CN115785189A - 一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5α,8α‑过氧化甾醇‑17‑苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明以脱氢表雄酮(DHEA)为原料，首先完成并优化了5α,8α‑过氧化甾醇的半合成方法；然后在拼合原理的指导下，在5α,8α‑过氧化脱氢表雄酮的C‑17酮基位点引入含苯基噻唑基团的侧链，设计并合成了一系列具有临床抗肿瘤应用潜力的新型5α,8α‑过氧化甾醇‑17‑苯基噻唑衍生物。通过抗肿瘤活性测试表明，部分衍生物对人肝癌HepG2细胞表现出有显著的抑制作用，且优于先导化合物麦角甾醇过氧化物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
随着癌症发病率和死亡率持续攀升，癌症已经成为全世界最主要的公共卫生问题之一。据统计，全球每年新增癌症病例超过1000万例，并且这一数字还呈上升趋势，预计到2025年每年新增的癌症病例将达到2400万例。化学药物治疗是临床治疗癌症的主要手段之一，但毒副作用和易耐药等问题限制了许多药物的临床应用。因此，开发高效低毒的新型抗肿瘤药物尤为重要。从药物研发的历史来看，从天然来源的化合物中寻找抗肿瘤药物具有非常重要的地位。文献调研近四十年上市的抗肿瘤药物，其中，42％的小分子化合物与天然产物密切相关，大部分是基于天然产物活性骨架进行结构修饰的产物。
过氧麦角甾醇(Ergosterolperoxide，EP)是从中药材灵芝的破壁孢子中提取出的一种具有代表性的5α,8α-过氧化甾醇。文献调研表明，该化合物在体外对人肝癌HepG2细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和人肺癌A547细胞等多种肿瘤细胞均表现出中等及以上的抑制作用。甾体B环上的过氧桥结构被认为是EP发挥抗肿瘤作用的主要活性基团，与无过氧桥结构的麦角甾醇相比，EP对多种肿瘤细胞的抑制作用更显著。在此基础上，以EP为先导化合物进行合理结构修饰和药理研究，对新型抗肿瘤药物的研发具有重要意义。
噻唑是一种同时含有N和S的五元杂环分子，是许多天然产品中的核心反应基团。噻唑和含有噻唑结构的化合物具有生物活性多样性的特点，在体外表现出了抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等生物活性。含有噻唑基团的化合物可以通过不同的作用途径表现出抗癌活性，如噻唑弗林、达沙替尼、达拉非尼和伊沙匹隆等。因此，含有噻唑和其他多靶点基团的化合物的合成和药理研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用，以达到提供一种抑制肿瘤活性的新化合物的目的。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物具有如下结构式：
其中，X为Ph或CH3；R选自以下基团：H、4-CF3、4-CN、4-OCH3、2-NO2、4-OCF3、4-NO2、3-NO2、4-F、4-Br、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、4-OH。
进一步的，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物选自以下结构式中的一种：
本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
1)将脱氢表雄酮和乙酸酐在有机溶剂中进行反应，得到中间体2；
2)将中间体2与含溴试剂在环己烷中进行回流反应得到棕色固体，将棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶在二甲苯中进行回流反应，得到中间体3；
3)将中间体3与强碱化合物进行反应，得到中间体4；
4)将中间体4与荧光桃红B进行反应，得到中间体5；
5)将中间体5与硫脲基化合物进行反应，得到中间体6；
6)将中间体6与不同取代基的2-溴苯乙酮进行反应，即可得到5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物；
步骤1)至步骤6)的合成路线如下：
其中，X为Ph或CH3；R选自以下基团：H、4-CF3、4-CN、4-OCH3、2-NO2、4-OCF3、4-NO2、3-NO2、4-F、4-Br、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、4-OH。
进一步的，所述步骤1)中，脱氢表雄酮和乙酸酐的摩尔比为0.03～0.1：0.05～0.15，所述有机溶剂包含冰乙酸、吡啶和二氯甲烷中的一种或几种，所述反应的温度为20～40℃，反应的时间为5～10h。
进一步的，所述步骤2)中，中间体2与含溴试剂的摩尔比为1：1.5～2，所述含溴试剂包含二溴海因和/或N-溴代琥珀酰亚胺；中间体2与含溴试剂的回流反应的温度为60～80℃，反应时间为0.8～1.2h；
棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶的摩尔比为1：1.3～1.8，棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶的回流反应的温度为135～140℃，反应的时间为1～3h。
进一步的，所述步骤3)中，强碱化合物包含氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种，中间体3与强碱化合物的摩尔比为1：0.1～0.5；反应的温度为60～90℃，反应的时间为0.5～1h。
