
望ましい。好ましくはその混合物は室温で少なくとも約７２時間、より好ましく
は約７２時間から約９６時間撹拌される。混合物は一旦十分な時間撹拌したら、
過熱を避けるために撹拌している間ある一定量の氷水に加えることができる。そ
の形成された懸濁液はその後、メチレンクロライドのような溶剤によって抽出す
ることができ、抽出物は例えば、硫酸ナトリウムなどで数時間で乾燥することが
できる。
ンが形成されるまで、任意の順序で反応容器に加えて混合して良い。出発材料を
反応容器に加える順序は決定的な要素ではないが、例えば磁気撹拌機に備えた反
応容器中に最初に酸を加え、ついでカンプトセシンと無機硝酸塩を加えることが
望ましい。好ましくはその混合物は室温で少なくとも約７２時間、より好ましく
は約７２時間から約９６時間撹拌される。混合物は一旦十分な時間撹拌したら、
過熱を避けるために撹拌している間ある一定量の氷水に加えることができる。そ
の形成された懸濁液はその後、メチレンクロライドのような溶剤によって抽出す
ることができ、抽出物は例えば、硫酸ナトリウムなどで数時間で乾燥することが
できる。
【００１９】 表１に示すように、反応式はカンプトセシン１を無機硝酸塩でニトロ化するこ
とにより、９−ニトロカンプトセシン４、１２−ニトロカンプトセシン５、およ
び他の副産物を生じることを示している。好ましいニトロ化反応は、より高い総
ニトロ化収率および、より低い副産物パーセント収率だけでなく、９−ニトロカ
ンプトセシン対１２−ニトロカンプトセシンの好ましい比率を達成する。
とにより、９−ニトロカンプトセシン４、１２−ニトロカンプトセシン５、およ
び他の副産物を生じることを示している。好ましいニトロ化反応は、より高い総
ニトロ化収率および、より低い副産物パーセント収率だけでなく、９−ニトロカ
ンプトセシン対１２−ニトロカンプトセシンの好ましい比率を達成する。
【００２０】 表２は濃硫酸中の、一般的な無機塩とカンプトセシンのニトロ化反応の概要を
提供する。この結果から、９−ニトロカンプトセシンの収率、および／または得
られた９−ニトロカンプトセシン対１２−ニトロカンプトセシンの比率を基にし
て、ＴｌＮＯ３とＫＮＯ３は好ましい無機硝酸塩であることが分かり得る。表３
は９−ニトロカンプトセシンを形成するために反応中に用いる、２つの異なる無
機硝酸塩のいくつかの組合せを示すデータである。表３から、ＫＮＯ３／ＴｌＮ
Ｏ３；ＫＮＯ３／Ｚｎ（ＮＯ３）２；およびＫＮＯ３／Ｓｒ（ＮＯ３）２のよう
な組合せが好ましいことが、達成された結果から分かり得る。例えば、ＫＮＯ３ ／ＴｌＮＯ３の組合せは、硝酸カリウムまたは硝酸タリウムをニトロ化剤として
別々に用いる反応から得られる結果と比較した場合、９−ニトロカンプトセシン
：１２−ニトロカンプトセシン＝１：１．４の比率に向上させ、その上２９％と
いうより高収率の９−ニトロカンプトセシンを提供した。また、ＫＮＯ３とＨｇ
（ＮＯ３）２の組合せでは、９−ニトロカンプトセシン：１２−ニトロカンプト
セシン＝１：１．２の比率の向上が見られた。表４はニトロ化剤として用いる３
つ以上の無機硝酸塩を要約し、およびこのような組合せが可能であることを示し
ている。
提供する。この結果から、９−ニトロカンプトセシンの収率、および／または得
られた９−ニトロカンプトセシン対１２−ニトロカンプトセシンの比率を基にし
て、ＴｌＮＯ３とＫＮＯ３は好ましい無機硝酸塩であることが分かり得る。表３
は９−ニトロカンプトセシンを形成するために反応中に用いる、２つの異なる無
機硝酸塩のいくつかの組合せを示すデータである。表３から、ＫＮＯ３／ＴｌＮ
Ｏ３；ＫＮＯ３／Ｚｎ（ＮＯ３）２；およびＫＮＯ３／Ｓｒ（ＮＯ３）２のよう
な組合せが好ましいことが、達成された結果から分かり得る。例えば、ＫＮＯ３ ／ＴｌＮＯ３の組合せは、硝酸カリウムまたは硝酸タリウムをニトロ化剤として
別々に用いる反応から得られる結果と比較した場合、９−ニトロカンプトセシン
：１２−ニトロカンプトセシン＝１：１．４の比率に向上させ、その上２９％と
いうより高収率の９−ニトロカンプトセシンを提供した。また、ＫＮＯ３とＨｇ
（ＮＯ３）２の組合せでは、９−ニトロカンプトセシン：１２−ニトロカンプト
セシン＝１：１．２の比率の向上が見られた。表４はニトロ化剤として用いる３
つ以上の無機硝酸塩を要約し、およびこのような組合せが可能であることを示し
ている。
【００２１】 表５は濃硫酸中の異なった比率の硝酸カリウムと硝酸タリウムの組合せにおけ
るカンプトセシンのニトロ化の結果を要約している。表５から、好ましくは、Ｋ
ＮＯ３／ＴｌＮＯ３が１．４／１．０から１．０／１．５の比率の範囲での無機
硝酸塩の組合せの時、９−ニトロカンプトセシン対１２−ニトロカンプトセシン
の比率が向上するのと同様、より高収率の９−ニトロカンプトセシンが見られる
。より好ましくは、１．３／１．０から１．０／１．０のＫＮＯ３／ＴｌＮＯ３ が用いられる。このような比率の範囲によって、従来の方法であれば最高でも５
±２パーセントであったところを、常に２０±１パーセントの収率の精製９−ニ
トロカンプトセシンが得られ得る。
るカンプトセシンのニトロ化の結果を要約している。表５から、好ましくは、Ｋ
ＮＯ３／ＴｌＮＯ３が１．４／１．０から１．０／１．５の比率の範囲での無機
硝酸塩の組合せの時、９−ニトロカンプトセシン対１２−ニトロカンプトセシン
の比率が向上するのと同様、より高収率の９−ニトロカンプトセシンが見られる
。より好ましくは、１．３／１．０から１．０／１．０のＫＮＯ３／ＴｌＮＯ３ が用いられる。このような比率の範囲によって、従来の方法であれば最高でも５
±２パーセントであったところを、常に２０±１パーセントの収率の精製９−ニ
トロカンプトセシンが得られ得る。
【００２２】 本発明はさらに、以下の実施例によって明らかにされるが、これらは本発明の
単に具体例を示している。
単に具体例を示している。
【００２３】 （実施例） 以下の実施例において、すべてのガラス製品は使用前に最低でも２時間は７０
±１０℃で焼成した。融点は、ＭＥＬ−ＴＥＭＰ融点装置を用いて得ており、無
訂正である。約１０％（w/v）ＣＤＣｌ３溶液中の１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはＪ
ＥＯＬ ＧＸ−２７０ ＷＢ ＮＭＲスペクトロメーターを用いて、２７０．０５ ＭＨｚで得た。化学シフトはｐｐｍ単位（δスケール）で記録し、内部標準とし
てテトラメチルシランを用いた。ＮＭＲデータの記録においては、以下の略字を
用いる：結合定数はヘルツ（Ｊ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）
、ブロードシングル（ｂｓ）、多重項（ｍ）等。質量スペクトルは、１０，００
０の分解能で、ＶＧ ＺＡＢ−ＳＥＱ質量分析計(VG Analytical Co., England) を用いて記録された。クロロホルムやメチレンクロライドのような日常的に用い
る溶剤は、乾燥して新たに蒸留した。カラムクロマトグラフィーに用いるシリカ
ゲル(230-400メッシュ、Aldrich)は、すべての生成物分離に用いた。イーストマ ンクロマグラム(Eastman Chromagram)（ポリエチレン上の蛍光指示薬を含むシリ
