JP2002526544A - イソソルビドモノニトレートの誘導体及び耐性が低下した血管拡張剤としてのその使用 - Google Patents
イソソルビドモノニトレートの誘導体及び耐性が低下した血管拡張剤としてのその使用Info
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Abstract
Description
新規なイソソルビドモノニトレートの誘導体に関する。
ルは、血管拡張剤として知られておりかつ使用されている。これらの中で、一硝
酸化及び二硝酸化されたイソソルビドの有用性は良く知られており、そして更に
、イソソルビドモノニトレートの遊離ヒドロキシル基の置換反応に基づいて、血
管及び冠動脈に活性を有する化合物について述べられている。例えば、US-A-489
1373の特許は、下記の化学式
高血圧症の治療に使用することについて述べている。
板抗凝集活性について述べている。
キシー又は耐性形成として知られている現象に関して非常に感受性が高いという
事実があり、その現象は長期治療の間に生体への効果が減少することに関連して
おり、そのために感受性を上昇させるために投与用量を段階的に上昇させるか、
そうでなければ薬物を除去することが必要となる。
ンアミノ酸を用いることにより該分子にチオール基を導入する事によりなる。欧
州特許EP-B-0362575は、システイン分子及び主としてメチオニン分子を導入した
、硝酸化有機化合物について述べている。
機性硝酸化化合物のチアゾリジン環の誘導体について述べている。
硝酸化の態様が異なる有機性の血管拡張化合物を多数述べている。単一の特定物
質を特定するものでも述べているものでもないが、これらの中には下記の構造を
有するイソソルビドモノニトレートの広い誘導体が含まれており、
た有機化合物の耐性形成から生じる問題を解決する物ではない。なぜならば、そ
れらは血管拡張活性の低さや耐性形成の高さ等と関連した問題を、まだ有してい
るからである。従って、耐性形成のレベルを持続的により低く維持すると共に、
高い血管拡張活性を有する、新規な硝酸化された有機化合物を開発する必要がま
だある。
に耐性形成が小さいか又は耐性が形成されない、イソソルビドモノニトレートの
誘導体である新規な型の化合物である。 本発明の更なる目的は、イソソルビドモノニトレートの新規な誘導体を、特に
冠動脈系レベルの、循環系の機能障害に関連する疾患の治療薬を製造するための
、使用に関する。
学的に許容される塩は、下記の一般式(I)に対応し、
から4のアルキル基、アリール基又はアラルキル基、又は下記の基であり
リール基又はアラルキル基である。 これの全ては、以下の: (a)A又はBの一つは常に−ONO2 であり、しかし両者が同時に−ONO2
であることは決してなく、 (b)Zが硫黄原子である時には、Rは最終的に置換された炭素数1から4のア
ルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、そして (c)Zが酸素原子である時には、Rは下記の基であり、
4の短鎖のアルキル基であることが好ましく、そしてZが酸素原子である時には
R1 は水素原子又は炭素数1から4の短鎖のアルキル基であることが好ましい。
上記の基準内で、Bが−ONO2 基であること、即ち硝酸エステルがイソソルビ
ドの環状構造において5位の位置にあることはより好ましい。
のと解されるべきではない。
現され、
る。
トレート
トレート
トレート
トレート
いる、既知または入手可能な出発物質を用いて、エステル化の手法により本発明
の化合物を得ることが可能であり、上記の有機化学文献の例には、ケミカルアブ
ストラクトサービスの出版物、有機物質のバイルシュタイン百科事典、又は大学
図書館において手に入る任意の他の適切な出版物がある。
ソソルビドモノニトレートから、対応するカルボン酸又はそれの活性化された誘
導体によりそれらの化合物をエステル化することにより得られ、その活性化され
た誘導体の例としては、酸塩化物、無水物、活性エステル等がある。出発物質が
イソソルビドであるならば、イソソルビドの遊離水酸基の硝酸化するという過程
を更に行って終了させることが必要であり、前記の化合物の環状構造の5位又は
2位が硝酸化された任意のイソソルビドモノニトレートから出発した場合には、
その過程は必要ではない。
故意に酸化してジスルフィド二量体を生成することができる。この場合、二量体
