JPH05186458A - 新規なベンゾピラン誘導体 - Google Patents
新規なベンゾピラン誘導体Info
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- JPH05186458A JPH05186458A JP4137484A JP13748492A JPH05186458A JP H05186458 A JPH05186458 A JP H05186458A JP 4137484 A JP4137484 A JP 4137484A JP 13748492 A JP13748492 A JP 13748492A JP H05186458 A JPH05186458 A JP H05186458A
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- benzopyran
- dihydro
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式
〔Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキルなど、Ｒ２は水
酸基、低級アルコキシ基など、Ｒ３は水素原子又は低級
アルキル基、Ｒ４は水素原子、水酸基など、Ｒ５は低級
アルキル基、低級アルコキシ基など、Ｒ６およびＲ７は
低級アルキル基か、一緒になってアルキレン基を示す〕
で表される新規なベンゾピラン誘導体及びその製薬上許
容しうる塩。 【効果】上記の化合物及びその製薬上許容しうる塩は、
カリウムチャンネルを活性化することにより、持続性の
血圧低下作用を示し、末梢血管弛緩作用を示すことから
高血圧症の治療薬として、また、選択的な冠血流増加作
用を示すことから狭心症、心不全等の心臓血管障害の治
療剤として有用である。
酸基、低級アルコキシ基など、Ｒ３は水素原子又は低級
アルキル基、Ｒ４は水素原子、水酸基など、Ｒ５は低級
アルキル基、低級アルコキシ基など、Ｒ６およびＲ７は
低級アルキル基か、一緒になってアルキレン基を示す〕
で表される新規なベンゾピラン誘導体及びその製薬上許
容しうる塩。 【効果】上記の化合物及びその製薬上許容しうる塩は、
カリウムチャンネルを活性化することにより、持続性の
血圧低下作用を示し、末梢血管弛緩作用を示すことから
高血圧症の治療薬として、また、選択的な冠血流増加作
用を示すことから狭心症、心不全等の心臓血管障害の治
療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カリウムチャンネルを
活性化することにより、血管平滑筋及びその他の平滑筋
の弛緩作用を発現し得る薬学上有用な新規なベンゾピラ
ン誘導体に関する。
活性化することにより、血管平滑筋及びその他の平滑筋
の弛緩作用を発現し得る薬学上有用な新規なベンゾピラ
ン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】カリウムチャンネルは、静止膜電位に関
与している。このカリウムチャンネルが活性化されると
静止膜電位はより負の方向に変化し（過分極）、カリウ
ムイオンの平衡電位に近付く。また、カリウムチャンネ
ルが活性化されると、電位依存性カルシウムチャンネル
の活性化が阻害され細胞カルシウムの流入が抑制される
と共に、ナトリウム−カルシウム交換反応による細胞内
カルシウムの細胞外への汲み出しが促進される。これら
膜の過分極とその後に起こる細胞内遊離カルシウム濃度
の低下の結果、平滑筋は弛緩され、ひいては血管が拡張
し降圧作用や冠血管拡張作用が得られる。またカリウム
チャンネルは、その他の平滑筋（気管、腸管、子宮等）
にも広く分布しており、これらを弛緩させる作用を有す
ることも知られている。従って、これらカリウムチャン
ネルの活性化作用を有する化合物は高血圧症、狭心症、
喘息等の治療剤又は予防剤として有用である。既に、カ
リウムチャンネルを活性化させる幾つかの化合物が報告
されており、例えば、特開平２−１７２９８４号公報、
特開平２−１３４３５７号公報、特開平２−４２０７４
号公報には４−位にグアニジノ基を有するベンゾピラン
誘導体が、特開平２−３００１８２号公報、ＥＰＯ４１
２５３１号公報には４−位にある種のアミジン基を有す
るベンゾピラン誘導体及びその製薬上許容しうる塩が開
示されている。
与している。このカリウムチャンネルが活性化されると
静止膜電位はより負の方向に変化し（過分極）、カリウ
ムイオンの平衡電位に近付く。また、カリウムチャンネ
ルが活性化されると、電位依存性カルシウムチャンネル
の活性化が阻害され細胞カルシウムの流入が抑制される
と共に、ナトリウム−カルシウム交換反応による細胞内
カルシウムの細胞外への汲み出しが促進される。これら
膜の過分極とその後に起こる細胞内遊離カルシウム濃度
の低下の結果、平滑筋は弛緩され、ひいては血管が拡張
し降圧作用や冠血管拡張作用が得られる。またカリウム
チャンネルは、その他の平滑筋（気管、腸管、子宮等）
にも広く分布しており、これらを弛緩させる作用を有す
ることも知られている。従って、これらカリウムチャン
ネルの活性化作用を有する化合物は高血圧症、狭心症、
喘息等の治療剤又は予防剤として有用である。既に、カ
リウムチャンネルを活性化させる幾つかの化合物が報告
されており、例えば、特開平２−１７２９８４号公報、
特開平２−１３４３５７号公報、特開平２−４２０７４
号公報には４−位にグアニジノ基を有するベンゾピラン
誘導体が、特開平２−３００１８２号公報、ＥＰＯ４１
２５３１号公報には４−位にある種のアミジン基を有す
るベンゾピラン誘導体及びその製薬上許容しうる塩が開
示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、カリウ
ムチャンネルを活性化させる化合物について鋭意検討し
た結果、カリウムチャンネルを活性化させ前記のごとき
諸疾患の予防又は治療に有効な新規なベンゾピラン誘導
体及びその製薬上許容しうる塩を見い出し本発明を完成
するに至った。
ムチャンネルを活性化させる化合物について鋭意検討し
た結果、カリウムチャンネルを活性化させ前記のごとき
諸疾患の予防又は治療に有効な新規なベンゾピラン誘導
体及びその製薬上許容しうる塩を見い出し本発明を完成
するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、新規ベ
ンゾピラン誘導体は下記一般式［Ｉ］で表される。
ンゾピラン誘導体は下記一般式［Ｉ］で表される。
【化６】 （式中、Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基によって置換さ
れてもよい低級アルキル基；炭素数３乃至７のシクロア
ルキル基；１個以上のハロゲン原子、低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、低級アルキルスルホニル
基、アミノスルホニル基、アシルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、ハロゲン置換アシル基若しくは
アシル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基によ
って置換されてもよいアリール基、又はそれら置換基に
よって置換されてもよいアラルキル基；１個以上のハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基で置換されてもよいヘテロアリ
ール基；又は
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基によって置換さ
れてもよい低級アルキル基；炭素数３乃至７のシクロア
ルキル基；１個以上のハロゲン原子、低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、低級アルキルスルホニル
基、アミノスルホニル基、アシルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、ハロゲン置換アシル基若しくは
アシル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基によ
って置換されてもよいアリール基、又はそれら置換基に
よって置換されてもよいアラルキル基；１個以上のハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基で置換されてもよいヘテロアリ
ール基；又は
【化７】 で表される炭素数３乃至６の飽和ヘテロ環基であり、Ｘ
は、Ｏ，Ｓ又はＮ−Ｒ８であ、Ｒ８は、低級アルキル基
又はアシル基、Ｒ２は、水酸基、低級アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、シアノメチル基、式−Ａ−Ｒ９又は
式
は、Ｏ，Ｓ又はＮ−Ｒ８であ、Ｒ８は、低級アルキル基
又はアシル基、Ｒ２は、水酸基、低級アルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、シアノメチル基、式−Ａ−Ｒ９又は
式
【化８】 で表される基であり、ここで、 Ａはカルボニル基又はスルホニル基であり、 Ｒ９は、１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい低
級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキル基で置
換されてもよいアミノ基であり、 Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、 Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基であり、 Ｒ４は、水素原子、水酸基、ニトロオキシ基又はアセト
キシ基であり、 Ｒ５は、低級アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置
換されてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、アシル基又はハロゲン原子であり、 Ｒ６，Ｒ７は等しく又は異なって低級アルキル基又は一
緒になって炭素数４乃至６個のアルキレン基である。
級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキル基で置
換されてもよいアミノ基であり、 Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、 Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基であり、 Ｒ４は、水素原子、水酸基、ニトロオキシ基又はアセト
キシ基であり、 Ｒ５は、低級アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置
換されてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、アシル基又はハロゲン原子であり、 Ｒ６，Ｒ７は等しく又は異なって低級アルキル基又は一
緒になって炭素数４乃至６個のアルキレン基である。
【化９】 で示される結合は、単結合又は二重結合を示す。但し、
Ｒ２がシアノ基の場合、Ｒ１は無置換の低級アルキル
基、無置換のアラルキル基、無置換のアリール基又は低
級アルキル基で置換されたアリール基ではない）。本明
細書において、種々の定義に用いる語句の意味は以下の
通りである。「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至５
好ましくは１乃至４の直鎖又は分枝状のアルキルを意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等である。「低級
アルコキシ基」とは、炭素数１乃至５、好ましくは１乃
至４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、具体的
には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基等を意
味する。「低級アルコキシカルボニル基」とは、これら
低級アルコキシ基から誘導される炭素数１乃至６、好ま
しくは１乃至４のアルコキシカルボニル基を意味し、具
体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル
基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペントキシカルボニル基等を意味す
る。「ハロゲン原子」とは具体的にはフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。「ハロゲン置換
低級アルキル基」とは、上記のごとき低級アルキル基の
水素原子を１つ以上のハロゲン原子で置換したものを意
味し、具体的にはトリフルオロメチル基、トリクロロメ
チル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル
基等を表し、特に好ましくはトリフルオロメチルであ
る。「低級アルキルスルホニル基」とは、上記のごとき
低級アルキル基から誘導されるスルホニル基であり、具
体的にはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プ
ロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンス
ルホニル基等を表す。「低級アルキルスルホニルアミノ
基」とは、上記のごとき低級アルキル基から誘導される
スルホニルアミノ基を意味し、具体的にはメタンスルホ
ニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンス
ルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基、ペンタ
ンスルホニルアミノ基等を表す。「シクロアルキル基」
とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基であり、具体
的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を表
す。「アラルキル基」とは、アリールアルキル基であ
り、具体的にはベンジル基、１−フェニルエチル基、２
−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フ
ェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基等が該当
し、特に好ましくはベンジル基、１−フェニルエチル
基、２−フェニルエチル基である。「アリール基」と
は、具体的にはフェニル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基等が該当し、好ま
しくはフェニル基である。「ヘテロアリール基」とは２
−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル
基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジ
ニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４
−ピリダジニル基、２−フラニル基、３−フラニル基、
２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３
−ピロリル基、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル基、
ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イル基、ピリジン−Ｎ−
オキシド−４−イル基等を表し、好ましくは２−ピリジ
ニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、ピラジ
ニル基、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル基、ピリジ
ン−Ｎ−オキシド−３−イル基を表す。「アシル基」と
は、具体的にホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等であ
る。「アシルアミノ基」とは、上記のごときアシル基か
ら誘導されるアミノ基を意味し、具体的にはアセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イ
ソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基等を表す。「ハ
ロゲン置換アシル基」とは、上記のごときアシル基の水
素原子を１つ以上のハロゲン原子で置換してなるアシル
基であり、例えばトリフルオロアセチル基、トリクロロ
アセチル基等が挙げられる。「炭素数３乃至６の飽和ヘ
テロ環基」とは、１個のヘテロ原子を含む環であり、具
体的には２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、２
−ピペリジル基、３−ピペリジル基、２−テトラヒドロ
フラニル基、３−テトラヒドロフラニル基、２−テトラ
ヒドロチエニル基、３−テトラヒドロチエニル基等であ
る。「炭素数４乃至６のアルキレン基」とは、具体的に
テトラメチレン−１，４−ビイル基、ペンタメチレン−
１，５−ビイル基、ヘキサメチレン−１，６−ビイル基
等を表す。「製薬上許容しうる塩」とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の各種
無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等
の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の各種アミノ酸との塩等が含まれるが、これらに限
定されるものではない。また、一般式［Ｉ］で示される
化合物は０個、１個又は２個以上の不斉炭素を有してお
り、不性炭素が１個の場合は、純粋な光学活性体、その
任意の割合の混合物、あるいはラセミ体が存在し、また
２個以上の場合には、光学的に純粋なジアステレオマ
ー、そのラセミ体、あるいは、それらの組合せ、及び比
率が任意の混合物が存在しうる。更に、アミジン部に
は、Ｅ体、及びＺ体の立体異性体が存在する。更に、ア
ミジン部には、共鳴構造が存在しうる。本発明は、これ
ら全ての異性体の形態を包含する。
Ｒ２がシアノ基の場合、Ｒ１は無置換の低級アルキル
基、無置換のアラルキル基、無置換のアリール基又は低
級アルキル基で置換されたアリール基ではない）。本明
細書において、種々の定義に用いる語句の意味は以下の
通りである。「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至５
好ましくは１乃至４の直鎖又は分枝状のアルキルを意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等である。「低級
アルコキシ基」とは、炭素数１乃至５、好ましくは１乃
至４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、具体的
には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基等を意
味する。「低級アルコキシカルボニル基」とは、これら
低級アルコキシ基から誘導される炭素数１乃至６、好ま
しくは１乃至４のアルコキシカルボニル基を意味し、具
体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル
基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペントキシカルボニル基等を意味す
る。「ハロゲン原子」とは具体的にはフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。「ハロゲン置換
低級アルキル基」とは、上記のごとき低級アルキル基の
水素原子を１つ以上のハロゲン原子で置換したものを意
味し、具体的にはトリフルオロメチル基、トリクロロメ
チル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル
基等を表し、特に好ましくはトリフルオロメチルであ
る。「低級アルキルスルホニル基」とは、上記のごとき
低級アルキル基から誘導されるスルホニル基であり、具
体的にはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プ
ロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンス
ルホニル基等を表す。「低級アルキルスルホニルアミノ
基」とは、上記のごとき低級アルキル基から誘導される
スルホニルアミノ基を意味し、具体的にはメタンスルホ
ニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンス
ルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基、ペンタ
ンスルホニルアミノ基等を表す。「シクロアルキル基」
とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基であり、具体
的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を表
す。「アラルキル基」とは、アリールアルキル基であ
り、具体的にはベンジル基、１−フェニルエチル基、２
−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フ
ェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基等が該当
し、特に好ましくはベンジル基、１−フェニルエチル
基、２−フェニルエチル基である。「アリール基」と
は、具体的にはフェニル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基等が該当し、好ま
しくはフェニル基である。「ヘテロアリール基」とは２
−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル
基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジ
ニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４
−ピリダジニル基、２−フラニル基、３−フラニル基、
２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３
−ピロリル基、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル基、
ピリジン−Ｎ−オキシド−３−イル基、ピリジン−Ｎ−
オキシド−４−イル基等を表し、好ましくは２−ピリジ
ニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、ピラジ
ニル基、ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル基、ピリジ
ン−Ｎ−オキシド−３−イル基を表す。「アシル基」と
は、具体的にホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等であ
る。「アシルアミノ基」とは、上記のごときアシル基か
ら誘導されるアミノ基を意味し、具体的にはアセチルア
ミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イ
ソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基等を表す。「ハ
ロゲン置換アシル基」とは、上記のごときアシル基の水
素原子を１つ以上のハロゲン原子で置換してなるアシル
基であり、例えばトリフルオロアセチル基、トリクロロ
アセチル基等が挙げられる。「炭素数３乃至６の飽和ヘ
テロ環基」とは、１個のヘテロ原子を含む環であり、具
体的には２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、２
−ピペリジル基、３−ピペリジル基、２−テトラヒドロ
フラニル基、３−テトラヒドロフラニル基、２−テトラ
ヒドロチエニル基、３−テトラヒドロチエニル基等であ
る。「炭素数４乃至６のアルキレン基」とは、具体的に
テトラメチレン−１，４−ビイル基、ペンタメチレン−
１，５−ビイル基、ヘキサメチレン−１，６−ビイル基
等を表す。「製薬上許容しうる塩」とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の各種
無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等
の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の各種アミノ酸との塩等が含まれるが、これらに限
定されるものではない。また、一般式［Ｉ］で示される
化合物は０個、１個又は２個以上の不斉炭素を有してお
り、不性炭素が１個の場合は、純粋な光学活性体、その
任意の割合の混合物、あるいはラセミ体が存在し、また
２個以上の場合には、光学的に純粋なジアステレオマ
ー、そのラセミ体、あるいは、それらの組合せ、及び比
率が任意の混合物が存在しうる。更に、アミジン部に
は、Ｅ体、及びＺ体の立体異性体が存在する。更に、ア
ミジン部には、共鳴構造が存在しうる。本発明は、これ
ら全ての異性体の形態を包含する。
【０００５】次に、これらベンゾピラン誘導体の製造方
法について述べるが、本発明化合物の製造方法は例示の
製造方法に限定されるものではないことは勿論である。
以下、フローを示し、更に詳しく説明する。
法について述べるが、本発明化合物の製造方法は例示の
製造方法に限定されるものではないことは勿論である。
以下、フローを示し、更に詳しく説明する。
【化１０】 製造方法１は、化合物（ｖ）（［Ｉ］：化９が単結合で
ありＲ４が水素原子もしくは水酸基である場合）（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述の通りでり
Ｒ４’は水素原子もしくは水酸基である）の合成につい
て示したものである。
ありＲ４が水素原子もしくは水酸基である場合）（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述の通りでり
Ｒ４’は水素原子もしくは水酸基である）の合成につい
て示したものである。
【０００６】工程１ 化合物（ｉｉｉ）｛式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
は前述の通りでありＲ１１はＨ、ＯＨ、ＯＲ１２（Ｒ
１２はトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基のようなシリル型、アセチル基、ベンゾイル基のよう
なアシル型、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル型、ベン
ジル基、第３級ブチル基のようなアルキル型、もしくは
テトラハイドロピラニル基等、適当な水酸基の保護基を
表す）｝は、ベリヒテ（Ｂｅｒ．）８８，１２６７（１
９５５）．等に開示された方法に準じ化合物（ｉ）（式
中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は前述の通りであ
る）と、対応するニトリル若しくはアミドから公知の方
法（例えばオガニク ファンクショナル グループプレ
パレーション（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）２ｎｄ，ｖ
ｏｌ，３，ｃｈａｐ．８，ＡＣＡＤＥＭＩＣＰＲＥＳ
Ｓ，ＩＮＣ．等）によって容易に誘導される化合物（ｉ
ｉ）（式中、Ｒ１は前述の通りであり、Ｘ１はアルコキ
シ基、アルキルチオ基を表わす）又はその塩とを、それ
自体反応を阻害しない溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン
性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール性溶
媒、もしくはこれらの混合溶媒中で、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、水素化ナトリウ
ム、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下も
しくは非存在下に、冷却下乃至加温下に反応させて合成
することができる。化合物（ｉｉ）が塩である場合に
は、基本的にはそれが如何なる酸との塩であっても特に
問題は無いが、イミデートの合成法上塩酸塩が最も一般
的である。かかる反応において化合物（ｉｉ）には不安
定な物があり、冷却下に反応をおこなったほうが好まし
い結果を与える場合がある。用いた化合物（ｉ）はジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）３３，２６６７（１９９０）．及び特
開平２−１３４３５７号公報等に開示された方法もしく
はこれに準じた方法によって合成することができる。
は前述の通りでありＲ１１はＨ、ＯＨ、ＯＲ１２（Ｒ
１２はトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基のようなシリル型、アセチル基、ベンゾイル基のよう
なアシル型、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル型、ベン
ジル基、第３級ブチル基のようなアルキル型、もしくは
テトラハイドロピラニル基等、適当な水酸基の保護基を
表す）｝は、ベリヒテ（Ｂｅｒ．）８８，１２６７（１
９５５）．等に開示された方法に準じ化合物（ｉ）（式
中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は前述の通りであ
る）と、対応するニトリル若しくはアミドから公知の方
法（例えばオガニク ファンクショナル グループプレ
パレーション（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）２ｎｄ，ｖ
ｏｌ，３，ｃｈａｐ．８，ＡＣＡＤＥＭＩＣＰＲＥＳ
Ｓ，ＩＮＣ．等）によって容易に誘導される化合物（ｉ
ｉ）（式中、Ｒ１は前述の通りであり、Ｘ１はアルコキ
シ基、アルキルチオ基を表わす）又はその塩とを、それ
自体反応を阻害しない溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン
性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール性溶
媒、もしくはこれらの混合溶媒中で、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、水素化ナトリウ
ム、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下も
しくは非存在下に、冷却下乃至加温下に反応させて合成
することができる。化合物（ｉｉ）が塩である場合に
は、基本的にはそれが如何なる酸との塩であっても特に
問題は無いが、イミデートの合成法上塩酸塩が最も一般
的である。かかる反応において化合物（ｉｉ）には不安
定な物があり、冷却下に反応をおこなったほうが好まし
い結果を与える場合がある。用いた化合物（ｉ）はジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）３３，２６６７（１９９０）．及び特
開平２−１３４３５７号公報等に開示された方法もしく
はこれに準じた方法によって合成することができる。
【０００７】工程２ 化合物（ｖ）は、化合物（ｉｉｉ）と後述の化合物（ｉ
ｖ）をテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），２
５，５４３７（１９６９）．等に開示される方法に、又
は他の公知の方法に準じて、それ自体反応を阻害しない
溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下に反応させて合成
することができる。化合物（ｉｖ）について説明する
と、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プロピオニル、塩化
トリクロロアセチル、無水トリクロロ酢酸、塩化トリフ
ルオロアセチル、無水トリフルオロ酢酸等のアシル化
剤；塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、塩
化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸等のスルホニル化剤；クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロ
ロギ酸ｔ−ブチル等のアルコキシカルボニル化剤；塩化
シアン、臭化シアン等のハロゲン化シアン；メチルイソ
シアネート、エチルイソシアネート、メチルイソチオシ
アネート、エチルイソチオシアネート等のイソシアネー
ト若しくはイソチオシアネート類；アセチルナイトレー
ト等のニトロ化剤、その他クロロ酢酸メチル、クロロプ
ロピオン酸エチル等、一般的にアミノ基（−ＮＨ２）に
Ｒ２基を導入することができる試薬を化合物（ｉｉｉ）
の＝ＮＨ部にＲ２を導入させる化合物（ｉｖ）として採
用することができる。例えば、化合物（ｉｖ）として臭
化シアンを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２＝ＣＮ）を得、
化合物（ｉｖ）としてクロロギ酸エステル、例えばクロ
ロギ酸エチルを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２＝ＣＯ２Ｅ
ｔ）を得、化合物（ｉｖ）としてイソシアネート、例え
ばメチルイソシアネートを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２
＝ＣＯＮＨＭｅ）を得、化合物（ｉｖ）としてα−ハロ
カルボン酸エステル、例えばα−ブロモプロピオン酸エ
チルを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２＝ＣＨＭｅ−ＣＯ２
Ｅｔ）を得ることができる。
ｖ）をテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），２
５，５４３７（１９６９）．等に開示される方法に、又
は他の公知の方法に準じて、それ自体反応を阻害しない
溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下に反応させて合成
することができる。化合物（ｉｖ）について説明する
と、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プロピオニル、塩化
トリクロロアセチル、無水トリクロロ酢酸、塩化トリフ
ルオロアセチル、無水トリフルオロ酢酸等のアシル化
剤；塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、塩
化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸等のスルホニル化剤；クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロ
ロギ酸ｔ−ブチル等のアルコキシカルボニル化剤；塩化
シアン、臭化シアン等のハロゲン化シアン；メチルイソ
シアネート、エチルイソシアネート、メチルイソチオシ
アネート、エチルイソチオシアネート等のイソシアネー
ト若しくはイソチオシアネート類；アセチルナイトレー
ト等のニトロ化剤、その他クロロ酢酸メチル、クロロプ
ロピオン酸エチル等、一般的にアミノ基（−ＮＨ２）に
Ｒ２基を導入することができる試薬を化合物（ｉｉｉ）
の＝ＮＨ部にＲ２を導入させる化合物（ｉｖ）として採
用することができる。例えば、化合物（ｉｖ）として臭
化シアンを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２＝ＣＮ）を得、
化合物（ｉｖ）としてクロロギ酸エステル、例えばクロ
ロギ酸エチルを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２＝ＣＯ２Ｅ
ｔ）を得、化合物（ｉｖ）としてイソシアネート、例え
ばメチルイソシアネートを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２
＝ＣＯＮＨＭｅ）を得、化合物（ｉｖ）としてα−ハロ
カルボン酸エステル、例えばα−ブロモプロピオン酸エ
チルを用いれば化合物（ｖ）（Ｒ２＝ＣＨＭｅ−ＣＯ２
Ｅｔ）を得ることができる。
【０００８】工程３ また、化合物（ｖ）は、化合物（ｉ）と化合物（ｖｉ）
（Ｒ１，Ｒ２、Ｘ１は前述の通りである）を、例えば、
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９７８，６７
３．、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９８０，
２１３．、ジャーナル オブ オーガニック ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２６，４１２（１９
６１）．等に開示される方法に準じて反応させ合成する
ことができる。すなわち、ベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのようなうな非プロトン性溶
媒中、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒
中、若しくはこれらの混合溶媒中、もしくは溶媒を用い
ず、塩基の存在下もしくは非存在下に、冷却下乃至加温
下に反応を行うことができる。
（Ｒ１，Ｒ２、Ｘ１は前述の通りである）を、例えば、
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９７８，６７
３．、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９８０，
２１３．、ジャーナル オブ オーガニック ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２６，４１２（１９
６１）．等に開示される方法に準じて反応させ合成する
ことができる。すなわち、ベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのようなうな非プロトン性溶
媒中、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒
中、若しくはこれらの混合溶媒中、もしくは溶媒を用い
ず、塩基の存在下もしくは非存在下に、冷却下乃至加温
下に反応を行うことができる。
【０００９】工程４ 化合物（ｖｉｉｉ）もしくは（ｖｉｉｉ’）｛式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は前述の通り
であり、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、アルコキシ基、アルキルチオ基である。但し化合物
（ｖｉｉｉ’）は化合物（ｖｉｉ）のＲ３が水素原子の
時である｝は、ジャーナル オブ メディシナル ケミ
ストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７
（１９９０）．に開示される方法等によって合成できる
化合物（ｖｉｉ）（式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
及びＲ１１は前述の通りである）から オーガニック
シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．），２６，９７（１
９４６）．、ジャーナル オブケミカル ササイアティ
ー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９５９，２８６
５．、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），３０，２３８１（１９６
５）．等に開示される方法に従って、すなわち、五塩化
リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン等と反
応させることによってＸ２がハロゲン原子である化合物
（ｖｉｉｉ）又は（ｖｉｉｉ’）へ導くか、トリエチル
オキソニウム テトラフルオロボレートと反応させるこ
とによってＸ２がアルコキシ基である化合物（ｖｉｉ
ｉ）又は（ｖｉｉｉ’）へ導くか、または五硫化二リン
もしくはローソン試薬によって化合物（ｖｉｉ）をチオ
アミド体へ誘導し、その後水素化ナトリウム等の塩基の
存在下にアルキル化剤と反応させることによってＸ２が
アルキルチオ基である化合物（ｖｉｉｉ）若しくは（ｖ
ｉｉｉ’）へ導くことができる。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は前述の通り
であり、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、アルコキシ基、アルキルチオ基である。但し化合物
（ｖｉｉｉ’）は化合物（ｖｉｉ）のＲ３が水素原子の
時である｝は、ジャーナル オブ メディシナル ケミ
ストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７
（１９９０）．に開示される方法等によって合成できる
化合物（ｖｉｉ）（式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
及びＲ１１は前述の通りである）から オーガニック
シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．），２６，９７（１
９４６）．、ジャーナル オブケミカル ササイアティ
ー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９５９，２８６
５．、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），３０，２３８１（１９６
５）．等に開示される方法に従って、すなわち、五塩化
リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン等と反
応させることによってＸ２がハロゲン原子である化合物
（ｖｉｉｉ）又は（ｖｉｉｉ’）へ導くか、トリエチル
オキソニウム テトラフルオロボレートと反応させるこ
とによってＸ２がアルコキシ基である化合物（ｖｉｉ
ｉ）又は（ｖｉｉｉ’）へ導くか、または五硫化二リン
もしくはローソン試薬によって化合物（ｖｉｉ）をチオ
アミド体へ誘導し、その後水素化ナトリウム等の塩基の
存在下にアルキル化剤と反応させることによってＸ２が
アルキルチオ基である化合物（ｖｉｉｉ）若しくは（ｖ
ｉｉｉ’）へ導くことができる。
【００１０】工程５ 化合物（ｖ）は更に、化合物（ｖｉｉｉ）もしくは化合
物（ｖｉｉｉ’）と化合物（ｉｘ）（式中Ｒ２は前述の
通りである）を例えば、ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），２３，
６９０（１９８０）．、オーストラリアン ジャーナル
オブ ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），
２９，３５７（１９７６）．等に開示される方法に準じ
て反応させ合成することができる。すなわち、ベンゼ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドのよ
うなうな非プロトン性溶媒中、水、メタノール、エタノ
ール、酢酸等のプロトン性溶媒中、もしくはこれらの混
合溶媒中、もしくは溶媒を用いず、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、
苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下もしく
は非存在下に、冷却下乃至加温下に反応を行うことがで
きる。
物（ｖｉｉｉ’）と化合物（ｉｘ）（式中Ｒ２は前述の
通りである）を例えば、ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），２３，
６９０（１９８０）．、オーストラリアン ジャーナル
オブ ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），
２９，３５７（１９７６）．等に開示される方法に準じ
て反応させ合成することができる。すなわち、ベンゼ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドのよ
うなうな非プロトン性溶媒中、水、メタノール、エタノ
ール、酢酸等のプロトン性溶媒中、もしくはこれらの混
合溶媒中、もしくは溶媒を用いず、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、
苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下もしく
は非存在下に、冷却下乃至加温下に反応を行うことがで
きる。
【００１１】工程６ 更に化合物（ｖ）は、ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），２６，１
５８２（１９８３）．に開示された方法もしくはこれに
準じた方法によって合成することができる化合物（ｘ
ｉ）（式中Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通りでる）と化
合物（ｘ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通りであ
る）を、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドのようなうな非プロトン性溶媒、水、メタノー
ル、エタノール等のプロトン性溶媒中、もしくはこれら
の混合溶媒中、もしくは溶媒を用いず、三フッ化ホウ素
エーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チ
タン等のルイス酸存在下、もしくはピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、
苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下、もし
くは酸、塩基の非存在下に、冷却下乃至加温下に反応を
行うことができる。かかる反応において冷却下にルイス
酸存在下に反応を行なうと特に良好な結果を与えること
がある。
ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），２６，１
５８２（１９８３）．に開示された方法もしくはこれに
準じた方法によって合成することができる化合物（ｘ
ｉ）（式中Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前述の通りでる）と化
合物（ｘ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通りであ
る）を、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドのようなうな非プロトン性溶媒、水、メタノー
ル、エタノール等のプロトン性溶媒中、もしくはこれら
の混合溶媒中、もしくは溶媒を用いず、三フッ化ホウ素
エーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チ
タン等のルイス酸存在下、もしくはピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、
苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下、もし
くは酸、塩基の非存在下に、冷却下乃至加温下に反応を
行うことができる。かかる反応において冷却下にルイス
酸存在下に反応を行なうと特に良好な結果を与えること
がある。
【００１２】工程７ 更に化合物（ｖ）は、ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，４
９２（１９９０）．、及び特開平２−１３４３５７号公
報に開示された方法もしくはこれに準じた方法によって
合成することができる化合物（ｘｉｉ）（式中Ｒ５、Ｒ
６及びＲ７は前述の通りであり、Ｌはクロル原子、ブロ
ム原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基等、適当な脱離基を表
す）と化合物（ｘ）を、ベンゼン、トルエン、塩化メチ
レン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド，
ジメチルスルホキシドのようなうな非プロトン性溶媒
中、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒
中、もしくはこれらの混合溶媒中、もしくは溶媒を用い
ず、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、水素化ナトリウム、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ
等の塩基の存在下もしくは非存在下に、冷却下乃至加温
下に反応を行うことができる。更に、かかる反応におい
て相間移動触媒を用いると良好な結果を与えることがあ
る。上記の各化合物（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）はそ
れ自体市販の物がある。また化合物（ｉｉ）はピンナー
（Ｐｉｎｎｅｒ）法や塩基接触法によって対応するニト
リルから、若しくは工程４に従って対応するアミドから
容易に調製することができ、化合物（ｖｉ）は化合物
（ｉｉ）から工程２に準ずる方法によって調製すること
ができ、化合物（ｘ）は化合物（ｖｉ）とアミンから工
程３に準ずる方法によって容易に調製することができ
る。各反応工程においてベンゾピラン環３−位のヒドロ
キシル基は、好ましい場合には適宜保護して反応を進め
た後、適宜段階でこれを脱保護しても良いし、また無保
護で反応を行っても良い。また、各工程中の全ての化合
物は、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩類であっても良い。
ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，４
９２（１９９０）．、及び特開平２−１３４３５７号公
報に開示された方法もしくはこれに準じた方法によって
合成することができる化合物（ｘｉｉ）（式中Ｒ５、Ｒ
６及びＲ７は前述の通りであり、Ｌはクロル原子、ブロ
ム原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基等、適当な脱離基を表
す）と化合物（ｘ）を、ベンゼン、トルエン、塩化メチ
レン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド，
ジメチルスルホキシドのようなうな非プロトン性溶媒
中、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒
中、もしくはこれらの混合溶媒中、もしくは溶媒を用い
ず、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、水素化ナトリウム、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ
等の塩基の存在下もしくは非存在下に、冷却下乃至加温
下に反応を行うことができる。更に、かかる反応におい
て相間移動触媒を用いると良好な結果を与えることがあ
る。上記の各化合物（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）はそ
れ自体市販の物がある。また化合物（ｉｉ）はピンナー
（Ｐｉｎｎｅｒ）法や塩基接触法によって対応するニト
リルから、若しくは工程４に従って対応するアミドから
容易に調製することができ、化合物（ｖｉ）は化合物
（ｉｉ）から工程２に準ずる方法によって調製すること
ができ、化合物（ｘ）は化合物（ｖｉ）とアミンから工
程３に準ずる方法によって容易に調製することができ
る。各反応工程においてベンゾピラン環３−位のヒドロ
キシル基は、好ましい場合には適宜保護して反応を進め
た後、適宜段階でこれを脱保護しても良いし、また無保
護で反応を行っても良い。また、各工程中の全ての化合
物は、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩類であっても良い。
【化１１】 製造方法２は、化合物（ｘｖ）（［Ｉ］：化９が単結合
でありＲ４がニトロオキシ基もしくはアセトキシ基であ
る場合）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は
前述の通りでありＲ４’’はニトロオキシ基もしくはア
セトキシ基である）の合成について示したものである。
でありＲ４がニトロオキシ基もしくはアセトキシ基であ
る場合）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は
前述の通りでありＲ４’’はニトロオキシ基もしくはア
セトキシ基である）の合成について示したものである。
【００１３】工程８ 化合物（ｘｉｖ）（式中Ｒ３、Ｒ４’’、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７は前述の通りである）は、ジャーナル オブ メデ
ィシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），
３３，２６６７，（１９９０）．に記載される方法によ
って、もしくはそれに準じた方法によって調製される化
合物（ｘｉｉｉ）（式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述
の通りである）を冷却下にそれ自体反応を阻害しない溶
媒中で、アセトニトリル中アセチルナイトレートとの反
応又はニトロニウムテトラフルオロボレートとの反応等
の通常的に用いる化学的手法によって硝酸エステル化す
るか、またはピリジン中で無水酢酸との反応又はアセチ
ルクロライドとの反応等の常法によってアセチル化し製
造することができる。本反応においては４−位のアミノ
基での反応を防ぐために、ｔ−ブトキシカルボニル基や
ベンジルオキシカルボニル基等によって予めアミノ基を
保護し水酸基Ｒ４’’に変換した後に脱保護する事によ
って良好な結果を与える場合があり、またそうしなけれ
ば目的とする反応が良好に進行しない場合もある。
Ｒ７は前述の通りである）は、ジャーナル オブ メデ
ィシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），
３３，２６６７，（１９９０）．に記載される方法によ
って、もしくはそれに準じた方法によって調製される化
合物（ｘｉｉｉ）（式中Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述
の通りである）を冷却下にそれ自体反応を阻害しない溶
媒中で、アセトニトリル中アセチルナイトレートとの反
応又はニトロニウムテトラフルオロボレートとの反応等
の通常的に用いる化学的手法によって硝酸エステル化す
るか、またはピリジン中で無水酢酸との反応又はアセチ
ルクロライドとの反応等の常法によってアセチル化し製
造することができる。本反応においては４−位のアミノ
基での反応を防ぐために、ｔ−ブトキシカルボニル基や
ベンジルオキシカルボニル基等によって予めアミノ基を
保護し水酸基Ｒ４’’に変換した後に脱保護する事によ
って良好な結果を与える場合があり、またそうしなけれ
ば目的とする反応が良好に進行しない場合もある。
【００１４】工程９ 化合物（ｘｖ）は、化合物（ｘｉｖ）と化合物（ｖｉ）
とを、製造方法１工程３と基本的に同じ反応条件を適用
し反応させ、製造することができる。
とを、製造方法１工程３と基本的に同じ反応条件を適用
し反応させ、製造することができる。
【００１５】工程１０ 化合物（ｘｖ）は、化合物（ｘｖｉ）（式中Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述の通りである）か
ら基本的には工程８と同じ反応条件によって製造するこ
とができる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述の通りである）か
ら基本的には工程８と同じ反応条件によって製造するこ
とができる。
【化１２】
【００１６】製造方法３は、化合物（ｘｖｉｉｉ）
（［Ｉ］：化９が二重結合でありＲ４が水素原子である
場合）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前
述の通りである）の合成について示したものである。
（［Ｉ］：化９が二重結合でありＲ４が水素原子である
場合）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前
述の通りである）の合成について示したものである。
【００１７】工程１１ 化合物（ｘｖｉｉｉ）はジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，
２６６７（１９９０）．に開示された方法もしくはこれ
に準拠する方法によって合成される化合物（ｘｖｉｉ）
（式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述の通りであ
る）から合成することができる。この変換は製造方法１
の化合物（ｖｉｉ）から化合物（ｖ）への変換（工程４
及び５）と基本的に同じであり、前述した方法を準用す
ることができる。
ル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，
２６６７（１９９０）．に開示された方法もしくはこれ
に準拠する方法によって合成される化合物（ｘｖｉｉ）
（式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前述の通りであ
る）から合成することができる。この変換は製造方法１
の化合物（ｖｉｉ）から化合物（ｖ）への変換（工程４
及び５）と基本的に同じであり、前述した方法を準用す
ることができる。
【００１８】工程１２ また、化合物（ｘｖｉｉｉ）は化合物（ｘｖｉ）からジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７，（１９９０）．
に示された方法に従って、もしくはディーン スターク
（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）の装置を用いた通常の脱水法
によ、もしくは３−位のヒドロキシル基をメタンスルホ
ニル、トリフルオロメタンスルホニル等によって活性化
し塩基性条件下に脱離せしめることにより合成すること
もできる。
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７，（１９９０）．
に示された方法に従って、もしくはディーン スターク
（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）の装置を用いた通常の脱水法
によ、もしくは３−位のヒドロキシル基をメタンスルホ
ニル、トリフルオロメタンスルホニル等によって活性化
し塩基性条件下に脱離せしめることにより合成すること
もできる。
【００１９】本発明の化合物及びその製薬上許容しうる
塩を医薬として用いる場合は、通常、担体、賦形剤、希
釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容しうる添加剤と混合
し、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠をふくむ）、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、点滴、座剤、パップ剤
等の形態で経口的又は非経口的に安全に投与しうる。投
与量は患者の性別、年齢、体重又は症状などにより変わ
りうるが、通常成人１日あたり経口投与で約１〜５００
ｍｇの範囲で、かつ１日１回又は数回に分けて投与され
るが、これらに限定されるものではない。
塩を医薬として用いる場合は、通常、担体、賦形剤、希
釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容しうる添加剤と混合
し、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠をふくむ）、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、点滴、座剤、パップ剤
等の形態で経口的又は非経口的に安全に投与しうる。投
与量は患者の性別、年齢、体重又は症状などにより変わ
りうるが、通常成人１日あたり経口投与で約１〜５００
ｍｇの範囲で、かつ１日１回又は数回に分けて投与され
るが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
【発明の効果】本発明の化合物及びその製薬上許容しう
る塩は、カリウムチャンネルを活性化することにより、
持続性の血圧低下作用を示し、末梢血管弛緩作用を示す
ことから高血圧症の治療薬として有用である。また、選
択的な冠血流増加作用を示すことから狭心症、心不全等
の心臓血管障害の治療剤として有用である。更に、上記
血管平滑筋以外の平滑筋に対しても弛緩作用を示すこと
から消化器腫瘍、過敏性腸候群及び憩室疾患、可逆性気
管閉塞及び喘息、早産、尿失禁及び脳血管疾患の治療剤
としても有用である。
る塩は、カリウムチャンネルを活性化することにより、
持続性の血圧低下作用を示し、末梢血管弛緩作用を示す
ことから高血圧症の治療薬として有用である。また、選
択的な冠血流増加作用を示すことから狭心症、心不全等
の心臓血管障害の治療剤として有用である。更に、上記
血管平滑筋以外の平滑筋に対しても弛緩作用を示すこと
から消化器腫瘍、過敏性腸候群及び憩室疾患、可逆性気
管閉塞及び喘息、早産、尿失禁及び脳血管疾患の治療剤
としても有用である。
【００２１】以下に、実施例をあげて本発明を示すが、
本発明がこれら実施例のみに限定されないことはもちろ
んである。また、実施例中に記載されている記号は以下
の意味を示す。 ＴＨＦ ； テトラヒドロフラン ＤＭＦ ； ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ； ジメチルスルホキシド ＮＭＲ ； 核磁気共鳴スペクトル ｐｐｍ ； 百万分率
本発明がこれら実施例のみに限定されないことはもちろ
んである。また、実施例中に記載されている記号は以下
の意味を示す。 ＴＨＦ ； テトラヒドロフラン ＤＭＦ ； ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ； ジメチルスルホキシド ＮＭＲ ； 核磁気共鳴スペクトル ｐｐｍ ； 百万分率
【００２２】
実施例１ ｉ） ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７（１９９
０）に記載されるトランス−４−（アセトアミド）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール１．０ｇ、ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン１．７４ｇ，イミダゾール１．７
４ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、窒素下
４０℃にて４日間攪拌する。反応液に重曹水を加え、酢
酸エチルにて抽出後、食塩水にて洗浄する。乾燥、濃縮
後、得られた残渣にヘキサンを加え、攪拌後、濾取すれ
ば、トランス−４−（アセトアミド）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．
３５ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１２
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，９Ｈｚ，１
Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（１Ｈ），
７．４６（１Ｈ）．
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７（１９９
０）に記載されるトランス−４−（アセトアミド）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール１．０ｇ、ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン１．７４ｇ，イミダゾール１．７
４ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、窒素下
４０℃にて４日間攪拌する。反応液に重曹水を加え、酢
酸エチルにて抽出後、食塩水にて洗浄する。乾燥、濃縮
後、得られた残渣にヘキサンを加え、攪拌後、濾取すれ
ば、トランス−４−（アセトアミド）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．
３５ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１２
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，９Ｈｚ，１
Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（１Ｈ），
７．４６（１Ｈ）．
【００２３】ｉｉ） トランス−４−（アセトアミド）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン１．５ｇ及び五硫化二燐３．６ｇを乾燥ピ
リジン１５ｍｌに加え、窒素下８０℃にて２０時間攪拌
する。反応液に重曹水及び食塩水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）に付し、トランス−３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．５２ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１１
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．８５
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，
１Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．５２（１Ｈ）．
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン１．５ｇ及び五硫化二燐３．６ｇを乾燥ピ
リジン１５ｍｌに加え、窒素下８０℃にて２０時間攪拌
する。反応液に重曹水及び食塩水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）に付し、トランス−３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．５２ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１１
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，
９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．８５
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，
１Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．５２（１Ｈ）．
【００２４】ｉｉｉ） トランス−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミド）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン５３７ｍｇを乾燥ＤＭＦ５ｍｌに溶
解せしめ、攪拌下に６０％水素化ナトリウム７７ｍｇを
加える。水素ガスの発生が止んだ後、ヨウ化メチル０．
１０４ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌する。得られた
反応液を減圧濃縮後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチル
で２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧濃縮せしめ、メチル Ｎ−［トランス−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］チオアセトイミデート１ｇを得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．００
