DE69930949T2

DE69930949T2 - Derivate von isosorbid-mononitrat, verwendung als vasodilatormit reduzierter toleranz

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Publication number: DE69930949T2
Application number: DE69930949T
Authority: DE
Inventors: Jose Repolles Moliner; Francisco Pubill Coy; Lydia Cabeza Llorente; Marcel.Li Carbo Banus; Cristina Negrie Rofes; Juan Antonio Cerda Riudavets; Alicia Ferrer Siso; Univ. Alberta Marek W. Edmonton RADOMSKI; Eduardo Salas Perez-Rasilla; Juan Martinez Bonnin
Original assignee: Lacer SA
Current assignee: Lacer SA
Priority date: 1998-10-07
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2019-10-05
Also published as: HUP0103937A3; JP4659214B2; CA2346010A1; WO2000020420A1; IL142391A; US20010051735A1; EE04374B1; GB2359810A; IS2312B; CZ20011257A3; YU25201A; NZ510855A; OA11661A; ES2257871T3; PA8483901A1; CA2346010C; US20030225134A1; GEP20043162B; HUP0103937A2; ATE323707T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG:
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Isosorbidmononitrat, die eine potente Gefässerweiterungsaktivität und gleichzeitig eine deutlich verringerte Toleranz aufweisen.
STAND DER TECHNIK:
Die als nitrierte organische Verbindungen allgemein bekannten Salpetersäureester organischer Verbindungen sind bekannt und werden als Gefässerweiterungsmittel verwendet. Unter diesen ist die Nützlichkeit von mono- und dinitriertem Isosorbid gut bekannt, und es sind ferner Verbindungen mit Gefäss- und Koronaraktivitäten auf Basis von Substitutionsreaktionen der freien Hydroxygruppe von Isosorbidmononitrat beschrieben worden. Beispielsweise sind in US-A-4 891 373 entsprechende Aminopropanolderivate mit den Formeln:
zur Behandlung von Angina pectoris sowie von systemischem und Lungenüberdruck beschrieben.
In US-A-5 665 766 ist das Isosorbid-5-mononitrat-2-acetylsalicylat der Formel:
sowie seine Plättchen-Anti-Aggregieraktivität beschrieben.
Eines der grundsätzlichen Probleme der oben genannten nitrierten organischen Verbindungen beruht auf der Tatsache, dass diese ziemlich empfindlich bezüglich dem als Tachyphylaxie oder Toleranz bekannten Phänomen sind, und zwar dahingehend, dass deren Wirkung auf den Organismus im Laufe einer längeren Behandlung absinkt, wodurch es erforderlich wird, die verabreichten Dosismengen in abgestufter Weise zu erhöhen oder andererseits eine pharmakologische Auswaschung durchzuführen.
Es ist auch bekannt, dass ein Weg zur Verringerung der Toleranz nitrierter organischer Verbindungen darin besteht, eine Thiolgruppe in das Molekül einzuführen, z.B. durch Anwendung schwefelhaltiger Aminosäuren. EP-B-0 362 575 beschreibt nitrierte organische Verbindungen mit eingeführten Cystein- und, hauptsächlich, Methioninmolekülen.
WO-A-92/04337 beschreibt organische nitrierte Derivate des Thiazolidinrings mit Gefässerweiterungsaktivität und verminderter Toleranz.
In WO-A-93/03037 ist eine enorm grosse Anzahl unterschiedlicher nitrierter organischer Gefässerweiterungsverbindungen mit verminderter Toleranz beschrieben, die hoch variable Strukturen aufweisen. Unter diesen sind generisch, d.h., ohne ein einzelnes spezifisches Produkt zu benennen oder zu beschreiben, Derivate von Isosorbidmononitrat gemäss folgender Struktur enthalten:
worin R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe usw. darstellt.
EP 0 290 885 offenbart Isosorbid-2- und -5-mononitratester mit aliphatischen, Aryl- oder Zimtsäuren oder -disäuren oder mit Alkylcarbonyloxysubstituenten und ihre Verwendung in der kardiovaskulären Therapie, wobei diese Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
Die in den oben genannten Dokumenten beschriebenen nitrierten organischen Verbindungen lösen in sich selbst die Probleme nicht, die sich bezüglich der Toleranz der nitrierten organischen Verbindungen ergeben, weil sie immer noch Probleme bezüglich einer niedrigen Gefässerweiterungsaktivität, hoher Toleranz usw. aufweisen. Daher ist es nach wie vor notwendig, neue nitrierte organische Verbindungen zu entwickeln, die eine hohe Gefässerweiterungsaktivität kombiniert mit einem verringerteren Toleranzniveau aufweisen, das nachhaltig aufrecht erhalten bleibt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
Ein Gegenstand der Erfindung ist ein neuer Typ von Verbindungen von Derivaten des Isosorbidmononitrats, die dazu befähigt sind, einen potenten Gefässerweiterungseffekt zu ergeben, und gleichzeitig einen kleinen oder keinen Toleranzeffekt zu zeigen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der neuen Derivate von Isosorbidmononitrat zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit Fehlfunktionen des Kreislaufsystems, insbesondere auf der Ebene des Koronarsystems.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
Die neuen Derivate von Isosorbidmononitrat und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, die Gegenstand der Erfindung sind, weisen die folgende allgemeine Formel (2) auf:
worin A und B, jeweils, eine der Gruppen darstellen:
worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, und R bedeutet: eine gegebenenfalls substituierte C_1-4-Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder die Gruppe sind:
worin R¹ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe, Arylgruppe oder Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert, ist.