をトリフェニルフォスフィンと水中で反応させて対応するモノマーに戻すことが
可能であり、その方法はR.Humphrey(1964)、Analytic
al Chem、36、1812と、L.E.Ovaeman(1974)、S
ynthesis、59に述べられている。
カルボン酸の代わりに対応するチオカルボン酸から出発して、熟練者に良く知ら
れた方法を用いてチオエステル結合を生成するこれば十分であるからである。一
方、いずれかの反応にキラル中心のエピマー化が含まれているならば、例えばイ
ソマナイドの様な、イソソルビドの適切なエナンチオマーを出発物質として用い
ることができる。
は、少なくとも、イソソルビドモノニトレート自身と匹敵する血管拡張活性を示
し、いくつかの場合には血管拡張活性がずっと勝っていることが示された。更に
、それらは前記化合物において見られるのと比較して耐性形成が顕著に低く、い
くつかの場合には実質的に耐性を示さないという状態に近いものであった。
能障害の治療に用いる、血管拡張作用を有する医薬の製造を行うために使用する
のに非常に有効である。
もまた、通常の薬学的技術を用いて、異なった経路により投与されるであろう医
薬の製造に使用することができる。
、経口的に投与されるであろう。それらは、クリーム、ポマード、バルサム等に
より局所的に、例えばパッチや包帯を用いることにより経皮的に投与することも
できる。それらは座薬として、直腸から直接的に投与することもできる。調製物
は薬学的に許容される担体、賦形剤、活性化剤、キレート剤、安定化剤等も含む
ことがある。注射剤の場合には、生理学的に許容される緩衝液、可溶化剤又は等
張剤を投入することもある。1日の投与量は、患者の特定の症状、年齢、体重、
特定の投与方法等により変動し、大人に対する通常の1日の投与量は、1から5
00mgであり、1つの用量としてだけで投与することも、1日の間に幾つかの
用量に分けて投与する事も可能である。
得るために適切なプロセスを述べる。これらの実施例に鑑み、ここで明らかに例
示されていない化合物を、ここでの作動態様を適切に改変して得ることは、当業
者の通常の知識の範囲内である。
るべきではなく、等業者が本発明をより深く理解できる様に導くように加えられ
た詳細な説明としてのみ解釈されるべきであろう。
R)、及び/又はプロトン( 1H−NMR)及び炭素13(13C−NMR)の核
磁気共鳴スペクトルのデータより同定した。
r錠剤中で、PERKIN−ELMER FTIRモデル1700装置により得
た。最も顕著なピークの位置を、cm-1で示す。
た。
り用いられた溶媒を示す。シグナルの位置は、溶媒のプロトンのシグナルを対照
として、δ(ppm)で示す。対照の値は、クロロフォルムについては7.24
ppmであり、重水素化したジメチルスルフォキシドについては2.49ppm
である。ブラケットの中に、電子的積算により測定した各シグナルに対応しする
プロトンの数を示し、シグナルの型は下記の略語を用いて示した。 D2 O(重水を数滴添加した後に、スペクトルを作製している間に消失した)の
s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dd(ダブレッ
トのダブレット)、sb(幅広いシグナル)、sc(複合的シグナル)。
示した。溶媒のプロトンをシグナルの対照として、シグナルの位置をδ(ppm
)で示した。対照値は、クロロフォルムについては77.00ppmであり、重
水素化したジメチルスルフォキシドについては39.50ppmである。
T)を用いて、核磁気共鳴実験を行った。 実施例の実験項において、下記の略語を使用した。 AcOEt 酢酸エチル DMSO−d6 ジメチルスルフォキシド6重水素 EtOEt ジエチルエーテル
トクロロハイドレートの獲得
ラスフラスコ内で、4.25gの(23.2mmol)2−エチルチオニコチン
酸を、20mlのチオニルクロライド(1.64g/ml、275.6mmol
)に溶解した。反応混合液を3.5時間還流した。この後反応混合液を冷却し、
トルエンの一部分を添加しながら、過剰量のチオニルクロライドを減圧下で除去
した。減圧下で乾燥した後、興味の対象の酸クロライドにあたる、4.67gの
固体の黄色っぽい生成物が得られた。収率:100%
階で得られた4.67g(23.2mmol)の酸クロライドを、Ar雰囲気下
で25mlのピリジンに溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、4.44g(23.
