JPH03112964A - 環状アミノ置換スチレン誘導体および前記化合物を有効成分とする強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、強心作用を存し、かつ多くのを機化合物の中
間体として有用な新規化合物である環状アミノ置換スチ
レン誘導体またはその塩、ならびにこれを有効成分とす
る強心剤′に関する。

〔従来の技術〕

強心剤は心不全の治療薬となるもので、心臓に直接作用
して収縮力を増強させるものであり、従来多くの化合物
が合成され、あるいは天然物から抽出され、利用されて
きた。しかし、これらはそれぞれ一長一短があり、安全
域が狭い、不整脈、心拍数上昇、血圧の変動などの問題
点を有するなどの問題点がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは前記従来の技術に鑑み、かかる問題点を解
決するため鋭意研究の結果強心作用が強く安全性の高い
、強心剤となりうる新規化合物および本化合物を有効成
分とする強心剤を完成するにいたった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式（Ｉ）： ２ （式中、Ｘはチッ素原子または）ＣＨを、Ｒ１はＸがチ
ッ素原子のときは、水素原子、メチル基、エチル基また
はＲ４ＣＯ−（Ｒ４は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基またはフリル基）をＸが）ＣＨのときは、−０）１
または一０Ｒ５（Ｒ５は炭素数１〜３のアルキル基）を
、Ｒ２は水素原子またはニトロ基を、Ｒ３は−ＣＮまた
は一〇〇ＮＨ２を示す）で示される環状アミノ置換スチ
レン誘導体またはその塩、ならびに前記環状アミノ置換
スチレン誘導体および（または）その生理学的に許容さ
れる塩を有効成分とする強心剤を提供するものである。

〔実施例〕

４ （式中、Ｘはチッ素原子またはンＣＨを、Ｒ１は、Ｘが
チッ素原子のときは、水素原子、メチル基、エチル基ま
たはＲ４Ｃ０−（Ｒ４は水素原子、炭素数１〜３のアル
キル基またはフリル基）を、Ｘが）ＣＩ＋（７）　トキ
ｉ；ｔ、−ＯＨ−！　タハ−０Ｒ５（ＲＳハ炭素数１〜
３のアルキル基）を、Ｒ２は水素原子またはニトロ基を
、Ｒ３は一〇Ｎまたは一〇〇Ｎ）＋２を示す）で示され
る環状アミノ置換スチレン誘導体またはその塩である。

前記環状アミノ置換スチレン誘導体（Ｉ）は、また、酸
と塩を形成しつる。前記環状アミノ置換スチレン誘導体
の塩としては、たとえばつぎのような塩がある。すなわ
ち（１）ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの有機酸との塩、（ａ塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、（３）アルギニ
ン、グルタミン酸、オルニチンなどのアミノ酸との塩な
どである。これらの塩を強心剤として使用するばあいに
は、生理的に許容される塩が選択される。

本発明の化合物の代表例を第 表にあげる。

〔以下余白〕

本発明の一般式（１）で表される化合物はたとえばつぎ
の方法で合成されうる。第１の方法は次２ （式中、Ｘ　、　Ｒ１およびＲ２は（１）式と同じもの
を示す）で示される化合物とシアノ酢酸、アセトニトリ
ルまたはマロン酸モノアミドとを反応させてえられる。

上記（ＩＩ）で示される化合物とシアノ酢酸、アセトニ
トリルまたはマロン酸モノアミドとの反応は無触媒下で
、あるいは酸または塩基の存在下で行なうものである。

触媒として用いる酸としては硫酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸類、三フッ
化ホウ素などのルイス酸類をあげることができる。触媒
として用いることができる塩基としては、アンモニアま
たはその塩、ピペリジン、ピロリジン、モノエタノール
アミン、ピリジン、モルホリン、ｌ、５−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデカ−５−エンなどの有基塩基ま
たはその塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機
酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピル
アミドなどのアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラー
ト、カリウムブチラードなどのアルカリ金属アルコラー
ド；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ
金属水素化物などがあげられる。

第２の方法では、前記環状アミノ置換スチレン誘導体（
Ｉ）はアルデヒドとイリドとを反応させるウィツテイヒ
反応により合成される。アルデヒドとしては式（ＩＩ）
で示されるアルデヒドが用いられイリドとしては、たと
えば式（ＩＩ：（Ａｒ）３Ｐ−ＣＩＩＲ’　　　　　　
　　　（１１０（式中Ｒ３は一〇Ｎまたは一〇〇ＮＨ２
を示す）で示される化合物が用いられる。