进一步的，所述步骤4)中，中间体4与荧光桃红B的摩尔比为1：0.1～0.2；反应在氧气氛围及光照条件下进行，氧气的通入量为4～7L/分钟；光照条件为：400～600W的碘钨灯光照射；
反应的温度为20～40℃，反应的时间为1～2h。
进一步的，所述步骤5)中，硫脲基化合物包含4-苯基-3-氨基硫脲或4-甲基-3-氨基硫脲，中间体5与硫脲基化合物的摩尔比为1：1.2～2.0，反应的温度为50～70℃，反应的时间为4～5h。
进一步的，所述步骤6)中，不同取代基的2-溴苯乙酮包含2-溴苯乙酮或2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮；中间体6与不同取代基的2-溴苯乙酮的摩尔比为1：1.2～2.0；反应的温度为50～70℃，反应的时间为2～3h。
本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物在制备预防肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明以过氧麦角甾醇为先导化合物，以工业来源的脱氢表雄酮为原料，首先完成并完善了5α,8α-过氧化甾醇的人工半合成方法；然后在拼合原理的指导下，在5α,8α-过氧化脱氢表雄酮的C-17酮基位点引入含苯基噻唑基团的侧链，设计并合成了一系列具有临床抗肿瘤应用潜力的新型5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物。抗肿瘤活性测试表明，部分衍生物对人肝癌HepG2细胞表现出有显著的抑制作用，且优于先导化合物麦角甾醇过氧化物。
具体实施方式
本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物具有如下结构式：
其中，X为Ph或CH3；R选自以下基团：H、4-CF3、4-CN、4-OCH3、2-NO2、4-OCF3、4-NO2、3-NO2、4-F、4-Br、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、4-OH。
在本发明中，4-CF3表示在苯环的4位上取代-CF3；2-NO2表示在苯环的2位上取代-NO2；3-OCH3表示在苯环的3位上取代-OCH3，依此类推。
在本发明中，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物优选自以下结构式中的一种：
本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
1)将脱氢表雄酮和乙酸酐在有机溶剂中进行反应，得到中间体2；
2)将中间体2与含溴试剂在环己烷中进行回流反应得到棕色固体，将棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶在二甲苯中进行回流反应，得到中间体3；
3)将中间体3与强碱化合物进行反应，得到中间体4；
4)将中间体4与荧光桃红B进行反应，得到中间体5；
5)将中间体5与硫脲基化合物进行反应，得到中间体6；
6)将中间体6与不同取代基的2-溴苯乙酮进行反应，即可得到5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物；
步骤1)至步骤6)的合成路线如下：
其中，X为Ph或CH3；R选自以下基团：H、4-CF3、4-CN、4-OCH3、2-NO2、4-OCF3、4-NO2、3-NO2、4-F、4-Br、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、4-OH。
在本发明中，所述步骤1)中，脱氢表雄酮和乙酸酐的摩尔比为0.03～0.1：0.05～0.15，优选为0.05～0.08：0.06～0.12，进一步优选0.05：0.07。
在本发明中，所述步骤1)中，所述有机溶剂包含冰乙酸、吡啶和二氯甲烷中的一种或几种，优选为冰乙酸和/或吡啶，进一步优选为冰乙酸。
在本发明中，所述步骤1)中，所述反应的温度为20～40℃，优选为25～35℃，进一步优选为26℃；反应的时间为5～10h，优选为5～9h，进一步优选为8h。
在本发明中，所述步骤2)中，中间体2与含溴试剂的摩尔比为1：1.5～2，优选为1:1.6～1.9，进一步优选为1:1.7～1.8。
在本发明中，所述步骤2)中，所述含溴试剂包含二溴海因和/或N-溴代琥珀酰亚胺，优选为N-溴代琥珀酰亚胺；中间体2与含溴试剂的回流反应的温度为60～80℃，优选为65～75℃，进一步优选为70℃；反应时间为0.8～1.2h，优选为1h。
在本发明中，所述步骤2)中，棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶的摩尔比为1：1.3～1.8，优选为1:1.4～1.7，进一步优选为1:1.5～1.6；棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶的回流反应的温度为135～140℃，优选为136～139℃，进一步优选为137～138℃；反应的时间为1～3h，优选为2h。
在本发明中，所述步骤3)中，强碱化合物包含氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种，优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在本发明中，所述步骤3)中，中间体3与强碱化合物的摩尔比为1：0.1～0.5，优选为1:0.2～0.4，进一步优选为1:0.3；反应的温度为60～90℃，优选为70～80℃，进一步优选为75℃；反应的时间为0.5～1h，优选为0.6～0.9h，进一步优选为0.7～0.8h。