Dies alles gilt mit der Massgabe, dass:

(a) eine der Gruppen A oder B immer, aber niemals beide gleichzeitig -ONO₂ sind,
(b) wenn Z ein Schwefelatom ist, R eine C_1-4-Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe, gegebenenfalls substituiert, ist, und
(c) wenn Z ein Sauerstoffatom ist, R die Gruppe ist:
worin R¹ die oben angegebenen Gruppen darstellt.

Bei den neuen Derivaten der Erfindung ist es bevorzugt, dass, wenn Z ein Schwefelatom ist, R eine kurzkettige C_1-4-Alkylgruppe ist, und dass, wenn Z ein Sauerstoffatom ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige C_1-4-Alkylgruppe ist. Noch bevorzugter ist, bezüglich der oben dargelegten Kriterien, B die -ONO₂-Gruppe, d.h. diejenigen Verbindungen, in denen der Nitratester an Position 5 im ringgeformten System des Isosorbids vorliegt.
Die oben genannten bevorzugten Verbindungen sollen in keiner Weise den Bereich des Gegenstands der vorliegenden Erfindung einschränken.
Falls R¹ Wasserstoff ist, können die Verbindungen der Erfindung als eines ihrer beiden Tautomeren dargestellt werden:
und beide tautomere Strukturen sind in den Gegenstand der Erfindung eingeschlossen.
Beispiele spezifischer Verbindungen innerhalb des Erfindungsgegenstandes können die folgenden sein: Isosorbid-2-(2'-ethylthio)nikotinat-5-mononitrat der Formel:
Isosorbid-5-(2'-ethylthio)nikotinat-2-mononitrat der Formel:
Isosorbid-2-(2'-mercapto)nikotinat-5-mononitrat der Formel:
Isosorbid-5-(2'-mercapto)nikotinat-2-mononitrat der Formel
2-Acetylmercaptoisosorbid-5-mononitrat der Formel:
Isosorbid-2-(2'-methylthio)nikotinat-5-mononitrat der Formel:
Isosorbid-5-(2'-methylthio)nikotinat-2-mononitrat der Formel:
sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen, insbesondere deren Hydrochloride.
Die Verbindung (1) und ihr Hydrochlorid und die Verbindung (5) sind besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind mit Veresterungsverfahren unter Anwendung bekannter oder verfügbarer Ausgangsprodukte erhältlich, welche in der grundsätzlichen organischen chemischen Literatur beschrieben sind, die dem Fachmann bekannt ist, z.B. in den Veröffentlichungen von Chemical Abstract Service, der Beilstein Enzyklopädie organischer Produkte oder in jeder weiteren geeigneten in Universitätsbibliotheken verfügbaren Veröffentlichung.
Ist Z beispielsweise ein Sauerstoffatom, sind die Verbindungen aus Isosorbid oder dem entsprechenden Isosorbidmononitrat über eine Vereste rungsreaktion dieser Verbindungen mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem aktivierten Derivat davon, z.B. einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einem aktiven Ester usw., erhältlich. Ist das Ausgangsprodukt Isosorbid, muss eine weitere Endstufe zur Nitrierung der freien Hydroxygruppe des Isosorbids durchgeführt werden, was sich allerdings erübrigt, wenn von einem der Isosorbidmononitrate mit der Nitratgruppe in Position 5 oder 2 der ringgeformten Struktur der genannten Verbindung ausgegangen wird.
Ist R¹ Wasserstoff, weisen diese Verbindungen eine Thiolgruppe auf, die unbeabsichtigt zur Erzeugung von Dischwefeldimeren oxidiert werden kann. In diesem Fall können die Dimere durch Reaktion mit Triphenylphosphin in Wasser in die entsprechenden Monomeren zurückgeführt werden, wie in R. Humphrey (1964), Analytical Chem, 36, 1812, und L.E. Overman (1974), Synthesis, 59, beschrieben.
