CN103687843B - 醌基一氧化氮供体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有醌基结构的一氧化氮供体化合物、其制备方法及其在治疗其中NO缺乏在其病理中起着重要作用的疾病状况中的用途。

Description

醌基一氧化氮供体化合物
本发明涉及一氧化氮供体化合物、其制备方法及其在治疗血管疾病、尤其是在治疗其中NO缺乏在其病理中起着重要作用的疾病状况中的用途。
已知NO在调节众多不同的器官功能方面发挥多种生理作用，NO通道内的缺陷会导致许多不同疾病状况的发展。这些病症包括高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心脏衰竭、肺动脉高血压、中风、阳痿、糖尿病的血管并发症、消化道溃疡、哮喘和其它中枢和周围神经系统疾病。
有机硝酸酯(硝酸的酯)被证明是用于治疗循环系统的功能障碍、优选心血管和冠状动脉功能障碍的药用物质。它们通过以下方式显示其效果：通过降低前负荷和后负荷来缓解心脏，以及通过冠状动脉扩张改善对心脏的氧气供应。
然而，已发现，用于治疗的经典的有机硝酸酯例如硝酸甘油、消心痛或5-单硝酸异山梨酯在短时间内连续摄入高剂量时会表现出明显的效果衰减，即所谓的硝酸酯耐受或快速耐受。
尽管药物血浆浓度升高但仍然出现硝酸酯耐受，这反映了血管敏感性对先前的治疗水平降低。这可通过在给药方案中包含无硝酸酯的时期来防止或减少。
硝酸酯耐受个体在硝酸酯血浆浓度下降时更容易出现强血管收缩，即所谓的反弹效应。这可通过对许多循环的血管收缩物质例如儿茶酚胺和血管紧张素II的敏感度增加反映出来。临床上的反弹效应可能比目前所认识到的更为重要。有证据表明，即使是间歇性的硝酸酯贴片治疗，在除去贴片期间也会导致对血管收缩剂的敏感性增加。[Munzel T,Mollnau H,Hartmann M等人，无硝酸酯间隔期对耐受性、血管收缩剂敏感性和血管过氧化物产生的影响(Effects of a nitrate-free interval on tolerance,vasoconstrictorsensitivity and vascular superoxide production)。J Am Coll Cardiol.2000;36:628-634]。
有机硝酸酯还会引起不愉快的重要的副作用，包括头痛、低血压、潮红和恶心。头痛是最突出的副作用，是由脑血管扩张所引起的。
硝酸酯耐受性和其它副作用限制了硝酸酯的临床使用和有效性。
因此需要可产生NO的缓释并且不会产生任何硝酸酯耐受性的一氧化氮供体化合物。
已知的是，减少硝化的有机化合物的耐受性的一种方法是在分子中引入巯基，例如利用含硫的氨基酸。因此，EP0362575和EP0451760要求保护含有巯基基团并且防止硝酸酯耐受性或可减少已发生的硝酸酯耐受性的化合物。
专利申请WO-A-92/04337描述了噻唑烷环的有机硝化衍生物，其具有血管舒张活性和减少的耐受性。
US专利号5,591,758描述了大量不同的具有高度可变的结构并且表现出降低的耐受性的硝化的有机血管舒张化合物。
专利EP1120419描述了单硝酸异山梨酯，其中将游离的羟基用羧酸或用硫代酸酯化，其中所述的酯基相对于硝酸酯基团在反式位置上。
UK专利申请号GB2349385A公开了用作血管扩张剂用于治疗与内皮功能障碍有关的疾病状况、尤其是心脏病的抗氧化剂硝酸酯或亚硝酸酯。所公开的化合物包含超氧化物清除剂部分和硝酸酯或亚硝酸酯基团，这两部分稳定地连接在一起以减少分子在生理学条件下的降解。稳定连接增加了抗氧化剂清除剂的活性，其可防止活泼氧物质介导的NO消耗和进一步产生有害的物质。
出版的研究报告显示，用抗氧化剂共同治疗在不同实验模型中保留了血管对有机硝酸酯的敏感度。然而，在临床实践中使用抗氧化剂受到限制，这是因为抗氧化剂的口服给药导致低的抗氧化剂生物利用度并因此缺乏疗效。
本发明提供了具有更好的药理活性的一氧化氮供体，其耐受性明显较低，并且比现有技术所述的一氧化氮供体具有更长的作用持续时间。
本发明还包括一氧化氮供体用于预防和/或治疗肺动脉高血压、治疗和/或预防涉及血管病变的循环系统功能障碍、优选肺动脉高血压、镰状细胞病、系统性硬化症、硬皮病、肌营养不良例如Duchenne型肌营养不良症和Becker型肌营养不良症、心脏移植物血管病变、其中氧化应激在其病理中起着重要作用的疾病状况和/或因缺血和/或因缺血-再灌注而引起的组织损伤、眼科疾病、青光眼和眼高压的用途。
本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体
其中
R1选自H、甲基、甲氧基;
R3选自H、甲基、甲氧基；
或者R1和R3一起形成–CH=CH-CH=CH-;
R2是H、甲基;
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
Q选自：
其中
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0至1的整数;
X是O、S或者是-CHONO2，条件是当X是-CHONO2时，则m是0。
在本发明的一个实施方案中，该化合物具有式(Ia)
其中
R1选自H、甲基、甲氧基;
R3选自H、甲基、甲氧基；
或者R1和R3一起形成–CH=CH-CH=CH-;
R2是H、甲基;
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0至1的整数;
X是O、S或者是-CHONO2，条件是当X是–CHONO2时，则m是0。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Ia)
其中
R1选自H、甲基、甲氧基;
R3选自H、甲基、甲氧基；
或者R1和R3一起形成–CH=CH-CH=CH-;
R2是H、甲基;
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Ia)
其中
R1选自H、甲基、甲氧基;
R3选自H、甲基、甲氧基；
或者R1和R3一起形成–CH=CH-CH=CH-;
R2是H、甲基;
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是1;
X是O。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Ib)或者(Ic)
其中:
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0至1的整数;
X是O、S或者是-CHONO2，条件是当X是-CHONO2时，则m是0;
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Ib)或者(Ic)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Ib)或者(Ic)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是1和X是O或者S。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Id)或者(Ie)
其中:
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0至1的整数;
X是O、S或者是-CHONO2，条件是当X是-CHONO2时，则m是0;
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Id)或者(Ie)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(Id)或者(Ie)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是1且X是O或者S。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(If)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是0。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物具有式(If)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数;
m是0至6的整数;优选m是0至3的整数;
p是1;
X是O、S或者是-CHONO2，条件是当X是-CHONO2时，则m是0。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物或其立体异构体具有式(Ig)或者(Ih)
其中:
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数。
在本发明的另一个实施方案中，该化合物或其立体异构体具有式(Ii)、(Il)或者(Im)
其中
n是0至10的整数;优选n是0至6的整数。
本发明的另一个实施方案提供了选自下列的式(I)化合物：
所进行的试验表明，式(I)化合物表现出与单硝酸异山梨酯相当的血管舒张活性。此外，与使用单硝酸异山梨酯所观察到的结果相比，它们表现出明显更低的耐受性和/或副作用。因此，本发明化合物可用作用于治疗其中NO缺乏在其病理中起着重要作用的疾病状况的具有血管舒张作用的药物。
此外，式(I)化合物还可在治疗中用于预防和/或治疗肺动脉高血压、治疗和/或预防涉及血管病变的循环系统功能障碍，优选肺动脉高血压、镰状细胞病、系统性硬化症、硬皮病、肌营养不良例如Duchenne型肌营养不良症和Becker型肌营养不良症、心脏移植物血管病变、其中氧化应激在其病理中起着重要作用的疾病状况和/或因缺血和/或因缺血-再灌注而引起的组织损伤、眼科疾病、青光眼和眼高压。
药物组合物可通过不同的途径给药。例如，可将它们以药物制剂例如片剂、胶囊剂、糖浆剂和混悬剂的形式口服给药，以溶液剂或乳液剂的形式胃肠外给药等。还可将它们以霜剂、润发油、香膏的形式局部给药，以及例如通过使用贴片或绷带经皮给药。该制剂还可包含生理学上可接受的载体、赋形剂、活化剂、螯合剂、稳定剂等。在注射液的情况下，可掺入生理学上可接受的缓冲剂、增溶剂或等张剂。
本发明的药物组合物还可包含非甾体抗炎药(NSAID)、甾体药物、溶血栓剂例如尿激酶型纤溶酶原激活物、链激酶、阿替普酶或阿尼普酶。
或者，本发明的药物组合物还可包含降血脂药，优选辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、依泊他丁(eptastatin)、利非贝罗(lifibrol)、阿昔呋喃(acifran)、阿昔替酯(acitemate)、葡烟酯(glunicate)或瑞舒伐他汀。
本发明还涉及包含式(I)的一氧化氮供体和一种或多种选自下列的其它活性成分的组合物：α肾上腺素能受体激动剂、β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类似物、非甾体抗炎药、甾体抗炎药。
适当的α肾上腺素能受体激动剂的实例是溴莫尼定、阿可乐宁、可乐定。
适当的β受体阻滞剂的实例是噻吗洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔。
适当的碳酸酐酶抑制剂的实例是多佐胺、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、双氯非那胺、醋甲唑胺。
适当的前列腺素类似物的实例是比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和他氟前列素。
非甾体抗炎药的实例是溴芬酸、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬。
甾体抗炎药的实例是地塞米松、氟西奈德、曲安奈德、布地奈德、泼尼松龙。
日剂量可根据具体症状、年龄、患者的体重、具体的给药方式等而变化，用于成人的每日正常剂量是0.1至1000mg，并且可以以每天仅一个剂量或分成几个剂量的形式给药。
一般合成方法
1.式(I)化合物
其中n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(II)的基团
其中p是0且m如以上所定义，
可通过硝化化合物(V)来合成
其中Y是卤素原子或者Y是-OH。
当Y是卤素原子时，硝化剂可以是例如文献中已知的AgNO3的乙腈溶液。
当Y是OH时，将化合物(V)利用作为硝化剂的乙酸酐和HNO3或三氟甲磺酸酐和四烷基硝酸铵盐的混合物在碱例如吡啶、二甲基吡啶、2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶的存在下硝化。或者，还可将羟基首先转化成相应的甲磺酰基或甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基团，然后利用适当的硝化剂例如已知的方法四烷基硝酸铵和硝酸钠硝化。
其中的Y、n、m、R1、R2和R3如以上所定义的式(V)化合物是文献中已知的，或者从文献中所述的方法制备(Duveau D.Y.Bioor&Med Chemistry2010,18,6429-6441)。
1.1或者，其中的n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(II)的基团的式(I)化合物
其中p是0且m如以上所定义，
可通过将化合物(VI)与式(VII)HOOC-(CH2)n-(CH2)m-CH2ONO2的羧酸在过二硫酸的盐诸如铵盐或者钾盐和AgNO3的存在下在适当的溶剂诸如乙腈或者乙腈/水中在回流下，按照Breyer,S.和同事在Chem Med Chem,2009,4(5),761-768中所述的方法或者通过DuveauD,Y等人在Bioor&Med Chemistry2010,18,6429-6441中所述的方法或者当两个基团R1和R3一起形成-CH=CH-CH=CH-时通过Kayashima,Tomoko等人在Bioor&Med Chemistry,201018(10),6305-6309中所述的方法反应来制备。
化合物(VII)是文献中已知的或者它们可通过相应的式(VIIa)HOOC-(CH2)n-(CH2)mCH2-OH的羟基酸或者式(VIIb)HOOC-(CH2)n-(CH2)mCH2-Hal的卤代酸的硝化反应通过已知的反应来得到。化合物(VIIa)和(VIIb)是可购买的或者从已知的方法制备。
其中的R2是H或甲基且R1和R3是甲氧基、或者R1和R3一起形成-CH=CH-CH=CH-的化合物(VI)是可购买的。
其中的R1和R2和R3是甲基的化合物(VI)是文献中已知的并且可从可购买的化合物制备(参见例如Duveau D.Y.Bioor&Med Chemistry2010,18,6429-6441)和实施例2)。
其中的R2是甲基且R1和R3不同并且是甲基或甲氧基的化合物(VI)是文献中已知的，并且可从可购买的化合物制备(参见例如Duveau D.Y.Bioor&Med Chemistry2010,18,6429–6441)。
2.其中的n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(II)的基团的式(I)化合物
其中p是1且X是O，
可通过将化合物(VIII)与式(IX)Hal-(CH2)m-ONO2的卤代-烷基-硝酸酯按照以下流程所描述的
在碱的存在下、在适当的溶剂诸如乙腈、甲苯、DMF中在25至100℃下反应来制备，正如文献中已知的关于Williamson反应所述的那样。
[化合物(VIII)可按照以上关于化合物(V)(其中Y是–OH)所述的方法来制备]。
2.1或者，式(I)化合物可通过以下方法制备：
化合物(I)可通过将式(VIII)化合物与式(X)的保护的卤代-烷基-醇(其中PG是羟基保护基例如二甲基-叔丁基甲硅烷基或其它甲硅烷基衍生物、三苯甲基或者苄基)在碱的存在下在适当的溶剂诸如乙腈、甲苯、DMF中在25至100℃下反应来制备，正如文献中已知的关于Williamson反应所述的那样。将形成的醌衍生物(XI)通过用文献中已知的方法脱保护以及硝化而转化成式(I)化合物。
式(VIII)化合物是文献中已知的或者从文献中所述的方法制备(DuveauD.Y.Bioor&Med Chemistry2010,18,6429–6441)。
3.其中的n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(II)的基团的式(I)化合物
其中m是0、p是1且X是–CHONO2，
可通过将化合物(VI)在过二硫酸的盐例如铵盐或钾盐和AgNO3的存在下、在适当的溶剂例如乙腈或乙腈/水中在回流下按照Breyer,S和同事在Chem Med Chem,2009,4(5),761-768中关于简单羧酸所述的方法或者通过Duveau D,Y等人在Bioor&MedChemistry2010,18,6429-6441中所述的方法或者当两个基团R1和R3一起形成-CH=CH-CH=CH-时通过Kayashima,Tomoko等人在Bioor&Med Chemistry,201018(10),6305-6309中所述的方法反应来制备。
化合物(XV)是文献中已知的，或者可通过相应的式(XVI)HOOC-(CH2)n-CH=CH2的不饱和酸的硝化反应通过已知的反应，例如通过直接用I2和AgNO3硝化、或者首先将式(XVI)的不饱和酸转化成二醇(XVII)HOOC-(CH2)n-CHOH-CH2OH、然后用HNO3和乙酸酐硝化来制备。
4.其中的n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(II)的基团的式(I)化合物
其中p是1且X是S，
可按照以下流程所述的方法制备：
其中Z是卤素原子或–O-甲磺酰基或者–O-甲苯磺酰基且PG1是羟基保护基例如二甲基-叔丁基甲硅烷基或者其它的甲硅烷基衍生物或三苯甲基。
化合物(I)通过将化合物(XII)与式(XIII)的硫醇化合物用已知的方法反应来制备，这取决于Y的含义。将形成的醌衍生物(XIV)通过已知的脱保护/硝化方法转化成式(I)化合物。
化合物(XII)是文献中已知的，或者从文献中描述的方法制备(DuveauD.Y.Bioor&Med Chemistry2010,18,6429–6441)。
5.其中的n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(III)的基团的式(I)化合物
可按照以下所述的方法制备：
其中R1、R2、R3、n如以上所定义且PG2是氧保护基例如甲基或-boc基团。
首先将化合物(XVIII)利用例如NaBH4或连二亚硫酸盐按照文献中所述的方法还原成苯酚(参见例如Duveau D.Y.Bioor&Med Chemistry2010,18,6429–6441)。将化合物(XIX)的羟基进行保护，然后用PCC或其它适当的醇氧化剂氧化成醛。将醛(XX)用化合物MeM(XXIII)利用已知的方法烷基化，其中M是基团-Li或–Mg且Hal是卤素原子。然后将醇(XXI)用已知的方法硝化，并且将化合物(XXII)通过已知的方法脱保护。
6.其中的n、R1、R2和R3如以上所定义且Q是式(IV)的基团的式(I)化合物
可按照以下流程所述的方法制备：
将化合物(XXIV)氧化成化合物(XXV)，然后通过已知的方法乙烯基化以得到化合物(XXVI)。化合物(XXVII)通过经典的Williamson反应得到并通过已知的复分解过程转化成呋喃衍生物(XXVIII)。化合物(XXX)通过化合物(XXVIII)的羟基化和硝化反应来制备。化合物(I)通过化合物(XXX)的水解和重新氧化来得到。
其中的R1、R2和R3如以上所定义的化合物(XXIV)是文献中已知的，或者通过已知的方法制备。
实施例1
10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(6))的合成
方法A
将干燥的含有2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(7g,20.7mmol)、2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(6.37g,31mmol,1.5eq)和四丁基硝酸铵(7.5g,24.8mmol,1.2eq)的二氯甲烷(250mL)溶液的500mL圆底烧瓶冷却至-70℃并在搅拌下滴加三氟甲磺酸酐(4mL,24.8mmol,1.2eq)的二氯甲烷(30mL)溶液的过程中维持该温度。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后加热至室温。将反应混合物用H2O洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(SNAP340，从4/6乙酸乙酯/正己烷至60/40乙酸乙酯/正己烷的梯度体系)得到红色油状标题化合物(6.0g,75%)。
方法B
步骤1:10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基甲磺酸酯的合成