在本发明中，所述步骤3)中，反应在溶剂中进行，所述溶剂包含甲醇和/或石油醚，优选为甲醇。
在本发明中，所述步骤4)中，中间体4与荧光桃红B的摩尔比为1：0.1～0.2，优选为1:0.12～0.18，进一步优选为1:0.15。
在本发明中，所述步骤4)中，反应在氧气氛围及光照条件下进行，氧气的通入量为4～7L/分钟，优选为5L/分钟的高纯氧；光照条件为：400～600W的碘钨灯光照射，优选为500W的碘钨灯光照射。
在本发明中，所述步骤4)中，反应的温度为20～40℃，优选为25～35℃，进一步优选为25℃；反应的时间为1～2h，优选为1.5h。
在本发明中，所述步骤4)中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇。
在本发明中，所述步骤5)中，硫脲基化合物包含4-苯基-3-氨基硫脲或4-甲基-3-氨基硫脲，中间体5与硫脲基化合物的摩尔比为1：1.2～2.0，优选为1:1.4～1.8，进一步优选为1:1.6～1.7；反应的温度为50～70℃，优选为55～65℃，进一步优选为50℃；反应的时间为4～5h，优选为4.5h。
在本发明中个，所述步骤5)中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为无水乙醇和乙酸的混合溶剂，所述无水乙醇和乙酸的体积比为18～22:0.1～0.2，优选为20:0.1。
在本发明中，所述步骤6)中，不同取代基的2-溴苯乙酮包含2-溴苯乙酮或2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮；中间体6与不同取代基的2-溴苯乙酮的摩尔比为1：1.2～2.0，优选为1:1.4～1.8，进一步优选为1:1.6～1.7；反应的温度为50～70℃，优选为55～65℃，进一步优选为50℃；反应的时间为2～3h，优选为2.5h。
本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物在制备预防肿瘤药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3,4-二苯基-噻唑-2)-腙(8a)的制备：
(1)中间体2——3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮的制备：
将原料药脱氢表雄酮(DHEA，0.05mol，14.4g)和乙酸酐(0.07mol)共溶于200mL吡啶中，在室温下搅拌反应8h，使用薄层色谱法(Thin-Layer Chromatography，TLC)监测反应过程至原料药反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干，通过硅胶柱层析法提纯粗产物，冲柱展开剂比例为V石油醚：V乙酸乙酯＝20：1，最终得到中间体2白色固体产物，产率97.7％。熔点：168.2～170℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.41(d,J＝7.0Hz,1H,C6-H),4.60(m,1H),2.45(m,1H),2.33(d,J＝7.6Hz,2H),2.09(m,2H),2.06(s,3H),1.94(d,J＝6.3Hz,1H),1.88(d,J＝4.6Hz,1H),1.84(m,2H),1.70-1.61(m,4H),1.57(m,1H),1.50(m,1H),1.35-1.27(m,2H),1.20-1.11(m,1H),1.02(s,3H,17-CH3),1.01(d,J＝3.8Hz,1H),0.91(s,3H,18-CH3).MS(ESI)m/z:[M+Na]+353.8.
(2)中间体3——3β-乙酰氧基-5,7-二烯雄甾-17-酮的制备：
将中间体2(0.05mol，16.0g)溶解于100mL环己烷中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.1mol)作为上溴试剂，70℃回流反应1h。反应结束后，分离溶剂并蒸干，得到棕色固体(17.0g，83.0％)。随后，将上述制备的棕色固体溶解在二甲苯(150mL)和2,4,6-三甲基吡啶(25mL)的混合溶液中。混合物在135℃的反应条件下回流反应2h。反应结束后，过滤除杂，用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。粗产物溶解在冷的甲醇中，通过重结晶得到中间体3淡黄色固体，产率33％。熔点：111.8～114℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.60(s,1H),5.57(d,J＝4.8Hz,1H),4.71(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.37(d,J＝10.4Hz,1H),2.26-2.16(m,2H),2.09(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.91(d,J＝4.6Hz,1H),1.75(d,J＝6.2Hz,2H),1.68(m,1H),1.60(s,2H),1.39-1.32(m,2H),1.28(s,1H),1.00(s,3H),0.85(s,3H).MS(ESI)m/z:[M+Na]+351.8.
