RS50112B - Derivati izosorbid mononitrata i njihova upotreba kao vazodilatacionih agensa sa redukovanom tolerancijom - Google Patents
Derivati izosorbid mononitrata i njihova upotreba kao vazodilatacionih agensa sa redukovanom tolerancijomInfo
- Publication number
- RS50112B RS50112B YUP-252/01A YUP25201A RS50112B RS 50112 B RS50112 B RS 50112B YU P25201 A YUP25201 A YU P25201A RS 50112 B RS50112 B RS 50112B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- isosorbide
- mononitrate
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Jedinjenja koja su derivati izosorbid mononitrata, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time, što odgovaraju sledećoj opštoj formuli (I) u kojoj A i B nezavisno predstavljaju bilo koju od grupa gde je Z atom kiseonika ili atom sumpora, R je alkil C1-C4 grupa, aril grupa ili aralkil grupa, ili grupa U kojoj je R1 vodonik ili alkil C1-C4 grupa, aril grupa ili aralkil grupa, sa uslovom da je: (a) jedno od A ili B uvek -ONO2, ali nikad oba u isto vreme; (b) kada je Z atom sumpora R je alkil C1-C4 grupa, aril grupa ili aralkil grupa, i (c) kada je Z atom kiseonika R je grupa u kojoj R1 predstavlja gore naznačene grupe. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.
Description
Područje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate izosorbid mononitrata koji imaju snažnu vazodilatacionu aktivnost i koji, istovremeno, imaju zanačajno redukovanu toleranciju.
Stanje tehnike
Estri azotne kiseline organskih jedinjenja, opšte poznati kao nitratna organska jedinjenja, su poznati i korišćeni kao vazodilatacioni agensi. Među njima dobro je poznata, korisnost mono i di-nitratnog izosorbida, sem toga opisana su jedinjenja sa vaskularnim i koronarnim aktivnostima baziranim na substitucionim reakcijama slobodne hidroksilne grupe izosorbid mononitrata. Na primer, US-A-4891373 patent opisuje derivate aminopropanola koji odgovaraju formulama
za tretman angine pektoris i sistemske i pulmonarne hipertenzije. US-A-5665766 patent opisuje izosorbid 5-mononitrat 2-acetilsalicilat, sa formulom
kao i njegovih anti-agregacionih aktivnost za trombocite.
Jedan od glavnih problema, gore pomenutih nitrifikovanih organskih jedinjenja, nalazi se u činjenici da su ova veoma senzibilna u odnosu na fenomen poznat kao tahifilaksija ili tolerancija, što se odnosi na to da njihov efekat na organizam opada tokom produženog tretmana, i tada je potrebno da se doze koje se daju senzitivno povećaju na graduisan način ili drugačije da bi se izvršilo farmakološko ispiranje.
Takođe je poznato da se jedan način za redukovanje tolerancije na nitrifikovana organska jedinjenja sastoji od uvođenja tiol grupe u molekul, na primer upotrebom amino kiselina koje sadrže sumpor. Evropski patent EP-B-0362575 opisuje nitrifikovana organska jedinjenja sa inkorporiranim molekulima cisteina i većim delom metionina.
Patentna prijava VVO-A-92/04337 opisuje organske nitratne derivate sa prstenom od tiazolidina sa vazodilatacionom aktivnošću i redukovanom tolerancijom.
Patentna prijava VVO-A-93/03037 opisuje enormnu količinu različitih nitrifikovanih organskih vazodilatacionih jedinjenja, sa redukovanom tolerancijom, sa visoko varijabilnim strukturama. Među njih su generički uključeni, tj. bez određivanja ili opisivanja bilo kog određenog produkta, derivati izosorbid mononitrata prema sledećoj strukturi
gde je R5prdstavlja vodonikov atom, C,-C6alkil grupu, fenil itd.
Nitrifikovana organska jedinjenja opisana u dokumentima prethodno spomenutim ne rešavaju sama po sebi probleme nastale iz tolerancije na nitrifikovana organska jedinjenja, pošto ona još uvek imaju problem u odnosu na nisku vazodilatacionu aktivnost, visoku toleranciju itd. Prema tome, još uvek je neophodno da se razviju nova nitrifikovana organska jedinjenja koja imaju visoku vazodilatacionu aktivnost kombinovanu sa još manjim nivoom tolerancije koji se stalno održava.
Sažetak pronalaska
Predmetni pronalaska je novi tip jedinjenja, derivati izosorbid mononitrata, koja su sposobna da obezbede snažan vazodilatacioni efekt i koja u isto vreme pokazuju mali ili nikakav efekat tolerancije.
Dalji objekt predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu novih derivata izosorbid mononitrata za pripremu medikamenta za tretman poremećaja koji su vezani sa disfunkcijom sistema cirkulacije, posebno na nivou koronarnog sistema,
Detaljni opis pronalaska
Novi derivati izosorbid mononitrata, i njihove farmaceutski prihvatljive soli koje su objekt pronalaska odgovaraju sledećoj opštoj formuli (I)
U kojoj A i B pojedinačno predstavljaju bilo koju od grupa gde je Z atom kiseonika ili atom sumpora i R je alikil C,-C4grupa, aril grupa ili aralkil grupa, konačno substituisana, ili grupa
u kojoj je R' vodonik ili alkil C,-C4grupa, aril grupa ili aralkil grupa, konačno substituisana.
Sve one sa uslovom da:
(a) je jedno od A ili B uvek -ON02, ali nikad oba istovremeno; (b) kada je Z atom sumpora R je alkil C,-C4grupa, aril grupa ili aralkil grupa, konačno
substituisana i
(c) kada je Z atom kiseonika atom R je grupa
u kojoj F<T>predstavlja gore naznačene grupe.
Među novim derivatima pronalaska preferirano je da kada je Z atom sumpora, R je kratki lanac C,-C4alkil grupa, a kada je Z atom kiseonika R' je atom vodonika ili alkil grupa kratkog lanca C,-C4 . Još poželjnije, među gore spomenutim kriterijumima, 8 je -ON02grupa, tj., jedinjenja gde je nitratni estar na poziciji 5 u sistemu izosorbida u obliku prstena.
Gore spomenute prednosti ne bi trebalo ni na koji način shvatiti kao ograničavajuće za delokrug predmetnog pronalaska.