カゲル）のシートは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で用いる。ＮＭＲデータ
の記録で用いる番号システムは、表１の構造１に示す。
±１０℃で焼成した。融点は、ＭＥＬ−ＴＥＭＰ融点装置を用いて得ており、無
訂正である。約１０％（w/v）ＣＤＣｌ３溶液中の１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはＪ
ＥＯＬ ＧＸ−２７０ ＷＢ ＮＭＲスペクトロメーターを用いて、２７０．０５ ＭＨｚで得た。化学シフトはｐｐｍ単位（δスケール）で記録し、内部標準とし
てテトラメチルシランを用いた。ＮＭＲデータの記録においては、以下の略字を
用いる：結合定数はヘルツ（Ｊ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）
、ブロードシングル（ｂｓ）、多重項（ｍ）等。質量スペクトルは、１０，００
０の分解能で、ＶＧ ＺＡＢ−ＳＥＱ質量分析計(VG Analytical Co., England) を用いて記録された。クロロホルムやメチレンクロライドのような日常的に用い
る溶剤は、乾燥して新たに蒸留した。カラムクロマトグラフィーに用いるシリカ
ゲル(230-400メッシュ、Aldrich)は、すべての生成物分離に用いた。イーストマ ンクロマグラム(Eastman Chromagram)（ポリエチレン上の蛍光指示薬を含むシリ
カゲル）のシートは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で用いる。ＮＭＲデータ
の記録で用いる番号システムは、表１の構造１に示す。
【００２４】 ２０（Ｓ）―カンプトセシンはJingtao Science and Technology Development Co., Beijing,The People’s Republic of China で購入し、購入物として用い
た。その他の無機硝酸塩は Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI)で購入し、
同様に購入物として用いた。
た。その他の無機硝酸塩は Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI)で購入し、
同様に購入物として用いた。
【００２５】 濃硫酸は９６％のもので、Ｆｉｓｈｅｒから得て、入手物として用いた。
【００２６】 （実施例１） 酢酸中でのカンプトセシンとＫＮＯ３の反応 磁気撹拌機に備えた１００ｍｌ丸底フラスコ中の酢酸３０ｍｌに０．５０ｇ（
０．００１４ｍｏｌ）の２０（Ｓ）−カンプトセシンと０．５０ｇのＫＮＯ３（
０．００５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、撹拌しながら
何度かに分けて５００ｍｌの氷水に注いだ。懸濁液を１回につき２００ｍｌのメ
チレンクロライドで３回にわたって抽出した（２００ｍｌ×３）。組合せた抽出
物を２０ｇの無水硫酸ナトリウムで６時間乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロ
ライドを除いた後、残留物を石油エーテルで４時間還流した。濾過および４時間
の自然乾燥の後、生成物を灰白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ分析では、酢酸中
でのＫＮＯ３によるカンプトセシンのニトロ化の表示は見られなかった。出発カ
ンプトセシンは１００％回収された（表１）。
０．００１４ｍｏｌ）の２０（Ｓ）−カンプトセシンと０．５０ｇのＫＮＯ３（
０．００５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、撹拌しながら
何度かに分けて５００ｍｌの氷水に注いだ。懸濁液を１回につき２００ｍｌのメ
チレンクロライドで３回にわたって抽出した（２００ｍｌ×３）。組合せた抽出
物を２０ｇの無水硫酸ナトリウムで６時間乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロ
ライドを除いた後、残留物を石油エーテルで４時間還流した。濾過および４時間
の自然乾燥の後、生成物を灰白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ分析では、酢酸中
でのＫＮＯ３によるカンプトセシンのニトロ化の表示は見られなかった。出発カ
ンプトセシンは１００％回収された（表１）。
【００２７】 （実施例２） 無水酢酸中でのカンプトセシンとＫＮＯ３の反応 カンプトセシンを実施例１の反応と同様の方法でニトロ化し作成した。反応生
成物のＨＰＬＣ分析において、出発カンプトセシンは１００％回収されたことが
わかった（表１）。
成物のＨＰＬＣ分析において、出発カンプトセシンは１００％回収されたことが
わかった（表１）。
【００２８】 （実施例３） 無水トリフルオロ酢酸中でのカンプトセシンとＫＮＯ３の反応 カンプトセシンを実施例１の反応と同様の方法でニトロ化し作成した。反応混
合物のＨＰＬＣ分析データを表１に示す。
合物のＨＰＬＣ分析データを表１に示す。
【００２９】 （実施例４） 濃硫酸中でのＫＮＯ３を用いるカンプトセシンのニトロ化 カンプトセシン（０．５０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）と硝酸カリウム（０．５
０ｇ、０．００５０ｍｏｌ）を磁気撹拌機に備えた１００ｍｌ丸底フラスコ中の
濃硫酸３０ｍｌに同時に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、その後、撹拌しな
がらゆっくりと５００ｍｌの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を１回につき２００ｍ
ｌのメチレンクロライドで３回抽出した（２００ｍｌ×３）。組合せた抽出物を
無水硫酸ナトリウムで１日乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライドを除き、
残留物を石油エーテルで４時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し
、得られた黄色の粉末を１日自然乾燥した。反応混合物（黄色の粉末）のＨＰＬ
Ｃ分析データを表１に示す。
０ｇ、０．００５０ｍｏｌ）を磁気撹拌機に備えた１００ｍｌ丸底フラスコ中の
濃硫酸３０ｍｌに同時に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、その後、撹拌しな
がらゆっくりと５００ｍｌの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を１回につき２００ｍ
ｌのメチレンクロライドで３回抽出した（２００ｍｌ×３）。組合せた抽出物を