(3)中间体4——3β-羟基-5,7-二烯雄甾-17-酮的制备
将中间体3(0.034mol，10.8g)与氢氧化钠(0.1mol，4.0g)在溶解在80mL甲醇中，80℃下反应1h。反应结束后，将反应体系在冷却的甲醇中进行重结晶操作，然后过滤除去母液得到中间体4棕色固体产物，产率93％。熔点:156.8～157.9℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.02(d,J＝8.6Hz,1H),5.70(d,J＝9.4Hz,1H),4.29(m,1H),3.75-3.61(m,1H),2.69-2.43(m,2H),1.04(s,3H),0.95(s,3H).MS(ESI)m/z:[M+Na]+310.0.
(4)中间体5——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-酮的制备
将中间体4(10.0g，0.035mol)和荧光桃红B(50mg)共溶于1000mL甲醇中，持续向反应体系中通入高纯氧并设计光照条件(500W钨丝灯)，反应体系在室温下旋转搅拌1h，薄层色谱法监测反应过程。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干，用硅胶柱层析法提纯粗产物，冲柱展开剂比例为V石油醚：V乙酸乙酯＝25：1。最终得到中间体5白色固体，产率62％。熔点：166.8～167.9℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,1H),2.60-2.49(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.96(m,1H),1.86(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.59-1.55(m,4H),1.55-1.48(m,1H),1.39-1.24(m,2H),1.02(s,3H),0.94(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ217.9,136.6,130.0,82.6,78.8,66.2,52.0,48.7,47.6,37.2,36.7,35.5,34.8,31.3,29.8,22.8,19.0,18.4,15.1.MS(ESI)m/z:[M+H]+319.2.
(5)中间体6——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-17-N-苯基氨基硫脲的制备
将中间体5(100.00mg，0.30mmol)、4-苯基-3-氨基硫脲(0.45mmol)、20mL的无水乙醇和0.1mL乙酸共置于50mL的圆底烧瓶中，60℃回流反应4h，TLC跟踪整个反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物，冲柱展开剂比例为V二氯甲烷：V甲醇＝50：3。最终得到黄色固体产物，产率55％。熔点：134.3～135.5℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H,NH),8.39(s,1H,NH),7.63(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.41-7.35(m,2H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H,C6-H),6.33(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),3.97(s,1H,C3-H),2.55(dd,J＝19.2,8.5Hz,1H),2.41(dt,J＝18.0,8.6Hz,1H),2.14(d,J＝13.9Hz,1H),2.04(s,1H),2.01–1.89(m,4H),1.84(d,J＝13.0Hz,2H),1.77(d,J＝5.6Hz,1H),1.74(s,1H),1.68(d,J＝10.1Hz,1H),1.56(dd,J＝13.4,4.7Hz,2H),1.48(s,1H),1.31(d,J＝9.8Hz,1H),1.06(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ176.3,164.5,137.8,136.4,129.6,128.8,126.1,124.4,82.4,78.7,66.2,53.4,51.5,49.2,46.2,37.1,36.6,34.7,34.0,30.1,26.2,22.8,20.5,18.4,18.2.MS(ESI)m/z:[M+H]+468.2.
(6)目标终产物8a——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3,4-二苯基-噻唑-2)-腙的制备
将中间体6(1mmol)、2-溴苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应2.5h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率55％。熔点：138.6～140.2℃。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ7.31(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.25-7.19(m,6H,Ar-H),7.13(d,J＝3.6Hz,2H,Ar-H),6.50(s,1H,＝CH),6.46(d,J＝8.5Hz,1H,C6-H),6.27(d,J＝8.4Hz,1H,C7-H),3.58(s,1H,C3-H),2.36(s,1H),2.25(s,1H),1.86(s,1H),1.84(s,2H),1.72(d,J＝9.7Hz,1H),1.67–1.60(m,4H),1.58(s,1H),1.54(s,1H),1.39(d,J＝13.6Hz,2H),1.34(s,1H),1.22(d,J＝13.4Hz,2H),0.94(s,3H,-CH3),0.82(s,3H,-CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ139.6,138.4,136.3,131.5,130.3,129.0,128.8,128.7,128.6,128.3,127.7,120.9,101.6,82.0,78.7,65.0,51.7,49.4,45.5,37.3,37.1,34.8,34.5,30.4,28.1,22.9,20.2,18.8,18.4.MS(ESI)m/z:[M+H]+568.3.