U slučaju kada je R<1>vodonik jedinjenja pronalaska mogu biti predstavljena kao bilo koji od njihova dva tautomera
i za obe od tautomernih struktura mora se smatrati da su objekt pronalaska.
Primeri specifičnih jedinjenja u okviru predmetnog pronalaska mogu biti sledeći:
izosorbid 2-(2'-etiltio)nikotinat 5-mononitrat, sa formulom
izosorbid 5-(2'-etiltio)nikotinat 2-mononitrat, sa formulom izosorbid 2-(2'-merkapto)nikotinat 5-mononitrat, sa formulom izosorbid 5-(2'-merkapto)nikotinat 2-mononitrat, sa formulom 2-acetilmerkatoizosorbid 5-mononitrat, sa formulom izosorbid 2-(2'-metiltio )nikotinat 5-mononitrat, sa formulom izosorbid 5-(2'-metiltio)nikotinat 2-mononitrat, sa formulom
kao i njihova farmaceutski prihvatljiva so, posebno njihovi hidrohloridi.
Posebno je poželjno jedinjenje 1_ ' njegov hidrohlorid i jedinjenje 5.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti tehnikama esterifikacije koristeći poznate ili dostupne početne produkte opisane u osnovnoj literaturi organske hernije, dobro poznatoj obučenim osobama, na primer, publikacije Chemical Abstracts Service, Beilstein enciklopedija organskih produkata ili u bilo kojoj drugoj odgovarajućoj publikaciji dostupnoj u univerzitetskim bibliotekama.
Na primer, kada je Z atom kiseonika jedinjenja se mogu dobiti iz izosorbida ili odgovarajućeg izosorbid mononitrata kroz reakciju esterifikacije onih sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom ili njenim aktiviranim derivatom, na primer, kiselim hloridom, kiselim anhidridom, aktivnim estrom, itd. Ako je izosorbid početni produkt, biće neophodno završiti sa daljim korakom koji se sastoji od nitrifikovanja slobodne hidroksilne grupe izosorbida, stvar koja nije neophodna ako se započelo od bilo kojeg od izosorbid mononitrata na poziciji 5 ili poziciji 2 strukture u obliku prstena pomenutog jedinjenja.
Kada je F<T>vodonik, ta jedinjenja imaju slobodnu tiol grupu i mogu biti oksidisana produkujući disumporne dimere. U tom slučaju, dimeri se mogu revertovati u odgovarajuće monomere putem reakcije sa trifeniltosfinom u vodi, kao što je to opisano u R. Humphrev
(1964), Analvtical Chem, 36, 1812 i L.E. Overman (1974), Svnthesis, 59.
Kada je Z atom sumpora situacija je vrlo slična pošto je dovoljno da se startuje od odgovarajuće tiokarboksilne kiseline, umesto prethodno pomenute karboksilne kiseline, i da se koriste tehnike dobro poznate ekspertu za formiranje tioestarske veze. S druge strane, ako bilo koja od reakcija implicira empirizaciju kiralnog centra, mogu se upotrebiti kao početno jedinjenje adekvatnog enantiomera izosorbida, na primer, izomanida.
Obavljeni testovi pokazuju da novi derivati izosorbid mononitrata pronalaska pokazuju uporedljivu vazodilatacionu aktivnost, najmanje kao ona koju pokazuje izosorbid mononitrat sam po sebi, a u nekim slučajevima visoko superiorniju. Dalje, oni pokazuju znatno inferiorniju toleranciju u poređenju sa pomenutim jedinjenjima i u nekim slučajevima ona se približava nuli.
Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu se vrlo efikasno koristiti za pravljenje medikamenata sa vazodilatacionim efektom za tretman disfunkcija sistema za cirkulaciju, posebno na kardiovaskularnom i koronarnom nivou.
Shodno tome, jedinjenja opšte formule (I), kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se upotrebiti, putem upotrebe konvencionalnih farmaceutskih tehnika, u pripremi medikamenata koji se mogu davati na razne načine.
Na primer, oni se mogu davati oralno u obliku farmaceutskih preparacija kao što su
tablete, kapsule, sirupi i suspenzije. Parenteralno u obliku rastvora ili emulzija i si. Oni se mogu takođe davati površinski u obliku krema, pomada, balzama i td., transdermalno, na primer putem upotrebe flastera i zavoja. Oni se mogu takođe primeniti direktno u rektumu kao supozitori. Preparacije mogu sadržati fiziološki prihvatljive nosače, ekspicijente, aktivatore, helatirajuće posrednike, stabilizatore itd. U slučaju injekcija mogu biti inkorporirani fiziološki prihvatljivi puferi, posrednici za rastvaranje, ili izotonici. Dnevne doze mogu se menjati u zavisnosti od specifičnih simptoma, godina, telesne težine pacijenata, specifičnog načina davanja itd., i dnevna normalna doza za odraslu osobu može biti između 1 do 500 mg, i može se davati kao jedna doza ili podeljena u nekoliko doza tokom dana.
Ovde su u radnim primerima( vide infra)opisani u detaljima pogodni procesi za dobijanje jedinjenja u skladu sa opštom formulom (I). U svetlu tih primera, na onima sa iskustvom je da dobiju jedinjenja koja nisu eksplicitno data u primerima, putem prigodnih modifikacija ovdašnjih radnih primera.
Prema tome, prikazani radni primeri ne bi trebalo da se interpretiraju tako da ograničavaju delokrug pronalaska, već samo kao dodatna detaljna objašnjenja koja vode iskusne osobe da bolje razumeju pronalazak.
Primeri
Jedinjenja dobijena u donjim primerima identifikovana su preko njihovih podataka u infracrvenoj spektroskopiji (IR), i/ili spektroskopijom protona (,'H-NMR) i ugljenika 13 (,<3>C-NMR) putem nuklearne magnetne rezonance.
IR spektar je realizovan u isparenom filmu sa CHCI3ili KBr tabletom, u aparatu PERKIN-ELMER FTIR model 1700. Pozicije većine značajnih pikova su naznačene u cm'!.
Spektar nuklearne magnetne rezonance realizovan je u Varian Gemini-200 aparatu.