無水硫酸ナトリウムで１日乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライドを除き、
残留物を石油エーテルで４時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し
、得られた黄色の粉末を１日自然乾燥した。反応混合物（黄色の粉末）のＨＰＬ
Ｃ分析データを表１に示す。
【００３０】 （実施例５） 硫酸中での様々な硝酸塩を用いるカンプトセシンのニトロ化 カンプトセシン（０．５０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）と硝酸アンモニウム（０
．５６ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を磁気撹拌機に備えた１００ｍｌ丸底フラスコ
中の濃硫酸２０ｍｌに加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、撹拌し
ながら５００ｍｌの氷水に注ぎ、１回につき２００ｍｌのメチレンクロライドで
３回抽出した（２００ｍｌ×３）。組合せた抽出物を１回につき１００ｍｌの水
で２回洗浄した（１００ｍｌ×２）。この２回の洗浄物を合せ、１回につき１０
０ｍｌのメチレンクロライドで２回抽出した（１００ｍｌ×２）。すべての抽出
物（〜６００ｍｌ＋〜２００ｍｌ）を合せ、４時間乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、２０
ｇ）、その後、９ＮＣ（１９％）、１２ＮＣ（４１％）、未反応カンプトセシン
（２５％）および他の副産物（１５％）を含む、黄色の粉末としての反応粗生成
物を得るために蒸発した。これらすべての反応のＨＰＬＣ分析の結果を表２に示
す。
．５６ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を磁気撹拌機に備えた１００ｍｌ丸底フラスコ
中の濃硫酸２０ｍｌに加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、撹拌し
ながら５００ｍｌの氷水に注ぎ、１回につき２００ｍｌのメチレンクロライドで
３回抽出した（２００ｍｌ×３）。組合せた抽出物を１回につき１００ｍｌの水
で２回洗浄した（１００ｍｌ×２）。この２回の洗浄物を合せ、１回につき１０
０ｍｌのメチレンクロライドで２回抽出した（１００ｍｌ×２）。すべての抽出
物（〜６００ｍｌ＋〜２００ｍｌ）を合せ、４時間乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、２０
ｇ）、その後、９ＮＣ（１９％）、１２ＮＣ（４１％）、未反応カンプトセシン
（２５％）および他の副産物（１５％）を含む、黄色の粉末としての反応粗生成
物を得るために蒸発した。これらすべての反応のＨＰＬＣ分析の結果を表２に示
す。
【００３１】 （実施例６） 硫酸中での２つの異なる硝酸塩の組合せを用いるカンプトセシンのニトロ化 カンプトセシン（４．０ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を２５０ｍｌの３口フラス
コ中の濃硫酸１００ｍｌに加えた。懸濁液をほとんどのカンプトセシンが液体中
に溶けるまで、機械式撹拌機で撹拌した（〜１５分から３０分）。この溶液にＫ
ＮＯ３（２．３２ｇ、０．０２３０ｍｏｌ）およびＣｕ（ＮＯ３）２・２．５Ｈ ２ Ｏ（２．６７ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を同時に加えた。混合物を室温で７２
時間撹拌し、撹拌しながら１５００ｍｌの氷水に注いだ。氷水中の黄色の懸濁液
を１回につき５００ｍｌのメチレンクロライドで４回抽出した（５００ｍｌ×４
）。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで８時間乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
過により取り除いた。回転蒸発機でメチレンクロライドを除いた後、反応粗生成
物を、９ＮＣ（２４％）、１２ＮＣ（５０％）、未反応カンプトセシン（６％）
および他の副産物（２０％）を含む黄色の粉末として得た。これらすべてのニト
ロ化反応のＨＰＬＣ分析の結果を表３に示す。
コ中の濃硫酸１００ｍｌに加えた。懸濁液をほとんどのカンプトセシンが液体中
に溶けるまで、機械式撹拌機で撹拌した（〜１５分から３０分）。この溶液にＫ
ＮＯ３（２．３２ｇ、０．０２３０ｍｏｌ）およびＣｕ（ＮＯ３）２・２．５Ｈ ２ Ｏ（２．６７ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を同時に加えた。混合物を室温で７２
時間撹拌し、撹拌しながら１５００ｍｌの氷水に注いだ。氷水中の黄色の懸濁液
を１回につき５００ｍｌのメチレンクロライドで４回抽出した（５００ｍｌ×４
）。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで８時間乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
過により取り除いた。回転蒸発機でメチレンクロライドを除いた後、反応粗生成
物を、９ＮＣ（２４％）、１２ＮＣ（５０％）、未反応カンプトセシン（６％）
および他の副産物（２０％）を含む黄色の粉末として得た。これらすべてのニト
ロ化反応のＨＰＬＣ分析の結果を表３に示す。
【００３２】 （実施例７） 硫酸中での３つ以上の無機硝酸塩の組合せを用いるカンプトセシンのニトロ化
カンプトセシン（４．０ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を機械式撹拌機に備えた２
５０ｍｌの丸底フラスコ中の濃硫酸１００ｍｌに懸濁した。〜３０分の撹拌の後
（カンプトセシンがほぼ溶解するまで）、ＫＮＯ３（１．１６ｇ、０．０１１５
ｍｏｌ）、ＴｌＮＯ３（３．１０ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）およびＣｕ（ＮＯ３ ）２・２．５Ｈ２Ｏ（２．６７ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）の組合せを同時に加え
た。混合物を室温で７２時間撹拌し、撹拌しながら１５００ｍｌの氷水に注いだ
。黄色の懸濁液を１回につき５００ｍｌのメチレンクロライドで４回抽出した（
５００ｍｌ×４）。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
した。反応粗生成物を９ＮＣ（２５％）、１２ＮＣ（４４％）、未反応カンプト
セシン（１０％）および他の副産物（２１％）を含む黄色の粉末として得た。こ
れらすべてのニトロ化反応のＨＰＬＣ分析の結果を表４に示す。
カンプトセシン（４．０ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を機械式撹拌機に備えた２
５０ｍｌの丸底フラスコ中の濃硫酸１００ｍｌに懸濁した。〜３０分の撹拌の後