（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，
９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），
３．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（１Ｈ），７．４０（１
Ｈ）．
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミド）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン５３７ｍｇを乾燥ＤＭＦ５ｍｌに溶
解せしめ、攪拌下に６０％水素化ナトリウム７７ｍｇを
加える。水素ガスの発生が止んだ後、ヨウ化メチル０．
１０４ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌する。得られた
反応液を減圧濃縮後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチル
で２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧濃縮せしめ、メチル Ｎ−［トランス−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］チオアセトイミデート１ｇを得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．００
（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，
９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），
３．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（１Ｈ），７．４０（１
Ｈ）．
【００２５】ｉｖ） メチル Ｎ−［トランス−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］チオアセトイミデート３００ｍｇ
及びヒドロキシルアミン塩酸塩１５５ｍｇを乾燥ピリジ
ン１．５ｍｌに溶解せしめ、窒素下に室温で７時間攪拌
する。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、
乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、Ｎ−
［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−ヒドロキ
シアセトアミジン１４８ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１１
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，
９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３
Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１１Ｈｚ，
１Ｈ），５，２８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８
４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（１Ｈ），
７．５３（１Ｈ）．
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］チオアセトイミデート３００ｍｇ
及びヒドロキシルアミン塩酸塩１５５ｍｇを乾燥ピリジ
ン１．５ｍｌに溶解せしめ、窒素下に室温で７時間攪拌
する。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、
乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、Ｎ−
［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−ヒドロキ
シアセトアミジン１４８ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１１
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，
９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３
Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１１Ｈｚ，
１Ｈ），５，２８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８
４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（１Ｈ），
７．５３（１Ｈ）．
【００２６】ｖ） Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル］−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン１１９ｍｇを
ＴＨＦ５ｍｌに溶解せしめ、室温下にテトラブチルアン
モニウム フルオライド（１Ｍ溶液／ＴＨＦ）１ｍｌを
加え、室温で２．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去す
る。残渣に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、得られた
生成物を更にクロロホルム−エーテルより再結晶せし
め、Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン
４０ｍｇを得る。 融点；１５４〜１５６℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．０
６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（１Ｈ）．
ジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル］−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン１１９ｍｇを
ＴＨＦ５ｍｌに溶解せしめ、室温下にテトラブチルアン
モニウム フルオライド（１Ｍ溶液／ＴＨＦ）１ｍｌを
加え、室温で２．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去す
る。残渣に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、得られた
生成物を更にクロロホルム−エーテルより再結晶せし
め、Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン
４０ｍｇを得る。 融点；１５４〜１５６℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．０
６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（１Ｈ）．
【００２７】実施例２ ｉ） 実施例１−ｉｉｉ）で得られた粗メチル Ｎ−
［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］チオアセトイミデ
ート１００ｍｇとＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
６２ｍｇの混合物に窒素下で乾燥ピリジン０．５ｍｌを
加える。１夜間攪拌した後に食塩水を加えクロロホルム
で抽出する。抽出液を乾燥、濃縮後、薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付
し、Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−
メトキシアセトアミジン４５．４ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．０９
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，
９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１１Ｈｚ，
１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８
３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ）．
［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］チオアセトイミデ
ート１００ｍｇとＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
６２ｍｇの混合物に窒素下で乾燥ピリジン０．５ｍｌを
加える。１夜間攪拌した後に食塩水を加えクロロホルム
で抽出する。抽出液を乾燥、濃縮後、薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付
し、Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−
メトキシアセトアミジン４５．４ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．０９
（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，
９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１１Ｈｚ，
１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８
３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，１Ｈ）．
【００２８】ｉｉ） Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル−Ｎ’−メトキシアセトアミジン４００ｍｇをＴ
ＨＦ３ｍｌに溶解せしめ、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（１Ｍ溶液／ＴＨＦ）１．５ｍｌを加え
る。３．５時間攪拌した後に溶媒を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：メタノール＝９９．５：０．５）に付し、さらに
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶せしめ、Ｎ−（トラン
ス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）−Ｎ’−メトキシアセトアミジン２５４ｍｇを異性
体混合物として得る。 融点；１６３．２〜１６４．５℃１ Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐｐｍ）δ
１．２５ １．２７（ｓ，ｓ，３Ｈ），１．４４ １．
４９（ｓ，ｓ，３Ｈ），１．９９ ２．００（ｓ，ｓ，
３Ｈ），３．６１ ３．６２（ｓ，ｓ，３Ｈ），３．７
１（ｄｄ），４．６３ ４．８２（ｔ，１Ｈ），５．２
２ ５．４５（ｄ，ｄ，１Ｈ），５．５ ５．６３（ｂ
ｒ ｄ，ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
７．５３（１Ｈ），７．６３ ７．８１（１Ｈ）．
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル−Ｎ’−メトキシアセトアミジン４００ｍｇをＴ
ＨＦ３ｍｌに溶解せしめ、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（１Ｍ溶液／ＴＨＦ）１．５ｍｌを加え
る。３．５時間攪拌した後に溶媒を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：メタノール＝９９．５：０．５）に付し、さらに
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶せしめ、Ｎ−（トラン
ス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）−Ｎ’−メトキシアセトアミジン２５４ｍｇを異性
体混合物として得る。 融点；１６３．２〜１６４．５℃１ Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐｐｍ）δ
１．２５ １．２７（ｓ，ｓ，３Ｈ），１．４４ １．
４９（ｓ，ｓ，３Ｈ），１．９９ ２．００（ｓ，ｓ，
３Ｈ），３．６１ ３．６２（ｓ，ｓ，３Ｈ），３．７
１（ｄｄ），４．６３ ４．８２（ｔ，１Ｈ），５．２
２ ５．４５（ｄ，ｄ，１Ｈ），５．５ ５．６３（ｂ
ｒ ｄ，ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
７．５３（１Ｈ），７．６３ ７．８１（１Ｈ）．
【００２９】実施例３ ｉ） 特開昭５９−２１９２７８号公報に記載されるト
ランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（３−ピリジンカルボキサミド）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール１．７６ｇ、ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン０．９８ｇ、イミダゾール０．８４
ｇを乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解せしめ、室温にて攪拌す
る。１，２，３日後にそれぞれｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン０．９８ｇ、及びイミダゾール０．８４ｇを追
加する。１０日後に溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、重曹水、食塩水で洗浄する。抽出液を乾燥、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（３−ピリジンカルボキサミド）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン１．８９ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐ
ｐｍ）δ −０．１３（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，
３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３
Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），
５．２５（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．６
３（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−（３−ピリジンカルボキサミド）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール１．７６ｇ、ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン０．９８ｇ、イミダゾール０．８４
ｇを乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解せしめ、室温にて攪拌す
る。１，２，３日後にそれぞれｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン０．９８ｇ、及びイミダゾール０．８４ｇを追
加する。１０日後に溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、重曹水、食塩水で洗浄する。抽出液を乾燥、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（３−ピリジンカルボキサミド）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン１．８９ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐ
ｐｍ）δ −０．１３（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，
３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３
Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），
５．２５（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．６
３（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
【００３０】ｉｉ） トランス−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボキサミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン５．０１ｇを乾燥ピリジ
ン４０ｍｌに溶解し、攪拌下、五硫化二燐１０ｇを加
え、８０℃にて８日間攪拌する。反応液を氷冷後、重曹
水を加え、酢酸エチルにて抽出し、食塩水にて洗浄す
る。酢酸エチル層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）に付し、トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオアミド）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン４．７４ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．０６
（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，
９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３
Ｈ），４．１（１Ｈ），６．２（１Ｈ），６．９２
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（１Ｈ），
７．４５（１Ｈ），８．２１（１Ｈ），８．４（ｂｒ
ｄ，１Ｈ），８．４６（１Ｈ），８．７８（１Ｈ）．
チルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボキサミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン５．０１ｇを乾燥ピリジ
ン４０ｍｌに溶解し、攪拌下、五硫化二燐１０ｇを加
え、８０℃にて８日間攪拌する。反応液を氷冷後、重曹
水を加え、酢酸エチルにて抽出し、食塩水にて洗浄す
る。酢酸エチル層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）に付し、トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオアミド）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン４．７４ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．０６
（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，
９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３
Ｈ），４．１（１Ｈ），６．２（１Ｈ），６．９２
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（１Ｈ），
７．４５（１Ｈ），８．２１（１Ｈ），８．４（ｂｒ
ｄ，１Ｈ），８．４６（１Ｈ），８．７８（１Ｈ）．
【００３１】ｉｉｉ） トランス−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオア
ミド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７０１ｍｇを乾燥ＤＭ
Ｆ７ｍｌに溶解し、冷却下水素化ナトリウム６８ｍｇを
加え、２０分攪拌後ヨウ化メチル０．１１ｍｌを加え
る。室温にて更に６時間攪拌した後に溶媒を減圧濃縮
し、残渣に氷水を加え酢酸エチルにて抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に付
し、メチル Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル］−３−ピリジンチオカルボキシミデート６２７ｍｇ
を異性体混合物として得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．１４
０．０６ ０．１３ ０．１７（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６
Ｈ），０．９１ ０．９８（ｓ，ｓ，９），２．９２
２．４８（ｓ，ｓ，３Ｈ），４．０７ ４．１０（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６
３ ５．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８２ ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００ ７．１９
（１Ｈ），７．３−７．５（２Ｈ），７．８８ ８．０
（ｄ，ｄ，１Ｈ），８．７（１Ｈ），８．８１ ８．９
５（１Ｈ）．
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオア
ミド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７０１ｍｇを乾燥ＤＭ
Ｆ７ｍｌに溶解し、冷却下水素化ナトリウム６８ｍｇを
加え、２０分攪拌後ヨウ化メチル０．１１ｍｌを加え
る。室温にて更に６時間攪拌した後に溶媒を減圧濃縮
し、残渣に氷水を加え酢酸エチルにて抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に付
し、メチル Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル］−３−ピリジンチオカルボキシミデート６２７ｍｇ
を異性体混合物として得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．１４
０．０６ ０．１３ ０．１７（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６
Ｈ），０．９１ ０．９８（ｓ，ｓ，９），２．９２
２．４８（ｓ，ｓ，３Ｈ），４．０７ ４．１０（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６
３ ５．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８２ ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００ ７．１９
（１Ｈ），７．３−７．５（２Ｈ），７．８８ ８．０
（ｄ，ｄ，１Ｈ），８．７（１Ｈ），８．８１ ８．９
５（１Ｈ）．
【００３２】ｉｖ） メチル Ｎ−［トランス−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］−３−ピリジンチオカルボキシミ
デート６２７ｍｇを乾燥ジグライム３ｍｌに溶解せし
め、シアナミド２９０ｍｇを加え８０℃にて攪拌する。
４時間後２７０ｍｇ、６時間後５５０ｍｇ、２３時間後
４５０ｍｇ、３１時間後４９０ｍｇのシアナミドを加
え、４６時間後に冷却する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）にて簡易精製し、Ｎ−［トラン
ス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−シアノ−３−ピリ
ジンカルボキサミジンを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．０２
（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，
９Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３
Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３
１（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４−７．６（３Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），
８．６−８．８（２Ｈ）．
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］−３−ピリジンチオカルボキシミ
デート６２７ｍｇを乾燥ジグライム３ｍｌに溶解せし
め、シアナミド２９０ｍｇを加え８０℃にて攪拌する。
４時間後２７０ｍｇ、６時間後５５０ｍｇ、２３時間後
４５０ｍｇ、３１時間後４９０ｍｇのシアナミドを加
え、４６時間後に冷却する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）にて簡易精製し、Ｎ−［トラン
ス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−シアノ−３−ピリ
ジンカルボキサミジンを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．０２
（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，
９Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３
Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３
１（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．４−７．６（３Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），
８．６−８．８（２Ｈ）．
【００３３】ｖ） 上記で得られたＮ−［トランス−３
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］−Ｎ’−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキサミジンの全量を３ｍｌのＴＨＦに溶解し、７．
５ｍｌのテトラブチルアンモニウム フルオライド（１
Ｍ溶液／ＴＨＦ）を加え、室温にて４日間攪拌する。反
応液を濃縮後、酢酸エチルに希釈し、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール＝９３：７）に付し、更
に酢酸エチル−ヘキサンより結晶化せしめ、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミジン３
２９ｍｇを得る。 融点；２４５．２〜２４６．３℃１ Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐｐｍ）δ
１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），４．０
１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ
ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６（２Ｈ），７．８７（１Ｈ），８．２６（１
Ｈ），８．６１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．７９（１
Ｈ），９．０２（１Ｈ）．
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］−Ｎ’−シアノ−３−ピリジンカ
ルボキサミジンの全量を３ｍｌのＴＨＦに溶解し、７．
５ｍｌのテトラブチルアンモニウム フルオライド（１
Ｍ溶液／ＴＨＦ）を加え、室温にて４日間攪拌する。反
応液を濃縮後、酢酸エチルに希釈し、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール＝９３：７）に付し、更
に酢酸エチル−ヘキサンより結晶化せしめ、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミジン３
２９ｍｇを得る。 融点；２４５．２〜２４６．３℃１ Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐｐｍ）δ
１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），４．０
１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ
ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６（２Ｈ），７．８７（１Ｈ），８．２６（１
Ｈ），８．６１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．７９（１
Ｈ），９．０２（１Ｈ）．
【００３４】実施例４ ｉ） 実施例３−ｉｉｉ）で得られたメチル Ｎ−［ト
ランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピリジンチオカ
ルボキシミデート４５２ｍｇ及びＯ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２１４ｍｇを乾燥ピリジン１．８ｍｌに
溶解する。室温で１８時間攪拌した後に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄する。有機層を乾燥、濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、Ｎ−［トラ
ンス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−メトキシ−３−
ピリジンカルボキサミジン１８６ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１７
（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，
９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（１
Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．４５（１Ｈ），８．０３
（１Ｈ），８．６６（１Ｈ），８．９５（１Ｈ）．
ランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピリジンチオカ
ルボキシミデート４５２ｍｇ及びＯ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２１４ｍｇを乾燥ピリジン１．８ｍｌに
溶解する。室温で１８時間攪拌した後に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄する。有機層を乾燥、濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、Ｎ−［トラ
ンス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−メトキシ−３−
ピリジンカルボキサミジン１８６ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１７
（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，
９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３
Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（１
Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．４５（１Ｈ），８．０３
（１Ｈ），８．６６（１Ｈ），８．９５（１Ｈ）．
【００３５】ｉｉ） Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル］−Ｎ’−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミ
ジン１６４ｍｇを１．５ｍｌのＴＨＦに溶解せしめ、こ
こへテトラブチルアンモニウム フルオライド（１Ｍ溶
液／ＴＨＦ）０．５ｍｌを加える。室温にて２４時間攪
拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄する。乾燥、濃縮後、薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
にて精製し、更に酢酸エチルより結晶化せしめ、Ｎ−
（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル）−Ｎ’−メトキシ−３−ピリジンカルボキサ
ミジン９９ｍｇを得る。 融点１０６．３〜１０８．６℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．０４
（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．４（ｂｒ，
１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１１
Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１ＨＨｚ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３
９（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），７．７１（１Ｈ），
７．９７（１Ｈ），８．６７（１Ｈ），８．９１（１
Ｈ）．
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル］−Ｎ’−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミ
ジン１６４ｍｇを１．５ｍｌのＴＨＦに溶解せしめ、こ
こへテトラブチルアンモニウム フルオライド（１Ｍ溶
液／ＴＨＦ）０．５ｍｌを加える。室温にて２４時間攪
拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗浄する。乾燥、濃縮後、薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
にて精製し、更に酢酸エチルより結晶化せしめ、Ｎ−
（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル）−Ｎ’−メトキシ−３−ピリジンカルボキサ
ミジン９９ｍｇを得る。 融点１０６．３〜１０８．６℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．０４
（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．４（ｂｒ，
１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１１
Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１ＨＨｚ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３
９（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），７．７１（１Ｈ），
７．９７（１Ｈ），８．６７（１Ｈ），８．９１（１
Ｈ）．
【００３６】実施例５ ｉ） 実施例３−ｉｉｉ）で得られたメチル Ｎ−［ト
ランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピリジンチオカ
ルボキシミデート５１０ｍｇ及びヒドロキシルアミン塩
酸塩２２５ｍｇを実施例４−ｉ）と同様の反応操作に付
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝７０：１）にて精製すれば、Ｎ−［ト
ランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ，−ヒドロキシ−
３−ピリジンカルボキサミジン３１８ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１９
（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，
９Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３
Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４
（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４（２Ｈ），７．４７
（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），８．６９（１Ｈ），８．
９９（１Ｈ）．
ランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピリジンチオカ
ルボキシミデート５１０ｍｇ及びヒドロキシルアミン塩
酸塩２２５ｍｇを実施例４−ｉ）と同様の反応操作に付
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝７０：１）にて精製すれば、Ｎ−［ト
ランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ，−ヒドロキシ−
３−ピリジンカルボキサミジン３１８ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．１９
（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，
９Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３
Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４
（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４
（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４（２Ｈ），７．４７
（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），８．６９（１Ｈ），８．
９９（１Ｈ）．
【００３７】ｉｉ） Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキサ
ミジン２３４ｍｇを実施例４−ｉｉと同様の反応操作に
より脱シリル化した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付
し、酢酸エチルより結晶化せしめ、１５７ｍｇの白色固
体を得る。更にクロロホルム−メタノールより再結晶せ
しめ、Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピリジ
ンカルボキサミジン８０ｍｇを得る。 融点；１２４．４〜１２６．７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．９２
（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５（１Ｈ），７．５９（１Ｈ），７．７５（１Ｈ），
８．１０（１Ｈ），８．６０（１Ｈ），８．６４（１
Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）．
ルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキサ
ミジン２３４ｍｇを実施例４−ｉｉと同様の反応操作に
より脱シリル化した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付
し、酢酸エチルより結晶化せしめ、１５７ｍｇの白色固
体を得る。更にクロロホルム−メタノールより再結晶せ
しめ、Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピリジ
ンカルボキサミジン８０ｍｇを得る。 融点；１２４．４〜１２６．７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ０．９２
（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５（１Ｈ），７．５９（１Ｈ），７．７５（１Ｈ），
８．１０（１Ｈ），８．６０（１Ｈ），８．６４（１
Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）．
【００３８】実施例６ ｉ） 特開平２−１３４３５７号公報に記載される４−
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピランとニコチン酸クロリドか
ら調製した６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（３−ピリジンカルボキサミド）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン６５４ｍｇ、五硫化二燐１．５６ｇを
乾燥ピリジン５．２ｍｌに加え、８０℃にて１８時間攪
拌する。冷却後、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルに
て３回抽出し、酢酸エチル層を、０．５Ｎ塩酸水、食塩
水、重曹水で洗浄する。芒硝にて乾燥後、溶媒を留去
し、黄色固体として６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７２１ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４３
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５
６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．３６（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），７．６
０（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｄ，
１Ｈ），８．５７（１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピランとニコチン酸クロリドか
ら調製した６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（３−ピリジンカルボキサミド）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン６５４ｍｇ、五硫化二燐１．５６ｇを
乾燥ピリジン５．２ｍｌに加え、８０℃にて１８時間攪
拌する。冷却後、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルに
て３回抽出し、酢酸エチル層を、０．５Ｎ塩酸水、食塩
水、重曹水で洗浄する。芒硝にて乾燥後、溶媒を留去
し、黄色固体として６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン７２１ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４３
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５
６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．３６（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），７．６
０（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｄ，
１Ｈ），８．５７（１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
【００３９】ｉｉ） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン６６４ｍｇを乾燥ＤＭＦ
６．５ｍｌに溶解せしめ、氷冷攪拌下に６０％水素化ナ
トリウム９０ｍｇを加える。２０分攪拌した後にヨウ化
メチル０．１５ｍｌを加え、更に１時間攪拌し、得られ
た反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、食
塩水にて洗浄する。酢酸エチル層を乾燥、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）にて精製すれば、メチル Ｎ−（６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンチオカルボキ
シミデート５９１ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．７−２．
２（２Ｈ），２．２７２．４６（ｓ，ｓ，３Ｈ），４．
５２ ５．２２（ｄｄ，ｄｄ，１Ｈ），６．８３６．８
７（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（３Ｈ），７．７
１ ７．９４（１Ｈ），８．６２ ８．８６（１Ｈ），
８．７（１Ｈ）．
２，２−ジメチル−４−（３−ピリジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン６６４ｍｇを乾燥ＤＭＦ
６．５ｍｌに溶解せしめ、氷冷攪拌下に６０％水素化ナ
トリウム９０ｍｇを加える。２０分攪拌した後にヨウ化
メチル０．１５ｍｌを加え、更に１時間攪拌し、得られ
た反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、食
塩水にて洗浄する。酢酸エチル層を乾燥、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）にて精製すれば、メチル Ｎ−（６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンチオカルボキ
シミデート５９１ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．７−２．
２（２Ｈ），２．２７２．４６（ｓ，ｓ，３Ｈ），４．
５２ ５．２２（ｄｄ，ｄｄ，１Ｈ），６．８３６．８
７（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（３Ｈ），７．７
１ ７．９４（１Ｈ），８．６２ ８．８６（１Ｈ），
８．７（１Ｈ）．
【００４０】ｉｉｉ） メチル Ｎ−（６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−３−ピリジンチオカルボキシミ
デート２５６ｍｇ及びシアナミド１４０ｍｇを１ｍｌの
乾燥ピリジンに溶解せしめ、窒素下２４時間攪拌する。
６０℃にて６時間攪拌した後、シアナミド５０ｍｇを加
え、更に１５時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に水を
加え、酢酸エチルにて３回抽出し、続いて０．１Ｎ塩酸
水、食塩水、重曹水で洗浄する。抽出液を乾燥、濃縮
後、酢酸エチルより結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカ
ルボキサミジン・１／２酢酸エチル付加物２１１ｍｇを
得る。これを更に１００℃にて２４時間減圧乾燥すれ
ば、上記化合物の非酢酸エチル付加体が得られる。融点
１７７〜１７８℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４１
（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４
５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．１９（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．４
８（１Ｈ），７．５６（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），
８．７０（１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−３−ピリジンチオカルボキシミ
デート２５６ｍｇ及びシアナミド１４０ｍｇを１ｍｌの
乾燥ピリジンに溶解せしめ、窒素下２４時間攪拌する。
６０℃にて６時間攪拌した後、シアナミド５０ｍｇを加
え、更に１５時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に水を
加え、酢酸エチルにて３回抽出し、続いて０．１Ｎ塩酸
水、食塩水、重曹水で洗浄する。抽出液を乾燥、濃縮
後、酢酸エチルより結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカ
ルボキサミジン・１／２酢酸エチル付加物２１１ｍｇを
得る。これを更に１００℃にて２４時間減圧乾燥すれ
ば、上記化合物の非酢酸エチル付加体が得られる。融点
１７７〜１７８℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４１
（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４
５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．１９（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．４
８（１Ｈ），７．５６（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），
８．７０（１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
【００４１】実施例７ 実施例６−ｉｉ）で得られたメチル Ｎ−（６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンチオカルボキシ
ミデート２８６ｍｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩１７
８ｍｇを１．８ｍｌの乾燥ピリジンに溶解せしめ、室温
で３時間攪拌した後に溶媒を減圧濃縮する。残渣に水を
加え、酢酸エチルにて３回抽出し、抽出液を０．５Ｎ塩
酸水、食塩水、重曹水で洗浄する。乾燥、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付
し、更に酢酸エチルより再結晶せしめ、Ｎ−（６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピ
リジンカルボキサミジン８６ｍｇを得る。 融点；１７８．９〜１７９．９℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．０７
（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，
１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−
７．５５（２Ｈ），７．８２（１Ｈ），７．９５（１
Ｈ），８．７１（１Ｈ），８．８７（１Ｈ）．
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンチオカルボキシ
ミデート２８６ｍｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩１７
８ｍｇを１．８ｍｌの乾燥ピリジンに溶解せしめ、室温
で３時間攪拌した後に溶媒を減圧濃縮する。残渣に水を
加え、酢酸エチルにて３回抽出し、抽出液を０．５Ｎ塩
酸水、食塩水、重曹水で洗浄する。乾燥、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付
し、更に酢酸エチルより再結晶せしめ、Ｎ−（６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ピ
リジンカルボキサミジン８６ｍｇを得る。 融点；１７８．９〜１７９．９℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．０７
（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，
１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−
７．５５（２Ｈ），７．８２（１Ｈ），７．９５（１
Ｈ），８．７１（１Ｈ），８．８７（１Ｈ）．
【００４２】実施例８ ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７（１９９０）に
記載される方法に準じて調製される６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアセ
タミド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２５０ｍｇを乾燥ベ
ンゼン１ｍｌに溶解し、氷冷下にオキシ塩化リン７５μ
ｌを加える。室温で１夜間攪拌した後にアミノアセトニ
トリル１８０ｍｇを加え、４時間後に１８０ｍｇ、更に
３時間後に９０ｍｇのアミノアセトニトリルを加える。
１．５時間攪拌した後に反応液に重曹水を加え、酢酸エ
チルにて抽出する。抽出液を重曹水、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘ
キサン＝９：１）にて粗精製し、更に薄層クロマトグラ
フィーにて精製すれば、油状のＮ−（６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル）−Ｎ’−（シアノメチル）−Ｎ−メチ
ルアセトアミジン６６ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３５
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．８２（１
Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１３．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３
Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．０（ｂｒ，１Ｈ），
６．８５（１Ｈ），７．３３（１Ｈ），７．４１（１
Ｈ）．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７（１９９０）に
記載される方法に準じて調製される６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアセ
タミド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン２５０ｍｇを乾燥ベ
ンゼン１ｍｌに溶解し、氷冷下にオキシ塩化リン７５μ
ｌを加える。室温で１夜間攪拌した後にアミノアセトニ
トリル１８０ｍｇを加え、４時間後に１８０ｍｇ、更に
３時間後に９０ｍｇのアミノアセトニトリルを加える。
１．５時間攪拌した後に反応液に重曹水を加え、酢酸エ
チルにて抽出する。抽出液を重曹水、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘ
キサン＝９：１）にて粗精製し、更に薄層クロマトグラ
フィーにて精製すれば、油状のＮ−（６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル）−Ｎ’−（シアノメチル）−Ｎ−メチ
ルアセトアミジン６６ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３５
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．８２（１
Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１３．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３
Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．０（ｂｒ，１Ｈ），
６．８５（１Ｈ），７．３３（１Ｈ），７．４１（１
Ｈ）．
【００４３】実施例９ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８Ａ）に記
載される方法に調製したメチルＮ−シアノ−２−ピリジ
ンカルボキシミデート１１３ｍｇ及びジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），３３，２６６７（１９９０）に記載されるトラ
ンス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル１３１ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解せしめ、２時間
攪拌する。溶媒を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）
に付し、さらにメタノールより結晶化せしめ、Ｎ’−シ
アノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミジン
１４４ｍｇを得る。 融点２２９．８〜２３１．４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２３
（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．８６（１
Ｈ），５．３（１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６−７．７（３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
９．７（ｄ，１Ｈ）．
載される方法に調製したメチルＮ−シアノ−２−ピリジ
ンカルボキシミデート１１３ｍｇ及びジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），３３，２６６７（１９９０）に記載されるトラ
ンス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル１３１ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解せしめ、２時間
攪拌する。溶媒を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）
に付し、さらにメタノールより結晶化せしめ、Ｎ’−シ
アノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミジン
１４４ｍｇを得る。 融点２２９．８〜２３１．４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２３
（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．８６（１
Ｈ），５．３（１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６−７．７（３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
９．７（ｄ，１Ｈ）．
【００４４】実施例１０ ｉ） トランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オールとピラジンカルボン酸クロリドから調製した
トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（ピラジンカルボキサミド）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール２．９９ｇを実施例３−ｉ）
と同様の反応操作に処し、トランス−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボキサミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン４．３４ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．１２
（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，
９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３
Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２
８（１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．４−７．５（２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（１Ｈ），８．８２（１
Ｈ），９．４９（１Ｈ）．
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オールとピラジンカルボン酸クロリドから調製した
トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（ピラジンカルボキサミド）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール２．９９ｇを実施例３−ｉ）
と同様の反応操作に処し、トランス−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボキサミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン４．３４ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．１２
（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，
９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３
Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２
８（１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．４−７．５（２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（１Ｈ），８．８２（１
Ｈ），９．４９（１Ｈ）．
【００４５】ｉ） トランス−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボキサミド）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン１ｇ及びローソン試薬１．３ｇ
をトルエン１０ｍｌに溶解せしめ、１２０℃にて２．５
時間攪拌する。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチル
にて抽出する。抽出液を食塩水にて洗浄、乾燥後、溶媒
を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、更
に再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて精製すれば、トランス−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン６４３ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．１５
（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，
９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３
Ｈ），４．０３（１Ｈ），６．１７（１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（２
Ｈ），８．４５（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），９．９．
ルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボキサミド）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン１ｇ及びローソン試薬１．３ｇ
をトルエン１０ｍｌに溶解せしめ、１２０℃にて２．５
時間攪拌する。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチル
にて抽出する。抽出液を食塩水にて洗浄、乾燥後、溶媒
を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、更
に再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて精製すれば、トランス−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン６４３ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ −０．１５
（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，
９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３
Ｈ），４．０３（１Ｈ），６．１７（１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（２
Ｈ），８．４５（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），９．９．
【００４６】ｉｉｉ） トランス−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン５０２ｍｇを実施例３−
ｉｉｉ）と同様の反応操作に処し、異性体混合物として
メチル Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピラ
ジンチオカルボキシミデート５０２ｍｇを得る。
メチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−４−（ピラジンカルボチオアミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン５０２ｍｇを実施例３−
ｉｉｉ）と同様の反応操作に処し、異性体混合物として
メチル Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］ピラ
ジンチオカルボキシミデート５０２ｍｇを得る。
【００４７】ｉｖ） メチル Ｎ−［トランス−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］ピラジンチオカルボキシミデート
４４０ｍｇを実施例３−ｉｖ）と同様にしてシアナミド
と反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製すれば、
Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−シア