Ist Z ein Schwefelatom, verhält sich die Situation sehr ähnlich, weil es ausreicht, von der entsprechenden Thiocarbonsäure anstatt der oben genannten Carbonsäure auszugehen und für den Fachmann gut bekannte Verfahren zur Bildung der Thioesterbindung anzuwenden. Beinhaltet andererseits eine der Reaktionen die Epimerisierung am chiralen Zentrum, kann als Ausgangsverbindung das entsprechende Enantiomer des Isosorbids, z.B. das Isomannid, eingesetzt werden.
Die durchgeführten Tests belegen, dass die neuen Isosorbidmononitratderivate der Erfindung eine Gefässerweiterungsaktivität zeigen, die mit der des Isosorbidmononitrats selbst zumindest vergleichbar und in einigen Fällen diesem sogar hoch überlegen sind. Ferner manifestieren sie eine signifikant geringere Toleranz verglichen mit derjenigen der genannten Verbindung, und in einigen Fällen nähert sich diese praktisch Null.
Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen in sehr effizienter Weise zur Herstellung eines Medikaments mit Gefässerweiterungswirkung zur Behandlung von Fehlfunktionen des Kreislaufsystems, insbesondere auf kardiovaskularem und koronarem Niveau, verwendet werden.
Demzufolge können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze durch Anwendung herkömmlicher pharmazeutischer Verfahrensweisen zur Herstellung von Medikamenten eingesetzt werden, die dann auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden können.
Beispielsweise können sie oral in Form pharmazeutischer Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Sirupprodukten und Suspensionen, und parenteral in Form von Lösungen oder Emulsionen usw. verabreicht werden. Sie können auch topisch in Form von Cremeprodukten, Pomaden, Balsamprodukten usw. und transdermal, z.B. durch Anwendung von Pflastern oder Bandagen, verabreicht werden. Sie können auch direkt im Rektum als Suppositorien angewandt werden. Die Zubereitungen können physiologisch geeignete Träger, Exzipienten, Aktivatoren, Chelatbildungsmittel, Stabilisatoren usw. enthalten. Im Fall von Injektionen können physiologisch zulässige Puffer, Solubilisierungsmittel oder Isotonika eingebracht werden. Die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von den spezifischen Symptomen, dem Alter, dem Körpergewicht des Patienten, der spezifischen Verabreichungsart usw. schwanken, und eine tägliche Normaldosis für einen Erwachsenen kann 1 bis 500 mg ausmachen, die als nur eine Dosis oder aufgetrennt in mehrere Dosismengen am Tag verabreicht werden kann.
In den hierin enthaltenen Arbeitsbeispielen (siehe unten) werden geeignete Verfahren im Detail beschrieben, um verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Bezüglich dieser Beispiele liegt es im allgemeinen Fachwissen des Fachmanns, die hier nicht explizit als Beispiele hergestellten Verbindungen oder geeignete Modifikationen der hier angegebenen Arbeitsbeispiele zu erhalten.
Daher sollen die hier angegebenen Arbeitsbeispiele den Rahmen der Erfindung nicht einschränken, sondern sie dienen lediglich als zusätzliche detaillierte Erläuterung, die den Fachmann zu einem tieferen Verständnis der Erfindung führt.
BEISPIELE
Die in den folgenden Beispielen erhaltenen Verbindungen werden durch ihre Daten der Infrarotspektroskopie (IR) und/oder der Kernmagnetischen Resonanzspektroskopie von Protonen (¹H-NMR) und von Kohlenstoff-13 (¹³C-NMR) identifiziert.
Die IR-Spektren sind in einem mit CHCl₃ eingedampften Film oder in einer KBr-Tablette in einem Perkin-Elmer FTIR-Modell 1700-Gerät aufgenommen worden. Die Positionen der signifikantesten Peaks sind in cm^–1 angegeben.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren sind mit einem Varian Gemini-200-Gerät aufgenommen worden.
In den Spektren von ¹H-NMR sind die Arbeitsfrequenz und das Lösungsmittel angegeben, die zur Aufnahme des Spektrums angewandt wurden. Die Position des Signals ist in δ (ppm) angegeben, unter Heranziehen des Signals der Protonen des Lösungsmittels als Referenz. Die Referenzwerte sind 7,24 ppm für das deuterierte Chloroform und 2,49 ppm für das deuterierte Dimethylsulfoxid. In den Klammern sind die Zahlen der Protonen angegeben, die jedem Signal entsprechen, gemessen durch elektronische Integration, und der Signaltyp ist mit den folgenden Abkürzungen angegeben: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), dd (Doppeldublett), sb (breites Signal), sc (komplexes Signal), d.e. D₂O (verschwindet während der Aufnahme des Spektrums nach Zugabe von einigen Tropfen Deuterium-Wasser).
In den Spektren von ¹³C-NMR sind die Arbeitsfrequenz und das Lösungsmittel in jedem Spektrum angegeben. Die Position der Signale ist in δ (ppm) angegeben, unter Heranziehen des Signals der Protonen des Lösungsmittels als Referenz. Die Referenzwerte sind 77,00 ppm für das deuterierte Chloroform und 39,50 ppm für das Deuterium-Dimethylsulfoxid.