2mmol)のイソソルビド5−モノニトレートをを添加した。反応混合液を、
Ar雰囲気下で19時間、室温で攪拌した。この間に、溶媒を減圧下で除去した
。残査を50mlのCHCl3 に溶解し、最初に50mLの水で、次に50ml
の5%HCl水溶液で、そしてもう一度50mlの水で洗浄した。有機層を無水
MgSO4 で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥し
た後、興味の対象である生成物が7.25g得られた。収率:88%
漏斗を備えた250mlの3首ガラスフラスコ中で、前の段階で得られた6.0
gの(16.85mmol)の生成物を、150mlのEtOEtに溶解した。
溶液を室温で攪拌し、HClで飽和した30mlのEtOEt溶液(HClのガ
スを、飽和するまで直接EtOEtにバブリングすることにより、予め調製して
おいた溶液)を一滴ずつ添加し、白い固体沈殿物を得た。固体を濾過して過剰量
のEtOEtで洗浄し、減圧下で乾燥した。興味の対象である生成物が、6.5
5g得られた。収量:99% 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 10.26 (1H, s, d.e. D2O, HCl), 8.60 (1H, dd, J
=5 Hz, J=1.8 Hz,CHar), 8.20 (1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz,CHar ), 7.22 (1H,d
d, J=3 Hz, J=8 Hz, CHar ), 5.43 (1H, sc, CH-ONO2), 5.30 (1H, d, J=3 Hz,
CH-O-CO), 5.05 (1H, t, J=5.6 Hz, CH), 4.65 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4.20-3.8
0 (4H, sc, CH2), 3.17 (2H, q, J=7.6 Hz, CH2-S), 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz CH 3 ). 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 164.06 (C=O), 161.34 (Car-COO), 152.88(CHar),
139.63 (CHar), 122.48 (Car-S), 119.13(CHar), 86.19 (CH-ONO2), 82.64 (CH)
, 81.78 (CH), 78.10 (CH-O-CO), 72.90 (CH2), 69.33 (CH2), 23.84 (CH2-S),1
4.31 (CH3).
トクロロハイドレートの獲得
2と同様の方法が用いられた。興味の対象である化合物は、化学的収率88%で
得られた。
漏斗を備えた、500mlの3首フラスコの中で、前の段階で得られた7.0g
(19.66mmol)の生成物を200mlのEtOEt+100mlのCH 2 Cl2 の混合液に溶解した。その溶液を室温で攪拌し、HClで飽和した30
mlのEtOEt溶液(HClのガスを、飽和するまで直接にEtOEtにバブ
リングすることにより、予め調製しておいた溶液)を一滴ずつ添加し、白い固体
沈殿を生成した。その固体を濾過し、過剰のEtOEtで洗浄し、減圧下で乾燥
した。興味の対象である化合物の7.05gを得た。収量:91% 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.63 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz,CHar), 8.33 (1
H, sd, d.e. D2O, HCl), 8.23 (1H, dd, J=8 Hz, J=1.8 Hz,CHar), 7.24 (1H, d
d, J=3 Hz, J=7,8 Hz,CHar), 5.44 (1H, d, J=3.2 Hz, CH-O-CO), 5.33 (1H, sc
,CHONO), 4.91 (1H, t, J=5.6 Hz, CH), 4.67 (1H, d, J=5.4 Hz, CH), 4.20-3.