U spektru od 'H-NMR naznačene su radne frekvence i rastvarač koji je upotrebljen da se napravi spektar. Pozicija signala je naznačena u 8 (ppm), koristeći kao referencu signal protona rastvarača. Referentne vrednosti su 7.24 ppm za hloroform i 2.49 ppm za deuterizovani dimetilsulfoksid. U zagradama su naznačeni brojevi protona koji odgovaraju svakom signalu merenom elektronskom integracijom i tip signala je naznačen pomoću sledećih skraćenica: s (singlet), d (dublet), t (triplet), dd (dublet dubleta), sb (širok signal), sc (kompleksan signal), d.e. DžO (nestaje tokom realizacije spektra nakon dodavanja nekoliko kapi teške vode).
U spektru od,<3>C-MNR naznačeni su radna frekvenca i rastvarač svakog spektra. Pozicija signala naznačena je u 5 (ppm), koristeći kao referencu signal protona rastvarača. Referentne vrednosti su 77.00 ppm za hloroform i 39.50 ppm za deuterisani dimetilsulfoksid.
Dalje, eksperimenti sa magnetnom rezonancom su realizovani pomoću testa pričvršćenih protona (APT Attached Proton Test).
U eksperimentalnom delu primera korišćene su sledeće skraćenice:
Primer 1 Dobijanje izosorbid 2-(2'-etiltio)nikotinat 5-mononitrat hidrohlorida (1)
Korak 1. - U staklenoj flaši od 50 ml, snabdevenoj sa refluksnim rashlađivačem, zatvorenoj sa CaCL, tubom, i magnetnom mešalicom, rastvoreno je 4.25 g (23.2 mmola) 2-etiltionikotinske kiseline u 20 mL tionil hlorida (1.64 g/ml; 275.6 mmola). Reakciona mešavina je refluksovana tokom 3.5 časova. Nakon tog perioda, mešavina je ohlađena i višak tionil hlorida je eliminisan pod redukovanim pritiskom uz dodavanje porcija toluena. Nakon sušenja na redukovanom pritisku, dobijeno je 4.67 g žućkastog čvrstog produkta koji je odgovarao željenom kiselom hloridu. Prinos 100%.
Korak 2. - U staklenoj flaši od 50 ml, snabdevenoj sa magnetnom mešalicom i refluksnim rashlađivačem rastvoreno je 4.67 g (23.2 mmola) kiselog hlorida dobijenog u prethodnom koraku, pod Ar atmosferom u 25 ml piridina. Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i dodano je 4.44 g (23.2 mmola) izosorbid 5-mononitrata. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod Ar atmosferom tokom 19 časova. Nakon tog perioda rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 50 mL CHCI3i ispran: prvo sa 50 mL vode, drugo sa 50 mL vodenog rastvora 5% HCI i još jednom sa 50 mL vode. Organska faza je osušena preko anhidridnog MgSO<, filtrirana i rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Nakon sušenja pod redukovanim pritiskom dobijeno je 7.25 g željenog produkta. Prinos 88%.
Korak 3. - U trokrakoj staklenoj flaši od 250 ml, snabdevenoj sa refluksnih rashlađivačem, zatvorenoj sa CaCI2tubom, magnetnom mešalicom i dodatnim levkom sa kompenzovanim pritiskom, rastvoreno je 6.0 g (16.85 mmola) produkta dobijenog u prethodnom koraku, u EtOEt. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi i dodano je, kap po kap, 30 mL EtOEt rastvora zasićenog sa HCI (rastvor je prethodno pripremljen direktnim unošenjem mehurića gasa HCI u EtOEt sve do zasićenja), produkujući beo čvrst talog. Čvrst talog je filtriran i ispran sa viškom EtOEt i osušen pod redukovanom pritisku. Dobijeno je 6.55 g željenog produkta. Prinos: 99%.
' H- NMR ( 200 MHz, DMSO- da): 10.26 (1H, s, d.e. D20, HCI), 8.60 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHJ, 8.20 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz, CHJ, 7.22 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CHJ, 5.43 (1H, sc, CH-ON2), 5.30 (1 H,d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5.05 (1H, t, J=5.5Hz, CH), 4.65 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4.20-3.80 (4H, sc, CH2), 3.17 (2H, q, J=7.6 Hz, CH2-S), 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz, CH3).
13C- NMR ( 50 MHz, DMSO- da); 164.06 (C=0), 161.34 (CHv-COO), 152.88 (CHJ, 139.63 (CHJ, 122.48 (CHa,-S), 119~13 (CHJ, 86.19 (CH-ON2), 82.64 (CH), 81.78 (CH), 78.10 (CH-O-CO), 72.90 (CH2), 69.33 (CH2), 23.84 (CH2-S), 14.31 (CH3).
Primer 2. Dobijanje izosorbid 5-(2'-etiltio)nikotinat 2-mononitrat hidrohlorida (2).
Korak 1. - Upotrebljen je isti metod kao i u koraku 2 primera 1, primenjujući kao polazni produkt izosorbid 2-mononitrat. Željeni produkt dobijen je u hemijskom prinosu od 88%.
Korak 2. - U trokrakoj staklenoj flaši od 250 ml, snabdevenoj sa refluksnim rashlađivačem, zatvorenoj sa CaCI2tubom, magnetnom mešalicom i dodatnim levkom sa kompenzovanim pritiskom, rastvoreno je 7.0 g (19.66 mmola) produkta dobijenog u prethodnom koraku, u mešavini 200 mL EtOEt + 100 mL CH2CI2. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi i dodano je, kap po kap, 30 mL EtOEt rastvora zasićenog sa HCI (rastvor je prethodno pripremljen direktnim unošenjem mehurića gasa HCI u EtOEt sve do zasićenja), produkujući beo čvrst talog. Čvrst talog je filtriran i ispran sa viškom EtOEt i osušen pod redukovanom pritiskom. Dobijeno je 7.05 g željenog produkta. Prinos: 91%.
' H- NMR ( 200 MHz. DMSO- dJ: 8.63 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHJ, 8.33 (1H, sb, d.e.