Ferner sind magnetische Kernresonanzversuche mit dem Test von gebundenen Protonen (Attached Proton Test (APT)) durchgeführt worden.
Im experimentellen Teil der Beispiele wurden folgende Abkürzungen verwendet:

AcOEt: Ethylacetat
DMSO-d₆: Dimethylsulfoxid-Hexadeuterium
EtOEt: Diethylether

EEISPIEL 1 Erhalt von Isosorbid-2-(2'-ethylthio)nikotinat-5-mononitrat-Hydrochlorid (1):
Stufe 1:
In einem 50 ml-Glaskolben mit Rückflusskühler mit CaCl₂-Röhrchen und Magnetrührer werden 4,25 g (23,2 mMol) 2-Ethylthionikotinsäure in 20 ml Thionylchlorid (1,64 g/ml; 275,6 mMol) gelöst. Die Reaktionsmischung wird für 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird die Mischung abgekühlt, und es wird überschüssiges Thionylchlorid unter reduziertem Druck entfernt, wobei Toluol in Portionen zugegeben wird. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 4,67 g eines festen gelblichen Produkts, das dem Säurechlorid von Interesse entspricht, erhalten. Ausbeute: 100%.
Stufe 2:
In einem 50 ml-Glaskolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler werden 4,67 g (23,2 mMol) des in obiger Stufe erhaltenen Säurechlorids unter einer Ar-Atmosphäre in 25 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 4,44 g (23,2 mMol) Isosorbid-5-mononitrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einer Ar-Atmosphäre 19 Stunden lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml CHCl₃ gelöst und gewaschen: zuerst mit 50 ml Wasser, dann mit 50 ml wässriger Lösung 5%-iger HCl und noch einmal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wird. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 7,25 g des Produkts von Interesse erhalten. Ausbeute 88%
Stufe 3:
In einem 250 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler mit CaCl₂-Röhrchen, Magnetrührer und Tropftrichter mit Druckausgleich werden 6,0 g (16,85 mMol) des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts in 150 ml EtOEt gelöst. Die Lösung wird bei Rautemperatur gerührt, und es werden 30 ml EtOEt-Lösung, gesättigt mit HCl (vorab hergestellt durch Einleiten von HCl-Gas direkt in den EtOEt bis zur Sättigung), zugetropft, wodurch ein weisser Feststoffniederschlag entsteht. Der Feststoff wird filtriert und mit einem Überschuss von EtOEt gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. 6,55 g des Produkts von Interesse werden erhalten. Ausbeute: 99%.
¹-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 10,26 (1H, s, d.e. D₂O, HCl), 8,60 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz, CH_ar), 8,20 (1H, dd, J=7,7 Hz, J=2 Hz, CH_ar), 7,22 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CH_ar), 5,63 (1H, sc, CH-ONO₂), 5,30 (1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5,05 (1H, t, J=5,5 Hz, CH), 4,65 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4,20-3,80 (4H, sc, CH₂), 3,17 (2H, q, J=7,6 Hz, CH₂-S), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz, CH₃)
¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): 164,06 (C=O), 161,34 (C_ar-COO), 152,88 (Ch_ar), 139,63(CH_ar), 122,48 (C_ar-S), 119,13 (CH_ar), 86,19 (CH-ONO₂), 82,64 (CH), 81,78 (CH), 78,10 (CH-O-CO), 72,90 (CH₂), 69,33 (CH₂), 23,84 (CH₂-S), 14,31 (CH₃)
BEISPIEL 2 Erhalt von Isosorbid-5-(2'-ethylthio)nikotinat-2-mononitrat-Hydrochlorid (2):
Stufe 1:
Das gleiche Verfahren wie in Stufe 2 von Beispiel 1 wird angewandt, wobei als Ausgangsprodukt das Isosorbid-2-mononitrat eingesetzt wird. Das Produkt von Interesse wird mit einer chemischen Ausbeute von 88% erhalten.