80 (4H, sc, CH2), 3.08 (2H, q, J=7.2 Hz, CH2-S), 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz C
H3) 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 163.74 (C=O), 161.53 (Car-COO), 152.77(CHar),
139.24 (CHar), 122.05 (Car-S), 119.01(CHar), 86.65 (CH-ONO2), 84.13 (CH)
, 80.79 (CH), 74.48 (CH-O-CO), 70.78 (CH2-O), 70.70 (CH2-O), 23.67 (CH2 ), 14.14 (CH3).
ト(3)の獲得
ガラスフラスコ内で、3.0g(19.35mmol)の2−メルカプトニコチ
ン酸を、30mlのチオニルクロライド(1.64g/ml;431.4mmo
l)に懸濁した。固体の溶解を観察しながら、その混合液を2時間還流したまま
にした。その混合液を冷却し、トルエンの一部を添加しながら過剰量のチオニル
クロライドを取り除いた。減圧下で乾燥した後、興味の対象である酸クロライド
である、黄色からオレンジ色の固体が3.35g得られた。収率:100%
で得られた3.0g(17.29mmol)の酸クロライドを、Ar雰囲気下7
5mlのピリジン中に懸濁した。懸濁液を氷浴中で冷却し、3.30g(17.
29mmol)のイソソルビド5−モノニトレートを添加した。反応混合液を、
室温でAr雰囲気下19時間攪拌しながら放置し、その間に混合液は黒っぽくな
っていった。反応が終了するとすぐに減圧下で溶媒を除去した。残査を250m
lのCHCl3 に溶解し、最初は250mlの水で、次に250mlの5%HC
l水溶液で、そしてもう一度250mlの水で洗浄した。有機層を無水MgSO 4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、5.45
gの黄色い固体が得られ、黄色い固体をイソプロパノール中で再結晶化して4.
83gの白い固体を得た。白い固体を、10%の水を含むメタノールに溶解した
トリフェニルフォスフィン(1:1.25mol/mol)と、酸溶媒中で20
分間反応した。溶媒を減圧下で除去し、残査をAcOEtに溶解し、その溶液を
いくらかの水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、用意
しておいたクロマトグラフィーで興味の対象である生成物を回収した。収量:3
5.7% 1H-RMN (200 MHz, Cd3COCd3) : 7.90 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.6 Hz, CHar ), 7.
70 (1H, dd, J=7.2 Hz, J=1.6 Hz, CHar), 6.97 (1H, dd, J=6.4 Hz, J=7,2 Hz,
CHar ), 5.63-5.55 (1H, sc, CH-ONO2), 5.38 (1H, d, J=3.4 Hz, CH-O-CO), 5.
09 (1H, t, J=5.1 Hz, CH), 4.75 (1H, d, J=4.8 Hz, CH), 4.20-3.85 (4H, sc,
t, CH2). IR (p.KBr) : 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281, 1095.
ト(4)の獲得
の段階1で得られた3.0g(17.29mmol)の酸クロライドを、Ar雰
囲気下で50mlのピリジンと25mlのCHCl3 の混合液中に懸濁した。そ
の懸濁液を氷浴中で冷却し、3.30g(17.29mmol)のイソソルビド
2−モノニトレートを添加した。その反応混合液を、室温でAr雰囲気下19時
間攪拌したままにし、その間に該混合液は黒っぽくなっていった。反応が終了す
るとすぐに、溶媒を減圧下で除去した。残査を300mlのCHCl3 に溶解し
、最初は300mlの水で、次に300mlの5%HCl水溶液で、そしてもう
一度300mlの水で洗浄した。有機層を無水MgSO4 で乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、5.10gの白黄色の固体が得ら
れ、その固体をイソプロパノール中で再結晶化して4.55gの白い固体を得た
。その白い固体を、10%の水を含むメタノールに溶解したトリフェニルフォス
フィン(1:1.25mol/mol)と、酸溶媒中で20分間反応した。溶媒
を減圧下で除去し、残査をAcOEtに溶解し、その溶液をいくらかの水で洗浄
した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、既製のクロマトグラフィーで興
味の対象である生成物を回収した。収量:37.6%1 H-RMN (200 MHz, Cd3COCd3): 7.98 (1H, dd, J=4.2 Hz, J=1.0 Hz, CHar ), 7.
