JP2009520817A - インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのn−ヒドロキシアミジノヘテロ環 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)のモジュレーター、ならびにその組成物および医薬方法に関する。
トリプトファン (Trp)は、タンパク質、ナイアシンおよび神経伝達物質 5-ヒドロキシトリプタミン (セロトニン)の生合成に必要な必須アミノ酸である。酵素、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IDO 活性に起因するTrpの枯渇は顕著なガンマインターフェロン (IFN-γ)-誘導性抗菌エフェクター機構である。IFN-γ 刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによって、Trp-依存性細胞内病原体、例えば、 Toxoplasma gondiiおよびChlamydia trachomatisの増殖を抑止する。IDO 活性はまた、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種間腫瘍の拒絶の際にインビボで観察されており、この酵素の腫瘍拒絶工程における可能性のある役割を示している (Daubener、et al.、1999、Adv. Exp. Med. Biol.、467: 517-24; Taylor、et al.、1991、FASEB J.、5: 2516-22)。
本発明は、式 Iaを有するIDOのモジュレーターである化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
[式中:
Uは、N、O、S、CR’、またはNR’’;
VおよびWは、それぞれ独立に、N、O、S、CR2、またはNR3、ここでU、V、およびWを含む5員環は、芳香族ヘテロ環;
Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される 1、2または3の置換基によって置換されていてもよい:Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Rは、H、C(O)R5、C(O)OR6、またはC(O)NR6aR6b;
RAおよびRBは、 H、F、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共に、C=CH2 基を形成する;
Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)RQ、NR4S(O)2RQ、NR4C(=NRi)NR4RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、S(O)2NR4RQ、C(O)RQ、C(O)ORQ、C(O)NR4RQ、ハロ、シアノ、アジド、またはニトロ;
あるいはQは、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-4 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、1、2、3、4、または5の以下から独立に選択される置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
あるいはR4およびRQは、それらが結合しているN原子と共に、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、 Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
Cy、Cy1、および Cy2は、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R1は、HまたはC1-4 アルキル;
R2は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノ;
R3は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4;
R4aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R5およびR6は、それぞれ、以下から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよいH、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される:ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
R6aおよびR6bは、それぞれ、以下から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよい H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される:ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
Ra、Ra1、Ra3、Ra4、およびRa5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb3、Rb4、およびRb5は、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Ra2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい: ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、Rb2、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
Rb2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、またはアリール は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
RcおよびRdは、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rdは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc1およびRd1は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc2およびRd2は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2 およびCy2-(C1-6 アルキル)- から独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する:Cy2、Cy2-(C1-6 アルキル)-、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
Rc3 および Rd3は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc3 および Rd3は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc4およびRd4は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc4およびRd4は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいは Rc5およびRd5は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、およびRe5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される;
Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、およびRf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される;
Riは、H、CN、C(O)NH2、またはNO2;
R’は、H、ハロ、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい:CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R’’は、H、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい:CN、NO2、Cy、-(C1-6 アルキル)-Cy、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3; そして、