Stufe 2:
In einem 500 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler mit CaCl₂-Röhrchen, Magnetrührer und Tropftrichter mit Druckausgleich werden 7,0 g (19,66 mMol) des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts in einer Mischung aus 200 ml EtOEt + 100 ml CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, und es werden 30 ml EtOEt-Lösung, gesättigt mit HCl (Lösung, vorab hergestellt durch Einleiten von HCl-Gas direkt in den EtOEt bis zur Sättigung), zugetropft, wodurch ein weisser Feststoffniederschlag entsteht. Der Feststoff wird filtriert und mit einem Überschuss von EtOEt gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. 7,05 g des Produkts von Interesse werden erhalten. Ausbeute: 91%
¹H-NMR (200 MMHz, DMSO-d₆): 8,63 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz, CH_ar), 8,33 (1H, sb, d.e. D₂O, HCl), 8,23 (1H, dd, J=8 Hz, J=1,8 Hz, Ch_ar), 7,24 (1H, dd, J=3Hz, J=7,8 Hz, Ch_ar), 5,44 (1H, d, J=3,2 Hz, CH-O-CO), 5,33 (1H, sc, CHONO₂), 4,91 (1H, t, J=5,6 Hz, CH), 4,67 (1H, d, J=5,4 Hz, CH), 4,20-3,80 (4H, sc, CH₂), 3,08 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂-S), 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃)
¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): 163,74 (C=O), 161,53 (C_ar-COO), 152,77 (CH_ar), 139,24 (CH_ar), 122,05 (C_ar-S), 119,01 (CH_ar), 86,65 (CH-ONO₂), 84,13 (CH), 80,79 (CH), 74,48 (CH-O-CO), 70,78 (CH₂-O), 70,70 (CH₂-O), 23,67 (CH₂), 14,14 (CH₃)
BEISPIEL 3 Erhalt von Isosorbid-2-(2'-mercapto)nikotinat-5-mononitrat (3)
Stufe 1:
In einem 100 ml-Glaskolben mit Rückflusskühler mit CaCl₂-Röhrchen und Magnetrührer werden 3,0 g (19,35 mMol) 2 Mercaptonikotinsäure in 30 ml Thionylchlorid (1,64 g/ml; 413,4 mMol) suspendiert. Die Mischung wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei sich der Feststoff auflöst. Die Mischung wird abgekühlt und das überschüssige Thionylchorid unter reduziertem Druck entfernt, wobei Toluol in Portionen zugegeben wird. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 3,35 g eines gelblich-orangenen Feststoffs, der dem Säurechlorid von Interesse entspricht, erhalten. Ausbeute: 100
Stufe 2:
In einem 250 ml-Glaskolben mit Rückflusskühler und Magnetrührer werden 3,0 g (17,29 mMol) des in der vorherigen Stufe erhaltenen Säurechlorids unter einer Ar-Atmosphhäre in 75 ml Pyridin suspendiert. Die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 3,30 g (17,29 mMol) Isosorbid-5-mononitrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einer Ar-Atmosphäre 19 Stunden lang gerührt, während denen sich die Mischung dunkel färbt. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 250 ml CHCl₃ gelöst und gewaschen: zuerst mit 250 ml Wasser und dann mit 250 ml wässriger Lösung 5%-iger HCl und noch einmal mit 250 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wird. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 5,45 g gelber Feststoff erhalten, der in Isopropanol umkristallisiert wird, um 4,83 g weissen Feststoff zu erhalten, der in saurem Medium 20 Minuten lang mit Triphenylphosphin (1 : 1,25 mol/mol) in Methanol, enthaltend 10% Wasser, behandelt wird. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Niederschlag wird in AcOEt gelöst, worauf die Lösung mit etwas Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, worauf das Produkt von Interesse mit präparativer Chromatografie gewonnen wird. Ausbeute: 35,7%
¹H-NMR (200 MHz, Cd₃COCd₃): 7,90 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=1,6 Hz, CH_ar), 7,70 (1H, dd, J=7,2 Hz, J=1,6 Hz, CH_ar), 6,97 (1H, dd, J=6,4 Hz, J=7,2 Hz, CH_ar), 5,63-5,55 (1H, sc, CH-ONO₂), 5,38 (1H, d, J=3,4 Hz, CH-O-CO), 5,09 (1H, t, J=5,1 Hz, CH), 4,75 (1H, d, J=4,8 Hz, CH), 4,20-3,85 (4H, sc, CH₂)
IR (p.KBr): 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281, 1095
BEISPIEL 4 Erhalt von Isosorbid-5-(2'-marcapto)nikotinat-2-mononitrat (4):
In einem 250 ml Glaskolben mit Rückflusskühler und Magnetrührer werden 3,0 g (17,29 mMol) des in Stufe 1 von Beispiel 3 erhaltenen Säurechlorids unter einer Ar-Atmosphäre in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 25 ml CHCl₃ suspendiert. Die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 3,30 g (17,29 mMol) Isosorbid-2-mononitrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einer Ar-Atmosphäre 19 Stunden lang gerührt, während denen sich die Mischung dunkel färbt. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 300 ml CHCl₃ gelöst und gewaschen zuerst mit 300 ml Wasser und dann mit 300 ml wässriger Lösung 5%-iger HCl und noch einmal mit 300 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 5,10 g eines weiss-gelblichen Feststoffs erhalten, der in Isopropanol umkristallisiert wird, um 4,55 g eines weissen Feststoffs zu erhalten, der in einem sauren Medium 20 Minuten lang mit Triphenylphosphin (1 : 1,25 mol/mol) in Methanol, enthaltend 10% Wasser, behandelt wird. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in AcOEt gelöst, und das Lösungsmittel wird mit etwas Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, worauf das Produkt von Interesse durch präparative Chromatografie gewonnen wird. Ausbeute: 37,6%.