前記イリドとしては（］で示される化合物のほかにトリ
アルキルホスフィンまたはトリアリ−ルアルシンから誘
導されるイリドも用いられる。

式（１）で示される化合物のうちＲ３が一〇　〇　Ｎ　
８２基である化合物については、第３の方法として、第
１または第２方法でえられた式（１）の化合物のうち、
Ｒ３がＣＮ基である化合物から通常の方法にしたがって
合成することができる。たとえば、塩酸、硫酸、ポリリ
ン酸トリフッ化ホウ素などのルイス酸などの酸、水酸化
ナトリウム（過酸化水素を併用することもある）などの
塩基による加水分解がある。

また弐〇）で示される化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＮ８
２基である化合物については、第４の方法として、式（
１１）で示されるアルデヒドとマロン酸とから通常の方
法、たとえばパーキン縮合、クネーヴエナゲル反応など
によりえられる式剪で示されるケイ皮酸と、アンモニア
とを反応させ（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は（１）式と
同じものを示す）。

本発明の環状アミノ置換スチレン誘導体およびその生理
学的に許容される塩は強心剤として有用であり、かつ生
体に対して毒性が極めて低い。これは、後述の実験例か
ら明らかである。

本発明の強心剤は、前記環状アミノ置換スチレン誘導体
（１）および（または）その生理的に許容される塩を有
効成分とする。

この環状アミノ置換スチレン誘導体やその塩を含む製剤
は、経口および非経口投与のいずれによっても投与する
ことが可能である。前記環状アミノ置換スチレン誘導体
やその塩は、適当な担体（賦形剤）を含む製剤として使
用される。

このような製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、
シロップ剤、生薬、軟膏剤、注射剤などがある。前記担
体としては経口または非経口投与に適した製剤を調製し
うる有機または無機の固体または液体であり、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。それには、たとえ
ば、結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物性または動物性油脂
、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発明の強
心剤中には、上記環状アミノ置換スチレン誘導体および
（または）そのｔ＝カｏ、２〜１００％の割合で含有さ
れる。この強心剤中には、前記環状アミノ置換スチレン
誘導体および（または）その塩の効果を低下させない限
り、他の薬物（強心剤を含む）が含有されていてもよい
。このばあいには、前記環状アミノ置換スチレン誘導体
やその塩が製剤中の主成分でなくてもよい。

本発明の強心剤は、一般に、所望の作用が副作用を伴う
ことなく達成される投与量で投与される。その具体的な
値は疾病の程度や年齢などにより異なり、医師の判断で
決定されるべきであるが、通常、成人１０あたり、前記
環状アミノ置換スチレン誘導体および（または）その塩
が１　ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３　ｍｇ〜１「となるよ
うな量で投与される。賦形剤を含む製剤の投与ｗは通常
、ｌＱＩＩ１ｇ〜１０ｇ５好ましくは２ｈｇ〜５ｇであ
る。

以下に本発明を合成例、実施例で説明するが本発明はこ
れらに限定されるものではない。

合成例１　［化合物３の合成］ ４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド９．３ｇをジ
メチルホルムアミド１５０ｍ１に溶解し、室温で無水炭
酸カリウム１０ｆとＮ−メチルビペラジン５．６ｍｌを
加えた。８０℃で１０時間撹拌したのち、冷却し反応液
に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−エタノール−２０：１）で精製して、４−
（４−メチル−■−ピペラジニル）−３−ニトロベンズ
アルデヒド１１．８ｇ　（収率９４．９％）をえた。

えられたアルデヒド１１．８ｇをアセトニトリル１５０
ｍ１に溶解し、室温でシアノメチレントリフェニルホス
ホラン２８．２ｇを加えた。環流下１時間撹拌したのち
、冷却し、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、何
機層を減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）で精製して、目的とする化合物３をＩｆ、８ｇ
　（収率８２．３９６）えた。えられた化合物の薄層シ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトン）の
Ｒｆ’値は０．１７であった。