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9 または10]。
[式中:
U、VおよびWは、N、O、S、CR2、およびNR3から独立に選択される、ここで、U、V、およびWを含む5員環は芳香族ヘテロ環;
Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
ある態様において、RAおよびRBは、 H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1。
あるいはRAおよびRBは、 それらが結合している炭素原子と共にそれぞれ、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、またはS(O)2NR4RQ;
RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
あるいはR4およびRQは、 それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい4-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
Cyは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R1は、HまたはC1-4 アルキル;
R2は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノ;
R3は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、または C(O)-(C1-4 アルキル);
Ra、Ra1、Ra2、およびRa3 は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、およびRb3 は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rdは、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc1およびRd1は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc2およびRd2は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;および、
Rc3 および Rd3は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいは Rc3 および Rd3は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する]。
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、酵素 インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、IDOを、該酵素を本明細書に記載する1以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節(例えば、阻害)する量の本発明の化合物を投与することによる、IDOの活性の調節にも利用できる。
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
1以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法 (例えば、IL2、GM-CSF、等)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、IDO-関連疾患、障害または症状の治療のための本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせてもよいし、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与してもよい。
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態において投与できる。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明の別の側面は蛍光色素、スピンラベル、重金属または放射-標識された本発明の化合物に関し、それはイメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるIDO酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるIDO 酵素リガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むIDO酵素アッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、IDO-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
を70℃で4 時間撹拌した。 減圧下で濃縮後 試料を EtOAc/ヘキサンで溶出する120 g ISCO カートリッジにロードした。画分を合わせて蒸発させて所望の生成物をオフホワイトの 粉末 (1.12 g、97%)として得た。
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (20 mg、0.064 mmol) を無水 EtOH (0.6 mL) に溶解し、次いで水 (60 μL)中の2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を50℃で4 時間撹拌した。出発物質の消費をTLCでモニターした。試料 を酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し、分取LCMSにより精製した。反応を水で希釈し酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラム クロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (16 mg、87%)を得た。
バイアルに4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-[4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (9 mg、23 mmol)、EtOH (0.5 mL)、および水 (35 μL)中の 2.0 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を2 時間 室温で撹拌した。反応混合物 を酢酸で中和し 次いで分取HPLC により精製し所望の化合物 (7.6 mg 、90%)を得た。
精製中間体を蒸発させ 乾燥させ 次いで EtOH (200 μL) に再溶解し水 (60 μL)中の 2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を室温で2 時間撹拌し、酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し分取LCMS により精製し 所望の生成物 (3 mg) を得た。
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (20 mg、0.047 mmol) を無水 ACN (200 μL) に溶解し次いでDIPEA (40 μL、0.2 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (4.0 μL、0.052 mmol)を添加した。反応 を40℃で2 時間撹拌した。反応を次いで MeOHで希釈しHPLCにより精製した。精製画分を濃縮し、乾燥させ、EtOH (1 mL) に再溶解し水 (0.26 mL)中の2 Mの水酸化ナトリウムを添加した。反応 を室温で 2 時間撹拌し、酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (1.4 mg) を得た。
安息香酸 (4.3 mg、0.035 mmol) および3-[4-(アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン (10 mg、0.032 mmol) をACN (0.2 mL)およびDCM (0.2 mL) に溶解した。混合物に DMAP (2.4 mg、0.02 mmol) および DIPEA(17 μL、0.096 mmol) を添加した。混合物が透明溶液となった後、ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスファート (16 mg、0.035 mmol) を添加し、次いでさらなる DIPEA(17 μL、0.0962 mmol) を添加した。 反応混合物 を室温で6 時間撹拌した。 LCMSは出発アミンに対する生成物の比が~70%であることを示した。反応を次いで MeOHで希釈し、粗残渣を分取LCMSにより精製した。中間体 を揮散させて 乾燥させEtOH (1 mL) 、および水 (0.06 mL)中の1 Mの水酸化ナトリウムに再溶解した。 反応 を1 時間室温で撹拌した。反応 を酢酸でクエンチし次いでMeOH で希釈し、粗残渣を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (1.1 mg) を得た。