¹H-NMR (200 MHz, Cd₃COCd₃) = 7,98 (1H, dd, J=4,2 Hz, J=1,0 Hz, CH_ar), 7,76 (1H, dd, J=4,9 Hz, J=1,0 Hz, CH_ar), 7,34 (1H, dd, J=4,5 Hz, J=4,8 Hz, CH_ar), 5,50–5,35 (2H, sc, CH-ONO₂+CH-O-CO), 5,02 (1H, t, J=3,7 Hz, CH), 4,74 (1H, d, J=3,4 Hz, CH), 4,20-3,90 (4H, sc, CH₂)
IR: (p.KBr): 3395, 2876, 1727, 1653, 1631, 1593, 1291, 1276
BEISPIEL 5 Erhalt von 2-Acetylmercaptoisosorbid-5-mononitrat (5):
Stufe 1:
In einem 1 l-Glaskolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter mit Druckausgleich und Magnetrührer werden 60 g (411 mMol) Isomannid, 88 g (461 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid, 296 ml CCl₄, 33 ml CH₂Cl₂ und 247 ml H₂O vermischt. Unter einer Ar-Atmosphäre wird eine Lösung von 29,9 g (453 mMol) 85%-iger KOH zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 5°C gehalten wird. Die Zeit des Zutropfens beträgt 1 Stunde 20 Minuten. Die sich ergebende Mischung wird 7 Stunden bei 5°C gerührt. Der Feststoff wird filtriert und mit 2 × 125 ml-Anteilen H₂O gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Der erhaltene Feststoff wird aus 1.200 ml CCl₄ umkristallisiert und im Heissen filtriert, und das Filtrat wird zum Abkühlen stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und gewaschen, um 54,5 g einer Fraktion A des Produkts von Interesse aus Isomannidmonotosylat zu ergeben.
Der bei der Filtration erhaltene Feststoff wird aus 1.000 ml CCl₄ umkristallisiert, und es werden 29,5 g Fraktion B des Produkts von Interesse erhalten.
Stufe 2:
In einem 500 ml-Glaskolben mit Rückflusskühler und Magnetrührer werden 22,7 g (76 mMol) Isomannidmonotosylat und 13,0 g (113 mMol) Kaliumthioacetat in 113 ml n-Butanol vermischt. Unter einer Ar-Atmosphäre wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und mit 200 ml Ethanol gewaschen, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck entfernt. 20 g eines Feststoffs werden erhalten.
Eine Dünnschichtchromatografie-Analyse mit einer unabhängigen Probe zeigt, dass das Produkt von Interesse keinen Hauptteil des Rohprodukts darstellt.
Das erhaltene Rohprodukt wird mit 300 ml n-Butanol und 40 ml Thioessigsäure behandelt und 1 Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und über eine SiO₂-Schicht filtriert. Die Lösungsmittel des Filtrats werden unter reduziertem Druck verdampft, und es wird ein Rohprodukt erhalten, das einer Flashchromatografie unterzogen wird.
Für die chromatografische Trennung wird eine Mischung aus CHCl₃/AcOEt = 4 : 1 als Eluierungsmittel angewandt. Eine Fraktion von 4,14 g 2-Acetylmercaptoisosorbid wird erhalten, die hinreichend sauber ist, um in der anschliessenden Synthesestufe eingesetzt zu werden. Verschiedene Fraktionen des Produkts von Interesse werden mit ziemlich vielen Verunreinigungen erhalten. Diese letzten Fraktionen werden einer Umkehrphasen-Präparativchromatografie zur Reinigung des erwünschten Produkts unterzogen.
Stufe 3:
Eine Nitriermischung wird hergestellt, indem man langsam und sorgfältig 2,4 ml 60%-ige HNO₃ zu einer Mischung aus 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure gibt. Die Mischung wird bei 0°C hergestellt.