76 (1H, dd, J=4.9 Hz, J=1.0 Hz, CHar), 7.34 (1H, dd, J=4.5 Hz, J=4.8 Hz,
CHar ), 5.50-5.36 (2H, sc, CH-ONO2+CH-O-CO), 5.02 (1H, t, J=3.7 Hz, CH),
4.74 (1H, d, J=3.4 Hz, CH), 4.20-3.90 (4H, sc, CH2). IR (p.KBr) : 3395, 2876, 1727, 1653, 1631, 1593, 1291, 1276.
得
スコ内で、60g(411mmol)のイソマナイド、88g(461mmol
)のパラトルエンスルフォニルクロライド、296mlのCCl4 、33mlの
CH2 Cl2 と247mlの水を混合した。Ar雰囲気を作り、反応温度を5℃
に保ちながら、29.9g(453mmol)の85%KOHを一滴ずつ添加し
た。添加時間は1時間20分であった。得られた混合液を5℃で7時間攪拌した
。固体を濾過し、更に125mlの水でも2回濾過し、減圧下で乾燥した。 得られた固体を、1200mlのCCl4 の中で再結晶化して熱濾過し、その
濾液を冷却した。得られた結晶を濾過して洗浄し、興味の対象である生成物であ
るイソマナイドのモノトシレートの画分Aを54.5g得た。 熱濾過の後、得られた固体を1000mlのCCl4 中で再結晶化し、興味の
対象である画分Bを、29.5g得た。
g(76mmol)のイソマナイドのモノトシレートと、13.0g(113m
mol)のカリウムチオアセテートを、113mlのn−ブタノール中で混合し
た。Ar雰囲気を作り、反応混合液を1時間還流した。混合液を冷却し、濾過し
、200mlのエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。20gの固体が
得られた。
る生成物は、粗生成物(クルード)において主成分ではないことが示された。
処理し、1時間還流した。混合液を冷却し、SiO2 層を通じて濾過した。濾液
の溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。
離剤として用いた。4.14gの2−アセチルメルカプトイソソルビドの画分が
得られ、それは合成の次の過程において使用できる程高純度であった。興味の対
象である生成物の画分が数多く得られたが、それには多くの不純物が含まれてい
た。欲しい生成物の精製を行うために、これらの最後の画分を既製の逆層クロマ
トグラフィーにかけた。
O3 をゆっくりと注意深く添加して、硝酸化混合液を調製した。その混合液は0
℃で調製した。
階で得られた生成物の2.51g(12.3mmol)を14.5mlの酢酸に
0℃で溶解し、しばらく攪拌した後に、温度を0℃に保ちながら一滴ずつ20分
かけて先に調製した硝酸化混合液を添加した。反応混合液を0℃で2時間攪拌し
、粗生成物を200mlの水に注ぎ入れ、得られた混合液を200mlのAcO
Etで3回抽出した。3つの抽出液を別々に、220mlの飽和NaHCO3 で
2回、そして200mlの水で洗浄した。得られた溶液をNa2 SO4 で乾燥し
、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。2.4gの粗生成物が得られ、その
粗生成物をCHCl3 /AcOEtが25:1の混合液を溶媒として用いて、フ
ラッシュクロマトグラフィーを行った。興味の対象である生成物が2.08g得
られた。収率:68% 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 5.36-5.24 (1H, sc, CH-ONO2), 4.90-4.80 (1H, sc,
CH), 4.44-4.37 (1H, sc, CH), 4.22-4.10 (1H, sc, CH), 4.10-3.98 (2H, sc,C
H2), 3.92-3.78 (2H, sc, CH2), 2.33 (3H, s, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3 ): 194.48 (C=O), 86.50 (CH-ONO2), 81.44 (CH), 81.2
2 (CH), 78.48 (CH2), 69.25 (CH2), 45.92 (CH-S), 30.48 (CH3). IR(cm-1): 300-2800, 1700, 1650, 1630, 1280, 1080, 960.