实施例2
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-苯基-4-(4’-三氟甲基-苯基)噻唑-2)-腙(8b)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)目标终产物8b——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-苯基-4-(4’-三氟甲基-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体6(1mmol)、2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应2h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率76％。熔点：162.7～162.2℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.29(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.25-7.18(m,5H,Ar-H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H,＝CH),6.28(d,J＝8.4Hz,1H,C6-H),6.19(s,1H,C7-H),3.96(s,1H,C3-H),2.55(dd,J＝19.2,8.9Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.12(d,J＝10.7Hz,1H),2.06(s,1H),1.97-1.90(m,2H),1.83(d,J＝11.6Hz,2H),1.72(d,J＝13.6Hz,2H),1.68(d,J＝4.1Hz,1H),1.64(d,J＝8.7Hz,1H),1.57(d,J＝13.4Hz,2H),1.50(d,J＝13.8Hz,1H),1.26(d,J＝7.3Hz,2H),1.03(s,3H,-CH3),0.91(s,3H,-CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ174.7,166.7,138.5,137.6,135.8,134.8,130.3,128.7,128.1,128.0,127.4,125.2,125.2,102.9,82.3,79.2,66.3,60.0,51.5,49.4,45.7,37.1,36.8,34.6,34.2,30.1,29.7,27.8,23.0,21.0,20.2,18.5,18.2,14.2.MS(ESI)m/z:[M+H]+636.3.
实施例3
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-苯基-4-(4’-氰基-苯基)噻唑-2)-腙(8c)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)目标终产物8c——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-苯基-4-(4’-氰基-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体6(1mmol)、2-溴-4’-氰基苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应3h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率66％，熔点：146.3～148.5℃。
1HNMR(600MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),6.78(s,1H,C6-H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H,＝CH),3.57(s,1H,C3-OH),2.38(dd,J＝18.6,9.1Hz,1H),2.24(dd,J＝19.1,9.0Hz,1H),1.87-1.85(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.72(d,J＝9.7Hz,1H),1.67-1.60(m,4H),1.59(d,J＝4.7Hz,1H),1.54(s,1H),1.40(s,1H),1.38(s,1H),1.33(d,J＝9.4Hz,1H),1.23(s,1H),1.20(d,J＝13.4Hz,1H),0.94(s,3H,CH3),0.82(s,3H,CH3).13CNMR(150MHz,DMSO)δ174.5,166.7,138.1,138.0,136.3,135.8,132.6,130.3,129.2,128.9,128.6,128.0,118.8,110.9,105.0,82.0,78.7,65.0,51.7,49.4,45.6,37.3,37.12,34.8,34.5,30.1,28.1,22.9,20.2,18.8,18.4.MS(ESI)m/z:[M+H]+593.3.
实施例4
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-苯基-4-(4’-甲氧基-苯基)噻唑-2)-腙(8d)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)目标终产物8d——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-苯基-4-(4’-甲氧基-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体6(1mmol)、2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应2h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率61％，熔点：157.2～159.0℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.24-7.16(m,3H,Ar-H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H,C6-H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),6.00(s,1H,＝CH),3.96(s,1H,C3-OH),3.73(s,3H,-OCH3),2.56(dd,J＝18.9,8.4Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.12(d,J＝10.7Hz,1H),2.05(d,J＝13.1Hz,1H),1.94(d,J＝14.0Hz,2H),1.82(d,J＝11.9Hz,2H),1.72(d,J＝13.6Hz,2H),1.66(d,J＝7.0Hz,1H),1.63(d,J＝8.6Hz,1H),1.56(d,J＝13.4Hz,2H),1.48(d,J＝9.5Hz,1H),1.25(s,2H),1.03(s,3H,-CH3),0.91(s,3H,-CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ174.2,167.3,159.4,139.9,137.8,135.8,130.3,129.4,128.6,128.3,127.2,123.8,113.6,99.6,82.3,79.2,66.3,65.9,55.1,51.5,49.3,45.7,37.1,36.8,34.6,34.2,30.0,29.6,27.8,23.0,22.6,20.3,18.4,18.2,14.1.MS(ESI)m/z:[M+H]+598.3.