In einem 100 ml-Glaskolben mit Rückflusskühler und Magnetrührer werden 2,51 g (12,3 mMol) des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts bei 0°C in 14,5 ml Essigsäure gelöst, und es wird nach einer Weile Rühren die vorab hergestellte Nitriermischung 20 Minuten lang zugetropft, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Das Rohprodukt wird auf 200 ml Wasser gegossen, und die entstandene Mischung wird mit 3 × 200 ml-Anteilen AcOEt extrahiert. Jeder der 3 Anteile wird separat mit 2 × 220 ml-Anteilen einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und 200 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck entfernt. 2,4 g eines Rohprodukts werden erhalten, die einer Flashchromatografie mit einer Mischung aus CHCl₃/AcOEt = 25 : 1 als Eluierungsmittel unterzogen werden. 2,08 g Produkt von Interesse werden erhalten. Ausbeute: 68%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): 5,36-5,24 (1H, sc, CH-ONO₂), 4,90-4,80 (1H, sc, CH), 4,44-4,37 (1H, sc, CH), 4,22-4,10 (1H, sc, CH), 4,10-3,98 (2H, sc, CH₂), 3,92-3,78 (2H, sc, CH₂), 2,33 (3H, s, CH₃)
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃): 194,48 (C=O), 86,50 (CH-ONO₂), 81,44 (CH), 81,22 (CH), 78,48 (CH₂), 69,25 (CH₂), 45,92 (CH-S), 30,48 (CH₃)
IR(cm^–1): 3000–2800, 1700, 1650, 1630, 1280, 1080, 960
BEISPIEL 6 Erhalt von Isosorbid-2-(2'-methylthio)nikotinat-5-mononitrat (6):
In einem 50 ml-Glaskolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler werden 2,00 g (10,7 mMol) 2-Methylthionikotinsäurechlorid unter einer Ar-Atmosphäre in 12 ml Pyridin suspendiert. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 2,04 g (10,7 mMol) Isosorbid-5-mononitrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einer Ar-Atmopshäre 15 Stunden lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml CHCl₃ aufgelöst und gewaschen: zuerst mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml wässriger Lösung 5%-iger HCl und noch einmal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 2,80 g des Produkts von Interesse erhalten. Ausbeute: 77%
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 8,68 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz, CH_ar), 8,22 (1H, dd, J=7,7 Hz, J=2 Hz, CH_ar), 7,26 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CH_ar), 5,54 (1H, td, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO₂), 5,34 (1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5,06 (1H, t, J=5,5 Hz, CH), 4,58 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4,18–3,82 (4H, sc, CH₂), 2,45 (3H, s, CH₃-S)
¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): 163,91 (C==), 161,64 (C_ar-COO), 152,80 (CH_ar), 139,27 (CH_ar), 122,20 (C_ar-S), 118,83 (CH_ar), 85,97 (CH-ONO₂), 82,41 (CH), 81,53 (CH), 77,87 (CH-O-CO), 72,67 (CH₂), 69,07 (CH₂), 13,34 (CH₃)
BEISPIEL 7 Erhalt von Isosorbid-5-(2'-methylthio)nikotinat-2-mononitrat (7):
In einem 50 ml-Glaskolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler werden 2,00 g (10,7 mMol) 2-Methylthionikotinsäurechlorid unter einer Ar-Atmosphäre in 12 ml Pyridin suspendiert. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, und es werden 2,04 g (10,7 mMol) Isosorbid-2-mononitrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einer Ar-Atmosphäre 15 Stunden lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml CHCl₃ gelöst und gewaschen: zuerst mit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml wässriger Lösung 5%-iger HCl und noch einmal mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Nach Trocknung unter reduziertem Druck werden 2,75 g des Produkts von Interesse erhalten.
Ausbeute: 75% ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 8,90 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz, CA_ar), 8,27 (1H, dd, J=7,7 Hz, J=2 Hz, CH_ar), 7,27 (1H, dd, J=3 Hz, J=7,8 Hz, CH_ar), 5,42–5,31 (1H, sc, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO₂), 5,60 (1H, d, J=3,2 Hz, CH-O-CO), 5,06 (1H, t, J=5,5 Hz, CH); 4,92 (1H, d, J=5,6 Hz, CH), 4,10–3,88 (4H, sc, CH₂), 1,24 (3H, s, CH₃-S)
¹³C-NMR (50 MHz, DMSO-d₆): 163,71 (C=O), 161,89 (C_ar-COO), 152,77 (CH_ar), 139,04 (CH_ar), 121,92 (C_ar-S), 118,87 (CH_ar), 86,56 (CH-ONO₂), 84,05 (CH), 80,69 (CH), 74,41 (CH-O-CO), 70,69 (CH2), 70,61 (CH2), 13,37 (CH₃)
BEISPIEL 8
Gefässerweiterungstests:
Das in den Assays angewandte Verfahren ist im wesentlichen das gleiche wie die in folgender Referenzliteratur beschriebenen:

* Furchgot R.F., "Methods in nitric oxide research", Feelisch & Stamler eds. John Wiley & Sons, Chichester, England, S. 567–581
* Trongvanichnam K. et al., Jpn J. Pharmacol. 1996, 71: 167–173
* Salas E. et al., Eur. J Pharmacol. 1994, 258: 47–55

Die verschiedenen Verbindungen wurden mit 5 verschiedenen Konzentrationen in einem Konzentrationsbereich von 0,001 bis 10 mM unter Heranziehen von 6 bis 9 arteriellen Ringen für jede Verbindung getestet. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit denen des Isosorbid-5-mononitrats verglichen, das als Referenzprodukt herangezogen wird.