D20, HCI), 8.23 (1H, dd, J=8 Hz, J=1.8 Hz, CHJ, 7.24 (1H, dd, J=3 Hz, J=7.8 Hz, CHJ, 5.44 (1H, d, J=3.2Hz, CH-O-CO), 5.33 (1H, sc, CHONO,), 4.91 (1H, t, J=5.6 Hz, CH), 4.67 (1H, d, J=5.4Hz, CH), 4.20-3.80 (4H, sc,CH2), 3.08 (2H, q, J=7.2 Hz, CH2-S), 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz CH3)
:3C- NMR ( 50 MHz. OMSO- dJ: 163.74 (C=0), 161.53 (CHa,-COO), 152.77(CHJ, 139.24 (CHJ, 122.05 (CH„-S), 119.01 (CHJ, 86.65 (CH-ON2), 84.13 (CH), 80.79 (CH), 74.48 (CH-O-CO), 70.78 (CH.-0), 70.70 (CH2-0), 23.67 (CH.), 14.14 (CH,).
Primer 3. - Dobijanje izosorbid 2-(2'-merkapto)nikotinat 5-mononitrata (3).
Korak 1. - U staklenoj flaši od 100 mL, snabdevenoj sa refluksnim rashlađivačem, zatvorenoj sa CaCIjtubom, i magnetnom mešalicom, rastvoreno je 3.0 g (19.35 mmola) 2-merkaptonikotinske kiseline u 30 mL tionil hlorida (1.64 g/ml; 413.4 mmola). Reakciona mešavina je refluksovana tokom 2 časa, uz praćenje rastvaranja čvrste mase tokom tog perioda. Mešavina je ohlađena i višak tionil hlorida je eliminisan pod redukovanim pritiskom uz dodavanje porcija toluena. Nakon sušenja pod redukovanom pritisku, dobijeno je 3.35 g čvrstog žuto-narandžastog produkta koji je odgovarao željenom kiselom hloridu. Prinos: 100%.
Korak 2. - U staklenoj flaši od 250 mL, snabdevenoj sa refluksnim rashlađivačem i magnetnom mešalicom, rastvoreno je 3 g (17.29 mmola) hlorne kiseline dobijene u prethodnom koraku u 75 mL piridina, pod Ar atmosferom. Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu i dodano je 3.30 g (17.29 mmola) izosorbid 5-mononitrata. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod Ar atmosferom 19 časova, tokom kog vremena je mešavina postala tamna. Jednom kada je reakcija završena, rastvarač je eliminisan redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 250 mL CHCL, i ispran: prvo sa 250 mL vode, drugo sa 250 mL vodenog rastvora 5% HCI i još jednom sa 250 mL vode. Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgSO„, filtrirana, i rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Posle sušenja pod redukovanim pritiskom, dobijeno je 5.45 g žute čvrste materije, koja je rekristalizovana u izopropanolu da bi se dobilo 4.83 g bele čvrste materije koja je reagovala u kiselom medijumu tokom 20 min. sa trifenilfosfinom (1:1.25 molaran) u metanolu, sa 10% vode. Rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom, ostatak je rastvoren u AcOEt. ispiranjem ratvora sa nešto vode. Organska faza je osušena i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, preparativnom hromatografijom je ponovo dobijen produkt od interesa, Žetva: 35.7%.
'H-NMR (200 MHz, CD3COCD3): 7.90 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.6 Hz, CHJ, 7.70 (1H, dd, J=7.2Hz, J=1.6 Hz, ChJ, 6.97 (1H, dd, J=6.4 Hz, J=7.2 Hz, CHJ, 5.63-5.55 (1H, sc, CH-ON02), 5.38 (1H, d, J=3.4 Hz, CH-O-CO), 5.09 (1H, t, J=5.1 Hz, CH), 4.75 (1H, d, J=4.8 Hz, CH), 4.20-3.85 (4H, sc, CH,).
IR (p.KBr): 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281, 1095.
Primer 4. - Dobijanje izosorbid 5-(2'-merkapto)nikotin 2-mononitrata (4). 3 g (17.29 mmola) hlorne kiseline dobijene u koraku 1 primera 3 je rastvoreno u 50 mL piridina i 25 mL CHCI3, pod Ar atmosferom, u staklenoj boci od 250 mL snabdevenoj sa refluks hladnjakom i magnetnom mešalicom. Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu i dodano je 3.30 g (17.29 mmola) izosorbid 2-mononitrata. Reakciona mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi pod Ar atmosferom 19 časova, tokom kog vremena je mešavina postala tamna. Jednom kada je reakcija završena, rastvarač je eliminisan redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 300 mL CHCI3i ispran: prvo sa 300 mL vode, drugo sa 300 mL vodenog rastvora 5% HCI i još jednom sa 300 mL vode. Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana, i rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Posle sušenja pod redukovanim pritiskom, dobijeno je 5.10 g belo-žućkaste čvrste materije, koja je rekristalizovana u izopropanolu da bi se dobilo 4.55 g bele čvrste materije koja je reagovala u kiselom medijumu tokom 20 min. sa trifenilfosfinom (1:1.25 molaran) u metanolu, sa 10% vode. Rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOEt, ispiranjem ratvora sa nešto vode. Organska faza je osušena i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, preparativnom hromatografijom je ponovo dobijen produkt od interesa. Žetva: 37.6%.
'H-NMR (200 MHz, CD3COCD3): 7.98 (1H, dd, J=4.2 Hz, J=1.0 Hz, CHJ, 7.76 (1H, dd, J=4.9 Hz, J=1.0Hz, ChJ, 7.34 (1H, dd, J=4.5 Hz, J=4.8 Hz, CHJ, 5.50-5.36 (2H, sc, CH-ON02+CH-0-CO), 5.028 (1H, t, J=3.7 Hz, CH), 4.74 (1H, d, J=3.4 Hz, CH), 4.20-3.9 (4H, sc, CH2).
IR (p.KBr): 3395, 2876, 1727, 1653, 1631, 1593, 1291, 1276.
Primer 5.- Dobijanje 2-acetilmerkaptoizosorbid 5-mononitrata (5).
Korak 1- 60 g (411 mmola) izomanida, 88 g (461 mmola) paratoluensulfonil hlorida, 296 mL CCL, 33 mL CH2CI2i 247 mL H20 je pomešano u staklenoj boci od 1 L snabdevenom sa refluks hladnjakom i dodatnim levkom sa kompresovanim pritiskom i magnetnom mešalicom. Napravljena je Ar atmosfera i rastvor 29.9 g (453 mmola) 85% KOH je dodano, kap po kap, uz održavanje reakcione temperature na 5° C. Vremenski period dodavanja je 1 h 20 min. Reakciona mešavina je mešana na 5° C tokom 7 časova. Čvrsta materija je filtrirana i isprana sa 2 x 125 mL delova H20 i osušen pod redukovanim pritiskom.