向2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.0g,5.91mmol)和三乙胺(0.9mL,6.5mmol,1.1eq)的干燥CH2Cl2(20mL)溶液中在0℃下加入甲磺酰氯(505μL,6.5mmol,1.1eq)的CH2Cl2(5mL)溶液，然后加入DMAP(10mg)。将溶液在室温下放置16小时，然后依次用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将残余物通过柱色谱纯化(SNAP100，梯度体系：从20/80乙酸乙酯/正己烷至40/60乙酸乙酯/正己烷，10CV)得到橙色固体状标题化合物(2.21g,91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.22(t,J=6.6,2H),3.99(s,6H),3.00(s,3H),2.44(t,J=7.2,2H),2.01(s,3H),1.81–1.66(m,2H),1.31(m,14H)。
步骤2:10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯的合成
向搅拌着的10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基甲磺酸酯(2.21g,5.3mmol)的BuOAc/MeCN(3:1,5mL)溶液中加入四丁基硝酸铵(0.32g,1.06mmol,0.2eq)和硝酸钠(0.68g,7.95mmol,1.5eq)。将溶液在80℃下加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层萃取，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(SNAP100，梯度体系：从40/60乙酸乙酯/正己烷至60/40乙酸乙酯/正己烷)得到红色油状标题化合物(1.81g,89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.44(t,J=6.6,2H),3.98(s,6H),2.43(d,J=7.2,2H),2.01(s,3H),1.77–1.63(m,2H),1.31(m,14H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ184.40,183.92,144.73,144.66,142.35,138.62,74.24,61.10,29.59,29.25,29.19,28.98,28.53,26.47,26.12,25.50,11.97。
实施例2
5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(1))的合成
步骤1:2,3,5-三甲基-对-苯醌的合成
向三甲基-对苯二酚(1.5g;6.57mmol)、I2(0.08g;0.33mmol)和H2O230%水溶液(0.33ml;2.90mmol)的冷却至0℃的MeOH(20ml)溶液中加入浓H2SO4(0.33ml;0.93mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，然后用Et2O(50ml)和H2O(50ml)稀释。两相分离并将水相用Et2O(50ml)萃取。将合并的有机层用NaS2O3饱和溶液(50ml)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器，SNAP100g柱，Hex/EtAc95:5，10CV)得到0.70g(收率:71%)橙色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),2.12–1.92(m,9H)。
步骤2:6-(硝基氧基)己酸的合成
向6-溴己酸(0.50g;2.56mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入AgNO3(0.52g;3.07mmol)。将溶液在微波中在122℃下加热20分钟。将盐滤出并蒸发溶剂。加入EtOAc并再次将盐滤出，蒸发溶剂得到0.40g(收率:80%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.46(t,J=6.6,2H),2.39(t,J=7.3,2H),1.91-1.60(m,4H),1.56–1.38(m,2H)。
步骤3:5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯的合成
向在75℃下加热的2,3,5-三甲基-对-苯醌(0.94g,6.28mmol)、6-(硝基氧基)己酸(1.12g,6.28mmol)和AgNO3(1.28g,7.54mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(2.04g,7.54mmol)的H2O(50ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌5小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(50ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器，SNAP100g柱，Hex/EtOAc97:3，10cv，Hex/EtOAc95:53CV)得到390mg(收率:22%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(m,2H),2.48(t,J=7.2,2H),2.11-1.92(m,9H),1.87–1.66(m,2H),1.53–1.35(m,4H)。
实施例3
5-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(2))的合成
向在75℃下加热的2,3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌(0.93g,5.12mmol)、6-(硝基氧基)己酸(0.93g,5.12mmol)(按照实施例2,步骤2的描述制备)和AgNO3(1.04g,6.14mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.66g,6.14mmol)的H2O(50ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌5小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(50ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器，SNAP100g柱，EtOAc的Hex溶液，从5%至40%，10CV)得到130mg(收率:8%)橙色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.53-4.59(m,2H),3.98(s,6H),2.55-2.38(m,2H),2.02(s,3H),1.87-1.64(m,2H),1.52–1.37(m,4H)。
实施例4
5-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)戊基硝酸酯(化合物(12))的合成
向在75℃下加热的2-甲基-1,4-萘醌(1.06g,6.15mmol)、6-(硝基氧基)己酸(0.93g,5.12mmol)和AgNO3(0.88mg,5.13mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.66g,6.15mmol)的H2O(50ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并倒入H2O(50ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器，SNAP100g柱，Hex:EtOAc95:5，5CV和90:10，5CV)得到760mg(收率:48%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19–8.02(m,2H),7.77–7.62(m,2H),4.53-4.38(m,2H),2.75-2.53(m,2H),2.20(s,3H),1.88-1.66(m,4H),1.64-1.41(m,4H)。
实施例5:体外抗氧化剂活性(TBARS试验)
在大鼠肝细胞中进行NADPH-诱导的膜脂的脂质过氧化之后，通过可见光谱检测2-硫代巴比妥酸反应性物质(TBARS)来评价化合物(6)(公开于实施例1)和化合物(23)(公开于实施例19)和参比抗氧化剂化合物的抗氧化性能。
来自雄性Wistar大鼠(200-250g)的肝微粒体膜通过在HEPES/蔗糖缓冲液(10mM,250mM,pH7.4)中差速离心(8000g,20分钟;120000g,1小时)来制备并保存在-80℃下。在37℃下、在含有微粒体膜(2mg蛋白/mL)、抗坏血酸钠(100μM)和待测化合物的DMSO溶液的Tris-HCl/KCl(100mM/150mM,pH7.4)中孵育。通过加入ADP-FeCl3和NADPH(方法A)或2.5μMFeSO4(方法B)引发脂质过氧化(按照Boschi D.等人，J.Med.Chem.2006,49:2886-2897所述的方法)。在5、15和30分钟从孵育混合物取样并用三氯乙酸(TCA)10%w/v处理。脂质过氧化通过用分光光度法(543nm)测定主要由丙二醛(MDA)组成的TBARS来评价。TBARS浓度(以nmol/mg蛋白质表达)通过插值法用MDA标准曲线得到。待测化合物的抗氧化活性利用孵育30分钟之后所得到的数值，以相对于参照样品的TBARS生成抑制百分数的形式进行评价。IC50值通过非线性回归分析计算得到。
结果报告于表1，表明化合物(6)(IC50=2μM)和(23)(IC50=1.4μM)以浓度依赖型方式抑制TBARS的生成，其效力(IC50=2μM)优于众所周知的抗氧化剂化合物如阿魏酸或咖啡酸、依达拉奉或褪黑激素。
§方法B;*在1mM浓度下测试;
aChegaev,K.等人，J.Med.Chem.2009,52:574–578:
bChegaev,K.等人，J.Pineal Res.2007,42:371–385
实施例6:体外NO-介导的活性
实施例1公开的化合物(6)诱导体外血管舒张的能力(它是NO释放的功能标记)在甲氧胺-预收缩的兔主动脉环上进行评价。
使用雄性新西兰兔或雄性Sprague Dawley(SD)的胸主动脉。将主动脉立即置于Krebs-HEPES缓冲液中(pH7.4;组成(mM):NaCl130.0,KCl3.7,NaHCO314.9,KH2PO41.2,MgSO4·7H2O1.2,葡萄糖11.0,HEPES10.0,CaCl2·2H2O1.6)。除去结缔组织并将主动脉切成环状片段(长度为4-5mm)。将每个环置于填充有用95%O2和5%CO2充气的Krebs-HEPES缓冲液(37℃)的5mL组织浴中，连接到与BIOPACMP150System相连的力传感器(Grass FT03)上以测定等长张力。将制成品在静息张力2g(对于兔主动脉)和1g(对于大鼠主动脉)下平衡1小时，每15分钟更换缓冲液。然后，通过与90mM KCl(3次)接触进行刺激，中间进行洗涤。
兔主动脉：平衡后，将兔主动脉用甲氧胺(3μM)亚极量预收缩，并且当收缩稳定时，加入乙酰胆碱(ACh,3μM)。对Ach的舒张反应显示存在功能内皮。冲洗后，将主动脉环用甲氧胺3μM亚极量预收缩。当得到稳态水平的收缩时，在功能内皮的存在下得到待测化合物(0.01-100μM)的累积浓度-响应曲线。
大鼠主动脉：平衡后，将大鼠主动脉用KCl(90mM)预收缩，并且当收缩稳定时，加入乙酰胆碱(ACh,0.01-100μM)获得累积浓度-响应曲线。冲洗后，将主动脉环再次用KCl(90mM)预收缩。当得到稳态水平的收缩时，得到待测化合物(0.01-100μM)的累积浓度-响应曲线。
数据分析：将结果以平均值±SEM的形式给出。血管反应以舒张百分比的形式表达并且对浓度绘图。离体的主动脉对不同的血管舒张剂的敏感性以引起50%最大响应的浓度(EC50)形式表达。将响应以EC50和Emax(最大血管舒张作用)值来量化，所述的值通过非线性曲线拟合利用GraphPad软件从浓度-响应曲线得到。
化合物(6)引发浓度-依赖型舒张，EC50=4.7±0.2μM，在最高测试浓度100μM下得到89±1%舒张。
实施例7:化合物6和5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)对大鼠L-NAME-诱导的高血压的影响
为了评价体内NO-依赖型活性，将化合物(6)在L-NAME诱导的NO-丧失的大鼠模型中评估其降低收缩压(SBP)的效力并与5-ISMN相比较。
将得自Harlan Italy(Correzzana,意大利米兰)的禁食雄性SD大鼠(250-300g,n=3-5/组)用待测化合物或溶媒(DMSO:Methocel1%2/98v/v)通过管饲法口服给药，总体积为4ml/kg。在各个时间点(1、3、6和24小时)将动物用100(3mg/kg，肌肉内给药)深度麻醉。然后，将压力导管(Samba Sensors,Harvard Apparatus,UK)引入颈总动脉以进行中央血压测量。将压力传感器连接到个人电脑上，以进行压力跟踪的实时监测。10分钟的基础记录后，将L-NAME(50mg/kg)腹膜内给药并监测对SBP的影响。当SBP稳定(5分钟没有变化)时，停止记录。为进一步确认功能活性是NO-依赖型的，按照实施例12中所述的方法在每个时间点测定血液中15N-亚硝酸盐的含量。
表2所报告的结果表明，将L-NAME50mg/kg腹膜内注射给麻醉大鼠时诱导收缩压(SBP)升高约70mmHg(从129±5至197±9mmHg)。当口服给药时，参比的NO-供体5-ISMN(30mg/kg)抵消L-NAME诱导的高血压直至治疗后的3小时，而化合物(6)(100mg/kg)诱导了更持久的效果，在单次口服给药6小时内在大鼠中阻止了SBP的升高，这表明有效的且延长的全身性NO释放。令人惊奇地是，即使化合物(6)与5-ISMN相比释放的NO较少，正如表2中15N-亚硝酸盐血液含量所显示的那样，也能够对血压产生可比的功效。
实施例8:体内耐受性评价
为了研究化合物(6)是否诱导硝酸酯耐受性(正如对于大多数属于硝酸酯类的药物所观察到的那样)，将实施例7所述的L-NAME-诱导的高血压大鼠模型进行反复的口服给药。将大鼠用溶媒、化合物(6)(100mg/kg)或5-ISMN(30mg/kg)口服治疗5天。在5天的口服治疗后，化合物(6)抵消L-NAME-诱导的高血压。相反，在5天的治疗之后，参比的硝酸酯5-ISMN不能保持其预防L-NAME-诱导的高血压的效能，这表明硝酸酯耐受性的出现。在峰值效果下进行实验(对于5-ISMN是1小时，对于化合(6)是3小时)，结果报告于表3。
实施例9:离体耐受性评价
为进一步研究对硝酸酯的耐受性，评价化合物(6)继反复治疗后与5-ISMN相比对血管的影响。血管对化合物自身的响应在用化合物(6)(100mg/kg)口服治疗5天的大鼠的离体主动脉上进行评价。血管的响应按照实施例6所述的方法进行。
用化合物(6)治疗的动物的动脉显示对化合物(6)的敏感度与仅用溶媒治疗的动物的动脉相同。相反地，用参比的5-ISMN(30mg/kg)治疗的动物的主动脉显示与对照动脉相比对于5-ISMN的血管反应降低，这证实了硝酸酯耐受性的出现。血管反应在最后一次给药之后的1小时(ISMN)或3小时(化合物(6))之后进行测定，可引起50%最大反应的待测化合物的浓度(EC50)如表4所示。
实施例10:内皮功能障碍的评价
内皮依赖型血管舒张功能(血管对乙酰胆碱ACh的反应)在用化合物(6)(100mg/kg)或5-ISMN(30mg/kg)治疗5天后进行评价。对Ach的放松反应表示存在功能内皮。血管反应按照实施例6所述的方法进行。表5中报告的最大舒张效应值(Emax)显示化合物(6)未改变内皮依赖型血管舒张，而5-ISMN引起对Ach的反应下降。
实施例11:小鼠的药代动力学(PK)情况
本发明化合物的吸收和体内NO-供给性能通过检测口服给药后血液中15N-亚硝酸盐的含量来进行评价。
测试的化合物:
-10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(6)(15N-化合物(6));
-含氮-15的5-单硝酸异山梨酯(5-ISM15N)
将雄性CD1小鼠(n=3/时间点)用15N-化合物(6)以100mg/kg或5-ISM15N(30mg/kg)口服治疗。在各时间点(5、10、15、30、60、120、240、360、480和1440分钟)通过心脏穿刺抽取血液，用肝素防止血液凝固。将血样立即进行蛋白质粉碎。将样品通过LC-MS/MS分析。口服施用化合物(6)(100mg/kg)或5-ISM15N(30mg/kg)后在CD1小鼠内15N-亚硝酸盐的含量报告在表6中。
实施例12:大鼠的药代动力学(PK)情况
本发明化合物的吸收和体内NO-供给性能通过检测口服给药后血液中15N-亚硝酸盐的含量来进行评价。
测试的化合物:
-5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基戊基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(1)(15N-化合物(1));
-5-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(2)(15N-化合物(2));
-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(3)(15N-化合物(3));
-4-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(4)(15N-化合物(4));
-10-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(5)(15N-化合物(5));
-10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯-氮-15，其相当于化合物(6)的含氮-15(15N-化合物(6));
-3-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(14)(15N-化合物(14));
-6-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(15)(15N-化合物(15));
-6-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(16)(15N-化合物(16));
-11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)-十一烷-1,2-二基二硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(17)(15N-化合物(17));
-8-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(19)(15N-化合物(19));
-2-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(20)(15N-化合物(20));
-6-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)己基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(23)(15N-化合物(23));
-3-(3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(25)(15N-化合物(25));
-6-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(28)(15N-化合物(28));
-6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(29)(15N-化合物(29));
-8-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(32)(15N-化合物(32));
-8-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯-氮-15，其相当于含氮-15的化合物(34)(15N-化合物(34));