实施例5
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-苯基)噻唑-2)-腙(9a)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)同实施例1。
(5)中间体7——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-17-N-甲基氨基硫脲的制备
将中间体5(100.00mg，0.30mmol)、4-甲基-3-氨基硫脲(0.45mmol)、20mL的无水乙醇和0.1mL乙酸共置于50mL的圆底烧瓶中，60℃回流反应4h，TLC跟踪整个反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物，冲柱展开剂比例为V二氯甲烷：V甲醇＝50：3。最终得到黄色固体产物，产率：70％。熔点：144.7-146.2℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H,Ar-H),7.35(s,2H,Ar-H),7.27(s,2H,Ar-H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H,C6-H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),5.89(s,1H,C＝CH),4.31(s,1H,C3-H),3.97(s,1H,OH),3.29(s,3H,N-CH3),2.72(s,1H),2.64(s,1H),2.13(s,1H),2.06(s,1H),1.96(d,J＝12.7Hz,2H),1.90(s,1H),1.73(s,2H),1.66(s,1H),1.58(s,1H),1.54(s,1H),1.45(s,1H),1.32(s,1H),1.25(s,2H),1.07(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ172.7,168.5,140.8,135.8,130.4,129.1,128.8,99.0,82.4,79.3,66.4,65.6,51.6,49.5,45.8,37.2,36.9,34.7,34.4,33.5,30.6,30.1,29.7,27.6,23.1,20.5,18.5,18.3,13.8.MS(ESI)m/z:[M+H]+506.2.
(6)目标终产物9a——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体7(1mmol)、2-溴-苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应2.5h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率82％，熔点：147.8～149.5℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H,Ar-H),7.35(s,2H,Ar-H),7.27(s,2H,Ar-H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H,C6-H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),5.89(s,1H,C＝CH),4.31(s,1H,C3-H),3.97(s,1H,OH),3.29(s,3H,N-CH3),2.72(s,1H),2.64(s,1H),2.13(s,1H),2.06(s,1H),1.96(d,J＝12.7Hz,2H),1.90(s,1H),1.73(s,2H),1.66(s,1H),1.58(s,1H),1.54(s,1H),1.45(s,1H),1.32(s,1H),1.25(s,2H),1.07(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ172.7,168.5,140.8,135.8,130.4,129.1,128.8,99.0,82.4,79.3,66.4,65.6,51.6,49.5,45.8,37.2,36.9,34.7,34.4,33.5,30.6,30.1,29.7,27.6,23.1,20.5,18.5,18.3,13.8.MS(ESI)m/z:[M+H]+506.2.
实施例6
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-三氟甲基-苯基)噻唑-2)-腙(9b)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例5。
(6)目标终产物9b——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-三氟甲基-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体7(1mmol)、2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应3h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率79％。熔点：174.4～175.6℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H,C6-H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),5.96(s,1H,C＝CH),4.31(s,1H,C3-H),3.97(s,1H,OH),3.29(s,3H,N-CH3),2.71(s,1H),2.63(s,1H),2.13(d,J＝13.8Hz,1H),2.06(d,J＝13.2Hz,1H),1.96(d,J＝11.8Hz,2H),1.90(s,1H),1.73(s,2H),1.67(s,1H),1.58(s,1H),1.50(s,1H),1.44(d,J＝7.5Hz,1H),1.33(s,1H),1.26(s,2H),1.07(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ173.3,168.1,139.3,135.9,131.0,130.4,128.9,125.8,100.6,82.4,79.3,66.4,65.6,51.6,49.5,45.8,37.1,36.9,34.6,34.4,33.5,30.6,30.1,27.6,23.1,20.4,19.2,18.5,18.2,13.7.MS(ESI)m/z:[M+H]+574.2.
实施例7
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-氰基-苯基)噻唑-2)-腙(9c)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例5。
(6)目标终产物9c——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-氰基-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体7(1mmol)、2-溴-4’-氰基苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应2h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率86％。熔点：156.1～168.2℃。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H,C6-H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),6.01(s,1H,C＝CH),4.31(s,1H,C3-H),3.97(s,1H,OH),3.31(s,3H,N-CH3),2.72(s,1H),2.63(s,1H),2.12(s,1H),2.06(d,J＝13.1Hz,1H),1.96(d,J＝13.6Hz,2H),1.90(s,1H),1.73(s,2H),1.64(s,1H),1.57(s,1H),1.50(s,1H),1.44(d,J＝7.6Hz,1H),1.31(d,J＝13.5Hz,1H),1.26(s,2H),1.07(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ173.6,167.9,135.9,132.6,131.0,130.3,128.9,112.6,101.7,82.4,79.2,66.3,65.6,51.6,49.4,45.8,37.1,36.9,34.6,34.3,33.8,30.6,30.1,27.6,23.0,20.4,19.2,18.5,18.2,13.7.MS(ESI)m/z:[M+H]+531.2.