Dobijena čvrsta materija je re-krtstalizovana u 1200 mL CCI4, vruća filtrirana i filtrat je ostavljen da se ohladi. Dobijeni kristali su filtrirani i isprani pridonoseći 54.5 g frakcije A produkta od interesa, monotozilat izomanida.
U filtraciji dobijena čvrsta materija je re-kristalizovana u 1000 mL CCI4, dobijeno je 29.5 g frakcije B produkta od interesa.
Korak 2.- U staklenoj flaši od 500 ml, snabdevenoj sa refluksnim rashlađivačem i magnetnom mešalicom pomešano je 22.7 g (76 mmola) monotozilata izomanida i 13.0 g (113 mmola) natrijum tioacetata u 113 mL n-butanola. Napravljena je Ar atmosfera i reakciona mešavina je refluksovana tokom 1 h. Rastvor je ohlađen, filtriran i ispran sa 200 mL etanola i rastvarači su eliminisani pod redukovanim pritiskom. Dobijeno je 20 g čvrste materije.
Analiza tankoslojnom hromatografijom sa nezavisnim uzorkom pokazuje da željeni produkt nije glavni deo čvrstog produkta.
Dobijeni čvrsti produkt tretiran je sa 300 mL n-butanola i 40 mL tiosirćetne kiseline i refluksovan tokom 1 časa. Mešavina je ostavljena da se ohladi i filtrirana je preko sloja Si02. Rastvarači filtrata su ispareni pod redukovanim pritiskom i dobijen je čvrsti produkt koji je izložen Flash hromatografiji.
Za hromatografsko razdvajanje upotrebljena je kao eluent mešavina CHCI3/AcOEt 4:1. Dobijena je frakcija od 4.14 g 2-acetilmerkaptoizosorbida, dovoljno čista da se upotrebi u sledećem koraku sinteze. Dobijene su različite frakcije produkta od interesa sa prilično mnogo nečistoća. Te kasne frakcije su izložene reverznoj preparativnoj faznoj hromatografiji dostižući čistoću željenog produkta.
Korak 3. - Pripremljena je nitrifikujuća mešavina dodavanjem, lagano i pažljivo, 2.4 ml 60% HN03u mešavinu 10 mL anhidrida sirćetne kiseline i 10 mL sirćetne kiseline. Mešavina je pripremljena na 0° C.
U staklenoj flaši od 100 mL, snabedevenoj sa refluksnim rashlađivačem i magnetnom mešalicom, 2.51 g (12.3 mmola) produkta dobijenog u prethodnom koraku je rastvoreno u 14.5 mL sirćetne kiseline, na 0° C, nakon mućkanja tokom nešto vremena nitrifikovana mešavina, koja je prethodno napravljena, dodavana kap po kap, dvadeset minuta, uz održavanje temperature na 0° C. Reakciona mešavina je mućkana 2 časa na 0° C, čvrst deo je izliven na 200 mL vode, nastala mešavina je ekstrahovana sa 3 x 200 mL porcije AcOEt. Svaka od tri porcije je odvojeno isprana sa 2 x 220 mL porcija zasićenog rastvora NaHC03i 200 mL vode. Dobijeni rastvor je osušen preko Na2SO„, filtriran i rastvarači su eliminisani pod redukovanom pritiskom. Dobijeno je 2.4 g čvrstog produkta koji je izložen Flash hromatografiji koristeći mešavinu CHCI,/AcOEt 25:1 kao eluent. Dobijeno je 2.08 g željenog produkta. Prinos: 68%.
' H- NMR ( 200 MHz, CDCI,): 5.36-5.24 (1H, sc, CH-ON02), 4.90-4.80 (1H, sc, CH), 4.44-4.37 (1H, sc, CH)4.22-4.10 (1H, sc, CH), 4.10-3.98 (2H, sc, CH2), 3.92-3.78 (2H, sc, CH2), 2.33 (3H, s, CH3).
:3C- NMR ( 50 MHz, CDC \ ?) : 194.48 (C=0), 86.50 (CH-ON02), 81. 44 (CH), 81.22 (CH), 78.48 (CH2), 69.25 (CH2),'45.92 (CH-S), 30.48 (CH3).
IR (cm '): 300-2800, 1700, 1650, 1630, 1280, 1080, 960.
Primer 6 Dobijanje izosorbid 2-(2'-metiltio)nikotinat 5-mononitrat mononitrata (6).
U staklenoj flaši od 50 mL, snabedevenoj sa magnetnom mešalicom i refluksnim rashlađivačem, 2.00 g (10.7 mmola) 2-metiltionikotinskog kiselog hlorida je rastvoreno, pod Ar atmosferom u 12 mL piridina. Mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i dodano je 2.04 g (10.7 mmola) izosorbid 5-mononitrata. Reakciona mešavina je mućkana na sobnoj temperaturi pod Ar atmosfereom tokom 15 časova. Nakon tog perioda rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 50 mL CHCL, i ispran: prvo sa 50 mL vode, drugo sa 50 mL vodenog rastvora 5% HCI i još jednom sa 50mL vode. Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgSO„, filtrirana i rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Dobijeno je 2.80 g željenog produkta. Prinos: 77%.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-dB): 8.68 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHJ, 8.22 (1H, dd, J=7.7Hz, J=2 Hz, CHJ, 7.26 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CHJ, 5.54 (1H, td, J=2 Hz, J-6 Hz, CH-ON02), 5.34 (1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5.06 (1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.58 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4.18-3.82 (4H, sc, CH2), 2.45 (3H, s, CH3-S).
<!3>C-NMR (50 MHz, DMSO-d5): 163.91 (C=0), 161.64 (C„-COO), 152.80 (CJ, 139.27 (CJ, 122.20 (C,-S), 118.83 (CHJ, 85.97 (CH-ON02), 82.41 (CH), 81.53 (CH), 77.87 (CH-O-CO), 72.67 (CH2), 69.07 (CH2), 13.34 (CH3).
Primer 7 Dobijanje izosorbid 5-(2'-metiltio)nikotinat 2-mononitrata (7).