ドレート(6)の獲得
(10.7mmol)の2−メチルチオニコチン酸クロライドを、Ar雰囲気下
で12mlのピリジンに懸濁した。混合液を氷浴中で冷却し、2.04g(10
.7mmol)のイソソルビド5−モノニトレートを添加した。反応混合液をA
r雰囲気下、室温で15時間攪拌した。この後、減圧下で溶媒を除去した。残査
を50mlのCHCl3 に溶解し、最初は50mlの水で、次に50mlの5%
HCl水溶液で、そしてもう一度50mlの水で洗浄した。有機層を無水MgS
O4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、興味の
対象である生成物が2.80g得られた。収量:77%1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8.68 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz,CHar ), 8.22 (
1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz, CHar ), 7.26 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CHar ),5
.54 (1H, td, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO2), 5.34 (1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5.
06 (1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.58 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4.18-3.82 (4H, sc,CH 2 ), 2.45 (3H, s, CH3-S).13 C-RMN (50 MHz, DMSO-d6): 163.91 (C=O), 161.64 (Car-COO), 152.80(CHar),
139.27 (CHar), 122.20 (Car-S), 118.83(CHar), 85.97 (CH-ONO2), 82.41 (CH)
, 81.53 (CH), 77.87 (CH-O-CO), 72.67 (CH2), 69.07 (CH2), 13.34 (CH3).
ドレート(7)の獲得
(10.7mmol)の2−メチルチオニコチン酸クロライドを、Ar雰囲気下
で12mlのピリジン中に懸濁した。混合液を氷浴中で冷却し、2.04g(1
0.7mmol)のイソソルビド5−モノニトレートを添加した。Ar雰囲気下
、反応溶液を室温で15時間攪拌した。この後、減圧下で溶媒を除去した。残査
を50mlのCHCl3 に溶解し、最初は50mlの水で、次に50mlの5%
HCl水溶液で、そしてもう一度50mlの水で洗浄した。有機層を無水MgS
O4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。減圧下で乾燥した後、興味の
対象である生成物が2.75g得られた。収量:75%1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8.90 (1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz,CHar ), 8.27(1
H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz,CHar ), 7.27 (1H, dd, J=3 Hz, J=7.8 Hz, CHar) ,5
.42-5.31 (1H, sc, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO2), 5.60 (1H, d, J=3.2 Hz, CH-O-
CO), 5.06 (1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.92 (1H, d, J=5.6 Hz, CH), 4.10-3.88(4
H, sc, CH2), 1.24 (3H, s, CH3-S). 13 C-RMN (50 MHz, DMSO-d6): 163.71 (C=O), 161.89 (Car-COO), 152.77(CHar),
139.04 (CHar), 121.92 (Car-S), 118.87(CHar), 86.56 (CH-ONO2), 84.05 (CH)
, 80.69 (CH), 74.41 (CH-O-CO), 70.69 (CH2), 70.61 (CH2), 13.37 (CH3).