ノピラジンカルボキサミジン４１４ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ −０．０
７（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４
（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，
３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
４（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８
８（１Ｈ），８．９１（１Ｈ），８．９５（１Ｈ），
９．３０（１Ｈ），９．９（１Ｈ）．
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル］ピラジンチオカルボキシミデート
４４０ｍｇを実施例３−ｉｖ）と同様にしてシアナミド
と反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製すれば、
Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−シア
ノピラジンカルボキサミジン４１４ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ −０．０
７（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４
（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，
３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
４（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８
８（１Ｈ），８．９１（１Ｈ），８．９５（１Ｈ），
９．３０（１Ｈ），９．９（１Ｈ）．
【００４８】ｖ） Ｎ−［トランス−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル］−Ｎ’−シアノピラジンカルボキサミジン３５０
ｍｇを実施例３のｖ）と同様の反応操作に処し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）にて精製すれば、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル）ピラジンカルボキサミジン１８０ｍｇを得
る。更にクロロホルムより再結晶すれば上記化合物の結
晶９０ｍｇが得られる。 融点１９９．０〜２００．６℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐｐｍ）δ
１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），４．１
１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｂｒ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５
８（１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５
６（ｓ，１Ｈ）．
ジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル］−Ｎ’−シアノピラジンカルボキサミジン３５０
ｍｇを実施例３のｖ）と同様の反応操作に処し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）にて精製すれば、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル）ピラジンカルボキサミジン１８０ｍｇを得
る。更にクロロホルムより再結晶すれば上記化合物の結
晶９０ｍｇが得られる。 融点１９９．０〜２００．６℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ｐｐｍ）δ
１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），４．１
１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｂｒ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５
８（１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５
６（ｓ，１Ｈ）．
【００４９】実施例１１ ｉ） ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８
Ａ）に記載されるメチル２−ピリジンカルボキシミデー
ト３．１９ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶かし、−５℃
に冷却した後に２，６−ルチジン３ｍｌを加え、同温に
て塩化アセチル１．８７ｇ（８ｍｌ塩化メチレン溶液）
を滴下する。室温にて３時間攪拌した後に塩化メチレン
１００ｍｌを加え、希クエン酸及び水で洗浄する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば、メ
チル Ｎ−アセチル−２−ピリジンカルボキシミデート
３．６０ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ２．３８
（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．４（１
Ｈ），７．７５−７．９（２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
Ａ）に記載されるメチル２−ピリジンカルボキシミデー
ト３．１９ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶かし、−５℃
に冷却した後に２，６−ルチジン３ｍｌを加え、同温に
て塩化アセチル１．８７ｇ（８ｍｌ塩化メチレン溶液）
を滴下する。室温にて３時間攪拌した後に塩化メチレン
１００ｍｌを加え、希クエン酸及び水で洗浄する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば、メ
チル Ｎ−アセチル−２−ピリジンカルボキシミデート
３．６０ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ２．３８
（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．４（１
Ｈ），７．７５−７．９（２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００５０】ｉｉ） 塩化メチレン１ｍｌにメチル Ｎ
−アセチル−２−ピリジンカルボキシデート５１ｍｇ及
び４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン５３ｍｇを加え、
これらが完全に溶解するまでメタノールを加える。５ｍ
ｇのナトリウム メチラートを加え、室温で１８時間攪
拌した後に、塩化メチレン３０ｍｌを加え、希クエン酸
及び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて粗精製
する。更にエーテルより結晶化せしめ、Ｎ’−アセチル
−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−２−ピリ
ジンカルボキサミジン１４ｍｇを異性体混合物として得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３９
１．４９ １．５２ １．６２（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６
Ｈ），１．８７ ２．０２（１Ｈ），２．３０ ２．３
２（ｓ，ｓ，３Ｈ），２．３−２．５（１Ｈ），５．０
７ ５．２９（１Ｈ），６．８７（１Ｈ）．
−アセチル−２−ピリジンカルボキシデート５１ｍｇ及
び４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン５３ｍｇを加え、
これらが完全に溶解するまでメタノールを加える。５ｍ
ｇのナトリウム メチラートを加え、室温で１８時間攪
拌した後に、塩化メチレン３０ｍｌを加え、希クエン酸
及び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて粗精製
する。更にエーテルより結晶化せしめ、Ｎ’−アセチル
−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−２−ピリ
ジンカルボキサミジン１４ｍｇを異性体混合物として得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３９
１．４９ １．５２ １．６２（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６
Ｈ），１．８７ ２．０２（１Ｈ），２．３０ ２．３
２（ｓ，ｓ，３Ｈ），２．３−２．５（１Ｈ），５．０
７ ５．２９（１Ｈ），６．８７（１Ｈ）．
【００５１】実施例１２ 実施例１１−ｉ）で得られるメチル Ｎ−アセチル−２
−ピリジンカルボキシミデート２０２ｍｇをメタノール
２ｍｌに溶かし、−１０℃にてトランス−４−アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１５７ｍｇを加え
る。室温にて１日攪拌した後に、上記イミデート１１４
ｍｇを追加する。さらに１日間攪拌した後に溶媒を留去
し、残渣にクロロホルムを加え、稀クエン酸水及び食塩
水で洗浄する。抽出液を乾燥、濃縮後、メタノールより
３回結晶化せしめ、Ｎ’−アセチル−Ｎ−（トランス−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
２−ピリジンカルボキサミジン４７ｍｇを得る。 融点；１７６．８〜１７８．２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３６
（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，
３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．６
（２Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．８−８．０（２
Ｈ），８．６（１Ｈ）．
−ピリジンカルボキシミデート２０２ｍｇをメタノール
２ｍｌに溶かし、−１０℃にてトランス−４−アミノ−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１５７ｍｇを加え
る。室温にて１日攪拌した後に、上記イミデート１１４
ｍｇを追加する。さらに１日間攪拌した後に溶媒を留去
し、残渣にクロロホルムを加え、稀クエン酸水及び食塩
水で洗浄する。抽出液を乾燥、濃縮後、メタノールより
３回結晶化せしめ、Ｎ’−アセチル−Ｎ−（トランス−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
２−ピリジンカルボキサミジン４７ｍｇを得る。 融点；１７６．８〜１７８．２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３６
（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，
３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．６
（２Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．８−８．０（２
Ｈ），８．６（１Ｈ）．
【００５２】実施例１３ ｉ） メチル ２−ピリジンカルボキシミデート２．２
６ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、−１０℃に冷却
した後にクロロギ酸エチル１．７ｍｌを滴下する。１０
分間攪拌した後に−２０℃にてピリジン１．６ｍｌを滴
下し、同温にて１時間攪拌する。さらに３時間室温で攪
拌した後に、反応液に塩化メチレンを加え、食塩水で洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば
白色結晶状のメチル Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピ
リジンカルボキシミデート２．７３ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３４
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３
Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４
（１Ｈ），７．８−７．９（２Ｈ），８．６０（１
Ｈ）．
６ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、−１０℃に冷却
した後にクロロギ酸エチル１．７ｍｌを滴下する。１０
分間攪拌した後に−２０℃にてピリジン１．６ｍｌを滴
下し、同温にて１時間攪拌する。さらに３時間室温で攪
拌した後に、反応液に塩化メチレンを加え、食塩水で洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すれば
白色結晶状のメチル Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピ
リジンカルボキシミデート２．７３ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３４
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３
Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４
（１Ｈ），７．８−７．９（２Ｈ），８．６０（１
Ｈ）．
【００５３】ｉｉ） メチル Ｎ−エトキシカルボニル
−２−ピリジンカルボキシミデート１４８ｍｇ、４−ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２００ｍｇ及びナトリウム
メチラート１２ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに懸濁せしめ、室温
にて７日間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣にクロロ
ホルムを加え、不溶物を濾別し、濾液を稀クエン酸水及
び食塩水で洗浄する。乾燥後、溶媒を留去して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝９９：１）に付し、さらにエーテル
より結晶化せしめ、Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−２−ピリジンカル
ボキサミジン４９ｍｇを得る。 融点；１２４．６〜１２６℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３０
（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，
３Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１
Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．
９（５Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
−２−ピリジンカルボキシミデート１４８ｍｇ、４−ア
ミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２００ｍｇ及びナトリウム
メチラート１２ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに懸濁せしめ、室温
にて７日間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣にクロロ
ホルムを加え、不溶物を濾別し、濾液を稀クエン酸水及
び食塩水で洗浄する。乾燥後、溶媒を留去して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝９９：１）に付し、さらにエーテル
より結晶化せしめ、Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−２−ピリジンカル
ボキサミジン４９ｍｇを得る。 融点；１２４．６〜１２６℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３０
（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，
３Ｈ），１．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１
Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），
６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．
９（５Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【００５４】実施例１４ ｉ） メチル ２−ピリジンカルボキシミデート２．５
ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解せしめ、ここへ無水
酢酸２２ｍｌ及び発煙硝酸９ｍｌから調製したアセチル
ナイトレート１２．５ｍｌを−４０℃にて滴下する。２
時間かけて−１０℃まで昇温した後に溶媒を留去し、得
られる残渣に酢酸エチルを加え、重曹水及び食塩水で洗
浄する。乾燥後、酢酸エチルを留去すれば、メチル Ｎ
−ニトロ−２−ピリジンカルボキシミデート１．５６ｇ
を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ４．０６
（ｓ，３Ｈ），７．４８（１Ｈ），７．７８（１Ｈ），
７．８６（１Ｈ），８．６７（１Ｈ）．
ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解せしめ、ここへ無水
酢酸２２ｍｌ及び発煙硝酸９ｍｌから調製したアセチル
ナイトレート１２．５ｍｌを−４０℃にて滴下する。２
時間かけて−１０℃まで昇温した後に溶媒を留去し、得
られる残渣に酢酸エチルを加え、重曹水及び食塩水で洗
浄する。乾燥後、酢酸エチルを留去すれば、メチル Ｎ
−ニトロ−２−ピリジンカルボキシミデート１．５６ｇ
を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ ４．０６
（ｓ，３Ｈ），７．４８（１Ｈ），７．７８（１Ｈ），
７．８６（１Ｈ），８．６７（１Ｈ）．
【００５５】ｉｉ） メチル Ｎ−ニトロ−２−ピリジ
ンカルボキシミデート５０７ｍｇをベンゼン５ｍｌに溶
解せしめ、氷冷下にトランス−４−アミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール４５９ｍｇを加える。室温で５
０分間攪拌した後に析出する結晶を濾取する。さらにベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶するとＮ−（トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
Ｎ’−ニトロ−２−ピリジンカルボキサミジン１５０ｍ
ｇを得る。 融点；１３３．８〜１３７．２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ
１．１２ １．３３ １．５６（ｓ，ｓ，ｓ，６Ｈ），
３．７９（ｄ，１Ｈ），５．１２ ５．２４（ｄ，ｄ，
１Ｈ），６．８９ ６．９１（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３
−８．１（ｍ），８．６７（１Ｈ）．
ンカルボキシミデート５０７ｍｇをベンゼン５ｍｌに溶
解せしめ、氷冷下にトランス−４−アミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール４５９ｍｇを加える。室温で５
０分間攪拌した後に析出する結晶を濾取する。さらにベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶するとＮ−（トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
Ｎ’−ニトロ−２−ピリジンカルボキサミジン１５０ｍ
ｇを得る。 融点；１３３．８〜１３７．２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ
１．１２ １．３３ １．５６（ｓ，ｓ，ｓ，６Ｈ），
３．７９（ｄ，１Ｈ），５．１２ ５．２４（ｄ，ｄ，
１Ｈ），６．８９ ６．９１（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３
−８．１（ｍ），８．６７（１Ｈ）．
【００５６】実施例１５ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８Ａ）に記
載されるメチル Ｎ−シアノ−４−ピリジンカルボキシ
ミデート１９８ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール２７６ｍｇをメタノール２
ｍｌに溶解せしめ、室温にて４日間攪拌する。溶媒を留
去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９３：７）に付し、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−４−ピリジンカルボキサミジン３
００ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３７
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０（１Ｈ），７．２２（１Ｈ），７．８（２
Ｈ），８．８（２Ｈ）．
載されるメチル Ｎ−シアノ−４−ピリジンカルボキシ
ミデート１９８ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オール２７６ｍｇをメタノール２
ｍｌに溶解せしめ、室温にて４日間攪拌する。溶媒を留
去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９３：７）に付し、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−４−ピリジンカルボキサミジン３
００ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３７
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０（１Ｈ），７．２２（１Ｈ），７．８（２
Ｈ），８．８（２Ｈ）．
【００５７】実施例１６ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３１４４４６Ａ）に記
載される方法を準用して調製したメチル Ｎ−シアノ−
４−フルオロベンズイミデート１０８ｍｇ及びトランス
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１１
２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解せしめ、室温で６日間
攪拌する。濃縮後、塩化メチレンを加え、食塩水にて洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）に付せば、Ｎ’−
シアノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル）−４−フルオロベンザミジン１
４５ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３０
（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），５．
２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８−７．０（２Ｈ），７．１
−７．２（２Ｈ），７．４−７．５（２Ｈ），７．６−
７．７（１Ｈ）．
載される方法を準用して調製したメチル Ｎ−シアノ−
４−フルオロベンズイミデート１０８ｍｇ及びトランス
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール１１
２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解せしめ、室温で６日間
攪拌する。濃縮後、塩化メチレンを加え、食塩水にて洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝９５：５）に付せば、Ｎ’−
シアノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル）−４−フルオロベンザミジン１
４５ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３０
（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），５．
２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８−７．０（２Ｈ），７．１
−７．２（２Ｈ），７．４−７．５（２Ｈ），７．６−
７．７（１Ｈ）．
【００５８】実施例１７ 実施例９と同様にしてメチル Ｎ−シアノ−３−ピリジ
ンカルボキシミデート２９１ｍｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール２８４
ｍｇを反応せしめ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：エタノール＝９：１）によって精製すれ
ば、実施例３記載化合物の左旋性光学活性体である
（−）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピ
リジンカルボキサミジン３９３ｍｇを得る。 ［α］Ｄ ２５＝−１６６．９°（ｃ＝１．０２；メタノ
ール）
ンカルボキシミデート２９１ｍｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール２８４
ｍｇを反応せしめ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：エタノール＝９：１）によって精製すれ
ば、実施例３記載化合物の左旋性光学活性体である
（−）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピ
リジンカルボキサミジン３９３ｍｇを得る。 ［α］Ｄ ２５＝−１６６．９°（ｃ＝１．０２；メタノ
ール）
【００５９】実施例１８ エチル ４−ニトロベンズイミデート塩酸塩から実施例
１１−ｉ）と同様にして得られるエチル Ｎ−アセチル
−４−ニトロベンズイミデート９９５ｍｇ及びトランス
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール３９
９ｍｇにアルゴン雰囲気下、乾燥エタノール０．４ｍｌ
を加える。室温で１７時間攪拌した後に１０ｍｌのエタ
ノールを加え、さらに１．５時間攪拌する。不溶物を濾
取し、これをエタノール−塩化メチレンより２度結晶化
せしめ、Ｎ’−アセチル−Ｎ−（トランス−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−４−ニトロ
ベンザミジン２３７ｍｇを得る。 融点；２２８．８〜２２８．７℃（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／８０℃／ｐｐｍ）δ
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．０
８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｂ
ｒ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．
４４（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ）．
１１−ｉ）と同様にして得られるエチル Ｎ−アセチル
−４−ニトロベンズイミデート９９５ｍｇ及びトランス
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール３９
９ｍｇにアルゴン雰囲気下、乾燥エタノール０．４ｍｌ
を加える。室温で１７時間攪拌した後に１０ｍｌのエタ
ノールを加え、さらに１．５時間攪拌する。不溶物を濾
取し、これをエタノール−塩化メチレンより２度結晶化
せしめ、Ｎ’−アセチル−Ｎ−（トランス−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−４−ニトロ
ベンザミジン２３７ｍｇを得る。 融点；２２８．８〜２２８．７℃（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／８０℃／ｐｐｍ）δ
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．０
８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｂ
ｒ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．
４４（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ）．
【００６０】実施例１９ ｉ） エチル ４−ニトロベンズイミデート塩酸塩２．
０４ｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶かし、氷冷下にピリ
ジン１．８ｍｌを加える。同温にてクロロギ酸エチル
１．３ｍｌを滴下し、室温で４時間攪拌する。途中析出
する塩のために攪拌が困難となるので１０ｍｌの塩化メ
チレンを加える。反応液に塩化メチレンを加え、稀クエ
ン酸水及び食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：ヘキサン＝４：１）に付し、エチル
Ｎ−エトキシカルボニル−４−ニトロベンズイミデー
ト１．９４ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．２２
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ）．
０４ｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶かし、氷冷下にピリ
ジン１．８ｍｌを加える。同温にてクロロギ酸エチル
１．３ｍｌを滴下し、室温で４時間攪拌する。途中析出
する塩のために攪拌が困難となるので１０ｍｌの塩化メ
チレンを加える。反応液に塩化メチレンを加え、稀クエ
ン酸水及び食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：ヘキサン＝４：１）に付し、エチル
Ｎ−エトキシカルボニル−４−ニトロベンズイミデー
ト１．９４ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．２２
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ）．
【００６１】ｉｉ） エタノール１ｍｌ中のエチル Ｎ
−エトキシカルボニル−４−ニトロベンズイミデート１
５１ｍｇにトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール１２８ｍｇを加え、室温で６日間攪拌す
る。さらに５０℃にて２４時間、７０℃にて２４時間攪
拌した後に溶媒を留去する。残渣にクロロホルムを加
え、稀クエン酸水、重曹水、続いて食塩水で洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
３：７）に付し、さらに酢酸エチル−ヘキサン続いて酢
酸エチル−エーテルから結晶化せしめ、Ｎ−（トランス
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）
−Ｎ’−エトキシカルボニル−４−ニトロベンザミジン
１１３ｍｇを得る。 融点；１３９．０〜１４１．４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６／ｐｐｍ）δ １．０１
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），
１．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．
８６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，１
Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．７（２
Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３
３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
−エトキシカルボニル−４−ニトロベンズイミデート１
５１ｍｇにトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール１２８ｍｇを加え、室温で６日間攪拌す
る。さらに５０℃にて２４時間、７０℃にて２４時間攪
拌した後に溶媒を留去する。残渣にクロロホルムを加
え、稀クエン酸水、重曹水、続いて食塩水で洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
３：７）に付し、さらに酢酸エチル−ヘキサン続いて酢
酸エチル−エーテルから結晶化せしめ、Ｎ−（トランス
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）