实施例8
3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-甲氧基-苯基)噻唑-2)-腙(9d)的制备
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例5。
(6)目标终产物9d——3β-羟基-5α,8α-过氧化雄甾-6-烯-17-N-(3-甲基-4-(4’-甲氧基-苯基)噻唑-2)-腙的制备
将中间体7(1mmol)、2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(1.5mmol)和20mL无水乙醇共置于50mL烧瓶中，混合物在60℃下回流搅拌反应3h。TLC跟踪反应过程至反应完全。反应结束后，反应体系用等体积的二氯甲烷和蒸馏水萃取，分离有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋干。蒸发溶剂，用硅胶柱层析法提纯粗产物(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇)，得到目标化合物黄色固体，产率84％。熔点：165.5-167.4℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝102.5Hz,1H,Ar-H),7.25(s,1H,Ar-H),6.95(d,J＝6.9Hz,2H,Ar-H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H,C6-H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H,C7-H),5.83(s,1H,C-CH),4.31(s,1H,C3-H),3.97(s,1H,OH),3.85(s,3H,OCH3),3.28(s,3H,N-CH3),2.73(s,1H),2.64(s,1H),2.12(s,1H),2.05(s,1H),1.96(d,J＝11.6Hz,2H),1.90(s,1H),1.73(s,2H),1.64(s,1H),1.58(s,1H),1.51(s,1H),1.44(d,J＝9.7Hz,1H),1.32(s,1H),1.25(s,2H),1.07(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ167.8,160.2,135.8,132.3,131.0,130.4,130.1,128.8,114.1,82.3,79.3,66.4,65.6,55.4,51.6,49.4,45.8,37.1,36.9,34.6,34.4,30.6,30.1,27.6,23.1,20.4,19.2,18.5,18.2,13.7.MS(ESI)m/z:[M+H]+536.3.
实施例9
新型5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物8(a-n)抗肿瘤活性测试
(1)生物实验主要实验仪器及实验试剂
表1生物实验主要实验仪器及试剂
(2)选取受试细胞及阳性对照品
本实验选取过氧麦角甾醇(EP)和丝裂霉素C作为阳性对照。
本实验选取人肝癌细胞(HepG2)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人结直肠细胞(HCT-116)和人非小细胞肺癌细胞(A549)作为受试细胞。
(3)具体实验方法
四氮唑盐还原(MTT)法：收集对数生长期的肿瘤细胞，接种于96孔培养板，每孔细胞数为1.0×105/100μL，置于37℃5％CO2培养箱培养，次日去掉培养基，加入不同浓度化合物100μL(化合物浓度采用对倍稀释，每一个化合物设置5～6个浓度，每一测试设3个平行孔，重复3次)，阴性对照组不加药物，48h后，每孔加入MTT10μL，继续培养4h，再每孔加入DMSO100μL终止反应，常温放置1h，用酶标仪检测每孔在492nm处的吸光度OD值，计算细胞生长抑制率。
药物对细胞的生长抑制率(％)＝(溶剂对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值，然后根据不同药物浓度对细胞的生长抑制率(％)计算药物的IC50。IC50：抑制50％细胞生长的受试化合物的浓度。
(4)化合物8(a-n)的抗肿瘤活性测试实验结果
本实施例测定结果如下表2所示。
表2化合物8(a-n)的体外抗肿瘤活性
化合物8(a-n)对于人肝癌HepG2细胞系的抑制作用普遍强于其他细胞系。针对HepG2细胞系，化合物8c、8e、8f、8g、8h、8i、8j和8m等侧链上带有电子基团的化合物(NO2、CN、F、Cl、Br)，显示出比EP更好的抑制活性(IC50＝19.55μM)。其中，侧链含有3-硝基苯基的化合物8h对HepG2细胞的抑制作用最强，IC50值为8.04μM，比EP高约2.43倍。可见，本发明的部分衍生物对人肝癌HepG2细胞具有良好的选择性和抗肿瘤活性，可以作为先导化合物进一步用于新型抗肿瘤药物的制备。
实施例10
新型5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物9(a-n)抗肿瘤活性测试
步骤(1)、(2)、(3)同实施例9。
(4)化合物9(a-n)的抗肿瘤活性测试实验结果
本实施例测定结果如下表3所示。
表3化合物9(a-n)的体外抗肿瘤活性