Die Ergebnisse sind in der unten dargestellten Tabelle 1 gezeigt und als CE₅₀-Wert (Konzentration effektiv 50) angegeben, welcher die Konzentration jeder getesteten Verbindung ist, wodurch eine Gefässerweiterung um 50% des arteriellen Rings erzeugt wird, der vorab mit 1 μM Norepinephrin kontrahiert wurde.
TABELLE 1 Test der Gefässerweiterung
Wie ersichtlich, weisen die beiden getesteten Verbindungen eine potente Gefässerweiterungsaktivität auf, die zumindest ähnlich derjenigen der Referenzverbindung ist, und die Verbindung 1 weist eine Gefässerweiterungsaktivität auf, die derjenigen des Referenzprodukts überlegen ist.
BEISPIEL 9
Toleranz-Assay:
Die verschiedenen getesteten Verbindungen werden Ratten subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg über 3 Tage, alle 8 Stunden, verabreicht, und der Assay wird dann ex vivo durchgeführt, um das Gefässerweiterungsvermögen der arteriellen Segmente der Ratten nach der subkutanen Verabreichung der Verbindung zu testen. Das befolgte Verfahren ist im wesentlichen das gleiche wie die in den folgenden Bezugsschriften beschriebenen:

* De Garavilla L. et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 313: 89–96
* Keith R.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221: 525–531

Die verschiedenen Verbindungen werden mit 5 verschiedenen Konzentrationen im Konzentrationsbereich von 0,001 bis 10 mM unter Heranziehung von 6 bis 9 arteriellen Ringen für jede Verbindung getestet. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit denen des Isosorbid-5-mononitrats, das als Referenzprodukt dient, und mit denen von Lebewesen verglichen, denen keine Verbindung verabreicht worden ist.
Die erhaltenen Ergebnisse, die auch als CE₅₀-Wert angegeben sind, sind in Tabelle 2 dargestellt.
TABELLE 2 Toleranz-Test
Es sollte klar sein, dass eine Verbindung Toleranz entwickelt, wenn der CE₅₀-Wert des Produkts in den vaskularen Ringen der Lebewesen, denen die Verbindung verabreicht worden ist, wie oben spezifiziert, dem CE₅₀-Wert der Verbindung in den vaskularen Ringen derjenigen Lebewesen überlegen ist, denen keine Verbindung verabreicht worden ist.
Der CE₅₀-Wert von Isosorbid-5-mononitrat in der Gruppe der Lebewesen, bei denen die genannte Verbindung verabreicht wurde, war siebenmal besser als derjenige der nicht-behandelten Lebewesen:
was starke Entwicklungen von Toleranz für das Referenzprodukt anzeigt. Im Gegensatz dazu sind für die getesteten 2 Verbindungen (1) und (5), die einen Teil des Erfindungsgegenstandes bilden, die für beide erhaltenen CE₅₀-Werte signifikant niedriger, was eine Entwicklung von Toleranz anzeigt, die sehr viel geringer als die des Referenzprodukts ist. Ferner ist für die Verbindung (5) die Toleranzentwicklung praktisch Null unter diesen Testbedingungen.

Claims

Verbindungen, die Derivate von Isosorbidmononitrat sind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, welche folgende allgemeine Formel (I) aufweisen:
worin A und B jeweils unabhängig eine der Gruppen darstellen:
worin Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, und R eine C_1-4-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe oder die Gruppe
ist, worin R¹ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß: (a) eine der Gruppen A oder B immer aber niemals beide gleichzeitig -ONO₂ ist, (b) wenn Z ein Schwefelatom ist, R eine C_1-4-Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe ist, und (c) wenn Z ein Sauerstoffatom ist, R die Gruppe
ist, worin R¹ die oben angegebenen Gruppen darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Z ein Schwefelatom ist, R eine kurzkettige C_1-4-Alkylgruppe ist, und daß, wenn Z ein Sauerstoffatom ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige C_1-4-Alkylgruppe ist.
Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß B die -ONO₂-Gruppe ist.
Die Verbindung Isosorbid-2-(2'-ethylthio)nicotinat-5-mononitrat und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Verbindung Isosorbid-5-(2'-ethylthio)nicotinat-2-mononitrat und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Verbindung Isosorbid-2-(2'-mercapto)nicotinat-5-mononitrat und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Verbindung Isosorbid-5-(2'-mercapto)nicotinat-2-mononitrat und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Verbindung 2-Acetylmercaptoisosorbid-5-mononitrat und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindung(en) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern, Exzipienten, Aktivatoren, Chelatbildnern und/oder Stabilisatoren.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung eines Medikaments mit gefäßerweiternder Wirkung zur Behandlung von Fehlfunktionen des Kreislaufsystems.
Verwendung gemäß Anspruch 10 der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung kardiovaskulärer und koronarer Fehlfunktionen.