（カンプトセシンがほぼ溶解するまで）、ＫＮＯ３（１．１６ｇ、０．０１１５
ｍｏｌ）、ＴｌＮＯ３（３．１０ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）およびＣｕ（ＮＯ３ ）２・２．５Ｈ２Ｏ（２．６７ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）の組合せを同時に加え
た。混合物を室温で７２時間撹拌し、撹拌しながら１５００ｍｌの氷水に注いだ
。黄色の懸濁液を１回につき５００ｍｌのメチレンクロライドで４回抽出した（
５００ｍｌ×４）。合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
した。反応粗生成物を９ＮＣ（２５％）、１２ＮＣ（４４％）、未反応カンプト
セシン（１０％）および他の副産物（２１％）を含む黄色の粉末として得た。こ
れらすべてのニトロ化反応のＨＰＬＣ分析の結果を表４に示す。
【００３３】 （実施例８） 硫酸中での異なった比率のＫＮＯ３およびＴｌＮＯ３の組合せにおけるカンプ
トセシンのニトロ化 カンプトセシン（６．０ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）を機械式撹拌機に備えた２
５０ｍｌの３口フラスコ中の濃硫酸１００ｍｌに加えた。室温で〜３０分の撹拌
の後、ＫＮＯ３（１．７４ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）およびＴｌＮＯ３（４．５
８ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）の組合せを同時に加えた。混合物を室温で７２時間
撹拌し、撹拌しながら１５００ｍｌの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を１回につき
５００ｍｌのメチレンクロライドで４回抽出した（５００ｍｌ×４）。合せた抽
出物を無水硫酸ナトリウムで８時間乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライド
を除いた後、反応粗生成物を、９ＮＣ（２６％）、１２ＮＣ（４９％）、未反応
カンプトセシン（１１％）および他の副産物（１４％）を含む黄色の粉末として
得た。これらすべての反応のＨＰＬＣ分析の結果を表５に示す。
トセシンのニトロ化 カンプトセシン（６．０ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）を機械式撹拌機に備えた２
５０ｍｌの３口フラスコ中の濃硫酸１００ｍｌに加えた。室温で〜３０分の撹拌
の後、ＫＮＯ３（１．７４ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）およびＴｌＮＯ３（４．５
８ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）の組合せを同時に加えた。混合物を室温で７２時間
撹拌し、撹拌しながら１５００ｍｌの氷水に注いだ。黄色の懸濁液を１回につき
５００ｍｌのメチレンクロライドで４回抽出した（５００ｍｌ×４）。合せた抽
出物を無水硫酸ナトリウムで８時間乾燥した。回転蒸発機でメチレンクロライド
を除いた後、反応粗生成物を、９ＮＣ（２６％）、１２ＮＣ（４９％）、未反応
カンプトセシン（１１％）および他の副産物（１４％）を含む黄色の粉末として
得た。これらすべての反応のＨＰＬＣ分析の結果を表５に示す。
【００３４】 （実施例９） 様々な容量の硫酸中でのＫＮＯ３とＴｌＮＯ３の組合せ（比率：１．０／１．
３）を用いるカンプトセシンのニトロ化 表６に示されるように、ＫＮＯ３とＴｌＮＯ３が様々な容量の硫酸で用いられ
ること以外は実施例８の一般的過程に従った。結果もまた表６に示す。
３）を用いるカンプトセシンのニトロ化 表６に示されるように、ＫＮＯ３とＴｌＮＯ３が様々な容量の硫酸で用いられ
ること以外は実施例８の一般的過程に従った。結果もまた表６に示す。
【００３５】 （実施例１０） ９−ニトロカンプトセシンの精製過程 カンプトセシン（４．０ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）を１０００ｍｌの３口フラ
スコ中の濃硫酸３００ｍｌに加えた。〜１５分の撹拌の後、ＫＮＯ３（２．０ｇ
、０．０１９８ｍｏｌ）およびＴｌＮＯ３（５．０ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）を
同時に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、撹拌しながら３５００ｍｌの氷
水に注いだ。黄色の懸濁液を総量３３００ｍｌのメチレンクロライドで３回にわ
たって抽出した（１５００ｍｌ×１、および９００ｍｌ×２）。合せた抽出物を
無水硫酸ナトリウムで８時間乾燥させた。濾過後、溶剤を回転蒸発機で除いた。
残留物をクロマトグラフをして分離した。粗９−ニトロカンプトセシンを純エタ
ノール内で２〜４時間還流した。エタノールで再沈殿することによって得られる
純生成物（９ＮＣ）は輝黄色粉末（融点２６８℃、収率２０％）であった。１Ｈ
ＮＭＲ：１．０５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、Ｃ１９−メチルプロトン）、
１．９２（２Ｈ、ｍ、Ｃ１８−メチレンプロトン）、３．８２（１Ｈ、ｓ、Ｃ２
０−ＯＨ）、５．４０（２Ｈ、ｓ、Ｃ５−メチレンプロトン）、５．５５（２Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝１４．２１Ｈｚ、１４．２１Ｈｚ、Ｃ１７−メチレンプロトン）、
７．７０（１Ｈ、ｓ、Ｃ１４−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、
Ｃ１１−Ｈ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、Ｃ１０−Ｈ）、８．５
５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、Ｃ１２−Ｈ）、９．３６（１Ｈ、ｓ、Ｃ７−
Ｈ）、質量 ｍ／ｅ（相対的強度）：３９３（Ｍ＋，１００％）、３６４（Ｍ− Ｃ２Ｈ５、３５％）、３４９（４８％）、３３４（２５％）、３２０（２５％）
、２９３（３５％）、２７４（８％）、２６２（８％）、２４６（１５％）、２
３４（６％）、２１８（２０％）、２０５（８％）、１９０（９％）、１７７（
５％）、１６４（３％）、１５１（３％）、１３７（５％）、１２３（４％）、
１０９（５％）、９５（５％）、７５（３％）、６０（２３％）；正質量：３９
３．０９６（実測）、３９３．０９６（Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ６に必要）
スコ中の濃硫酸３００ｍｌに加えた。〜１５分の撹拌の後、ＫＮＯ３（２．０ｇ
、０．０１９８ｍｏｌ）およびＴｌＮＯ３（５．０ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）を