U staklenoj flaši od 50 mL, snabedevenoj sa magnetnom mešalicom i refluksnim rashlađivačem, 2.00 g (10.7 mmola) 2-metiltionikotinskog kiselog hlorida je rastvoreno, pod Ar atmosferom u 12 mL piridina. Mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu i dodano je 2.04 g (10.7 mmola) izosorbid 2-mononitrata. Reakciona mešavina je mućkana na sobnoj temperaturi pod Ar atmosfereom tokom 15 časova. Nakon tog perioda rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 50 mL CHCI3i ispran: prvo sa 50 mL vode, drugo sa 50 mL vodenog rastvora 5% HCI i još jednom sa 50mL vode. Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgSO,., filtrirana i rastvarač je eliminisan pod redukovanim pritiskom. Dobijeno je 2.75 g željenog produkta. Prinos; 75%.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.90 (1H, dd,<y>=5 Hz, J=1.8 Hz, CHJ, 8.27 (1H, dd, J=7.7Hz, J=2Hz. CHJ, 7.27 (1H, dd, J=3 Hz, J=7.8 Hz, CHJ, 5.42-5.31 (1H, sc, J=2Hz, J-6 Hz, CH-ON02), 5.60 (1H, d, J=3.2 Hz, CH-O-CO), 5.06 (1H, t, J=:5.5 Hz, CH), 4.92 (1H, d, J=5.6 Hz, CH), 4.10-3.88 (4H, sc, CH2), 1.24 (3H, s, CH3-S).
<i3>C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 163.71 (C=0), 161.89 (Car-COO), 152.77 (CJ, 139.04 (CJ, 121.92 (Ca-S), 118.87 (CHJ, 86.56 (CH-ON02), 84.05 (CH), 80.69 (CH), 74.41 (CH-O-CO), 70.69 (CH2), 70.61 (CH2), 13.37 (CHJ.
Primer 8. - Testovi vazodilatacije.
Metod upotrebljen u ogledu je gotovo isti kao onaj opisan u sledećim referencama: Furchgot, R.F. "Metodi u istraživanju nitrit oksida". Feelisch & Stamler eds. John VVilev & Sons, Chichester, England, str. 567-581.
Trongvanichnam, K, i sar. Jpn. J. Pharmacol. 1996; 71:167-173.
Salas, E., i sar. Eur. J. Pharmacol. 1994; 258:47-55.
Različita jedinjenja su testirana u 5 različitih koncentracija, u rasponu koncentracija od 0.001 do 10 mM, koristeći arterijske prstenove 6 do 9 za svako jedinjenje. Dobijeni rezultati upoređeni su sa onima dobijenim za izosorbid 5-mononitrat, koji je upotrebljen kao referentni produkt.
Rezultati su prikazani dole u tabeli 1 i dati su kao CE50(efektivna koncentracija 50), što je koncentracija svakog od testiranih jedinjenja kad se produkuje vazodilatacija od 50% arterijalnog prstena prethodno kontrahovanog sa 1u,M norepinefrina.
Kao što se može zapaziti u tabeli, dva testirana jedinjenja imaju snažno vazidilataciono delovanje, najmanje slično referentnom, i jedinjenje 1 ima vazodilatacone aktivnosti superiorne u odnosu na referentni produkt.
Primer 9. - Ogled tolerancije.
Različita jedinjenja koja su testirana davana su subkutano pacovima u dozama od 10 mg/Kg tokom tri dana, svakih osam časova i ogled je zatim obavljenex vivoda bi se proverio kapacitet vazodilatacije arterijalnih segmenata pacova nakon subkutanog davanja jedinjenja.
Metod po kjem je rađeno je gotovo potpuno<s>isti kao što je to opisano u sledećim referencama:
De Garavilla, L. I sar. Eur. J. Pharmacol. 1996; 313:89-96.
Keith, R.A. i sar. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982; 221:525-531.
Različita jedinjenja su testirana u 5 različitih koncentracija, u rasponu koncentracija od 0.001 u 10 mM, koristeći arterijske prstenove 6 do 9 za svako jedinjenje. Dobijeni rezultati upoređeni su sa onima dobijenim za izosorbid 5-mononitrat, koji je upotrebljen kao referentni produkt i sa onima dobijenim od životinja kod kojih nije dato nikakvo jedinjenje.
Dobijeni rezultati, prikazani takođe kao CE50, prikazani su u tabeli 2.
Mora se shvatiti da jedinjenje razvija toleranciju kada se CE50produkta u vaskularnim prstenovima životinja koje su izložene davanju jedinjenja, kao što je to gore navedeno, je superiorno u odnosu na CE50jedinjenja u vaskularnim prstenovima životinja koje nisu bile izložene davanju jedinjenja.
CE50izosorbid 5-mononitrata u grupi životinja gde je davano pomenuto jedinjenje bio je sedam puta superiorniji u poređenju sa onim kod ne tretiranih životinja.
što ukazuje na jak razvoj tolerancije za referentni produkt. Nasuprot tome, za dva testirana jedinjenja 1 i 5, koja čine deo predmetnog pronalaska, CES0dobijeno za oba je značajno manje, što ukazuje na razvijanje manje tolerancije kada se uporedi sa referentnim produktom; pod tim test uslovima izuzetno je da je razviće tolerancije za jedinjenje 5 praktično nula.
Claims (10)
1. Jedinjenja koja su derivati izosorbid mononitrata, i njegove farmaceutski
prihvatljive soli, naznačena time što odgovaraju sledećoj opštoj formuli (I)
u kojoj A i 8 nezavisno predstavljaju bilo koju od grupa
gde je Z atom kiseonika ili atom sumpora, R je alkil C,-C4grupa, aril grupa ili aralkil grupa, ili grupa
U kojoj je R<1>vodonik ili alkil C,-C„ grupa, aril grupa ili aralkil grupa, sa uslovom da je: (a) jedno od A ili B uvek -ON02, ali nikad oba u isto vreme; (b) kada je Z atom sumpora R je alkil C,-C4grupa, aril grupa ili aralkil grupa, i (c) kada je Z atom kiseonika R je grupa
u kojoj R<1>predstavlja gore naznačene grupe.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time što kada je Z atom sumpora, R je C,-C4alkil grupa, a kada je Z atom kiseonika, R<1>je atom vodonika ili C,-C4alkil grupa.