−Ｎ’−エトキシカルボニル−４−ニトロベンザミジン
１１３ｍｇを得る。 融点；１３９．０〜１４１．４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一ｄ６／ｐｐｍ）δ １．０１
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），
１．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．
８６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，１
Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．７（２
Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３
３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【００６２】実施例２０ ｉ） ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７（１９９
０）に記載される方法に準じて製造される４−（アセト
アミド）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．０３ｇを乾燥ピリ
ジン１６ｍｌに溶解する。攪拌下に五硫化二燐５．７１
ｇを加え８０℃にて１．５時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮後、重曹水を加え、酢酸エチルにて３回抽出する。
抽出液を０．５Ｎ塩酸水、食塩水、重曹水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去すれば、６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミド）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン１．７６ｇが得られる。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３８
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４
５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．６６（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．５
（２Ｈ），７．５４（１Ｈ）
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，２６６７（１９９
０）に記載される方法に準じて製造される４−（アセト
アミド）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．０３ｇを乾燥ピリ
ジン１６ｍｌに溶解する。攪拌下に五硫化二燐５．７１
ｇを加え８０℃にて１．５時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮後、重曹水を加え、酢酸エチルにて３回抽出する。
抽出液を０．５Ｎ塩酸水、食塩水、重曹水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去すれば、６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミド）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン１．７６ｇが得られる。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３８
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４
５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．６６（ｓ，３Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），６．８
７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．５
（２Ｈ），７．５４（１Ｈ）
【００６３】ｉｉ） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミド）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン１．５２ｇを乾燥ＤＭＦ１６ｍｌに溶
解せし、攪拌下に６０％水素化ナトリウム２７０ｍｇを
加える。水素の発生が止んだ後、ヨウ化メチル０．４２
ｍｌを加え、室温にて１．５時間攪拌する。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩水で洗浄、芒硝で
乾燥する。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン；１：４）に付
し、メチル Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）チオアセトイミデート０．９９ｇを異性体混合物と
して得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３７
１．３９（ｓ，ｓ，３Ｈ），１．４６ １．４８（ｓ，
ｓ，３Ｈ），１．７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２１
２．２９ ２．４２ ２．５６（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６
Ｈ），４．７４ ４．８５（ｄｄ，ｄｄ，１Ｈ），６．
８２ ６．８４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．２６７．３８
（１Ｈ），７．４（１Ｈ）．
２，２−ジメチル−４−（チオアセトアミド）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン１．５２ｇを乾燥ＤＭＦ１６ｍｌに溶
解せし、攪拌下に６０％水素化ナトリウム２７０ｍｇを
加える。水素の発生が止んだ後、ヨウ化メチル０．４２
ｍｌを加え、室温にて１．５時間攪拌する。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩水で洗浄、芒硝で
乾燥する。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン；１：４）に付
し、メチル Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）チオアセトイミデート０．９９ｇを異性体混合物と
して得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３７
１．３９（ｓ，ｓ，３Ｈ），１．４６ １．４８（ｓ，
ｓ，３Ｈ），１．７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．２１
２．２９ ２．４２ ２．５６（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６
Ｈ），４．７４ ４．８５（ｄｄ，ｄｄ，１Ｈ），６．
８２ ６．８４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．２６７．３８
（１Ｈ），７．４（１Ｈ）．
【００６４】ｉｉｉ） メチル Ｎ−（６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）チオアセトイミデート５４３ｍｇ
をピリジン５ｍｌに溶解せしめ、ヒドロキシルアミン塩
酸塩２８０ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌する。ピリ
ジンを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）
に付し、Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン４４０ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３５
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０
２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１
３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．４（１
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５（１Ｈ），７．７０（１Ｈ）．
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）チオアセトイミデート５４３ｍｇ
をピリジン５ｍｌに溶解せしめ、ヒドロキシルアミン塩
酸塩２８０ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌する。ピリ
ジンを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）
に付し、Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン４４０ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．３５
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０
２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１
３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．４（１
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
５（１Ｈ），７．７０（１Ｈ）．
【００６５】実施例２１ ｉ） 塩化メチレン４０ｍｌにエチル アセトイミデー
ト塩酸塩４．０４ｇ及びトリエチルアミン１２ｍｌを加
え、攪拌下にクロロギ酸エチル４ｍｌ（塩化メチレン１
０ｍｌ溶液）を滴下する。２日間攪拌した後に反応液に
水を加え、塩化メチレンで２回抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すれば、エチル Ｎ−エトキシカルボニルアセトイミ
デート２．５７ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．２９
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）．
ト塩酸塩４．０４ｇ及びトリエチルアミン１２ｍｌを加
え、攪拌下にクロロギ酸エチル４ｍｌ（塩化メチレン１
０ｍｌ溶液）を滴下する。２日間攪拌した後に反応液に
水を加え、塩化メチレンで２回抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すれば、エチル Ｎ−エトキシカルボニルアセトイミ
デート２．５７ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．２９
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）．
【００６６】ｉｉ） エチル Ｎ−エトキシカルボニル
アセトイミデート３５０ｍｇ及びトランス−４−アミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４００ｍｇに乾燥
エタノール０．４ｍｌを加え、室温にて攪拌する。４日
後にさらにイミデート３４９ｍｇを加え、２日間攪拌し
た後に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
１）に付し、エーテルより結晶化せしめ、Ｎ−（トラン
ス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）−Ｎ’−エトキシカルボニルアセトアミジン１０１
ｍｇを得る。 融点；１５２°＜（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．８１
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
１．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．６
０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
５．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（１Ｈ），６．９４
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（１Ｈ），
７．６２（１Ｈ），９．３１（１Ｈ）．
アセトイミデート３５０ｍｇ及びトランス−４−アミノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４００ｍｇに乾燥
エタノール０．４ｍｌを加え、室温にて攪拌する。４日
後にさらにイミデート３４９ｍｇを加え、２日間攪拌し
た後に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
１）に付し、エーテルより結晶化せしめ、Ｎ−（トラン
ス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）−Ｎ’−エトキシカルボニルアセトアミジン１０１
ｍｇを得る。 融点；１５２°＜（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．８１
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
１．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．６
０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
５．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（１Ｈ），６．９４
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（１Ｈ），
７．６２（１Ｈ），９．３１（１Ｈ）．
【００６７】実施例２２ 実施例１６と同様にしてメチル Ｎ−シアノ−４−フル
オロベンズイミデート５０２ｍｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール６２５
ｍｇを反応せしめ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製す
れば実施例１６記載化合物の左旋性光学活性体である
（−）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−４−フ
ルオロベンザミジン９２８ｍｇを得る。 ［α］Ｄ ２５＝−１４９．１°（ｃ＝１．０２；メタノ
ール）
オロベンズイミデート５０２ｍｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール６２５
ｍｇを反応せしめ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製す
れば実施例１６記載化合物の左旋性光学活性体である
（−）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−４−フ
ルオロベンザミジン９２８ｍｇを得る。 ［α］Ｄ ２５＝−１４９．１°（ｃ＝１．０２；メタノ
ール）
【００６８】実施例２３ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８Ａ）に記
載される方法に準じて製造されるエチル Ｎ−シアノ−
４−ニトロベンズイミデート４１５ｍｇ及びトランス−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール３４５
ｍｇをエタノール２ｍｌに加え、９日間攪拌する。溶媒
を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９７：３）に付し、さら
に酢酸エチル−エーテルより結晶化せしめ、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−４−ニトロベンザミジン３００ｍ
ｇを得る。 融点；１７１〜１７３℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２４
（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
９．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
載される方法に準じて製造されるエチル Ｎ−シアノ−
４−ニトロベンズイミデート４１５ｍｇ及びトランス−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール３４５
ｍｇをエタノール２ｍｌに加え、９日間攪拌する。溶媒
を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９７：３）に付し、さら
に酢酸エチル−エーテルより結晶化せしめ、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−４−ニトロベンザミジン３００ｍ
ｇを得る。 融点；１７１〜１７３℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２４
（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
９．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００６９】実施例２４ エチル Ｎ−シアノ−４−ニトロベンズイミデート５０
８ｍｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール５０８ｍｇをエタノール３ｍｌに
加え、４日間攪拌する。さらに１０１ｍｇのイミデート
を加え、７日間攪拌した後に溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝９７：３）に付し、酢酸エチル−エーテルより結晶化
せしめ、実施例２３記載化合物の左旋性異性体である
（−）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−４−ニ
トロベンザミジン３０７ｍｇを得る。 融点；１５６〜１５８℃ ［α］Ｄ ２５＝−１３８．４°（ｃ＝１．０２；メタノ
ール） さらに母液にエーテルを加えると上記化合物４０９ｍｇ
を回収する。
８ｍｇ及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール５０８ｍｇをエタノール３ｍｌに
加え、４日間攪拌する。さらに１０１ｍｇのイミデート
を加え、７日間攪拌した後に溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝９７：３）に付し、酢酸エチル−エーテルより結晶化
せしめ、実施例２３記載化合物の左旋性異性体である
（−）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−４−ニ
トロベンザミジン３０７ｍｇを得る。 融点；１５６〜１５８℃ ［α］Ｄ ２５＝−１３８．４°（ｃ＝１．０２；メタノ
ール） さらに母液にエーテルを加えると上記化合物４０９ｍｇ
を回収する。
【００７０】実施例２５ エチル ４−フルオロベンズイミデート塩酸塩から実施
例１１−ｉ）と同様にして得られるエチル Ｎ−アセチ
ル−４−フルオロベンズイミデート７３０ｍｇ及びトラ
ンス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル６１１ｍｇに塩化メチレン１ｍｌを加え、さらに反応
物が完全に溶解するまでエタノールを加える。室温で２
１時間攪拌した後に析出する固体を濾取し、これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝６：４）にて精製する。得られた白色粉末をエタノ
ールで洗浄し、Ｎ’−アセチル−Ｎ−（トランス−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−４−
フルオロベンザミジン２８２ｍｇを得る。 融点１９８℃＜（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３６
（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
１（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２３
（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６
（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８７（２Ｈ）．
例１１−ｉ）と同様にして得られるエチル Ｎ−アセチ
ル−４−フルオロベンズイミデート７３０ｍｇ及びトラ
ンス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル６１１ｍｇに塩化メチレン１ｍｌを加え、さらに反応
物が完全に溶解するまでエタノールを加える。室温で２
１時間攪拌した後に析出する固体を濾取し、これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝６：４）にて精製する。得られた白色粉末をエタノ
ールで洗浄し、Ｎ’−アセチル−Ｎ−（トランス−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−４−
フルオロベンザミジン２８２ｍｇを得る。 融点１９８℃＜（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３６
（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
１（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２３
（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６
（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８７（２Ｈ）．
【００７１】実施例２６ エチル ４−フルオロベンズイミデート塩酸塩から実施
例１３−ｉ）と同様にして得られるエチル Ｎ−エトキ
シカルボニル−４−フルオロベンズイミデート６７９ｍ
ｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール５４９ｍｇに塩化メチレン２ｍｌを加え、さ
らに反応物が完全に溶解するまでエタノールを加え、室
温で４日間攪拌する。さらにエタノール２ｍｌを加え５
０℃で１日間攪拌した後に溶媒を減圧留去し、得られた
粉末をメタノール、水で順次洗浄し、Ｎ−（トランス−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
Ｎ’−エトキシカルボニル−４−フルオロベンザミジン
２７０ｍｇを得る。 融点２１５℃＜（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．０１
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，１
Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０
８（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５−７．７
（４Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）．
例１３−ｉ）と同様にして得られるエチル Ｎ−エトキ
シカルボニル−４−フルオロベンズイミデート６７９ｍ
ｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール５４９ｍｇに塩化メチレン２ｍｌを加え、さ
らに反応物が完全に溶解するまでエタノールを加え、室
温で４日間攪拌する。さらにエタノール２ｍｌを加え５
０℃で１日間攪拌した後に溶媒を減圧留去し、得られた
粉末をメタノール、水で順次洗浄し、Ｎ−（トランス−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
Ｎ’−エトキシカルボニル−４−フルオロベンザミジン
２７０ｍｇを得る。 融点２１５℃＜（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．０１
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，１
Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０
８（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．５−７．７
（４Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）．
【００７２】実施例２７ 実施例９と同様にしてメチル Ｎ−シアノ−３−ピリジ
ンカルボキシイミデート３０６ｍｇ及び（３Ｒ，４Ｓ）
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４１
２ｍｇを反応せしめ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン：エタノール＝９３：７）によって精製
すれば、実施例３記載化合物の右旋性光学活性体である
（＋）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピ
リジンカルボキサミジン４６２ｍｇを得る。 ［α］Ｄ ２５＝＋１７２．４°（ｃ＝０．９８５：メタ
ノール）
ンカルボキシイミデート３０６ｍｇ及び（３Ｒ，４Ｓ）
−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４１
２ｍｇを反応せしめ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン：エタノール＝９３：７）によって精製
すれば、実施例３記載化合物の右旋性光学活性体である
（＋）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピ
リジンカルボキサミジン４６２ｍｇを得る。 ［α］Ｄ ２５＝＋１７２．４°（ｃ＝０．９８５：メタ
ノール）
【００７３】実施例２８ 実施例３で得られたＮ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン５０３ｍｇをピリジン３ｍ
ｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸０．４５ｍｌを適下し３
０分攪拌する。さらに室温で６時間攪拌した後に溶媒を
減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン
酸、重曹水、食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去すれば、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ト
ランス−３−アセトキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−３−ピリジンカルボキサミジン６６０ｍｇを得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４１
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，
Ｊ＝９７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（１Ｈ），６．９４
（ｄ，１Ｈ），７．４−７．６（３Ｈ），７．９０
（ｄ，１Ｈ），８．１２（１Ｈ），８．６２（１Ｈ），
８．７７（１Ｈ）．
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン５０３ｍｇをピリジン３ｍ
ｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸０．４５ｍｌを適下し３
０分攪拌する。さらに室温で６時間攪拌した後に溶媒を
減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン
酸、重曹水、食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去すれば、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ト
ランス−３−アセトキシ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−３−ピリジンカルボキサミジン６６０ｍｇを得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４１
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，
Ｊ＝９７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（１Ｈ），６．９４
（ｄ，１Ｈ），７．４−７．６（３Ｈ），７．９０
（ｄ，１Ｈ），８．１２（１Ｈ），８．６２（１Ｈ），
８．７７（１Ｈ）．
【００７４】実施例２９ メチル Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
ト１７２ｍｇ及びヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０４１
２５３１Ａ）に記載されるトランス−４−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール２０９ｍｇをメタノー
ル０．５ｍｌに溶解させ室温にて攪拌する。１日後に９
２ｍｇ、４日後に１１７ｍｇのメチル Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデートを追加し、合計７日間
攪拌した後に溶媒を留去する。得られた残渣に酢酸エチ
ルを加え、１０％クエン酸、食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）にて精製し、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フルオロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミジン２６１ｍ
ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．１７
（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４
（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．００−７．１５
（２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，
１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１
Ｈ），９．７０（ｄ，１Ｈ）．
ト１７２ｍｇ及びヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０４１
２５３１Ａ）に記載されるトランス−４−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール２０９ｍｇをメタノー
ル０．５ｍｌに溶解させ室温にて攪拌する。１日後に９
２ｍｇ、４日後に１１７ｍｇのメチル Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデートを追加し、合計７日間
攪拌した後に溶媒を留去する。得られた残渣に酢酸エチ
ルを加え、１０％クエン酸、食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）にて精製し、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フルオロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミジン２６１ｍ
ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．１７
（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４
（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．００−７．１５
（２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，
１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１
Ｈ），９．７０（ｄ，１Ｈ）．
【００７５】実施例３０ メチル Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
ト３５５ｍｇ及びジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，３０２
３（１９９０）に記載される方法に準じて調製したトラ
ンス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−エチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
２３４ｍｇをメタノール０．６ｍｌに溶解させ室温にて
攪拌する。２日後にメチル Ｎ−シアノ−３−ピリジン