同時に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、撹拌しながら３５００ｍｌの氷
水に注いだ。黄色の懸濁液を総量３３００ｍｌのメチレンクロライドで３回にわ
たって抽出した（１５００ｍｌ×１、および９００ｍｌ×２）。合せた抽出物を
無水硫酸ナトリウムで８時間乾燥させた。濾過後、溶剤を回転蒸発機で除いた。
残留物をクロマトグラフをして分離した。粗９−ニトロカンプトセシンを純エタ
ノール内で２〜４時間還流した。エタノールで再沈殿することによって得られる
純生成物（９ＮＣ）は輝黄色粉末（融点２６８℃、収率２０％）であった。１Ｈ
ＮＭＲ：１．０５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、Ｃ１９−メチルプロトン）、
１．９２（２Ｈ、ｍ、Ｃ１８−メチレンプロトン）、３．８２（１Ｈ、ｓ、Ｃ２
０−ＯＨ）、５．４０（２Ｈ、ｓ、Ｃ５−メチレンプロトン）、５．５５（２Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝１４．２１Ｈｚ、１４．２１Ｈｚ、Ｃ１７−メチレンプロトン）、
７．７０（１Ｈ、ｓ、Ｃ１４−Ｈ）、７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、
Ｃ１１−Ｈ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、Ｃ１０−Ｈ）、８．５
５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、Ｃ１２−Ｈ）、９．３６（１Ｈ、ｓ、Ｃ７−
Ｈ）、質量 ｍ／ｅ（相対的強度）：３９３（Ｍ＋，１００％）、３６４（Ｍ− Ｃ２Ｈ５、３５％）、３４９（４８％）、３３４（２５％）、３２０（２５％）
、２９３（３５％）、２７４（８％）、２６２（８％）、２４６（１５％）、２
３４（６％）、２１８（２０％）、２０５（８％）、１９０（９％）、１７７（
５％）、１６４（３％）、１５１（３％）、１３７（５％）、１２３（４％）、
１０９（５％）、９５（５％）、７５（３％）、６０（２３％）；正質量：３９
３．０９６（実測）、３９３．０９６（Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ６に必要）
【００３６】 （実施例１１） ９−ニトロカンプトセシンのＨＰＬＣ純度分析 器具使用：ＨＰＬＣシステムは２つの１１０Ａポンプおよび２ｍｌの注入ループ
を備えたベックマン４２１制御器からなっている。ＵＶ検出器はＳＰＤ−１１０
ＡＶモデル(Shimadzu、Kyoto、Japan)である。ＨＰＬＣ検出器は２２０ｎｍでのＵ
Ｖ吸光度を監視するために設置した。分析に用いる集積ソフトウェアはＥＺＣｈ
ｒｏｍｅ(Shimadzu、Kyoto、Japan)およびＦＬＯ−ＯＮｅ／ｂｅｔａ(Radiomatic Instruments、 Meridian、 CT)である。Ｃ−８ＭｉｃｒｏｓｏｒｂはRainin Instr uments(Woburn、Ma)のものである。ＨＰＬＣ分析：試料の逆相ＨＰＬＣ分析をア セトニトリル−酢酸−水移動相系を用いて行う。分析は室温で、流量は１ｍｌ／
分で行った。アセトニトリル中の９ＮＣの約０．１ｍｇ／ｍｌ濃縮溶液は、溶剤
中に溶解することにより調製した。この溶液を３００μｌ分取し、０．１％酢酸
水溶液７００μｌに加えた。〜１０秒振った後、この溶液１００μｌをカラムに
つながる２ｍｌループに注入し、最初の５分間は移動相として０．１％酢酸およ
び３０％アセトニトリルで７０％にした水でクロマトグラフした。その後、移動
相の勾配をプログラムにしたがって、４分間にわたって１００％までアセトニト
リルを増加させた。完全なＨＰＬＣスペクトルは１５分で得られる。９ＮＣの純
度は２５４ｎｍでのＵＶピーク域を測定し、９ＮＣピークと関連するパーセント
を計算することで決定された。９ＮＣの純度は少なくとも９６％であった。この
ような状態での９−ニトロカンプトセシンの保持時間は、約６．５分である。
を備えたベックマン４２１制御器からなっている。ＵＶ検出器はＳＰＤ−１１０
ＡＶモデル(Shimadzu、Kyoto、Japan)である。ＨＰＬＣ検出器は２２０ｎｍでのＵ
Ｖ吸光度を監視するために設置した。分析に用いる集積ソフトウェアはＥＺＣｈ
ｒｏｍｅ(Shimadzu、Kyoto、Japan)およびＦＬＯ−ＯＮｅ／ｂｅｔａ(Radiomatic Instruments、 Meridian、 CT)である。Ｃ−８ＭｉｃｒｏｓｏｒｂはRainin Instr uments(Woburn、Ma)のものである。ＨＰＬＣ分析：試料の逆相ＨＰＬＣ分析をア セトニトリル−酢酸−水移動相系を用いて行う。分析は室温で、流量は１ｍｌ／
分で行った。アセトニトリル中の９ＮＣの約０．１ｍｇ／ｍｌ濃縮溶液は、溶剤
中に溶解することにより調製した。この溶液を３００μｌ分取し、０．１％酢酸
水溶液７００μｌに加えた。〜１０秒振った後、この溶液１００μｌをカラムに
つながる２ｍｌループに注入し、最初の５分間は移動相として０．１％酢酸およ
び３０％アセトニトリルで７０％にした水でクロマトグラフした。その後、移動
相の勾配をプログラムにしたがって、４分間にわたって１００％までアセトニト
リルを増加させた。完全なＨＰＬＣスペクトルは１５分で得られる。９ＮＣの純
度は２５４ｎｍでのＵＶピーク域を測定し、９ＮＣピークと関連するパーセント
を計算することで決定された。９ＮＣの純度は少なくとも９６％であった。この
ような状態での９−ニトロカンプトセシンの保持時間は、約６．５分である。
【００３７】 （表１） 異なる溶剤ａにおけるＫＮＯ３を用いるカンプトセシンのニトロ化
【化２】
【表１】 ａ．カンプトセシン：０．５ｇ、硝酸カリウム：０．５ｇ、溶剤：３０ｍｌ、反
応時間：２４時間、反応温度：室温。 ｂ．ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸を表す。 ｃ．％ＣＰＴはカンプトセシンの回収率％を表し、ＣＰＴはカンプトセシンを表
す。 ｄ．９ＮＣは９−ニトロカンプトセシンを表し、１２ＮＣは１２−ニトロカンプ
トセシンを表す。
応時間：２４時間、反応温度：室温。 ｂ．ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸を表す。 ｃ．％ＣＰＴはカンプトセシンの回収率％を表し、ＣＰＴはカンプトセシンを表
す。 ｄ．９ＮＣは９−ニトロカンプトセシンを表し、１２ＮＣは１２−ニトロカンプ
トセシンを表す。
【００３８】 （表２） 硫酸ａ中での様々な硝酸塩を用いるカンプトセシンのニトロ化
【化３】
【表２】 ａ．各反応について：カンプトセシン：０．５ｇ（０．００１４ｍｏｌ）、Ｈ２ ＳＯ４：２０ｍｌ、硝酸塩：０．００７０ｍｏｌ、７２時間および室温。
【００３９】 （表３） 硫酸ａ中での２つの異なる硝酸塩の組合せを用いるカンプトセシンのニトロ化
【化４】
【表３】 ａ．各反応について：カンプトセシン：４．０ｇ（０．０１１５ｍｏｌ）、硫酸