3. Jedinjenja iz zahteva 1 i 2,naznačena timešto je B -ON02grupa.
4. Jedinjenje,naznačeno timešto je izosorbid 2-(2'-etiltio)nikotinat 5-mononitrat i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje,naznačeno timešto je izosorbid 5-(2'-etiltio)nikotinat 2-mononitrat i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenje,naznačeno timešto je izosorbid 2-(2'-merkapto)nikotinat 5-mononitrat i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenje,naznačeno timešto je izosorbid 5-(2'-merkapto)nikotinat 2-mononitrat i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenje,naznačeno timešto je izosorbid 2-acetilmerkaptoizosorbid 5-mononitrat.
9. Upotreba jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1 do 8, za dobijanje medikamenta sa vazodilatacionim efektima za tretman disfunkcija sistema za cirkulaciju.
10. Upotreba, prema zahtevu 9, jedinjenja iz bilo kod od zahteva 1 do 8, za dobijanje medikamenta za tretman kardiovaskularnih i koronarnih disfunkcija.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802076A ES2142773B1 (es) | 1998-10-07 | 1998-10-07 | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida. |
| PCT/ES1999/000316 WO2000020420A1 (es) | 1998-10-07 | 1999-10-04 | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia disminuida |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50112B true RS50112B (sr) | 2009-03-25 |
Family
ID=8305360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-252/01A RS50112B (sr) | 1998-10-07 | 1999-10-04 | Derivati izosorbid mononitrata i njihova upotreba kao vazodilatacionih agensa sa redukovanom tolerancijom |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20010051735A1 (sr) |
| EP (1) | EP1120419B1 (sr) |
| JP (1) | JP4659214B2 (sr) |
| KR (1) | KR100641801B1 (sr) |
| CN (1) | CN1096465C (sr) |
| AP (1) | AP1555A (sr) |
| AR (1) | AR020538A1 (sr) |
| AT (1) | ATE323707T1 (sr) |
| AU (1) | AU762724B2 (sr) |
| BG (1) | BG65135B1 (sr) |
| BR (1) | BR9914355B1 (sr) |
| CA (1) | CA2346010C (sr) |
| CO (1) | CO5180544A1 (sr) |
| CU (1) | CU23162A3 (sr) |
| CZ (1) | CZ294551B6 (sr) |
| DE (2) | DE69930949T2 (sr) |
| DK (1) | DK1120419T3 (sr) |
| EA (1) | EA003360B1 (sr) |
| EE (1) | EE04374B1 (sr) |
| ES (2) | ES2142773B1 (sr) |
| GB (1) | GB2359810B (sr) |
| GE (1) | GEP20043162B (sr) |
| GT (1) | GT199900173A (sr) |
| HR (1) | HRP20010256B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0103937A3 (sr) |
| ID (1) | ID29946A (sr) |
| IL (2) | IL142391A0 (sr) |
| IS (1) | IS2312B (sr) |
| NO (1) | NO328584B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ510855A (sr) |
| OA (1) | OA11661A (sr) |
| PA (1) | PA8483901A1 (sr) |
| PE (1) | PE20001083A1 (sr) |
| PL (1) | PL200028B1 (sr) |
| PT (1) | PT1120419E (sr) |
| RS (1) | RS50112B (sr) |
| TR (1) | TR200100961T2 (sr) |
| WO (1) | WO2000020420A1 (sr) |
| YU (1) | YU25201A (sr) |
| ZA (1) | ZA200102836B (sr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2258365B1 (es) | 2003-10-03 | 2007-12-01 | Lacer, S.A. | Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos. |
| EP1941876A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-09 | Lacer, S.A. | Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension |
| ES2332565B1 (es) * | 2007-01-23 | 2010-10-21 | Lacer, S.A. | Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios. |
| IE20070934A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Trinity College Dublin | Efficient aspirin prodrugs |
| WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
| EP2238143B1 (en) * | 2008-02-07 | 2012-08-15 | Nicox S.A. | Nitric oxide donor compounds |
| EP2149576A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-02-03 | Lacer, S.A. | Isosorbide Nitrates having vasodilating activity |
| EP2149577B1 (en) * | 2008-07-22 | 2011-04-27 | Lacer, S.A. | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds |
| EP2177216A1 (en) | 2008-10-13 | 2010-04-21 | Lacer, S.A. | Use of dianhydrohexite mononitrate derivatives as healing agents |
| WO2010055138A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Lacer, S.A. | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds |
| EP2199294A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-23 | Lacer, S.A. | New stereospecific method for the preparation of dioxa bicyclooctane nitrate compounds |
| EP2301941B1 (en) * | 2009-09-10 | 2013-06-19 | Cognis IP Management GmbH | Isosorbide glyceryl ether derivatives and their use in household applications |
| EP2515899B1 (en) * | 2009-12-23 | 2016-05-25 | ARCA biopharma, Inc. | Methods and compositions for cardiovascular diseases and conditions |
| CN102241687A (zh) * | 2011-05-23 | 2011-11-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗缺血/再灌注损伤的药物 |
| EP2707354B1 (en) | 2011-10-24 | 2015-04-29 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
| BR112015021072A2 (pt) * | 2013-03-05 | 2017-07-18 | Archer Daniels Midland Co | processo de preparação de um monotriflato de isohexídeo, composto químico, processo para fabricação de um composto derivado de um monotriflato de isohexídeo, e, composto derivado |
| WO2014169976A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
| CN104650108B (zh) * | 2013-11-18 | 2017-05-24 | 富力 | 连翘脂素硫酸酯及其衍生物、制备方法及其应用 |
| CN105461731B (zh) * | 2014-08-07 | 2017-05-24 | 富力 | 连翘脂素布洛芬酯、其制备及其应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1356374A (fr) | 1963-02-12 | 1964-03-27 | Machine à fonctions multiples pour le travail du bois | |
| AU465217B2 (en) | 1971-04-29 | 1975-09-18 | American Home Products Corporation | Mononitrte esters of 1,4:3, 6-dianhydro-d-glucitol |
| US3886196A (en) | 1973-02-07 | 1975-05-27 | Phillips Petroleum Co | Magnesium-aluminum-silicate-phosphate catalysts for ammonialytic cleavage of lactams to form omega-aminonitriles |
| DE3028289C2 (de) | 1980-07-25 | 1986-11-27 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE3248548A1 (de) | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3421072A1 (de) | 1984-06-06 | 1985-12-12 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3602067A1 (de) | 1986-01-24 | 1987-07-30 | Mack Chem Pharm | 2,6-dioxabicyclo(3.3.0)octan-derivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3606634A1 (de) | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Mack Chem Pharm | Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1204571B (it) * | 1987-05-08 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Esteri di 1,4:3,6-dianidrosorbitolo-2-mononitrato e 5-mononitrato,loro procedimento di preparazione e loro composizioni farmaceutiche |