-含氮-15的5-单硝酸异山梨酯(5-ISM15N)。
将插有导管的SD大鼠用15N-化合物(6)以30mg/kg、5-ISM15N(30mg/kg)或15N-化合物(1)-(5)、(14)-(17)、(19)、(20)、(23)、(25)、(28)、(29)、(32)、(34)以30mg/kg口服治疗。在各时间点(5、10、15、30、60、180、360和1440分钟)取血，用肝素防止血液凝固。将血样立即进行蛋白质粉碎。将样品通过LC-MS/MS分析。
表7报告了用5-ISM15N(30mg/kg)或者用15N-标记的相应的本发明化合物(30mg/kg)口服给药后SD大鼠的血液中15N-亚硝酸盐的含量。
所有化合物在口服给药后均能够释放在被证实能够抵消L-NAME诱导的高血压的范围(Cmax)内的一氧化氮，并且没有出现硝酸酯耐受的现象。
实施例13
6-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(15))的合成
步骤1:7-(硝基氧基)庚酸乙酯的合成
向7-溴庚酸乙酯(1.40g;6.00mmol)的CH3CN(20ml)溶液中加入AgNO3(1.23g;7.20mmol)。将溶液在微波中在120℃下加热22分钟。将盐滤出并蒸发溶剂。加入EtOAc并将盐再次滤出，蒸发溶剂得到1.3g(收率:100%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.44(t,2H),4.13(q,2H),2.44–2.21(m,2H),1.82–1.54(m,4H),1.54–1.31(m,4H),1.31–1.16(m,3H)。
步骤2:7-(硝基氧基)庚酸的合成
向冷却至4℃的7-(硝基氧基)庚酸乙酯(1.3g;6.0mmol)的溶液中滴加LiOH2M溶液(7.5ml;15,0mmol)。将溶液用在4℃下搅拌过夜，然后用HCl3N酸化至pH=1并将产物用CH2Cl2萃取(5X20ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到0.91g(收率:79%)澄清油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(t,2H),2.37(t,2H),1.84–1.54(m,4H),1.54–1.32(m,4H)。
步骤3:6-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯的合成
向在75℃下加热的2,3,5-三甲基-对-苯醌(0.71g,4.71mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(0.91g,4.71mmol)和AgNO3(0.80g,4.71mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.27g,4.71mmol)的H2O(20ml)溶液。将反应混合物在75℃搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(20ml)。将产物用EtOAc萃取(2X15ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,20cv)得到560mg(收率:40%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.44(t,2H),2.56-2.37(m,2H),2.01(s,9H),1.81–1.64(m,2H),1.50-1.37(m,6H)。
实施例14
4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物(3))的合成
步骤2:5-(硝基氧基)戊酸乙酯的合成
向5-溴戊酸乙酯(0.63g;3.00mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入AgNO3(0.61g;3.6mmol)。将溶液在微波中在120℃下加热22分钟。将盐滤出并蒸发溶剂。加入EtOAc并将盐再次滤出，蒸发溶剂得到0.55g(收率:96%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.53–4.38(m,2H),4.14(q,2H),2.45–2.24(m,2H),1.85–1.64(m,4H),1.26(q,3H)。
步骤3:5-(硝基氧基)戊酸的合成
向在4℃下冷却的5-(硝基氧基)戊酸乙酯(0.55g;2.87mmol)的溶液中滴加LiOH2N溶液(4.0ml;7.50mmol)。将溶液在4℃下搅拌过夜，然后用HCl3N酸化至pH=1并将产物用CH2Cl2萃取(5X15ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到0.47g(收率:100%)澄清油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,2H),2.54–2.37(m,2H),1.94–1.63(m,4H)。
步骤4:4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯的合成
向在75℃下加热的2,3,5-三甲基-对-苯醌(0.50g,3.34mmol)、5-(硝基氧基)戊酸(0.47g,2.87mmol)和AgNO3(0.57g,3.34mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.08g,4.01mmol)的H2O(20ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(20ml)。将产物用EtOAc萃取(2X15ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,15cv)得到220mg(收率:24%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,2H),2.61–2.44(m,2H),2.01(s,9H),1.86–1.68(m,2H),1.61–1.42(m,2H)。
实施例15
5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(10))的合成
步骤1:己-5-烯酸4-硝基苯酯的合成
向冷却至0℃的4-硝基苯酚(2.0g;14.38mmol)和5-己烯酸(1.7ml;14.38mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中分批加入二甲基氨基丙基N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.3g,17.26mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.35g;2.88mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用5%NaH2PO4溶液(30ml)、H2O(20ml)和盐水洗涤(20ml)。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到3.2g(定量收率)棕色油状标题化合物，其不经任何进一步纯化即可使用。
步骤2:5,6-二(硝基氧基)己酸4-硝基苯酯的合成
向在-10℃下冷却的己-5-烯酸4-硝基苯酯(1.0g;4.25g)的CH3CN(20ml)溶液中加入AgNO3(0.87g;5.1mmol)和I2(1.3g;5.1mmol)。将混合物在-10℃下搅拌20分钟，然后加入AgNO3(1.3g;7.65mmol)并将混合物在75℃下加热24小时。将盐滤出并蒸发溶剂。加入EtOAc(30ml)，将盐再次过滤并蒸发溶剂得到1.1g标题化合物，其不经任何进一步纯化即可使用。
步骤3:5,6-二(硝基氧基)己酸的合成
向在0℃下冷却的5,6-二(硝基氧基)己酸4-硝基苯酯(1.1g;3.04mmol)的THF/EtOH(2:1;15ml)溶液中滴加NaOH2N(4.6ml;9.12mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后除去溶剂。将CH2Cl2(10ml)和H2O(10ml)加入到残余物中，加入发烟HCl至pH=1。两相分离并将有机相用CH2Cl2萃取(2x10ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到470mg标题化合物，其不经任何进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.40-5.19(m,1H),4.83-4.68(m,1H),4.57-4.40(m,1H),2.54–2.35(m,2H),1.94–1.66(m,4H)。
步骤4:5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊烷-1,2-二基二硝酸酯的合成
向在75℃下加热的2,3,5-三甲基-对-苯醌(0.29g,1.96mmol)、5,6-二(硝基氧基)己酸(0.47g,1.96mmol)和AgNO3(0.33g,1.96mmol)的CH3CN(10ml)溶液中滴加K2S2O8(0.53g,1.96mmol)的H2O(10ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(10ml)。将产物用EtOAc萃取(2X10ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc90:10,15cv)得到266mg(收率:39%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.46–5.25(m,1H),4.82-4.67(m,1H),4.57-4.39(m,1H),2.53(t,2H),2.08-1.95(m,9H),1.89–1.66(m,2H),1.66–1.45(m,2H)。
实施例16
3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(8))的合成
步骤1:4,5-二甲氧基-2-甲基三环[6.2.1.02,7]十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮的合成
向2,3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌(4.0g,21.96mmol)的冰乙酸(100mL)溶液中加入新蒸馏的环戊二烯(2.8mL,32.94mmol,1.5eq)并将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃并加入冰/水。将水相用3MNaOH水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到深红色油状标题化合物(5.4g,收率:98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.16(dd,J=5.6,2.9,1H),6.01(dd,J=5.6,2.8,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.42(s,1H),3.08(s,1H),2.83(d,J=3.9,1H),2.07(d,J=12.6,3H),1.71–1.62(m,1H),1.54(dt,J=9.2,1.6,1H)。
步骤2:2-烯丙基-4,5-二甲氧基-7-甲基三环[6.2.1.02,7]-十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮的合成
向冷却至0℃的搅拌着的粗产物4,5-二甲氧基-2-甲基三环[6.2.1.02,7]十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮(5.4g)的干燥THF(100mL)溶液中分批加入叔丁醇钾(4.0g,32.9mmol,1.5eq)。反应液变成深红色并在该温度下继续搅拌30分钟，然后缓慢加入烯丙基溴(2.9mL,35.1mmol,1.6eq)的干燥THF(30mL)溶液。将反应液搅拌2小时，然后加入水(30mL)。将水相用酸化至pH2并将溶液用Et2O萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage仪器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到浅黄色油状标题化合物(4.22g,收率:67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(d,J=6.1,2H),5.90–5.69(m,1H),5.10(s,1H),5.05(dd,J=3.6,2.1,1H),3.94–3.87(m,5H),3.12(d,J=1.6,1H),3.05–2.99(m,1H),2.70(dd,J=14.5,7.6,1H),2.56(dd,J=14.5,6.7,1H),1.76(m,1H),1.50(s,3H),1.49(s,1H)。
步骤3:2-烯丙基-3-甲基-5,6-二甲氧基-1,4-苯醌的合成
将2-烯丙基-4,5-二甲氧基-7-甲基三环[6.2.1.02,7]-十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮(4.1g,14.22mmol)的甲苯(50mL)溶液加热回流7小时。然后将溶液冷却并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage仪器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到红色油状标题化合物(4.22g,收率:67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.83–5.65(m,1H),5.07(dd,J=3.9,1.5,1H),5.02(dd,J=3.6,1.6,1H),3.99(d,J=1.1,5H),3.23(t,J=6.7,2H),2.08–1.96(m,3H)。
步骤4:1-烯丙基-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯的合成
向搅拌着的2-烯丙基-3-甲基-5,6-二甲氧基-1,4-苯醌(27g,121.5mmol)和四丁基溴化铵(2.0g)的THF/水(1/1,各700mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(211g,1.215mol,10eq)。将反应液搅拌30分钟，然后冷却至0℃并加入NaOH(73g,15eq)。搅拌30分钟后加入碘甲烷(100mL,1.215mol,10eq)并将反应液在40℃下加热过夜。将溶液用水(1L)稀释并用Et2O萃取3次(每次500mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,3SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，从5%至20%，10CV)得到无色油状标题化合物(19.7g,收率:64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.91(ddt,J=16.0,10.2,5.8,1H),5.04–4.97(m,1H),4.92(dq,J=17.1,1.8,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.38(dt,J=5.8,1.8,2H),2.18(s,3H)。
步骤5:1-(3-羟基丙基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯的合成
向搅拌着的1-烯丙基-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(6.8g,26.95mmol)的干燥THF(100mL)溶液中在0℃下加入0.5M9-BBN的THF溶液(108mL,53.9mmol,2eq)。将反应液在室温下搅拌16小时。将溶液冷却至0℃并同时加入3M NaOH水溶液(44.1mL)和30%H2O2水溶液(44.1mL)。将反应液搅拌30分钟，然后加入水和Et2O(150mL)并分离出有机层。将水相用Et2O萃取两次(50mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage仪器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，从30%至60%，10CV)得到无色油状标题化合物(5.43g,收率:74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.83(d,J=4.7,3H),3.77(d,J=6.6,3H),3.60–3.49(m,2H),2.71(t,J=7.1,2H),2.40(t,J=6.3,1H),2.17(s,3H),1.80–1.66(m,2H)。
步骤6:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯的合成
向搅拌着的1-(3-羟基丙基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(5.4g,20mmol)、Et3N(2.8mL,20.4mmol,1.02eq)和DMAP(0.2g)的干燥CH2Cl2(50mL)溶液中在0℃下滴加甲磺酰氯(2.31g,20.2mmol,1.01eq)并将反应液在该温度下搅拌5小时，然后用水稀释。分离出有机层并依次用水、0.1M HCl水溶液、水洗涤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.27(t,J=6.4,1H),3.91(s,1H),3.89(s,1H),3.83(d,J=4.8,2H),3.78(s,2H),3.02(s,1H),2.75–2.65(m,1H),2.17(s,2H),1.98–1.87(m,1H)。
步骤7:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基硝酸酯的合成
将搅拌着的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯(1.31g,3.77mmol)、四丁基硝酸铵(0.23g,0.75mmol,0.2eq)和硝酸钠(0.43g,5.07mmol,1.5eq)在乙酸丁酯和乙腈的3/1混合物(10mL)中的溶液在90℃下加热16小时，然后冷却至室温。将溶液用水稀释并分离出有机层，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4仪器,SNAP100柱,EtOAc的正Hex溶液，从20%至30%，10CV)得到无色油状标题化合物(0.73g,收率:45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,J=6.5,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.76–2.63(m,2H),2.16(d,J=1.9,3H),1.98–1.82(m,2H)。
步骤8:3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(8))的合成
向冷却至0℃的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基硝酸酯(0.294g,0.929mmol)的乙腈/水1:1(10mL)溶液中加入CAN(1.16g,2.05mmol,2eq)。3小时后，将溶液用H2O/EtOAc稀释并分离出有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4仪器,SNAP100柱,EtOAc的nHex溶液，从20%至30%，10CV)得到橙色油状标题化合物(0.198g,收率:74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,J=6.3,2H),4.03–3.94(m,6H),2.65–2.53(m,2H),2.03(s,3H),1.94–1.79(m,2H)。
实施例17
6-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(16))的合成