カルボキシイミデート１４９ｍｇを追加し、さらに５日
間攪拌する。６０℃にてさらに１日間攪拌した後に沈澱
物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣に酢酸エチルを加
え、１０％クエン酸水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９：１）に付し、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ト
ランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−エ
チル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−３−ピリジンカルボキサミジン１５３ｍｇを得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．１３
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．５（２Ｈ），３．６
９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
１５（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．
６４（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．８０
（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｄ，
１Ｈ）．
ト３５５ｍｇ及びジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，３０２
３（１９９０）に記載される方法に準じて調製したトラ
ンス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−エチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
２３４ｍｇをメタノール０．６ｍｌに溶解させ室温にて
攪拌する。２日後にメチル Ｎ−シアノ−３−ピリジン
カルボキシイミデート１４９ｍｇを追加し、さらに５日
間攪拌する。６０℃にてさらに１日間攪拌した後に沈澱
物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣に酢酸エチルを加
え、１０％クエン酸水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９：１）に付し、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ト
ランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−エ
チル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−３−ピリジンカルボキサミジン１５３ｍｇを得
る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．１３
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．５（２Ｈ），３．６
９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
１５（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．００（２Ｈ），７．
６４（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．８０
（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｄ，
１Ｈ）．
【００７６】実施例３１ トランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール５．３５ｇをジオキサン５０ｍｌ−水１０ｍｌに溶
解させ、氷冷下にジ−ｔ−ブチルジカルボナート６．１
６ｇを加え、室温にて３．５時間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。得られた結晶８．７８ｇをアセトニトリル８０
ｍｌ、クロロホルム２０ｍｌに溶解させ、常法によって
調製したアセチルナイトレート８ｍｌを−３０℃にて滴
下する。−５℃にて３時間攪拌した後にさらにアセチル
ナイトレート３ｍｌを滴下し、氷冷下に攪拌する。２時
間後に反応液を氷−重曹水に加え、生成物をクロロホル
ムにて抽出し、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）によって精製する。得ら
れた結晶のうち１ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、
氷冷下に５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン５ｍｌ
を加え、室温にて１時間攪拌する。反応液を重曹水に加
え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると結晶として
得られるトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ニトロオキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピランのうち２１９ｍｇ及びメチル Ｎ−
シアノ−２−ピリジンカルボキシイミデート１２６ｍｇ
をメタノール０．５ｍｌに溶解し、７０℃にて１０時間
攪拌する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
３）、ひき続き薄層クロマトグラフィーにて精製し、
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ニトロオキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボ
キサミジン１２１ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４３
（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｄ，
１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１
Ｈ），７．５−７．７（３Ｈ），８．０１（ｄｔ，１
Ｈ），８．６−８．７（２Ｈ），８．８８（ｂｒ，１
Ｈ）．
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール５．３５ｇをジオキサン５０ｍｌ−水１０ｍｌに溶
解させ、氷冷下にジ−ｔ−ブチルジカルボナート６．１
６ｇを加え、室温にて３．５時間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。得られた結晶８．７８ｇをアセトニトリル８０
ｍｌ、クロロホルム２０ｍｌに溶解させ、常法によって
調製したアセチルナイトレート８ｍｌを−３０℃にて滴
下する。−５℃にて３時間攪拌した後にさらにアセチル
ナイトレート３ｍｌを滴下し、氷冷下に攪拌する。２時
間後に反応液を氷−重曹水に加え、生成物をクロロホル
ムにて抽出し、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）によって精製する。得ら
れた結晶のうち１ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、
氷冷下に５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン５ｍｌ
を加え、室温にて１時間攪拌する。反応液を重曹水に加
え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると結晶として
得られるトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ニトロオキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピランのうち２１９ｍｇ及びメチル Ｎ−
シアノ−２−ピリジンカルボキシイミデート１２６ｍｇ
をメタノール０．５ｍｌに溶解し、７０℃にて１０時間
攪拌する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
３）、ひき続き薄層クロマトグラフィーにて精製し、
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ニトロオキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボ
キサミジン１２１ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．４３
（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｄ，
１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１
Ｈ），７．５−７．７（３Ｈ），８．０１（ｄｔ，１
Ｈ），８．６−８．７（２Ｈ），８．８８（ｂｒ，１
Ｈ）．
【００７７】実施例３２ 特開平１−１５１５７１号公報に記載されるトランス−
４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール２９９ｍｇ及びメチル Ｎ−シアノ−３−
ピリジンカルボキシイミデート２２０ｍｇをエタノール
０．６ｍｌに加え、１８時間攪拌する。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９：１）に付し、さらに
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ
−Ｎ−［トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピリジンカ
ルボキサミジン１８１ｍｇを得る。 融点１８０．０−１８１．４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．２９
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１
Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１
Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，１
Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ）．
４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール２９９ｍｇ及びメチル Ｎ−シアノ−３−
ピリジンカルボキシイミデート２２０ｍｇをエタノール
０．６ｍｌに加え、１８時間攪拌する。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９：１）に付し、さらに
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ
−Ｎ−［トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−３−ピリジンカ
ルボキサミジン１８１ｍｇを得る。 融点１８０．０−１８１．４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．２９
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１
Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１
Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，１
Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ）．
【００７８】実施例３３ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０４１２５３１Ａ）に記
載されるトランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール３０１ｍｇ及びメチル Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート２５４ｍｇをメタノー
ル０．６ｍｌに溶解し、室温にて攪拌する。２３時間後
にメタノール０．６ｍｌを加え、さらに１５時間攪拌す
る。反応液に少量のメタノールを加え、析出物を加熱溶
解させた後、室温に冷却し、析出する結晶を濾取する
と、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカル
ボキサミジン２３３ｍｇを得る。 融点２１５．７−２１７．７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２８
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（１Ｈ），６．１６
（１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），
８．０５−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．８３（ｍ，１
Ｈ），９．９１（１Ｈ），９．７７（ｄ，１Ｈ）．
載されるトランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール３０１ｍｇ及びメチル Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート２５４ｍｇをメタノー
ル０．６ｍｌに溶解し、室温にて攪拌する。２３時間後
にメタノール０．６ｍｌを加え、さらに１５時間攪拌す
る。反応液に少量のメタノールを加え、析出物を加熱溶
解させた後、室温に冷却し、析出する結晶を濾取する
と、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカル
ボキサミジン２３３ｍｇを得る。 融点２１５．７−２１７．７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２８
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（１Ｈ），６．１６
（１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），
８．０５−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．８３（ｍ，１
Ｈ），９．９１（１Ｈ），９．７７（ｄ，１Ｈ）．
【００７９】実施例３４ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８Ａ）に記
載される方法に準じて調製されるエチル Ｎ−シアノ−
２−クロロ−３−ピリジンカルボキシイミデート１４５
ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール１２１ｍｇをエタノール０．１ｍｌに加
え、９９時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
９：１）、ひき続き薄層クロマトグラフィーにて精製
し、さらに塩化メチレンより結晶化せしめ、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キサミジン５０ｍｇを得る。 融点１５２．２−１５４．２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３２
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７６（１Ｈ），
８．０８（１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ）．
載される方法に準じて調製されるエチル Ｎ−シアノ−
２−クロロ−３−ピリジンカルボキシイミデート１４５
ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール１２１ｍｇをエタノール０．１ｍｌに加
え、９９時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
９：１）、ひき続き薄層クロマトグラフィーにて精製
し、さらに塩化メチレンより結晶化せしめ、Ｎ’−シア
ノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボ
キサミジン５０ｍｇを得る。 融点１５２．２−１５４．２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３２
（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７６（１Ｈ），
８．０８（１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ）．
【００８０】実施例３５ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８Ａ）に記
載される方法に準じて調製されるチル Ｎ−シアノ−２
−チオフェンカルボキシイミデート４０１ｍｇ及びトラ
ンス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル３５２ｍｇをメタノール０．４ｍｌに加え、２７時間
攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、
飽和食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して得られる残渣を加熱メタノールに溶解
し、冷却後に結晶を濾取する。得られた結晶をエタノー
ルより再結晶せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
２−チオフェンカルボキサミジン１３０ｍｇを得る。 融点１５９．３−１６３．０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３０
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，
Ｊ＝９６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．２７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８６
（１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）．
載される方法に準じて調製されるチル Ｎ−シアノ−２
−チオフェンカルボキシイミデート４０１ｍｇ及びトラ
ンス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル３５２ｍｇをメタノール０．４ｍｌに加え、２７時間
攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、
飽和食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して得られる残渣を加熱メタノールに溶解
し、冷却後に結晶を濾取する。得られた結晶をエタノー
ルより再結晶せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
２−チオフェンカルボキサミジン１３０ｍｇを得る。 融点１５９．３−１６３．０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３０
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，
Ｊ＝９６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．２７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８６
（１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）．
【００８１】実施例３６ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０３８８５２８Ａ）に記
載される方法に準じて調製されるエチル Ｎ−シアノ−
４−（トリフルオロメチル）ベンズイシミデート４９１
ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール３５１ｍｇにエタノール０．８ｍｌを加
え、室温にて攪拌する。３６時間後にエチル Ｎ−シア
ノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミデート１９
２ｍｇを加え、さらに１７時間攪拌する。反応液を濃縮
し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液
を食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）に付し、
ジオキサンより結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ト
ランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンザミジン２１
０ｍｇを得る。 融点２４６−２４７．０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３２
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．９２
（ｍ，３Ｈ）．
載される方法に準じて調製されるエチル Ｎ−シアノ−
４−（トリフルオロメチル）ベンズイシミデート４９１
ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール３５１ｍｇにエタノール０．８ｍｌを加
え、室温にて攪拌する。３６時間後にエチル Ｎ−シア
ノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミデート１９
２ｍｇを加え、さらに１７時間攪拌する。反応液を濃縮
し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液
を食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）に付し、
ジオキサンより結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（ト
ランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンザミジン２１
０ｍｇを得る。 融点２４６−２４７．０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．３２
（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．９２
（ｍ，３Ｈ）．
【００８２】実施例３７ エチル Ｎ−シアノ−２−フルオロベンズイミデート４
０２ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール３５０ｍｇをエタノール０．４ｍｌに
加え、室温にて攪拌する。２４時間後にイミデート２０
４ｍｇ及びエタノール０．６ｍｌを追加し、室温にて５
時間攪拌した後に、５０℃に加熱して３時間攪拌する。
溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩
水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、エタノールより結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル）−２−フルオロベンザミジン２９２．５ｍｇ
を得る。 融点１２８．５−１２８．７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２４
（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，
１Ｈ），５．１５（１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５−
７．８５（ｍ，４Ｈ），９．７３（１Ｈ）．
０２ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール３５０ｍｇをエタノール０．４ｍｌに
加え、室温にて攪拌する。２４時間後にイミデート２０
４ｍｇ及びエタノール０．６ｍｌを追加し、室温にて５
時間攪拌した後に、５０℃に加熱して３時間攪拌する。
溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩
水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、エタノールより結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−
（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル）−２−フルオロベンザミジン２９２．５ｍｇ
を得る。 融点１２８．５−１２８．７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２４
（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，
１Ｈ），５．１５（１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５５−
７．８５（ｍ，４Ｈ），９．７３（１Ｈ）．
【００８３】実施例３８ エチル Ｎ−シアノ−３−フルオロベンズイミデート３
９７ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール３５０ｍｇをエタノール０．４ｍｌに
加え、室温にて攪拌する。２４時間後に上記イミデート
２０４ｍｇ及びエタノール０．２ｍｌを加え、さらに２
５時間攪拌する。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチル
にて抽出後、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
に付し、さらにエタノールより結晶化せしめ、Ｎ’−シ
アノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−３−フルオロベンザミジン１／
２エタノール付加物３０５．５ｍｇを得る。 融点１６１−１６２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２３
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，
１Ｈ），５．１６（１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−
７．８５（ｍ，５Ｈ），９．５１（１Ｈ）．
９７ｍｇ及びトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール３５０ｍｇをエタノール０．４ｍｌに
加え、室温にて攪拌する。２４時間後に上記イミデート
２０４ｍｇ及びエタノール０．２ｍｌを加え、さらに２
５時間攪拌する。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチル
にて抽出後、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
に付し、さらにエタノールより結晶化せしめ、Ｎ’−シ
アノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−３−フルオロベンザミジン１／
２エタノール付加物３０５．５ｍｇを得る。 融点１６１−１６２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．２３
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，
１Ｈ），５．１６（１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−
７．８５（ｍ，５Ｈ），９．５１（１Ｈ）．
【００８４】実施例３９ ヨーロッパ公開特許公報（ＥＰ０４１２５３１Ａ）に記
載されるトランス−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール３０１ｍｇおよびメチル Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート２２０ｍｇをメタノー
ル０．６ｍｌに加え、室温にて攪拌する。３日後にイミ
デート１０４ｍｇ、メタノール０．３ｍｌを加え、さら
に１日攪拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：
５）に付し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化せしめ、
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキ
サミジン８２ｍｇを得る。 融点２１９−２２０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．２８
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．３１（１Ｈ），７．３６（１Ｈ），７．６５（１
Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．７８（１Ｈ），８．８９
（１Ｈ）．
載されるトランス−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール３０１ｍｇおよびメチル Ｎ−シアノ−３
−ピリジンカルボキシイミデート２２０ｍｇをメタノー
ル０．６ｍｌに加え、室温にて攪拌する。３日後にイミ
デート１０４ｍｇ、メタノール０．３ｍｌを加え、さら
に１日攪拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：
５）に付し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化せしめ、
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキ
サミジン８２ｍｇを得る。 融点２１９−２２０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ １．２８
（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．３１（１Ｈ），７．３６（１Ｈ），７．６５（１
Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．７８（１Ｈ），８．８９
（１Ｈ）．
【００８５】実施例４０ エチル Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
ト７５９ｍｇ及びトランス−４−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール５９１ｍｇをエタノール１．２
ｍｌに加え、３７時間攪拌する。反応液を濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝９５：５）に付し、メタノールより結晶化せし
め、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカ
ルボキサミジン４４２．７ｍｇを得る。 融点１１９．９−１２２．４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．２７
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，
３Ｈ），３．７３（１Ｈ），４．４０（ｂｒ，１Ｈ），
５．３１（１Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．７３（１
Ｈ），６．７６（１Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．６３
（１Ｈ），８．０２（１Ｈ），８．５２（１Ｈ），８．
６６（１Ｈ）．
ト７５９ｍｇ及びトランス−４−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール５９１ｍｇをエタノール１．２
ｍｌに加え、３７時間攪拌する。反応液を濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝９５：５）に付し、メタノールより結晶化せし
め、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカ
ルボキサミジン４４２．７ｍｇを得る。 融点１１９．９−１２２．４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．２７
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，
３Ｈ），３．７３（１Ｈ），４．４０（ｂｒ，１Ｈ），
５．３１（１Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．７３（１
Ｈ），６．７６（１Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．６３
（１Ｈ），８．０２（１Ｈ），８．５２（１Ｈ），８．
６６（１Ｈ）．
【００８６】実施例４１ 実施例３で得られたＮ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン３６４ｍｇ及び７０％ｍ−
クロロ過安息香酸５１７ｍｇを塩化メチレン２０ｍｌ−
メタノール４ｍｌの混合溶媒に溶かし、室温にて２０時
間攪拌する。溶媒を留去して得られる固体にエーテルを
加え、粉砕攪拌する。不溶の固体を濾取し、エタノール