| DE3741005A1 (de) | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Mack Chem Pharm | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JP2628756B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1997-07-09 | シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 |
| US5428061A (en) | 1988-09-15 | 1995-06-27 | Schwarz Pharma Ag | Organic nitrates and method for their preparation |
| US4891373A (en) * | 1988-11-23 | 1990-01-02 | Pfizer Inc. | Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments |
| CA2014520C (en) | 1989-04-17 | 1996-07-16 | Fumio Suzuki | Hexitol derivatives |
| NL9001955A (nl) * | 1990-09-05 | 1992-04-01 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe thiazolidinederivaten. |
| FR2680173A1 (fr) | 1991-08-07 | 1993-02-12 | Hoechst Lab | Nitrates organiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans le traitement de maladies cardiovasculaires . |
| CA2141435A1 (en) * | 1992-07-30 | 1994-02-17 | William Byrne | Ester of an organic nitrate and a salicylate |
| IL120531A (en) | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
-
1998
- 1998-10-07 ES ES009802076A patent/ES2142773B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-30 AR ARP990104928A patent/AR020538A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-04 GE GEAP19995886A patent/GEP20043162B/en unknown
- 1999-10-04 AU AU62041/99A patent/AU762724B2/en not_active Ceased
- 1999-10-04 AP APAP/P/2001/002128A patent/AP1555A/en active
- 1999-10-04 PE PE1999001005A patent/PE20001083A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 YU YU25201A patent/YU25201A/sh unknown
- 1999-10-04 ES ES99949015T patent/ES2257871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 GB GB0111172A patent/GB2359810B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 OA OA1200100085A patent/OA11661A/en unknown
- 1999-10-04 AT AT99949015T patent/ATE323707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 BR BRPI9914355-0A patent/BR9914355B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 RS YUP-252/01A patent/RS50112B/sr unknown
- 1999-10-04 CA CA002346010A patent/CA2346010C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 HU HU0103937A patent/HUP0103937A3/hu unknown
- 1999-10-04 HR HR20010256A patent/HRP20010256B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 EE EEP200100207A patent/EE04374B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 CZ CZ20011257A patent/CZ294551B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 IL IL14239199A patent/IL142391A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-04 PL PL347030A patent/PL200028B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 EP EP99949015A patent/EP1120419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 JP JP2000574532A patent/JP4659214B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 KR KR1020017004374A patent/KR100641801B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 DE DE69930949T patent/DE69930949T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 NZ NZ510855A patent/NZ510855A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 WO PCT/ES1999/000316 patent/WO2000020420A1/es not_active Ceased
- 1999-10-04 DE DE19983612T patent/DE19983612T1/de not_active Ceased
- 1999-10-04 DK DK99949015T patent/DK1120419T3/da active
- 1999-10-04 EA EA200100422A patent/EA003360B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-04 ID IDW00200101008A patent/ID29946A/id unknown
- 1999-10-04 TR TR2001/00961T patent/TR200100961T2/xx unknown
- 1999-10-04 CN CN99811802A patent/CN1096465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 PT PT99949015T patent/PT1120419E/pt unknown
- 1999-10-06 CO CO99063420A patent/CO5180544A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 GT GT199900173A patent/GT199900173A/es unknown
- 1999-10-07 PA PA19998483901A patent/PA8483901A1/es unknown
-
2001
- 2001-03-29 IS IS5910A patent/IS2312B/is unknown
- 2001-04-03 IL IL142391A patent/IL142391A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-04 CU CU83A patent/CU23162A3/es not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 ZA ZA200102836A patent/ZA200102836B/xx unknown
- 2001-04-06 NO NO20011778A patent/NO328584B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 BG BG105417A patent/BG65135B1/bg unknown
- 2001-04-06 US US09/827,868 patent/US20010051735A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-28 US US10/424,828 patent/US6858632B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50112B (sr) | Derivati izosorbid mononitrata i njihova upotreba kao vazodilatacionih agensa sa redukovanom tolerancijom | |
| CZ294549B6 (cs) | Montážní spojka pro úseky vedení kabelů a výsledné úseky vedení kabelů | |
| RU2162845C2 (ru) | Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| NZ546043A (en) | Dianhydrohexite mononitrate derivatives of cyclic sugars and uses thereof | |
| EP0810221A1 (en) | Oxygen-containing heterocyclic derivatives | |
| CN116655557B (zh) | 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
| MX2011000808A (es) | Nitratos de isosorbida con actividad vasodilatadora. | |
| JPS63310882A (ja) | ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法 | |
| US4935504A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives | |
| Li et al. | Synthesis and Anti‐tumor Evaluation of Novel C‐37 Modified Derivatives of Gambogic Acid | |
| CA2468953C (en) | Taxane derivative crystal and method for preparing the same | |
| CN115353522B (zh) | 淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用 | |
| JP7575764B2 (ja) | ジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法 | |
| MXPA01003568A (en) | Derivatives of isosorbid mononitrate, utilization as vasodilator agents with reduced tolerance | |
| WO2014169711A1 (zh) | 15-氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN118206598B (zh) | 一种红景天苷衍生物及其制备方法与用途 | |
| HK1039125A (en) | Derivatives of isosorbid mononitrate, utilization as vasodilator agents with reduced tolerance | |
| CN121202866A (zh) | 一种噻唑烷衍生物及其合成方法和应用 | |
| KR100984213B1 (ko) | 신규 파르네실 전이효소 저해제 | |
| JPS61249982A (ja) | エブルナメニン誘導体の製造方法 | |
| BE897314A (fr) | Esters d'epinine, leurs sels leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH0717965A (ja) | ベンゾピラン誘導体 |