またえられた化合物３の赤外吸収スペクトルのピークは
、下記のとおりである。

ＩＲ（ＫＩ３ｒ）　ｃｍ−１：　２Ｈ５（ｓ）　、２７
９７（ｍ）２２０１（ｓ）　、１８０７（ｓ）　、１５
２３（ｓ）、１４４５（ｍ）、１３７０（ｍ）　　１３
３２（ｍ）、１２３８（ｓ）　、１１３５（ｍ）　、１
００５（１１）、９７０（ＩＩ） 合成例２［化合物４の合成］ 合成例１でえられた化合物３の８００ａ＋ｇのメタノー
ル溶液３０ｍ１に３０９６過酸化水素水溶液０．９ｍｌ
。

２Ｎ苛性ソーダ水溶液１．５ｍｌを加え室温で１０時間
反応させた。反応混合物に水を加えクロロホルム−アセ
トン混合液で抽出を行なった。

有機層を合併して水洗後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ１０％
エタノール／クロロホルムで溶出を行ない、目的とする
化合物４を９０　ｍｇえた。

（収率１０．５９６） 合成例３［化合物６の合成］ ４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−二トロベ
ンズアルデヒド８．４　ｇをアセトニトリル１５０ｍ１
に溶解し、室温でシアノメチレントリフェニルホスホラ
ン８．５ｇを加えた。環流下、１時間撹拌したのち、冷
却し反応液に水を加えクロロボルムで抽出し、有機層を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン−２：１）で精製して、
目的とする化合物６をｅ、ｏ　ｇ（収率９３．０９ｃｉ
）えた。

合成例４［化合物８の合成］ ４−（４−アセチル−１−ピペラジニル〉−３−ニトロ
ベンズアルデヒド４．５ｇをアセトニトリル１ｏ。

ｍｌに溶解し、室温でシアノメチレントリフェニルホス
ホラン５．８ｇを加えた。環流下、１時間撹拌したのち
、冷却し反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機
層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）で精製して、目的とする化
合物８を２．２８ｇ　（収率４７，０％）えた。

合成例５［化合物１１の合成］ ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−二ト
ロベンズアルデヒド８．８２ｇのアセトニトリル溶液２
００ｍ１にシアノメチレントリフェニルホスホラン１２
．７ｇを加え、環流下２時間の反応を行なった。減圧濃
縮し、えられた残渣にクロロホルムを加え水洗後再び減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけクロロホルムで溶出を行ない、目的物質を含む両
分を集め、溶媒を留去した。えられた固体にベンゼンお
よびｎ−へキサンの混合溶媒を加えて晶析を行い、目的
とする化合物１１を３．７ｇえた。（収率３８．２％） 実施例１ 合成例１〜５およびこれらに準じた方法によりえられた
第１表に示す化合物１〜１１を被検化合物とし、モルモ
ット摘出左心房を用いてっぎの方法により強心作用を調
べた。

モルモット摘出左心房の収縮力に対する作用二体重３０
０〜７００ｇの雄性モルモットを頭部殴打により気絶さ
せ、すばやく心臓を摘出し、混合ガス（９５％０２およ
び５％Ｃ０２）を飽和したタイロード液（塩化ナトリウ
ム８．０ｇ、塩化カリウム０．２に、塩化カルシウム０
．０８ｇ、塩化マグネジ＋’７ムＯ，ｌ　ｇ、炭酸水素
ナトリウムｉ、ｏｇ、リン酸二水素ナトリウム０．０５
ｇ、グルコース１ｇに蒸留水を加え全量をＩｏｏｏｍｌ
としたもの）中で左心房をとりだした。混合ガス（９５
％ｏ２および５％Ｃ０２）を通気し、タイロード液を入
れた３０〜３２℃のマグヌス槽中で左心房標本の心耳に
糸をとりつけ、その糸の他端をトランスデユーサ−につ
なぎ等尺性収縮を測定した。標本には０．５ｇの静止張
力をかけた。標本は２本の白金電極を介して１５０回／
分、持続１ミリ秒閾値電圧の１．２倍の電圧の矩形波に
より電気的に駆動した。標本作製後６０分間安定させた
のち、ジメチルスルホキシドに溶解した検体を臓器浴中
に加え、投与後の収縮力を投与前のそれと比較し、収縮
力の増加率を測定した。