より結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン １−オキシド１９１ｍｇ
を得る。 融点２００℃以上（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ
１．３３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），３．７
５（ｓ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，
Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９１
Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（２Ｈ），７．６４
（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），８．３８（１Ｈ），８．
５１（１Ｈ）．
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン３６４ｍｇ及び７０％ｍ−
クロロ過安息香酸５１７ｍｇを塩化メチレン２０ｍｌ−
メタノール４ｍｌの混合溶媒に溶かし、室温にて２０時
間攪拌する。溶媒を留去して得られる固体にエーテルを
加え、粉砕攪拌する。不溶の固体を濾取し、エタノール
より結晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン １−オキシド１９１ｍｇ
を得る。 融点２００℃以上（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ／ｐｐｍ）δ
１．３３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），３．７
５（ｓ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，
Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９１
Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（２Ｈ），７．６４
（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），８．３８（１Ｈ），８．
５１（１Ｈ）．
【００８７】実施例４２ 実施例２８で得られたＮ’−シアノ−Ｎ−（トランス−
３−アセトキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
３−ピリジンカルボキサミジン６５０ｍｇにベンゼン５
ｍｌ及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン１．２ｍｌを加え、還流下に２０時間攪拌す
る。溶媒を留去して得られる残渣に酢酸エチルを加え、
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去させ、薄層クロマトグラフィーにて精製し、Ｎ’−
シアノ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキ
サミジン８３ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．４９
（ｓ，６Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，
１Ｈ），７．６−７．７５（２Ｈ），７．８２（ｓ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），
９．０４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
３−アセトキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
３−ピリジンカルボキサミジン６５０ｍｇにベンゼン５
ｍｌ及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン１．２ｍｌを加え、還流下に２０時間攪拌す
る。溶媒を留去して得られる残渣に酢酸エチルを加え、
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去させ、薄層クロマトグラフィーにて精製し、Ｎ’−
シアノ−Ｎ−（６−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキ
サミジン８３ｍｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．４９
（ｓ，６Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，
１Ｈ），７．６−７．７５（２Ｈ），７．８２（ｓ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），
９．０４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【００８８】実施例４３ エチル Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイミデー
ト２．２６ｇ及び特開平２−１８４６８６号公報に記載
される方法に準じて製造されるｔ−４−アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−プロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−ｒ−３−オール２．０６ｇを
エタノール２．１ｍｌに加え、１６時間攪拌する。反応
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）によって異
性体を分離し、さらにメタノールより結晶化せしめ、
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
ｒ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−ｔ−４−イル）−３−ピリジンカ
ルボキサミジンの低極性異性体２２０．８ｍｇ（融点：
２４０℃分解）及び高極性異性体２４６．１ｍｇ（融点
２４２℃分解）を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ：低極性異性
体）δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．
２３（ｓ，３Ｈ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．
６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，１
Ｈ），５．２４（１Ｈ），６．０３（１Ｈ），６．９７
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０
（２Ｈ），７．８３（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），８．
８０（１Ｈ），８．９７（１Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）．１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ：高極性異性
体）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３
Ｈ），１．２５−１．８０（７Ｈ），３．７９（ｍ，１
Ｈ），５．２４（１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６３（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），８．２１（１
Ｈ），８．７９（１Ｈ），８．９５（１Ｈ），９．５９
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ト２．２６ｇ及び特開平２−１８４６８６号公報に記載
される方法に準じて製造されるｔ−４−アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−プロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−ｒ−３−オール２．０６ｇを
エタノール２．１ｍｌに加え、１６時間攪拌する。反応
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）によって異
性体を分離し、さらにメタノールより結晶化せしめ、
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
ｒ−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−ｔ−４−イル）−３−ピリジンカ
ルボキサミジンの低極性異性体２２０．８ｍｇ（融点：
２４０℃分解）及び高極性異性体２４６．１ｍｇ（融点
２４２℃分解）を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ：低極性異性
体）δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．
２３（ｓ，３Ｈ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．
６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，１
Ｈ），５．２４（１Ｈ），６．０３（１Ｈ），６．９７
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０
（２Ｈ），７．８３（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），８．
８０（１Ｈ），８．９７（１Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）．１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ：高極性異性
体）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３
Ｈ），１．２５−１．８０（７Ｈ），３．７９（ｍ，１
Ｈ），５．２４（１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６３（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），８．２１（１
Ｈ），８．７９（１Ｈ），８．９５（１Ｈ），９．５９
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８９】実施例４４ ｉ） ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，４９２（１９９
０）に記載される６−シアノ−３，４−エポキシ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン５．２ｇを２８％アンモニア水８０ｍｌ−エ
タノール９０ｍｌに溶解し、１４時間攪拌する。アンモ
ニア水２０ｍｌを追加し、さらに２３時間攪拌した後に
溶媒を留去し、トランス−４−アミノ６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール５．５ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．１０−
２．１０（ｍ，１０Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４
（１Ｈ），７．７３（１Ｈ）．
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３３，４９２（１９９
０）に記載される６−シアノ−３，４−エポキシ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン５．２ｇを２８％アンモニア水８０ｍｌ−エ
タノール９０ｍｌに溶解し、１４時間攪拌する。アンモ
ニア水２０ｍｌを追加し、さらに２３時間攪拌した後に
溶媒を留去し、トランス−４−アミノ６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール５．５ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）δ １．１０−
２．１０（ｍ，１０Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４
（１Ｈ），７．７３（１Ｈ）．
【００９０】ｉｉ）エチル Ｎ−シアノ−３−ピリジン
カルボキシイミデート３９２．５ｍｇ及びトランス−４
−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ペ
ンタメチレン−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４
５４．２ｍｇをエタノール２．２５ｍｌに溶かし、２３
時間攪拌する。溶媒を留去した後に上記イミデート２３
３．５ｍｇ及びエタノール０．９ｍｌを加え、さらに
６．５時間攪拌する。溶媒を留去し、メタノールより結
晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ペン
タメチレン−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン３８８．６ｍｇを得る。 融点：２１３．８−２１５．８℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．１０
−２．１０（ｍ，１０Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），
５．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，１
Ｈ），７．８８（１Ｈ），８．２１（１Ｈ），８．７９
（１Ｈ），８．９４（１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）．尚、上記実施例化合物の構造式を示す
と、下記表１、表２、表３及び表４のとおりである。
カルボキシイミデート３９２．５ｍｇ及びトランス−４
−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ペ
ンタメチレン−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４
５４．２ｍｇをエタノール２．２５ｍｌに溶かし、２３
時間攪拌する。溶媒を留去した後に上記イミデート２３
３．５ｍｇ及びエタノール０．９ｍｌを加え、さらに
６．５時間攪拌する。溶媒を留去し、メタノールより結
晶化せしめ、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ペン
タメチレン−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３
−ピリジンカルボキサミジン３８８．６ｍｇを得る。 融点：２１３．８−２１５．８℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）δ １．１０
−２．１０（ｍ，１０Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），
５．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，１
Ｈ），７．８８（１Ｈ），８．２１（１Ｈ），８．７９
（１Ｈ），８．９４（１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）．尚、上記実施例化合物の構造式を示す
と、下記表１、表２、表３及び表４のとおりである。
【００９１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００９２】以下に、本発明化合物の薬理評価結果を示
す。 血管弛緩作用 摘出血管標本の作製および実験方法は戸田らの方法（戸
田ら（Ｔｏｄａ ｅｔａｌ．）ジャーナル オブ カー
ディオバスキュラー ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），７，１１１８
（１９８５））に従って行った。標本は雄性ウィスター
系ラットの胸部大動脈を用い、約１ｃｍの内皮を剥離し
たラセン状条片を作製した。内皮の剥離は綿棒により研
磨することで行った。栄養液には９５％Ｏ２、５％ＣＯ
２で飽和した３７℃のクレブスハンスライト液を用い、
標本には１ｇの懸垂負荷をかけた後、張力変化を等尺性
トランスデューサーを介し、レクチグラフで測定した。
胸部大動脈をフェニレフリン（１０−６Ｍ）で収縮させ
た後、１０−８〜１０−５Ｍの検体を累積的に添加し、
その弛緩作用を定量した。検体の弛緩作用の効力はフェ
ニレフリン（１０−６Ｍ）で得られる収縮の５０％を阻
害するのに要する検体の濃度であるＩＣ５０として示し
た。対照化合物Ａにはレマカリム、対照化合物Ｂには
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）−ベンザミジンを用い
た。結果は、表５に示すとおりである。
す。 血管弛緩作用 摘出血管標本の作製および実験方法は戸田らの方法（戸
田ら（Ｔｏｄａ ｅｔａｌ．）ジャーナル オブ カー
ディオバスキュラー ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），７，１１１８
（１９８５））に従って行った。標本は雄性ウィスター
系ラットの胸部大動脈を用い、約１ｃｍの内皮を剥離し
たラセン状条片を作製した。内皮の剥離は綿棒により研
磨することで行った。栄養液には９５％Ｏ２、５％ＣＯ
２で飽和した３７℃のクレブスハンスライト液を用い、
標本には１ｇの懸垂負荷をかけた後、張力変化を等尺性
トランスデューサーを介し、レクチグラフで測定した。
胸部大動脈をフェニレフリン（１０−６Ｍ）で収縮させ
た後、１０−８〜１０−５Ｍの検体を累積的に添加し、
その弛緩作用を定量した。検体の弛緩作用の効力はフェ
ニレフリン（１０−６Ｍ）で得られる収縮の５０％を阻
害するのに要する検体の濃度であるＩＣ５０として示し
た。対照化合物Ａにはレマカリム、対照化合物Ｂには
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（トランス−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル）−ベンザミジンを用い
た。結果は、表５に示すとおりである。
【表５】
【００９３】イヌの冠血流量に対する作用 雌雄雑種成犬をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内投与）で麻酔後、人工呼吸下で、ヘパリン（５０
０Ｕ／ｋｇ）を静脈内投与した。その後、矢後の方法
（矢後長敬、日本薬理学会雑誌（Ｆｏｌｉａ ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．ｊａｐｏｎ．），５７，３８０（１９６
１））により左冠動脈を右大腿動脈血で灌流し、電磁血
流計により血液灌流量を測定した。被検薬物は冠動脈に
挿入したステンレス製カニューレ直前よりマイクロシリ
ンジを用いて冠動脈内に投与した。被検薬物による冠血
流量増加は各固体でのニフェジピン（１μｇ）冠動脈内
投与による反応を１００％とし、各固体間の反応性を標
準化し表示した。検体の作用強度および持続時間はニフ
ェジピン（１μｇ、冠動脈内投与）による反応の５０％
の冠血流量増加を示すのに要する検体の用量ＥＤ５０お
よびその用量での検体の効力を１００％とした場合の５
０％以上の効力を示す時間（分）で表した。結果は、表
６に示すとおりである。
静脈内投与）で麻酔後、人工呼吸下で、ヘパリン（５０
０Ｕ／ｋｇ）を静脈内投与した。その後、矢後の方法
（矢後長敬、日本薬理学会雑誌（Ｆｏｌｉａ ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．ｊａｐｏｎ．），５７，３８０（１９６
１））により左冠動脈を右大腿動脈血で灌流し、電磁血
流計により血液灌流量を測定した。被検薬物は冠動脈に
挿入したステンレス製カニューレ直前よりマイクロシリ
ンジを用いて冠動脈内に投与した。被検薬物による冠血
流量増加は各固体でのニフェジピン（１μｇ）冠動脈内
投与による反応を１００％とし、各固体間の反応性を標
準化し表示した。検体の作用強度および持続時間はニフ
ェジピン（１μｇ、冠動脈内投与）による反応の５０％
の冠血流量増加を示すのに要する検体の用量ＥＤ５０お
よびその用量での検体の効力を１００％とした場合の５
０％以上の効力を示す時間（分）で表した。結果は、表
６に示すとおりである。
【表６】
【００９４】非観血的血圧測定 自然発症高血圧ラット（雄性・１６週齢）を用いて、家
森らの方法（家森幸夫ら、ジャパン ハート ジャーナ
ル（Ｊａｐａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊ．），１５，２０９
（１９７４））により無麻酔ラットの尾動脈収縮期血圧
および心拍数を非観血式自動血圧計を用いて測定した。
血圧測定前にラットを予め３７℃の保温箱で約１０分間
加温した後、ラットホルダーにて固定して、３７℃にて
測定を行った。収縮期血圧および心拍数の測定は薬物投
与前および投与後２、４、６、８、１２および２４時間
に行った。使用薬物は０．５％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム懸濁液とし自然発症高血圧ラットに経口
投与した。降圧効果および心拍数に対する影響は投与前
値に対する変化量（％）として示した。結果は、表７に
示すとおりである。
森らの方法（家森幸夫ら、ジャパン ハート ジャーナ
ル（Ｊａｐａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊ．），１５，２０９
（１９７４））により無麻酔ラットの尾動脈収縮期血圧
および心拍数を非観血式自動血圧計を用いて測定した。
血圧測定前にラットを予め３７℃の保温箱で約１０分間
加温した後、ラットホルダーにて固定して、３７℃にて
測定を行った。収縮期血圧および心拍数の測定は薬物投
与前および投与後２、４、６、８、１２および２４時間
に行った。使用薬物は０．５％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム懸濁液とし自然発症高血圧ラットに経口
投与した。降圧効果および心拍数に対する影響は投与前
値に対する変化量（％）として示した。結果は、表７に
示すとおりである。
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２４１ 8829−4Ｃ (72)発明者 柴田 才三 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番２ 日本た ばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 山木 得生 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番２ 日本た ばこ産業株式会社医薬研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基によって置換さ
れてもよい低級アルキル基；炭素数３乃至７のシクロア
ルキル基；１個以上のハロゲン原子、低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、低級アルキルスルホニル
基、アミノスルホニル基、アシルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、ハロゲン置換アシル基若しくは
アシル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基によ
って置換されてもよいアリール基又はそれら置換基によ
って置換されてもよいアラルキル基；１個以上のハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基で置換されてもよいヘテロアリー
ル基；又は 【化２】 で表される炭素数３乃至６の飽和ヘテロ環基であり、 Ｘは、Ｏ，Ｓ又はＮ−Ｒ８であり、Ｒ８は、低級アルキ
ル基又はアシル基であり、 Ｒ２は、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、シアノメチル基、式−Ａ−Ｒ９又は式 【化３】 で表される基であり、ここで、 Ａはカルボニル基又はスルホニル基であり、 Ｒ９は、１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい低
級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキル基で置
換されてもよいアミノ基であり、 Ｒ１０は、水素原子又は低級アルキル基であり、 Ｒ３は、水素原子又は低級アルキル基であり、 Ｒ４は、水素原子、水酸基、ニトロオキシ基又はアセト
キシ基であり、 Ｒ５は、低級アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置
換されてよい低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、
アシル基又はハロゲン原子であり、 Ｒ６、Ｒ７は等しく又は異なって低級アルキル基又は一
緒になって炭素数４乃至６個のアルキレン基である。 【化４】 で示される結合は、単結合又は二重結合を示す。但し、
Ｒ２がシアノ基の場合、Ｒ１は無置換の低級アルキル
基、無置換のアラルキル基、無置換のアリール基又は低
級アルキル基で置換されたアリール基ではない）で表さ
れる新規ベンゾピラン誘導体又はその製薬上許容しうる
塩。 - 【請求項２】 Ｒ２が水酸基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基、シアノメチル基、式−Ａ−Ｒ９又は式 【化５】 （Ｒ９、Ｒ１０は前記と同じ）で表される基である請求
項１記載の新規ベンゾピラン誘導体又はその製薬上許容
しうる塩。 - 【請求項３】 Ｒ１が、ハロゲン原子、ハロゲン置換低
級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル
基、シアノ基、低級アルキルスルホニル基、アミノスル
ホニル基、ハロゲン置換アシル基、若しくはアシル基か
らなる群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換さ
れたフェニル基、又はピリジニル基、ピラジニル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル
基、ピロリル基からなる群から選ばれるヘテロアリール
基である請求項１記載の新規ベンゾピラン誘導体又はそ
の製薬上許容しうる塩。 - 【請求項４】 Ｒ２がシアノ基である請求項３記載の新
規ベンゾピラン誘導体又はその製薬上許容しうる塩。 - 【請求項５】 請求項１に記載の新規ベンゾピラン誘導
体又はその製薬上許容しうる塩を含有してなるカリウム
チャンネル活性化剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4137484A JPH05186458A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-15 | 新規なベンゾピラン誘導体 |
| EP92909551A EP0536424A1 (en) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | Novel benzopyran derivative |
| HU9300203A HUT63403A (en) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | Process for producing benzopyran derivatives |
| CA002086322A CA2086322A1 (en) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | Benzopyran derivative |
| PCT/JP1992/000538 WO1992019611A1 (fr) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | Nouveaux derives de benzopyranne |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18837491 | 1991-04-26 | ||
| JP3-188374 | 1991-04-26 | ||
| JP27901491 | 1991-07-30 | ||
| JP3-279014 | 1991-07-30 | ||
| JP4137484A JPH05186458A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-15 | 新規なベンゾピラン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186458A true JPH05186458A (ja) | 1993-07-27 |
Family
ID=27317478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4137484A Pending JPH05186458A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-15 | 新規なベンゾピラン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0536424A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05186458A (ja) |
| CA (1) | CA2086322A1 (ja) |
| HU (1) | HUT63403A (ja) |
| WO (1) | WO1992019611A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009520817A (ja) * | 2005-12-20 | 2009-05-28 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001029023A1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2006244068B9 (en) | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
| WO2008036642A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| KR101783004B1 (ko) | 2008-07-08 | 2017-09-28 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸 |
| US20110237679A1 (en) * | 2008-12-09 | 2011-09-29 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use |
| CR20190351A (es) | 2013-11-08 | 2019-10-07 | Incyte Holdings Corp | PROCESO PARA LA SINTESIS DE UN INHIBIDOR DE INDOLAMINA 2,3-DIOXIGENASA (Divisional 2016-0252) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0412531A1 (en) * | 1989-08-11 | 1991-02-13 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3037980B2 (ja) * | 1989-12-29 | 2000-05-08 | 科研製薬株式会社 | ベンゾピラン誘導体 |
-
1992
- 1992-04-15 JP JP4137484A patent/JPH05186458A/ja active Pending
- 1992-04-24 HU HU9300203A patent/HUT63403A/hu unknown
- 1992-04-24 WO PCT/JP1992/000538 patent/WO1992019611A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1992-04-24 CA CA002086322A patent/CA2086322A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-24 EP EP92909551A patent/EP0536424A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0412531A1 (en) * | 1989-08-11 | 1991-02-13 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009520817A (ja) * | 2005-12-20 | 2009-05-28 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0536424A1 (en) | 1993-04-14 |
| HUT63403A (en) | 1993-08-30 |
| HU9300203D0 (en) | 1993-06-28 |
| CA2086322A1 (en) | 1992-10-27 |
| WO1992019611A1 (fr) | 1992-11-12 |
| EP0536424A4 (ja) | 1994-01-26 |
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