向在75℃下加热的2,3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌(1.04g,5.72mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(1.10g,5.72mmol)和AgNO3(0.97g,5.72mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.55g,5.72mmol)的H2O(50ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(50ml)。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，从5%至50%，10CV)得到125mg(收率:7%)红色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.38(m,2H),3.96(s,6H),2.54-2.36(m,2H),2.01(s,3H),1.83–1.64(m,2H),1.52–1.31(m,6H)。
实施例18
4-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物(4))的合成
向在75℃下加热的2,3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌(0.54g,2.95mmol)、5-(硝基氧基)戊酸(0.48g,2.95mmol)和AgNO3(0.50g,2.95mmol)的CH3CN(15ml)溶液中滴加K2S2O8(0.96g,3.54mmol)的H2O(15ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(10ml)。将产物用EtOAc萃取(2X10ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，从5%至40%，15CV)得到90mg红色油(收率:10%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,2H),3.99(s,6H),2.61–2.42(m,2H),2.03(s,3H),1.86–1.69(m,2H),1.60–1.41(m,2H)。
实施例19
11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)十一烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(17))的合成
步骤1:10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸醛的合成
向冷却至-78℃的草酰氯(1.0mL,11.82mmol,2eq)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液中在5分钟内加入DMSO(1.68mL,23.64mmol,4eq)。在该温度下搅拌10分钟后在5分钟内加入艾地苯醌(2.0g,5.91mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。继续搅拌5分钟后加入Et3N(6.6mL,47.28mmol,8eq)并将反应液搅拌1小时，然后升温至室温。加入水并将有机层萃取，依次用0.1M HCl水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%、10CV)得到黄色固体状标题化合物(1.68g收率:84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=1.6,1H),3.99(s,6H),2.42(dt,J=9.0,4.4,4H),2.01(s,3H),1.68–1.58(m,2H),1.35-1.21(m,18H)。
步骤2:2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(十一-10-烯基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮的合成
向搅拌着的甲基三苯基溴化(860mg,2.4mmol,1.2eq.)的干燥THF溶液中在0℃下加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF溶液(2.5mL,2.6mmol,1.3eq.)。搅拌30分钟后加入10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸醛(672mg,2.0mmol)。溶液变成绿色，然后变成棕色。然后加入水终止反应并用HCl1M酸化至pH4。将溶液用Et2O萃取(3*20mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，从15%至40%，10CV)得到黄色油状标题化合物(132mg收率:10%)。
步骤3:11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)十一烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(17)的合成
向冷却至-15℃的搅拌着的2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(十一-10-烯基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮(130mg,0.39mmol)和硝酸银(660mg,0.39mmol,1eq)的乙腈溶液中加入碘(100mg,0.39mmol,1eq)。将反应液在该温度下搅拌30分钟，然后加入硝酸银(660mg,0.39mmol,1eq)并将溶液在40℃下加热8小时。将溶液冷却并加入盐水。搅拌30分钟后加入EtOAc并滤出沉淀物。分离出有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，从15%至40%，10CV)得到红色油状标题化合物(71mg收率:40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.27(ddt,J=10.0,6.7,3.3,1H),4.74(dt,J=12.8,2.9,1H),4.47(ddd,J=12.8,6.7,4.2,1H),3.99(s,6H),2.45(t,J=7.2,2H),2.01(s,3H),1.81–1.61(m,2H),1.50–1.19(m,14H)。
实施例20
11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)十一烷-2-基硝酸酯(化合物(18))的合成
步骤1:2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇的合成
步骤2:叔-丁基2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基二碳酸酯的合成
向搅拌着的2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(1g,2.94mmol)和Et3N(0.9mL,6.47mmol,2.2eq)的干燥THF(40mL)溶液中在0℃下加入Boc2O(1.34g,6.17mmol,2.1eq)的干燥THF(5mL)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O/EtOAc稀释。分离出有机层并用HCl0.1M、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到无色油状标题化合物(1.26g,收率:79%)。
步骤3:叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-氧代癸基)-1,4-亚苯基二碳酸酯的合成
向搅拌着的、冷却至0℃的叔-丁基2-(10-羟基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基二碳酸酯(900mg,1.66mmol)的干燥CH2Cl2溶液中加入PCC(0.54g,2.5mmol,1.5eq)并将反应液在该温度下搅拌6小时。然后滤出固体并用CH2Cl2洗涤。将有机层用水、HCl1M、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP50柱,EtOAc的Hex溶液，从15%至30%，10CV)得到无色油状标题化合物(640mg,收率:71%)。
步骤4:叔-丁基2-(10-羟基十一烷基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基二碳酸酯的合成
向冷却至-78℃的搅拌着的叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-氧代癸基)-1,4-亚苯基二碳酸酯430mg,0.835mmol)的干燥THF(10mL)溶液中缓慢加入3M甲基碘化镁的Et2O溶液(0.4mL,1.2mmol,1.2eq)并将反应液在该温度下搅拌1小时，然后返回至室温。将溶液通过加入水终止反应，然后加入1M HCl水溶液以溶解镁盐。加入EtOAc并将有机层萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(BiotageSP1仪器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，从10%至30%，10CV)得到无色油状标题化合物(364mg,收率:79%)。步骤5:叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-(硝基氧基)十一烷基)-1,4-亚苯基二碳酸酯的合成
向搅拌着的、冷却至-78℃的叔-丁基2-(10-羟基十一烷基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基二碳酸酯(310mg,0.561mmol)、四丁基硝酸铵(180mg,5.89mmol,1.05eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(126mg,0.617mmol,1.1eq)的干燥CH2Cl2溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.1mL,5.89mmol,1.1eq)并将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后返回至室温。然后将溶液用水终止反应并分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至30%，10CV)得到浅黄色油状标题化合物(126mg,收率:21%)。
步骤6:11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)十一烷-2-基硝酸酯(化合物(18))的合成
将叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-(硝基氧基)十一烷基)-1,4-亚苯基二碳酸酯(250mg,0.416mmol)的EtOAc(10mL)溶液用4M HCl的二恶烷溶液(0.41mL,1.66mmol,3eq)处理并在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发至干，然后用Et2O稀释，加入Ag2O(192mg,0.832mmol,2eq)并将反应液搅拌2小时。滤出银盐并将残余物通过快速色谱纯化两次(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到红色油状标题化合物(94mg,收率:52%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.06(dd,J=12.6,6.3,1H),3.99(s,6H),2.45(t,J=7.2,2H),2.01(s,3H),1.76–1.46(m,6H),1.45–1.20(m,18H)。
实施例21
3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(9))的合成
步骤1:2-烯丙基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基叔-丁基二碳酸酯的合成
向搅拌着的2-烯丙基-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-醌(1.2g,5.4mmol)的EtOH(20mL)溶液中分批滴加硼氢化钠(0.51g,13.5mmol,2.5eq)并将反应液搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃并通过加入水小心地终止反应。加入EtOAc并分离出有机层，用水、盐水洗涤，过滤并蒸发。然后将残余物用的干燥THF(20mL)稀释，然后加入Et3N(2.26mL,16.2mmol,3eq)和Boc2O(3.5g,16.2mmol,3eq)的THF溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用水、HCl1M、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的n-Hex溶液，从10%至20%，10CV)得到无色油状标题化合物(1.27g,收率:55%)。
步骤2:2-(2,3-二(硝基氧基)丙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基叔-丁基二碳酸酯的合成
向搅拌着的、冷却至-15℃的2-烯丙基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基叔-丁基二碳酸酯(500mg,1.18mmol)和硝酸银(200mg,1.18mmol,1eq)的乙腈(15mL)溶液中加入碘(300mg,1.18mmol,1eq)并将溶液在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下30分钟。加入硝酸银(200mg,1.18mmol,1eq)并将反应液在室温下搅拌16小时。加入盐水并将反应液搅拌30分钟。将所形成的盐滤出，用EtOAc洗涤并将形成的溶液用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。分离出有机层并用盐水洗涤，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的正己烷溶液，从10%至30%，10CV)得到红色油状标题化合物(361mg,收率:56%)。
步骤3:3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(9))的合成
将2-(2,3-二(硝基氧基)丙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亚苯基叔-丁基二碳酸酯(360mg,6.56mmol)的Et2O溶液用4M HCl的二恶烷(0.5mL)溶液处理过夜。然后将溶液浓缩至干并直接通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc的正己烷溶液，从20%至40%，10CV)得到红色油状标题化合物(31mg,收率:13%)。
质谱(EI),m/z348.25(M+H)+(C12H14N2O10理论值347.24)
实施例22
3-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(14))的合成
步骤1:1-[3-(烯丙基氧基)丙基]-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯的合成
向搅拌着的烯丙基醇(0.10g,1.72mmol,1.2eq)的干燥THF溶液中加入氢化钠(0.046g,90%的矿物油分散液,1.4eq)，10分钟后加入3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯(0.5g,1.43mmol)和催化量的15-冠-5。将反应液在70℃下加热过夜，然后蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4仪器,柱SNAP100,EtOAc的Hex溶液，从15%至30%，8CV)得到无色油状标题化合物(0.415g,收率:93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(ddd,J=22.6,10.7,5.5,1H),5.29(dd,J=17.2,1.2,1H),5.17(dd,J=10.4,1.2,1H),4.00(d,J=5.5,2H),3.90(s,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.49(t,J=6.5,2H),2.65(dd,J=9.0,6.5,2H),2.17(s,3H),1.82–1.69(m,2H)。
步骤2:2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]丙醇的合成
向搅拌着的1-[3-(烯丙基氧基)丙基]-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(0.415g,1.34mmol)的干燥THF溶液中在0℃下加入0.5M9-BBN的THF溶液(2.9mL,1.2eq)并将溶液在室温下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃并同时加入3M NaOH水溶液(2.2mL)和30%H2O2水溶液(2.2mL)。30分钟后，将有机层用Et2O(30mL)和水(50mL)稀释并分离出有机层。将水相用Et2O萃取两次(30mL)。将合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP100,EtOAc的Hex溶液，从20%至50%，10CV)得到无色油状标题化合物(0.165g,收率:37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.81(m,5H),3.78(s,3H),3.64(t,J=5.7,2H),3.48(t,J=6.4,2H),2.68–2.58(m,2H),2.16(s,3H),1.91–1.80(m,2H),1.80–1.64(m,3H)。
步骤3:2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙基硝酸酯的合成
向冷却至-78℃的2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]丙醇(162mg,0.493mmol)、四丁基硝酸铵(158mg,0.518mmol,1.1eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(106mg,0.518mmol,1.1eq)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(87μL,0.518mmol,1.1eq)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后返回至室温。然后将溶液用水终止反应。分离出有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP50,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到无色油状标题化合物(0.05472g,收率:29%)和浅红色油状的化合物14(0.036g,收率:21%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.68–4.58(m,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.69(m,2H),3.51(t,J=6.4,2H),2.64(dd,J=8.9,6.7,2H),2.17(s,3H),1.81–1.68(m,2H)。
步骤4:3-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(14))的合成