上記の結果を第２表に示す。第２表から本発明の環状ア
ミノ置換スチレン誘導体は、すぐれた強心作用を示すこ
とがわかる。

〔以下余白〕

第 表 実施例２ 実施例１で活性のみられた化合物１〜１１のうち、さら
に数種について麻酔穴での心収縮性に対する作用を検討
し強心作用を調べた。

麻酔穴での心収縮性に対する作用：体重８〜１５−）ｃ
ｆの雌雄ピーグル大を用いた。犬はベントパルビタール
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で麻酔した。左
総頚動脈を介して圧力測定カテーテル（日本光電工業■
製ＴＯＰ−２７６Ｆ）を左心室に導入した。この測定器
を介して左心室内圧を測定し、それにより電気的に左心
室内圧の変化率（ｄＰ／ｄｔ）を求めた。血圧は右大腿
動脈にカニユーレを挿入し、カニユーレの他端のトラン
スデユーサ−を介して観血的に測定した。心拍数は心電
図のＲ波をトリガーとして測定した。検体投与用として
右大腿静脈にカニユーレを挿入した。

検体は２０〜８０％のジメチルスルホキシド水溶液に溶
解し、静置内に２０分間検体を持続注入（０，０５ｍｌ
　／　ｋｇ　／　ｗｉｎ）　Ｌ、各パラメーターを熱害
記録紙上に記録した。持続注入時の左心室内圧変化率の
最大値（＋ＨｘｄＰ／ｄｔ）、心拍数、平均血圧の投与
前値に対する変化率を示した。

前記結果を第３表に示す。第３表から本発明の環状アミ
ノ置換スチレン誘導体はすぐれた強心作用を示し、心拍
数上昇率も比較的低く、血圧の変動率も小さいことがわ
かる。

〔以下余白〕

実施例３ 第１表に示す化合物（１）〜ａυを被検化合物とし、ｖ
ｔｓｔａｖ系ラットを用いて次の方法により急性毒性を
調べた。

ｖｌｓｔａｒ系ラット（体重：　１１０〜１２０　ｇ）
を用い、１群６匹とした。化合物（１）〜０１）を０．
５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸
濁したものを６　ｍｌ　／　ｋｇ体重の割合で経口投与
した。投与語、２週間にわたり一般症状を観察して死亡
ラット数／供試うット数を求め、５０％致死ｆｆ１（Ｌ
Ｄｓ）（■／ｋｇ）を検定した。その結果、本発明の化
合物（１）〜ａ１）は５００　ｍｇ　／　ｋｇの割合で
投与した場合にも死亡例が観察されなかった。このこと
から化合物（１）〜ＯｆのＬＤ印は５００　ｉ＋ｇ　／
　ｋｇ以上であると推定され、低毒性であることがわか
った。

〔発明の効果〕

本発明によれば、この新規環状アミノ置換スチレン誘導
体またはその塩は心収縮力を増強させ、毒性が少なく、
安全である。本発明の化合物を有効成分とする製剤は強
心剤と して広く利 用されうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはチッ素原子または▲数式、化学式、表等が
   あります▼を、Ｒ＾１は、Ｘがチッ素原子のときは、水
   素原子、メチル基、エチル基またはＲ＾４ＣＯ−（Ｒ＾
   ４は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフリル
   基）を、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼のとき
   は、−ＯＨまたは−ＯＲ＾５（Ｒ＾５は炭素数１〜３の
   アルキル基）を、Ｒ＾２は水素原子またはニトロ基を、
   Ｒ＾３は−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ＿２を示す）で示され
   る環状アミノ置換スチレン誘導体またはその塩。 ２　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはチッ素原子または▲数式、化学式、表等が
   あります▼を、Ｒ＾１はＸがチッ素原子のときは、水素
   原子、メチル、基、エチル基またはＲ＾４ＣＯ−（Ｒ＾
   ４は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基またはフリル
   基）をＸが▲数式、化学式、表等があります▼のときは
   、−ＯＨまたは−ＯＲ＾５（Ｒ＾５は炭素数１〜３のア
   ルキル基）を、Ｒ＾２は水素原子またはニトロ基を、Ｒ
   ＾３は−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ＿２を示す）で示される
   環状アミノ置換スチレン誘導体もしくはその塩、および
   （または）その生理学的に許容される塩を有効成分とす
   る強心剤。