化合物9(a-n)对于人肝癌HepG2细胞系的抑制作用普遍强于其他细胞系。针对HepG2细胞系，化合物9e、9g、9h和9m显示出强效抑制作用(IC50<10μM)，其中化合物9g和9h的抗肿瘤活性最强，IC50值分别是EP的3.3倍和4.2倍。对于MCF-7细胞系，只有化合物Ⅱ-9g和Ⅱ-9h显示出了强效抑制作用，IC50值分别为7.34μM和5.52μM。可见，本发明的部分衍生物对人肝癌HepG2细胞具有良好的选择性和抗肿瘤活性，可以作为先导化合物进一步用于新型抗肿瘤药物的制备。
由以上实施例可知，本发明提供了一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用，从结果来看，合成的部分化合物在体外表现出了良好的抗肿瘤活性，具有进一步开发为临床用抗肿瘤药物的潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物，其特征在于，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物具有如下结构式：
其中，X为Ph或CH3；R选自以下基团：H、4-CF3、4-CN、4-OCH3、2-NO2、4-OCF3、4-NO2、3-NO2、4-F、4-Br、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、4-OH。
2.根据权利要求1所述的5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物，其特征在于，所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物选自以下结构式中的一种：
3.权利要求1或2所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将脱氢表雄酮和乙酸酐在有机溶剂中进行反应，得到中间体2；
2)将中间体2与含溴试剂在环己烷中进行回流反应得到棕色固体，将棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶在二甲苯中进行回流反应，得到中间体3；
3)将中间体3与强碱化合物进行反应，得到中间体4；
4)将中间体4与荧光桃红B进行反应，得到中间体5；
5)将中间体5与硫脲基化合物进行反应，得到中间体6；
6)将中间体6与不同取代基的2-溴苯乙酮进行反应，即可得到5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物；
步骤1)至步骤6)的合成路线如下：
其中，X为Ph或CH3；R选自以下基团：H、4-CF3、4-CN、4-OCH3、2-NO2、4-OCF3、4-NO2、3-NO2、4-F、4-Br、4-CH3、3-OCH3、4-Cl、4-OH。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，脱氢表雄酮和乙酸酐的摩尔比为0.03～0.1：0.05～0.15，所述有机溶剂包含冰乙酸、吡啶和二氯甲烷中的一种或几种，所述反应的温度为20～40℃，反应的时间为5～10h。
5.根据权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，中间体2与含溴试剂的摩尔比为1：1.5～2，所述含溴试剂包含二溴海因和/或N-溴代琥珀酰亚胺；中间体2与含溴试剂的回流反应的温度为60～80℃，反应时间为0.8～1.2h；
棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶的摩尔比为1：1.3～1.8，棕色固体与2,4,6-三甲基吡啶的回流反应的温度为135～140℃，反应的时间为1～3h。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，强碱化合物包含氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种，中间体3与强碱化合物的摩尔比为1：0.1～0.5；反应的温度为60～90℃，反应的时间为0.5～1h。
7.根据权利要求3或4或6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，中间体4与荧光桃红B的摩尔比为1：0.1～0.2；反应在氧气氛围及光照条件下进行，氧气的通入量为4～7L/分钟；光照条件为：400～600W的碘钨灯光照射；
反应的温度为20～40℃，反应的时间为1～2h。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中，硫脲基化合物包含4-苯基-3-氨基硫脲或4-甲基-3-氨基硫脲，中间体5与硫脲基化合物的摩尔比为1：1.2～2.0，反应的温度为50～70℃，反应的时间为4～5h。
9.根据权利要求3或6或8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤6)中，不同取代基的2-溴苯乙酮包含2-溴苯乙酮或2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮；中间体6与不同取代基的2-溴苯乙酮的摩尔比为1：1.2～2.0；反应的温度为50～70℃，反应的时间为2～3h。
10.权利要求1或2所述5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物在制备预防肿瘤药物中的应用。
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