向2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙基硝酸酯(54mg,0.144mmol)在水和乙腈的1/1混合物(2mL)中的溶液中在0℃下加入硝酸铈铵(CAN,0.171g,0.303mmol,2.1eq)。将反应液搅拌3小时，然后用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP25g柱,nHex/EtOAc8/2至7/3,8CV)得到红色油状标题化合物(37mg,收率:74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.57(t,J=6.4,2H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),3.49(t,J=6.0,2H),3.42(t,J=6.2,2H),2.58–2.49(m,2H),2.02(s,3H),1.97(dd,J=12.3,6.2,2H),1.74–1.61(m,2H)。
实施例23
2-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯(化合物(20))的合成
步骤1:((2-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯的合成
向搅拌着的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙-1-醇(0.54g,2.0mmol)的干燥DMF溶液中在0℃下加入氢化钠(90%的矿物油溶液,0.057g,2.4mmol,1.2eq)和催化量的15-冠-5。将反应液搅拌15分钟，然后加入[(2-碘乙氧基)(二苯基)甲基]苯(0.83g,2.0mmol,1eq)并将反应液在80℃下加热过夜。然后在室温下加入水和Et2O(各20mL)并分离出有机层。将水相用Et2O萃取两次并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP100,EtOAc的Hex溶液，从10%至30%，10CV)得到油状标题化合物(0.25g,收率:22%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56–7.43(m,6H),7.34–7.16(m,12H),3.91(s,3H),3.89(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.64(t,J=5.1,2H),3.55(t,J=6.4,2H),3.25(t,J=5.1,2H),2.69(dd,J=9.1,6.7,2H),2.19(s,3H),1.84–1.70(m,2H)。
步骤2:2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙醇的合成
将((2-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯(0.25g,0.449mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(56mg,0.224mmol,0.5eq)在CHCl3/MeOH的1/1混合物中的溶液搅拌过夜。然后将溶液蒸发至干并通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP50,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到油状标题化合物(0.121g,收率:86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.74(dd,J=8.6,4.5,2H),3.58–3.54(m,2H),3.51(t,J=6.4,2H),2.67(dd,J=8.5,6.9,2H),2.21(t,J=4.5,1H),2.17(s,3H),1.83–1.71(m,2H)。
步骤3:2-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基)乙基硝酸酯
向冷却至-78℃的2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙醇(0.121g,0.385mmol)、四丁基硝酸铵(134mg,0.435mmol,1.1eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(106mg,0.518mmol,1.1eq)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(87μL,0.518mmol,1.1eq)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后返回至室温。然后将溶液用水终止反应。分离出有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP50,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到无色油状标题化合物(0.072g,收率:37%)和浅红色油状化合物14(0.036g,收率:21%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.67–4.59(m,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.68(m,2H),3.51(t,J=6.4,2H),2.64(dd,J=8.9,6.7,2H),1.81–1.68(m,2H)。
步骤4:2-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯(化合物(20))
向2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙基硝酸酯(72mg,0.144mmol)在水和乙腈1/1混合物(2mL)中的溶液中在0℃下加入硝酸铈铵(CAN,237mg,0.42mmol,2.1eq)。将反应液搅拌3小时，然后用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP25g柱,nHex/EtOAc8/2至7/3,8CV)得到红色油状标题化合物(52mg,收率:79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.64–4.55(m,2H),3.99(s,6H),3.72–3.64(m,2H),3.48(t,J=6.1,2H),2.55(t,J=7.6,2H),2.03(s,3H),1.76–1.63(m,2H)。
实施例24
6-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙硫基)己基硝酸酯(化合物(21))的合成
步骤1:S-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基]硫代乙酸酯的合成
向3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯(按照实施例7,步骤1-6的描述合成)(3.0g;8.6mmol)的DMF(30ml)溶液中加入硫代乙酸钾(2.0g;17.2mmol)和NaI(0.26g:1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入H2O(30ml)和EtOAc(30ml)。两相分离并将有机层用EtOAc萃取(2x20ml)。将合并的有机层用H2O(5x20ml)、盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到2.8g(收率:100%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.93-3.86(m,6H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.00–2.88(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H),1.82–1.66(m,2H)。
步骤2:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙烷-1-硫醇的合成
向S-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基]硫代乙酸酯(0.10g;0.30mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入3滴25wt.%甲醇钠的MeOH溶液。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后用IR-120H离子交换树脂终止反应。将树脂滤出并蒸发溶剂得到80mg(收率:92%)标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.96-3.87(m,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.73–2.64(m,2H),2.64-2.52(m,2H),2.17(s,3H),1.84–1.70(m,2H)。
步骤3:6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己-1-醇的合成
向在0℃下冷却的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙烷-1-硫醇(0.59g;2.06mmol)和6-溴-1-己醇(0.32μl;2.47mmol)的DMF(10ml)溶液中加入Cs2CO3(0.80g;2.47mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入H2O(10ml)和EtOAc(10ml)。两相分离并将水相用EtOAc萃取(2x10ml)。将合并的有机层用H2O(5x10ml)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，从9%至60%，10CV)得到590mg(收率:74%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.96-3.86(m,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.71-3.58(m,3H),2.73-2.62(m,2H),2.62-2.47(m,4H),2.17(s,3H),1.66–1.48(m,4H),1.51–1.27(m,4H)。
步骤4:6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己基硝酸酯的合成
向在N2气氛下并在-78℃下冷却的6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己-1-醇(0.59g;1.53mmol)、Et4NNO3(0.35g;1.83mmol)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.38g;1.83mmol)的干燥CH2Cl2(25ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.30ml;1.83mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时，然后加入饱和NH4Cl溶液(10ml)并将混合物加热至室温。两相分离并将水相用CH2Cl2萃取(20ml)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP25g柱,Hex/EtOAc94:6,10CV)得到108mg(收率:16%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(t,2H),3.95-3.86(m,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.75–2.62(m,2H),2.62–2.48(m,4H),2.17(s,3H),1.82–1.67(m,4H),1.49–1.37(m,4H)。
步骤5:6-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙硫基)己基硝酸酯的合成
向6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己基硝酸酯(0.18g;0.41mmol)的CH3CN:H2O1:1(8ml)溶液中加入硝酸铈铵(0.58g;1.02mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入H2O(5ml)和Et2O(10ml)。两相分离并将水相用Et2O萃取(10ml)。将合并的有机层用H2O(10ml)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP25g柱,EtOAc的Hex溶液，从5%至50%，10CV)得到90mg(收率:55%)橙色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(t,2H),4.05-3.94(m,6H),2.63–2.44(m,6H),2.04(s,3H),1.81–1.51(m,6H),1.51–1.35(m,4H)。
实施例25
10-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)癸基硝酸酯(化合物(13))的合成
步骤1:11-(硝基氧基)十一酸的合成
向11-溴十一酸(1.50g;5.65mmol)的CH3CN(20ml)溶液中加入AgNO3(1.15g;6.78mmol)。将溶液在微波中在120℃下加热22分钟。将盐滤出并蒸发溶剂。加入EtOAc并将盐再次滤出，蒸发溶剂得到1.3g(收率:100%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.36(m,2H),2.35(t,2H),1.81–1.54(m,4H),1.48–1.21(m,12H)。
步骤2:10-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)癸基硝酸酯的合成
向在75℃下加热的2-甲基-1,4-萘醌(0.97g,5.65mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(1.3g,5.65mmol)和AgNO3(0.96mg,5.65mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.83g,6.77mmol)的H2O(50ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并倒入H2O(50ml)。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP100g柱,Hex:EtOAc95:5,10CV)得到419mg(收率:20%)黄色油状标题化合物。
质谱(EI),m/z374.18(M+H)+(C21H27NO5理论值373.45)
实施例26
4-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丁基硝酸酯(化合物(22))的合成
向在75℃下加热的2-甲基-1,4-萘醌(0.63g,3.68mmol)、5-(硝基氧基)戊酸(按照实施例4,步骤2和3的描述合成)(0.60g,3.68mmol)和AgNO3(0.62g,3.68mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.20g,4.41mmol)的H2O(20ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(20ml)。将产物用EtOAc萃取(2X15ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(BiotageSP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,24CV)得到260mg(收率:24%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15-7.99(m,2H),7.77–7.61(m,2H),4.50(t,2H),2.79–2.57(m,2H),2.20(s,3H),1.93–1.74(m,2H),1.74–1.49(m,2H)。
实施例27
6-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)己基硝酸酯(化合物(23))的合成
向在75℃下加热的2-甲基-1,4-萘醌(0.98g,5.72mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(按照实施例3,步骤2和3的描述合成)(1.1g,5.72mmol)和AgNO3(0.97g,5.72mmol)的CH3CN(25ml)溶液中滴加K2S2O8(1.55g,5.72mmol)的H2O(25ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(25ml)。将产物用EtOAc萃取(2X20ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP100g柱,Hex:EtOAc97:3,15CV)得到990mg(收率:54%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16–7.98(m,2H),7.78–7.58(m,2H),4.45(t,2H),2.73-2.55(m,2H),2.22(s,3H),1.86-1.62(m,2H),1.57–1.38(m,4H)。
实施例28
3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙基硝酸酯(化合物(24))的合成
步骤1:化合物A的合成
向搅拌着的甲萘醌(6.89g,40mmol)的乙酸溶液中加入新蒸馏的环戊二烯(5mL,60mmol,1.5eq)并将反应液搅拌2天。然后将溶液倒入水/冰中并用EtOAc萃取(2x200mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到浅黄色固体状标题化合物(7.76g,收率:78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07–7.96(m,2H),7.72–7.63(m,2H),6.09(dd,J=5.6,2.9,1H),5.90(dd,J=5.6,2.8,1H),3.51(d,J=18.4,1H),3.21(s,1H),3.05(d,J=3.8,1H),1.80–1.71(m,1H),1.60–1.51(m,3H)。
步骤2:化合物B的合成
向搅拌着的、冷却至0℃的粗产物A(步骤1)(5.4g)的干燥THF(100mL)溶液中滴加叔丁醇钾(4.0g,32.9mmol,1.5eq)。反应液变成深红色并在该温度下继续搅拌30分钟，然后缓慢加入烯丙基溴(2.9mL,35.1mmol,1.6eq)的干燥THF(30mL)溶液。将反应液搅拌2小时，然后加入水(30mL)。将水相酸化至pH2并将溶液用Et2O萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
将残余物通过快速色谱纯化(Biotage仪器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，从20%至40%，10CV)得到浅黄色油状标题化合物(4.22g,收率:67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97–7.85(m,2H),7.73–7.62(m,2H),6.08–6.03(m,2H),5.67(ddt,J=17.1,10.1,7.0,1H),5.35(ddd,J=13.8,11.8,1.5,1H),5.00(dd,J=23.0,5.9,2H),3.25(d,J=1.6,1H),3.19–3.11(m,1H),2.82(dd,J=14.5,7.2,1H),2.58(dd,J=14.5,6.9,1H),1.88(t,J=8.4,1H),1.59–1.54(m,3H)。