れた方法と同じである: *Furchgot,R.F.”Methods in nitric oxi
de research”.Freelisch&Stamler eds.J
ohn Wiley&Sons,Chichester,England,pp
567−581. *Trongvanichnam,K,et al.Jpn J.Pharma
col.1996;71:167−173 *Salas,E.,et al.Eur.J.Pharmacol.1994
;258:47−55
01から10mMの範囲内の濃度の5つの異なった濃度で試験した。得られた結
果を、対照物質として使用したイソソルビド5−モノニトレートから得られた結
果と比較した。
ctive 50)として現した。CE50は試験した各化合物において、1μM
のノルエピネフリンで予め収縮させておいた動脈血管の50%が拡張する濃度で
ある。
拡張活性を有しており、そして化合物1は対照化合物以上に優れた血管拡張活性
を有していた。
に皮下投与し、化合物を皮下投与した後にex vivoでアッセイを行って、
ラットの血管断片を拡張する能力を試験した。 下記の方法は、本質的には下記の参考文献で述べられた方法と同じである: *De Garavilla,L.,et al.Eur.J.Pharmac
ol.1996;313:89−96 *Keith,R.A.,et al.,J.Pharmacol.Exp.T
her.1982;221:525−531
01から10mMの範囲内の濃度の5つの異なった濃度で試験した。得られた結
果を、対照物質として使用したイソソルビド5−モノニトレートから得られた結
果及びどの化合物も投与していない動物から得られた結果と比較した。 やはりCE50として得られた結果を、表2に示す。
合物を投与されなかったた動物の動脈血管におけるCE50より大きい時に、ある
化合物に耐性が形成されていることを理解するべきである。
−モノシトレートのCE50は、処置しなかった動物におけるCE50と比較して7
倍大きかった。
た2つの化合物であり本発明の目的の一部である1と5については、それらにつ
き得られたCE50はずっと小さく、その結果は、対象物質と比較して耐性の形成
はずっと低いことを示している。更に、これらの試験条件においては、化合物5
では実質的には耐性は形成されなかった。
トレート
トレート
トレート
トレート
Claims (10)
- 【請求項1】 下記の一般化学式(I)に対応するイソソルビドモノ二トレート
の誘導体である化合物及びその薬学的に許容された塩であり、 【化1】 化学式(I)においてAとBとは個々に下記の任意の基を現すものであり、 【化2】 この基においてZは酸素原子又は硫黄原子であり、そしてRは最終的には置換さ
れた炭素数1から4のアルキル基、アリール基又はアラルキル基、又は下記の基
であり、 【化3】 この中においてR1 は水素又は最終的には置換された炭素数1から4のアルキル
基、アリール基又はアラルキル基であるが、但し: (a)A又はBの一つは常に−ONO2 であり、しかし両者が同時に−ONO2
であることは決してなく、 (b)Zが硫黄原子である時には、Rは最終的には置換された炭素数1から4の
アルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、そして (c)Zが酸素原子である時には、Rは下記の基であり、 【化4】 この中においてR1 は上記に示された基を現す、 イソソルビドモノ二トレートの誘導体である化合物及びその薬学的に許容された
塩。 - 【請求項2】 Zが硫黄原子であるときにはRは炭素数1から4の短鎖のアルキ
ル基であり、Zが酸素原子であるときにはR1 は水素原子又は炭素数1から4の
短鎖のアルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Bが−ONO2 基であることを特徴とする、請求項1又は2記載
の化合物。 - 【請求項4】 イソソルビド2−(2’−エチルチオ)ニコチン酸5−モノニト
レートである化合物及びその薬学的に許容された塩。 - 【請求項5】 イソソルビド5−(2’−エチルチオ)ニコチン酸2−モノニト
レートである化合物及びその薬学的に許容された塩。 - 【請求項6】 イソソルビド2−(2’−メルカプト)ニコチン酸5−モノニト
レートである化合物及びその薬学的に許容された塩。 - 【請求項7】 イソソルビド5−(2’−メルカプト)ニコチン酸2−モノニト
レートである化合物及びその薬学的に許容された塩。 - 【請求項8】 2−アセチルメルカプトイソソルビド5−モノニトレートである
化合物及びその薬学的に許容された塩。 - 【請求項9】 循環器系の機能不全を治療する目的で血管拡張作用を有する薬剤
を製造するための、請求項1から8のいずれかの請求項記載の化合物の使用。 - 【請求項10】 心血管及び冠血管の機能不全を治療する目的の薬剤を製造する
ための、請求項1から8のいずれかの請求項記載の化合物の、請求項9記載の使
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