：１００ｍｌ、７２時間および室温。 ｂ．Ａ（ＮＯ３）ｍ対Ｂ（ＮＯ３）ｎのモル分率：２．０：１．０ ｃ．Ｋ／ＣｕはＫＮＯ３／Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５Ｈ２Ｏへの対応を表し、他の
組合せにも同様に適応する。
：１００ｍｌ、７２時間および室温。 ｂ．Ａ（ＮＯ３）ｍ対Ｂ（ＮＯ３）ｎのモル分率：２．０：１．０ ｃ．Ｋ／ＣｕはＫＮＯ３／Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５Ｈ２Ｏへの対応を表し、他の
組合せにも同様に適応する。
【００４０】 （表４） 硫酸ａ中での３つ以上の硝酸塩の組合せを用いるカンプトセシンのニトロ化
【化５】
【表４】 ａ．各反応について：カンプトセシン：４．０ｇ（０．０１１５ｍｏｌ）、硫酸
：１００ｍｌ、７２時間および室温。 ｂ．試薬中の１つの組合せにおける全硝酸のモル分率は１：１：１．．．である
。 ｃ．Ｋ／Ｔｌ／ＣｕはＫＮＯ３／ＴＬＮＯ３／Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５Ｈ２Ｏへ
の対応を表し、他の試薬にも同様に適用される。
：１００ｍｌ、７２時間および室温。 ｂ．試薬中の１つの組合せにおける全硝酸のモル分率は１：１：１．．．である
。 ｃ．Ｋ／Ｔｌ／ＣｕはＫＮＯ３／ＴＬＮＯ３／Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５Ｈ２Ｏへ
の対応を表し、他の試薬にも同様に適用される。
【００４１】 （表５） 硫酸ａ中での異なる比率のＫＮＯ３とＴｌＮＯ３の組合せを用いるカンプトセシ
ンのニトロ化
ンのニトロ化
【化６】
【表５】 ａ．各反応について：カンプトセシン：６．０ｇ（０．０１７２ｍｏｌ）、硫酸
：１００ｍｌ、７２時間および室温。
：１００ｍｌ、７２時間および室温。
【００４２】 （表６） ＫＮＯ３とＴｌＮＯ３ ａの組合せを用いるカンプトセシンのニトロ化における濃
硫酸の容量が及ぼす効果
硫酸の容量が及ぼす効果
【化７】
【表６】 ａ．カンプトセシン：４．０ｇ、硝酸カリウム：２．０ｇ、硝酸タリウム：４．
０ｇ、反応時間：７２時間、反応温度：室温。
０ｇ、反応時間：７２時間、反応温度：室温。
【００４３】 以上に述べた一般的な説明、および以下の詳細な説明はどちらも例示および説
明のためのみであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を提供
することを意図していることが理解されるべきである
明のためのみであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を提供
することを意図していることが理解されるべきである
【手続補正書】
【提出日】平成１２年２月２２日（２０００．２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 無機硝酸塩の組み合わせの具体例には以下のものが挙げられるが、これらに限
定されるものではない；ＫＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３ とＴｌＮＯ３；ＫＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＣａ（ＮＯ３） ２ ４・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＢａ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＺｎ（ＮＯ３）２６・
Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＳｒ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３ とＡｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｌｉ
ＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ ２ Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＡｇＮＯ３とＣｒ（ＮＯ３） ３ ９・Ｈ２Ｏ；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ
；Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＮＨ４ＮＯ３とＣ
ｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＣｕ（ＮＯ３）２ ２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＺｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｋ
ＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．
５・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｃｕ（
ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３） ２ Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３） ３ Ｈ ２ Ｏ；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、ＡｇＮＯ３、Ｃｕ
（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３ ９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ ３ ）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ ２ Ｏ；およびＫＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５
・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ。
定されるものではない；ＫＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３ とＴｌＮＯ３；ＫＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＣａ（ＮＯ３） ２ ４・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＢａ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＺｎ（ＮＯ３）２６・
Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＳｒ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３とＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３ とＡｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３とＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｌｉ
ＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ ２ Ｏ；ＬｉＮＯ３とＣｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＡｇＮＯ３とＣｒ（ＮＯ３） ３ ９・Ｈ２Ｏ；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ
；Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＮＨ４ＮＯ３とＣ
ｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＣｕ（ＮＯ３）２ ２．５・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＺｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｋ
ＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＰｂ（ＮＯ３）２；ＫＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．
５・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｃｕ（
ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３） ２ Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３） ３ Ｈ ２ Ｏ；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、ＡｇＮＯ３、Ｃｕ
（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３ ９・Ｈ２Ｏ；ＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ ３ ）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ ２ Ｏ；およびＫＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５
・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月１０日（２０００．５．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ツァオ・チーソン アメリカ合衆国 テキサス州 77546 フ レンズウッド アファームド ウェイ 16123 Ｆターム(参考） 4C086 AA04 CB09 ZB26
Claims (37)
- 【請求項１】 ２０−カンプトセシン（２０−Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）と
、少なくとも１つの無機硝酸塩およびニトロニウムイオンの形成を触媒するのに
効果のある少なくとも１つの酸とを、形成のために、十分な温度と時間で反応さ
せることを含む９−ニトロカンプトセシン（９−Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の
調製方法。 - 【請求項２】 前記２０−カンプトセシンはラセミ体２０−カンプトセシンま
たは２０（Ｓ）−カンプトセシンである請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記２０−カンプトセシンは２０（Ｓ）−カンプトセシンであ
って、前記９−ニトロカンプトセシンは９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトセシ
ンである請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 前記酸は濃硫酸、トリフルオロ酢酸または無水トリフルオロ酢
酸である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 前記酸は濃硫酸である請求項４記載の方法。
- 【請求項６】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３；ＮＨ４ＮＯ３；ＬｉＮＯ３；Ａｇ
ＮＯ３；ＴｌＮＯ３；ＢｉＯＮＯ３；Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ；Ｈｇ（
ＮＯ３）２４・Ｈ２Ｏ；Ｂａ（ＮＯ３）２；Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｍｇ
（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｃｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ；Ｓｒ（ＮＯ３）２；Ｐ
ｂ（ＮＯ３）２；Ａｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｆｅ（ＮＯ３）２９・Ｈ２Ｏ；
Ｃｒ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ；Ｌａ（ＮＯ３）３６Ｈ２Ｏまたはそれらの混合物
である請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 前記無機硝酸塩は少なくとも２つの無機硝酸塩の混合物である
請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３と少なくとも１つの他の無機硝酸塩
を含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ
とを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＴｌＮＯ３とを含有する請求項
７記載の方法。 - 【請求項１１】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２Ｈ２Ｏとを含
有する請求項７記載の方法。 - 【請求項１２】前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＣａ（ＮＯ３）２４・Ｈ２Ｏとを
含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項１３】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＢａ（ＮＯ３）２とを含有する