步骤3:2-烯丙基-3-甲基萘醌的合成
将B(步骤2)(0.67g,2.4mmol)的甲苯溶液在120℃下加热5小时。减压蒸发溶剂并将残余物用己烷/Et2O结晶得到浅黄色固体状标题化合物(480mg,收率:94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17–8.02(m,2H),7.75–7.64(m,2H),5.84(ddt,J=16.4,10.1,6.3,1H),5.08(ddt,J=13.7,12.5,6.3,2H),3.42(d,J=6.2,2H),2.16(s,3H)。
步骤4:2-烯丙基-1,4-二甲氧基-3-甲基萘的合成
向搅拌着的2-烯丙基-3-甲基萘醌(8.0g,37.7mmol)和四丁基氯化铵(0.5g)的THF/水(1/1,各500mL)溶液中缓慢加入连二亚硫酸钠(65.6g,377mmol,10eq)。将反应液在该温度下搅拌30分钟，然后冷却至0℃并分批加入碳酸钠(22.6g,565mmol,15eq)。10分钟后加入碘甲烷(46mL,754mmol,20eq)并将溶液在40℃下加热过夜。然后将溶液用水(200mL)稀释并用Et2O萃取(3x300mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,2x SNAP340g柱,nHex:EtOAc95/5至85/15，10CV)得到浅黄色固体状标题化合物(7.5g,收率:82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12–8.00(m,2H),7.57–7.40(m,2H),6.15–5.91(m,1H),5.05(dd,J=10.2,1.7,1H),4.91(dd,J=17.2,1.8,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.64(dt,J=5.4,1.7,2H),2.39(s,3H)。
步骤5:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙-1-醇的合成
向冷却至0℃的2-烯丙基-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(7.5g,30.95mmol)的干燥THF(300mL)溶液中滴加0.5M9-BBN的THF溶液(124mL,62mmol,2eq)并将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃并同时加入3M NaOH水溶液(81mL)和30%H2O2水溶液(81mL)。搅拌60分钟后，将有机层用Et2O(300mL)和水(500mL)稀释并分离出有机层。将水相用Et2O萃取两次(300mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP340,EtOAc的Hex溶液，从20%至50%，10CV)得到无色油状标题化合物(5.62g,收率:70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14–8.01(m,1H),7.77–7.65(m,1H),4.53(td,J=6.3,2.8,1H),2.84–2.70(m,1H),2.19(d,J=13.2,2H),1.94(tt,J=17.6,8.8,1H)。
步骤6:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基甲磺酸酯的合成
向冷却至0℃的3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙-1-醇(5.6g,21.51mmol)、Et3N(3.6mL,25.8mmol,1.2eq)和DMAP(0.2g)的干燥CH2Cl2(70mL)溶液中滴加甲磺酰氯(5.04g,23.6mmol,1.1eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。将反应液在室温下搅拌6小时，然后用水(100mL)稀释。分离出有机层并用水、HCl0.1M、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,柱SNAP340,EtOAc的Hex溶液，从20%至50%，10CV)得到无色油状标题化合物(5.62g,收率:70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.93(m,2H),7.54–7.39(m,2H),4.31(t,J=6.3,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),2.97–2.89(m,2H),2.39(s,3H),2.11–1.96(m,2H)。
步骤7:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基硝酸酯的合成
将3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基甲磺酸酯(650mg,1.92mmol)、四丁基硝酸铵(117mg,0.38mmol,0.2eq)和硝酸钠(151mg,2.3mmol,1.2eq)在乙酸丁酯和乙腈的1/1混合物(10mL)中的溶液在90℃下加热过夜。然后将溶液冷却，用水稀释。分离出有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc80/20至40/60，10CV)得到澄清油状标题化合物(500mg,收率:89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08–7.97(m,2H),7.53–7.41(m,2H),4.53(td,J=6.5,2.7,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.99–2.86(m,2H),2.41(s,3H),2.06–1.93(m,2H)。
步骤8:3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙基硝酸酯(化合物21)的合成
向3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基硝酸酯(500mg,1.63mmol)在水和乙腈的1/1混合物(10mL)中的溶液中在0℃下加入硝酸铈铵(CAN,1.94g,3.43mmol,2.1eq)。将反应液搅拌3小时，然后用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc8/2至7/3,8CV)得到红色油状标题化合物(231mg,收率:89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15–8.01(m,2H),7.80–7.61(m,2H),4.53(td,J=6.3,2.8,2H),2.86–2.65(m,2H),2.29–2.11(m,3H),2.08–1.84(m,2H)。
实施例29
3-(3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(25))的合成
步骤1:2-[3-(烯丙基氧基)丙基]-1,4-二甲氧基-3-甲基萘的合成
向3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙-1-醇(实施例21,步骤5)(900mg,3.46mmol)的冷却至0℃的DMF溶液中滴加氢化钠(90%的矿物油溶液,110mg,4.15mmol,1.2eq)。15分钟后加入烯丙基溴(0.36mL,4.15mmol,1.2eq)和15-冠-5(0.1mL)并将反应液在90℃下加热过夜。将溶液用水终止反应并加入EtOAc。分离出有机层并用水和盐水洗涤。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc85/15至7/3,8CV)得到无色油状标题化合物(750mg,收率:72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12–7.95(m,2H),7.52–7.39(m,2H),6.06–5.86(m,1H),5.31(ddd,J=17.2,3.3,1.6,1H),5.19(dd,J=10.4,1.5,1H),4.02(dt,J=5.5,1.4,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.55(t,J=6.4,2H),2.99–2.81(m,2H),2.43(s,3H),1.88(tt,J=12.7,6.4,2H)。
步骤2:3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙-1-醇的合成
向2-[3-(烯丙基氧基)丙基]-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(1.5g,4.99mmol)的干燥THF(40mL)溶液中滴加0.5M9-BBN的溶液(26mL,13mmol,2.2eq)并将溶液在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃。加入3M氢氧化钠水溶液(8.2mL,25mmol,5eq)和30%H2O2水溶液(8.2mL,5eq)。将反应液搅拌30分钟，然后用水和Et2O稀释。分离出有机层并将水层用Et2O萃取3次(10mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc7/3至5/5，8CV)得到白色固体状标题化合物(510mg,收率:32%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09–7.97(m,2H),7.50–7.40(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.82(dd,J=10.9,5.4,2H),3.66(t,J=5.7,2H),3.53(t,J=6.3,2H),2.93–2.84(m,2H),2.55(t,J=5.5,1H),2.42(s,3H),1.92–1.80(m,4H)。
步骤3:3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙基硝酸酯的合成
向在N2气氛下并在-78℃下冷却的3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙-1-醇(0.51g,1.60mmol)、Bu4NNO3(0.586g,1.92mmol,1.2eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.362g,1.76mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.29ml,1.76mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入NH4Cl饱和溶液(10ml)并将混合物加热至室温。两相分离并将水相用CH2Cl2萃取(20ml)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,Hex/EtOAc80/20至60/40，10CV)得到澄清油状标题化合物(354mg,收率:60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.97(m,2H),7.51–7.39(m,2H),4.60(td,J=6.5,3.0,2H),3.89(d,J=4.9,3H),3.87(s,3H),3.58–3.45(m,4H),2.88(dd,J=8.9,6.8,2H),2.42(s,3H),2.06–1.96(m,3H),1.91–1.75(m,2H)。
步骤4:3-(3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(25)的合成
向搅拌着的、冷却至0℃的3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙基硝酸酯(354mg,0.971mmol)在水和乙腈1:1混合物(10mL)中的溶液中加入硝酸铈铵(1.15g,2.04mmol,2.1eq)。将反应液在0℃下搅拌3小时，然后用水和EtOAc稀释。分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,Hex/EtOAc80/20至60/40，10CV)得到黄色油状标题化合物(275mg,收率:85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(dt,J=6.0,3.1,2H),7.74–7.64(m,2H),4.54(td,J=6.4,3.0,2H),3.49(dd,J=10.5,6.0,4H),2.79–2.65(m,2H),2.21(s,3H),1.94(p,J=6.2,2H),1.85–1.68(m,2H)。
实施例30
3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(27)的合成
步骤1:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙烷-1,2-二醇的合成
将搅拌着的2-烯丙基-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(2.42g,10mmol)的溶液加入到ADmix(7g Admixα和7g Admixβ)在水和tBuOH的1/1混合物(各50mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时并将溶液用水/EtOAc稀释(各20mL)。缓慢加入连二亚硫酸钠(3.6g)，搅拌30分钟后，将有机层萃取，用水、盐水洗涤，过滤并蒸发。将残余物在Et2O中结晶过夜得到白色固体状标题化合物(2.03g,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.97(m,1H),7.54–7.45(m,1H),3.97–3.91(m,2H),3.88(d,J=7.8,2H),3.70–3.56(m,1H),3.56–3.43(m,1H),3.06(d,J=7.0,1H),2.77(d,J=5.7,0H),2.62(dd,J=11.8,6.5,0H),2.44(s,2H)。
步骤2:3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(27))的合成
向3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙烷-1,2-二醇(0.59g,1.53mmol)、Bu4NNO3(0.73g,1.83mmol,2.4eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.38g,1.83mmol)的干燥CH2Cl2(25ml)溶液中在N2气氛下在-78℃下冷却下滴加三氟甲磺酸酐(0.30ml;1.83mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时，然后加入NH4Cl饱和溶液(10ml)并将混合物加热至室温。两相分离并将水相用CH2Cl2萃取(20ml)。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,Hex/EtOAc80/20至60/40，10CV)得到红色油状标题化合物(51mg,收率:15%)。
质谱(EI),m/z360.18(M-Na)+(C14H12N2O8理论值337.25)。
实施例31
6-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(28))的合成
步骤1:3,5-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌的合成
该标题化合物按照文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry18(2010)6429–6441)中所述的方法合成，用2,6-二甲基-对-苯醌作为原料，将其用乙酸酐和三氟化硼-乙醚14在40℃下处理得到1,2,4-三乙酰氧基-3,5-二甲基苯，收率92%。然后将1,2,4-三乙酰氧基-3,5-二甲基苯用氢氧化钠和硫酸二甲酯在甲醇中在23℃下处理以得到3,5-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯，
收率82%。最后将3,5-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯用二乙酸碘苯(PIDA)氧化以得到3,5-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌，收率65%。
步骤2:6-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(28))的合成
向在75℃下加热的3,5-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌(0.52g,3.12mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(按照实施例3,步骤2和3的描述合成)(0.6g,3.12mmol)和AgNO3(0.53g,3.12mmol)的CH3CN(55ml)溶液中滴加K2S2O8(1.00g,3.74mmol)的H2O(55ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(55ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X35ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc95:5,10CV)得到150mg(收率:15%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.57(m,2H),3.95(s,3H),2.56-2.57(m,2H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.81–1.62(m,2H),1.52-1.32(m,6H)。
实施例32
6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(29))的合成
步骤1:3,6-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌的合成
该标题化合物按照文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry18(2010)6429–6441)所述的方法合成，利用2,5–二甲基-对-苯醌作为原料，将其用乙酸酐和三氟化硼-乙醚在40℃下处理得到1,2,4-三乙酰氧基-3,6-二甲基苯，收率92%。然后将1,2,4-三乙酰氧基-3,6-二甲基苯用氢氧化钠和硫酸二甲酯在甲醇中在23℃下处理以得到3,6-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯，
收率82%。最后将3,6-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯用二乙酸碘苯(PIDA)氧化以得到3,6-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌，收率65%。
步骤2:6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯的合成
向在75℃下加热的3,6-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌(0.52g,3.12mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(按照实施例3,步骤2和3的描述合成)(0.6g,3.12mmol)和AgNO3(0.53g,3.12mmol)的CH3CN(55ml)溶液中滴加K2S2O8(1.00g,3.74mmol)的H2O(55ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(55ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X35ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc95:5,10CV)得到140mg(收率:14%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.57(m,2H),3.95(s,3H),2.56-2.57(m,2H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.81–1.62(m,2H),1.52-1.32(m,6H)。
实施例33
10-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(30))的合成
向在75℃下加热的3,6-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌(0.52g,3.12mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(按照实施例18,步骤1的描述合成)(0.48g,2.89mmol)和AgNO3(0.49g,2.89mmol)的CH3CN(15ml)溶液中滴加K2S2O8(0.94g,3.47mmol)的H2O(15ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(15ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X20ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,10CV)得到350mg(收率:33%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.37(m,2H),3.95(s,3H),2.55-2.36(m,2H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.80–1.63(m,2H),1.48-1.16(m,14H)。
实施例34
10-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(31))的合成
向在75℃下加热的3,5-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌(0.67g,4.03mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(按照实施例18,步骤1合成)(1.00g,4.03mmol)和AgNO3(0.68g,4.03mmol)的CH3CN(25ml)溶液中滴加K2S2O8(1.31g,4.83mmol)的H2O(25ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(25ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,10CV)得到460mg(收率:31%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.37(m,2H),3.95(s,3H),2.55-2.36(m,2H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.80–1.63(m,2H),1.48-1.16(m,14H)。
实施例35
8-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(32))的合成
步骤1:9-溴壬酸的合成
向在0℃下冷却的9-溴-1-壬醇(1.50g,6.72mmol)的丙酮(27ml)溶液中加入NaHCO3饱和溶液(9ml)、NaBr(0.14g,1.34mmol)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基-游离基(TEMPO)(0.10g,0.67mmol)。然后分批滴加三氯异氰尿酸(3.1g,13.44mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时，然后在0℃下冷却并缓慢加入2-丙醇(8ml)。将混合物在0℃下继续搅拌30分钟，然后滤出白色沉淀物并将混合物减压浓缩。将H2O(10ml)和CH2Cl2(10ml)加入到残余物中。两相分离并将水相用CH2Cl2萃取(2x10ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到1.60g(收率:100%)白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.49(t,2H),2.23–2.08(m,2H),1.84–1.68(m,2H),1.57–1.14(m,10H)。
步骤2:9-(硝基氧基)壬酸的合成
向9-溴壬酸(1.60g;6.72mmol)的CH3CN(30ml)溶液中加入AgNO3(1.53g;8.96mmol)。将溶液在微波中在120℃下加热22分钟。将盐滤出并蒸发溶剂。加入EtOAc并将盐再次滤出，蒸发溶剂得到1.45g(收率:98%)澄清油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.37(m,2H),2.41–2.29(m,2H),1.79–1.54(m,4H),1.44–1.25(m,8H)。
步骤3:8-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯的合成
向在75℃下加热的3,6-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌(0.54g,3.26mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.72g,3.26mmol)和AgNO3(0.55g,3.26mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.06g,3.91mmol)的H2O(20ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(20ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X25ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,15CV)得到300mg(收率:25%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.39(m,2H),4.01(s,3H),2.46(t,2H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.84–1.65(m,2H),1.49-1.23(d,10H)。
实施例36
8-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(19))的合成
向在75℃下加热的3,5-二甲基-2-甲氧基-对-苯醌(0.54g,3.26mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.72g,3.26mmol)(按照实施例35,步骤2和3的描述合成)和AgNO3(0.55g,3.26mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.06g,3.91mmol)的H2O(20ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并倒入H2O(20ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X25ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,15CV)得到80mg(收率:7%)黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.39(m,2H),4.01(s,3H),2.46(t,2H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.84–1.65(m,2H),1.49-1.23(d,10H)。
实施例37
10-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(5))的合成
向在75℃下加热的2,3,5-三甲基-对-苯醌(0.95g,6.33mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(按照实施例18,步骤1的描述合成)(1.39g,5.65mmol)和AgNO3(0.96g,5.65mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.83g,6.77mmol)的H2O(50ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(50ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,15cv)得到600mg(收率:27%)橙色油状标题化合物。
质谱(EI),m/z352.19(M+H)+(C19H29NO5理论值351.44)
实施例38
8-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(33))的合成
向在75℃下加热的2,3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌(0.774g,4.01mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.90g,4.01mmol)(按照实施例28,步骤2和3的描述合成)和AgNO3(0.68g,4.01mmol)的CH3CN(25ml)溶液中滴加K2S2O8(1.30g,4.81mmol)的H2O(25ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(50ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc9:1，15CV)得到80mg(收率:6%)红色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.36(m,2H),3.99(s,6H),2.53-2.36(m,2H),2.01(s,3H),1.81–1.62(m,2H),1.45–1.26(m,10H)。
实施例39
8-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(34))的合成
向在75℃下加热的2,3,5-三甲基-对-苯醌(0.49g,3.27mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.72g,3.27mmol)(按照实施例28,步骤2和3的描述合成)和AgNO3(0.55g,3.27mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.06g,3.92mmol)的H2O(20ml)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌3小时，然后将其冷却至室温并倒入H2O(50ml)中。将产物用EtOAc萃取(2X30ml)。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP1仪器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,10cv)得到195mg(收率:17%)橙色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.39(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,9H),1.80–1.65(m,2H),1.47–1.27(m,10H)。
实施例40
2-[2-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)乙基]-4-(硝基氧基)四氢呋喃-3-基硝酸酯(化合物(35))的合成
步骤1:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙醛的合成
向搅拌着的、冷却至0℃的1-(3-羟基丙基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(4.0g,14.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入吡啶氯铬酸盐(4.8g,22.2mmol,1.5eq)并将反应液在室温下搅拌6小时。将溶液在硅藻土床上过滤并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP340柱,nHex/EtOAc从15%至30%，10CV)得到无色油状标题化合物(3.28g,收率:83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.82(t,J=1.4,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),2.90(dd,J=9.9,5.7,2H),2.64–2.55(m,2H),2.16(s,3H)。
步骤2:5-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)戊-1-烯-3-醇的合成
向冷却至-78℃的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙醛(1.00g,3.72mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入1M乙烯基溴化镁的THF溶液(5mL,5mmol,1.3eq)。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后通过加入水终止反应。加入EtOAc并分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc80/20至55/45，10CV)得到无色油状标题化合物(0.76g,收率:69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(ddt,J=17.2,10.6,5.4,1H),5.76(ddd,J=17.7,10.3,7.5,1H),5.34–5.13(m,4H),4.12–4.04(m,1H),3.92–3.89(m,4H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.64(qdd,J=13.1,10.8,5.8,2H),2.16(s,3H),1.83–1.59(m,2H)。
步骤3:2-[3-(烯丙基氧基)戊-4-烯基]-3,4,5,6-四甲氧基-1-甲基苯的合成
向搅拌着的、冷却至-10℃的5-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)戊-1-烯-3-醇(0.76g,2.57mmol)的干燥THF(10mL)溶液中滴加40%NaHMDS的THF溶液(0.565g,3.08mmol,1.2eq)。将反应液搅拌5分钟，然后加入15-冠-5(51μL,0.26mmol,0.1eq)和烯丙基溴(0.26g,3.08mmol,1.2eq)。将溶液在室温下搅拌过夜并加入水和EtOAc。分离出有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc，从15%至35%，10CV)得到无色油状标题化合物(0.65g,收率:75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(ddt,J=17.2,10.6,5.4,1H),5.76(ddd,J=17.2,10.3,7.5,1H),5.34–5.20(m,3H),5.16(ddd,J=10.4,3.1,1.4,1H),4.14–4.03(m,1H),3.90(d,J=2.2,4H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.64(qdd,J=13.1,10.8,5.8,2H),2.16(s,3H),1.83–1.59(m,2H)。
步骤4:2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]-2,5-二氢呋喃的合成
向脱气的2-[3-(烯丙基氧基)戊-4-烯基]-3,4,5,6-四甲氧基-1-甲基苯(0.65g,1.93mmol)的干燥CH2Cl2(6mL)溶液中加入第一代Grubbs催化剂(0.153g,0.19mmol,0.05eq)并将溶液搅拌回流2小时。将溶液冷却至室温并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc，从10%至25%，8CV)得到无色油状标题化合物(0.52g,收率:87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.95–5.89(m,1H),5.85(ddd,J=6.3,3.7,2.3,1H),4.89(dd,J=6.7,3.0,1H),4.78–4.59(m,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.66(qdd,J=13.0,10.0,6.3,2H),2.17(s,3H),1.79–1.61(m,2H)。
步骤5:2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]四氢呋喃-3,4-二醇的合成
向Admixβ(5.44g,1.4g/mmol)在水/tBuOH的1:1混合物(各20mL)中的溶液中加入2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]-2,5-二氢呋喃(1.2g,3.9mmol)和甲磺酰胺(74mg,0.2eq)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用水/EtOAc稀释。向溶液中加入连二亚硫酸钠(1.2g)并继续搅拌30分钟。分离出有机层并将水层用EtOAc萃取(20mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc，从40%至90%，12CV)得到无色油状标题化合物(1.16g,收率:87%)。未将两种非对映体分离。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.70(s,1H),4.41(td,J=11.9,5.4,1H),4.28–4.05(m,6H),3.93–3.71(m,28H),3.71–3.56(m,2H),3.16(d,J=5.3,1H),2.81–2.55(m,7H),2.18(2s,6H),1.93–1.71(m,4H)。
步骤6:2-[2-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)乙基]-4-(硝基氧基)四氢呋喃-3-基硝酸酯
向搅拌着的、冷却至-78℃的外消旋的2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]四氢呋喃-3,4-二醇(1.15g,3.36mmol)、Bu4NNO3(2.35g,7.7mmol,2.2eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(1.51g,7.35mmol,2.05eq)的干燥CH2Cl2(40mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.21mL,7.2mmol,2.0eq)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液。将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在30分钟内返回至室温。将溶液通过加入NH4Cl饱和溶液(5mL)终止反应并分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc/nHex:25/75至60/40，12CV)得到红色油状标题化合物(153mg,收率:11%)。仅分离得到非对映体1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.60(dd,J=10.8,7.9,1H),5.21–5.12(m,1H),4.38(dd,J=10.9,6.0,1H),4.00(s,5H),3.97–3.85(m,2H),2.73–2.50(m,2H),2.03(s,3H),1.97–1.81(m,1H),1.73(ddd,J=19.9,11.4,7.2,1H)。