請求項７記載の方法。 - 【請求項１４】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＺｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏと
を含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項１５】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＳｒ（ＮＯ３）２とを含有する
請求項７記載の方法。 - 【請求項１６】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＰｂ（ＮＯ３）２とを含有する
請求項７記載の方法。 - 【請求項１７】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＡｌ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏと
を含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項１８】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３とＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏと
を含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項１９】 前記無機硝酸塩はＬｉＮＯ３とＨｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏと
を含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項２０】 前記無機硝酸塩はＬｉＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ ２ Ｏとを含有する請求項７記載の方法。
- 【請求項２１】 前記無機硝酸塩はＬｉＮＯ３とＣｏ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ
とを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項２２】 前記無機硝酸塩はＡｇＮＯ３とＣｒ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ
とを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項２３】 前記無機硝酸塩はＣｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ＯとＦｅ（
ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏとを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項２４】 前記無機硝酸塩はＨｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯとＦｅ（ＮＯ３ ）３９・Ｈ２Ｏとを含有する請求項７記載の方法。
- 【請求項２５】 前記無機硝酸塩はＮＨ４ＮＯ３とＣｕ（ＮＯ３）２２．５・
Ｈ２Ｏとを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項２６】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＣｕ（ＮＯ３ ）２２．５・Ｈ２Ｏを含有する請求項７記載の方法。
- 【請求項２７】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＺｎ（ＮＯ３ ）２６・Ｈ２Ｏを含有する請求項７記載の方法。
- 【請求項２８】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、ＴｌＮＯ３およびＰｂ（ＮＯ３ ）２を含有する請求項７記載の方法。
- 【請求項２９】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏとを含有する請求項７記載の方法。
- 【請求項３０】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２ Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯおよびＺｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏを含有する請
求項７記載の方法。 - 【請求項３１】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｃｕ（ＮＯ３）２ ２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏ
を含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項３２】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、ＡｇＮＯ３、Ｃｕ
（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ３） ３ ９・Ｈ２Ｏを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項３３】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、ＬｉＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２ ６・Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２Ｏおよ
びＦｅ（ＮＯ３）３９・Ｈ２Ｏを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項３４】 前記無機硝酸塩はＫＮＯ３、Ｚｎ（ＮＯ３）２６・Ｈ２Ｏ、
Ｃｕ（ＮＯ３）２２．５・Ｈ２Ｏ、Ｈｇ（ＮＯ３）２・Ｈ２ＯおよびＦｅ（ＮＯ ３ ）３９・Ｈ２Ｏを含有する請求項７記載の方法。 - 【請求項３５】 さらにカラムクロマトグラフィーによって９−ニトロカンプ
トセシンを精製する工程を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項３６】 前記カラムクロマトグラフィーはテトラハイドロフランおよ
びメチレンクロライドを含む素成分によって行われる請求項３５記載の方法。 - 【請求項３７】 さらにエタノールからの再沈殿によって９−ニトロカンプト
セシンを精製することを含む請求項１記載の方法。
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