实施例41
2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-3,4-二-硝基氧基-四氢-呋喃(化合物(36)和(37))的合成
步骤1:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-丙醛的合成
向搅拌着的、冷却至0℃的3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-丙-1-醇(4.3g,16.5mmol)的干燥DCM溶液中加入吡啶氯铬酸盐(5.34g,24.8mmol,1.5eq)。将反应液在室温下搅拌5小时，然后在硅藻土床上过滤。将滤液减压蒸发并将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP340柱,nHex/EtOAc85/15至70/30，8CV)得到无色油状标题化合物(1.76g,收率:41%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.09–7.92(m,2H),7.54–7.40(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.19–3.03(m,2H),2.80–2.62(m,2H),2.38(s,3H)。
步骤2:5-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-戊-1-烯-3-醇的合成
向冷却至-78℃的3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-丙醛(1.76g,6.82mmol)的干燥THF(40mL)溶液中加入1M乙烯基溴化镁的THF溶液(18mL,18mmol,2.6eq)。将反应液在-78℃下搅拌1小时，然后通过加入水终止反应。加入EtOAc并分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc80/20至55/45，10CV)得到无色油状标题化合物(1.65g,收率:85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(dtd,J=10.4,6.8,3.4,3H),7.56–7.40(m,3H),5.90(ddd,J=17.1,10.5,5.5,1H),5.26(dt,J=17.2,1.5,1H),5.10(dd,J=10.5,1.4,1H),4.10–3.99(m,1H),3.98–3.89(m,4H),3.87(s,4H),3.05–2.85(m,3H),2.43(s,3H),1.83–1.73(m,2H)。
步骤3:2-(3-烯丙基氧基-戊-4-烯基)-1,4-二甲氧基-3-甲基-萘的合成
向搅拌着的、冷却至-10℃的5-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-戊-1-烯-3-醇(1.65g,5.76mmol)的干燥THF(40mL)溶液中加入40%二-三甲基甲硅烷基氨化钠的THF溶液(3.81mL,8.17mmol,1.4eq)。搅拌10分钟后加入15-冠-5(0.127g,0.58mmol,0.1eq)和烯丙基溴(0.99g,8.17mmol,1.2eq)并将反应液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc:80/20至65/35，10CV)得到无色油状标题化合物(0.89g,收率:40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15–7.92(m,2H),7.51–7.37(m,2H),5.97(ddt,J=17.2,10.6,5.4,1H),5.79(ddd,J=17.5,10.3,7.5,1H),5.36–5.13(m,4H),4.11(dddd,J=8.1,5.1,4.3,2.7,2H),3.95–3.78(m,8H),2.98–2.77(m,2H),2.42(s,3H),1.95–1.66(m,2H)。
步骤4:2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-2,5-二氢-呋喃的合成
将2-(3-烯丙基氧基-戊-4-烯基)-1,4-二甲氧基-3-甲基-萘(0.889g,2.73mmol)和第一代Grubbs催化剂(99mg,0.121mmol,0.05eq)的溶液加热回流2小时，然后冷却至室温并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc:85/15至65/35，10CV)得到无色油状标题化合物(0.749g,收率:92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10–7.96(m,2H),7.52–7.39(m,2H),5.95(dd,J=6.2,1.7,1H),5.91–5.81(m,1H),5.03–4.89(m,1H),4.82–4.57(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.01–2.77(m,2H),2.42(s,3H),1.92–1.69(m,2H)。
步骤5:2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-四氢-呋喃-3,4-二醇的合成
向ADmixβ(3.5g,1.4g/mmol底物)在水和tBuOH的1:1混合物(各7.5mL)中的溶液中加入2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-2,5-二氢-呋喃(0.749g,2.5mmol)和甲磺酰胺(14mg,0.15mmol,0.2eq)。将反应溶液在室温下搅拌过夜，然后用水和EtOAc稀释。将溶液用焦亚硫酸钠(2.3g)小心地终止反应并继续搅拌30分钟。分离出有机层并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc:60/40至10/90，10CV)得到无色油状标题化合物(0.68g,收率:82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(ddt,J=5.7,3.5,2.6,2H),7.46(dt,J=9.9,3.2,2H),4.41(dd,J=11.7,5.5,1H),4.28–4.05(m,3H),3.97–3.80(m,8H),3.75(dd,J=9.5,5.3,1H),3.65(dt,J=12.5,5.4,1H),2.93(qdd,J=13.2,9.1,5.9,2H),2.46–2.41(m,3H),2.00–1.80(m,2H)。
步骤6:2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-3,4-二-硝基氧基-四氢-呋喃的合成
向搅拌着的、冷却至-78℃的外消旋的2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-四氢-呋喃-3,4-二醇(200mg,0.602mmol)、Bu4NNO3(404mg,1.32mmol,2.2eq)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(271mg,1.32mmol,2.2eq)的干燥CH2Cl2(10mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(205μL,1.25mmol,2.1eq)的干燥CH2Cl2(3mL)溶液。将溶液在-78℃下搅拌1小时并在30分钟内返回至室温。将溶液通过加入NH4Cl饱和溶液(5mL)终止反应并分离出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(Biotage SP4,SNAP100柱,EtOAc/nHex:25/75至60/40，12CV)得到:F1:红色油状的化合物36(34mg,收率:14%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J=8.6,5.1,2H),7.72(dd,J=5.6,3.3,2H),5.71–5.57(m,1H),5.30–5.16(m,1H),4.40(dd,J=11.0,6.0,1H),4.01(td,J=7.8,4.0,1H),3.93(dd,J=11.0,4.4,1H),2.92–2.66(m,2H),2.22(s,3H),2.08–1.91(m,2H),1.91–1.72(m,1H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ185.01,184.53,145.56,143.91,133.53,133.52,132.11,132.04,126.35,126.29,81.03,77.87,77.85,77.61,68.87,31.27,22.98,12.62。
和第二种非对映体F2:浅黄色固体状的化合物37(30mg,收率:13%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13–8.05(m,2H),7.75–7.68(m,2H),5.74–5.65(m,2H),4.22–4.09(m,3H),4.07–4.00(m,1H),2.87(ddd,J=12.7,9.0,6.8,1H),2.78–2.66(m,1H),2.23(s,3H),1.93–1.82(m,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ185.02,184.63,145.59,144.13,133.53,133.48,132.12,132.03,126.30,79.03,78.89,78.81,67.80,27.45,23.41,12.61。
实施例42:化合物6在Duchenne型肌营养不良症(DMD)小鼠模型中的效果
化合物(6)对肌肉功能的影响在与人类DMD在遗传和生化上同源的mdx小鼠中评价。将4周龄的动物用化合物(6)以两种不同的剂量(30和100mg/kg，将其加入到饮食中)治疗3个月。对照mdx和野生型小鼠用相同的饮食喂养但没有任何药物。为了确定用化合物治疗是否会改善mdx小鼠的肌肉功能，我们评估了整个身体的张力，这是对总肌肉力的衡量。事实上，该试验用来测量小鼠在通过敲击尾部而引起的牵拉动作中施加拉力的能力，其详细描述于DMD的临床前研究的Treat-NMD标准程序中。它被认为反映了小鼠为逃避潜在的伤害事件可以达到的最大急性阶段性力。简单地讲，将各小鼠放置在内部衬有铝网的聚氯乙烯管的入口，将小鼠的尾巴连接到张力传感器上。通过用锯齿钳对尾部施加标准化的敲击来引起向前的牵拉运动，将相应的向前牵拉力(FPTs)用Biopac记录系统记录。每期试验通常记录15至20次FPTs。通过分别将前5位或前10位FPTs的平均值除以体重来获得全身张力5(WBT5)和WBT10。
如表8所示，mdx小鼠与野生型的动物相比表现出肌肉功能的显著损伤，这一点可在WBT5和WBT10中观察到。在饮食中施用化合物(6)3个月，在改善肌肉功能方面表现出剂量-响应趋势，在100mg/kg的剂量下获得了显著的效果。化合物(6)的有益效果不仅可在WBT5上观察到，而且在WBT10上也可观察到，由此证明对肌肉耐力也有疗效。
表：在野生型和mdx对照小鼠中以及用掺入饮食中的两种不同剂量的NCX1443(30和100mg/kg)治疗的mdx小鼠中所测定的全身张力(WBT)。将数据以平均值±标准偏差的形式给出。对于每个组，n=8-10只小鼠。*表示相对于mdx溶媒p<0.05，###表示相对于野生型(wt)小鼠p<0.001，单因素方差分析(1-way ANOVA)和事后多重比较(Tuckeypost-hoctest)。

Claims (22)

1.式(I)化合物
其中
R1选自H、甲基、甲氧基；
R3选自H、甲基、甲氧基；
或R1和R3一起形成–CH＝CH-CH＝CH-；
R2是H、甲基；
n是0至10的整数；
Q选自：
和
其中
m是0至6的整数；
p是0至1的整数；
X是O或者是-CHONO2，条件是当X是–CHONO2时，m是0。
2.权利要求1所述的化合物，其中Q是
其中m、p、X如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Ib)的化合物
其中n、m、p、X如权利要求1中所定义。
4.权利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Ic)的化合物
其中n、m、p、X如权利要求1中所定义。
5.权利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Id)的化合物
其中n、m、p、X如权利要求1中所定义。
6.权利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Ie)的化合物
其中n、m、p、X如权利要求1中所定义。
7.权利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(If)的化合物
其中n、m、p、X如权利要求1中所定义。
8.权利要求2至7中的任一项所述的化合物，其中p是0。
9.权利要求2至7中的任一项所述的化合物，其中p是1且X是O。
10.权利要求2、4至7中的任一项所述的化合物，其中p是1、X是-CHONO2且m是0。
11.权利要求1所述的化合物，其中Q是
12.权利要求11所述的化合物，其中的化合物是式(Ig)的化合物
其中n是0至10的整数。
13.权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
-5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(1))
-5-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(2))
-5-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)戊基硝酸酯(化合物(12))
-6-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(15))
-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物(3))
-5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(10))
-3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(8))
-6-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(16))
-4-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物(4))
-11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)十一烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(17))
-11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)十一烷-2-基硝酸酯(化合物(18))
-3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(9))
-3-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(14))
-2-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯(化合物(20))
-10-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)癸基硝酸酯(化合物(13))
-4-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丁基硝酸酯(化合物(22))
-6-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)己基硝酸酯(化合物(23))
-3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙基硝酸酯(化合物(24))
-3-(3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(25))
-3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(27)
-6-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(28))
-6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(29))
-10-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(30))
-10-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(31))
-8-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(32))
-8-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(19))
-10-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(5))
-8-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(33))
-8-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(34))
-3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(7))
-5-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)戊烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(11))
-10-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)癸烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(26))。
14.权利要求1所述的化合物，该化合物是10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(6))。
15.权利要求1至14中的任一项所述的化合物用于制备一氧化氮供体剂的用途。
16.权利要求1至14中的任一项所述的化合物在制备用于治疗肺动脉高血压的药物中的用途。
17.权利要求1至14中的任一项所述的化合物在制备用于治疗肌营养不良的药物中的用途。
18.权利要求1至14中的任一项所述的化合物在制备用于治疗Duchenne型肌营养不良症和Becker型肌营养不良症的药物中的用途。
19.权利要求1至14中的任一项所述的化合物在制备用于治疗青光眼和眼高压的药物中的用途。
20.权利要求1至14中的任一项所述的化合物在制备用于治疗眼高压的药物中的用途。
21.包含至少一种权利要求1所述的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
22.包含权利要求14的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
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