N-(3-シアノフェニル)-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (25 mg、0.11 mmol) をベンゼン (2 mL) に窒素雰囲気下で懸濁した。五塩化リン (25 mg、0.12 mmol) を添加し、溶液を還流しながら2.5 時間加熱した。反応を次いで 蒸発させ 乾燥させた。粗物質をEtOH (1.6 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (200 μL、3 mmol、水中50% 溶液) を反応に添加した。粗物質を分取LCMSにより精製し 所望の生成物 (2.9 mg) を得た。
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸 (3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド (44 mg、0.164 mmol) をトルエン (1 mL) に溶解した。五塩化リン (41 mg、0.20 mmol) を添加し、バイアルを密封し油浴で120℃で 2 時間加熱した。溶媒を減圧下で除き 、粗物質 をEtOH (1.0 mL) に再溶解した。水 (108 μL) 中 15.1 Mのヒドロキシルアミンを添加し、溶液 を0.5時間混合した。化合物を分取LCMSにより精製し所望の生成物 (18 mg) を得た。
DCM (0.5 mL)中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド (10.2 mg、0.021 mmol) の溶液にTFA (0.5 mL) を添加した。反応溶液を室温で2 時間撹拌した。反応溶液を 減圧下で濃縮し、LCMSで精製し所望の生成物を白色粉末 (5.2 mg、70%)として得た。
エチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-プロパノアート (27 mg、0.079 mmol) をベンゼン (1 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し、五塩化リン (18.0 mg、0.086 mmol) を添加し、溶液 を還流しながら2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣 をEtOH (1.0 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン (100 μL、2 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、溶液をMeOHで希釈し分取LCMSで精製し、所望の生成物 (8.5 mg、30%)を得た。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (10.0 mg、27.1 μmol) をベンゼン (0.4 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し 五塩化リン (6.2 mg、29.8 μmol) を添加し、溶液 を2.5時間還流しながら加熱した。反応を次いで 揮散させ 減圧下で乾燥させた。反応 をEtOH (0.3 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (40 μL、0.7 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、反応溶液をMeOHで希釈し分取LCMSで精製し生成物 (5.2 mg、50%)を得た。
3-クロロ-N-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)プロパン-1-スルホンアミド (8.20 mg、0.018 mmol)およびモルホリン (500 μL、5.7 mmol) の溶液を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製した。 溶媒を 減圧下で蒸発させ、生成物 を水中の水酸化ナトリウムの溶液 (500 μL、1 N)およびエタノール (500 μL) で25℃で20分間処理した。反応を酢酸で中和しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製し所望の生成物 (2 mg、23.1%)を得た。
EtOH (500 μL)中のN-(4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-スルホンアミド (7 mg、0.015 mmol) の溶液に、 水中の水酸化ナトリウムの溶液 (500 μL、1 N) を添加し、25℃で20分間撹拌した。反応を酢酸で中和しMeOHで希釈しpH 2 緩衝液を用いる分取LCMSで精製し所望の生成物 (2.8 mg、42%)を得た。
4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル メタンスルホナート (81 mg、0.21 mmol) を無水 ACN (500 μL)に溶解し、次いでDIPEA(0.18 mL、1.0 mmol)および4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)モルホリン (110 mg、0.62 mmol) を添加した。反応混合物 を撹拌し45℃で1 時間加熱した。反応を次いでMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し2つの異性体を得た。精製した異性体を濃縮し 乾燥させ、EtOH (1.0 mL) に再溶解し水中の水酸化ナトリウムの溶液 (0.5 mL、1 N) を添加した。反応を20分間撹拌した。反応を酢酸でクエンチし、MeOHで希釈し分取LCMSにより精製し2つの異性体 ((2.2 mg、2.4%) および(3.2 mg、3.5%))を得た。
実施例 153: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 11.5 (1H、s)、9.0 (1H、s)、7.2 (1H、t)、7.0 (1H,d)、6.8 (1H、d)、6.15 (2H、s)、3.6 (8H、bs) MF = C16H17ClFN9O3; LCMS C16H18ClFN9O3 について計算(M+H)+: m/z = 438.1
2-4-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルエチル メタンスルホナート (16.0 mg、0.039 mmol) を無水 ACN (0.6 mL) に溶解し、 次いでDIPEA (27.5 μL、0.158 mmol)および1H-テトラゾール-5-アミン (4.0 mg、0.047 mmol) を添加した。混合物 を50 ℃で4時間加熱した。反応溶液を次いでMeOHで希釈し、分取HPLC により精製し2つの異性体を得た。最初に溶出するピーク (異性体 1) をMeOH (0.5 mL) に溶解し水中2.0 Nの水酸化ナトリウム(0.079 mL) を添加した。0.5時間撹拌後、反応溶液をMeOHおよび数滴の酢酸で希釈し分取LCMS により精製し所望の生成物を白色粉末 (2.1 mg、14%)として得た。
DCM (1.0 mL) 中の3-[4-(2-アミノエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル]-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン トリフルオロアセテート (16.0 mg、0.037 mmol) の溶液にTEA (15 μL、0.11 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (4.2 μL、0.055 mmol) を添加した。結果として得られた混合物 を室温で 1時間撹拌し次いで溶媒を減圧下で除いた。残渣をMeOH (1 mL)に溶解し、水中の2.0 M 水酸化ナトリウム(0.10 mL) を添加した。4時間撹拌後、反応溶液をMeOHおよび数滴の酢酸で希釈し 次いで分取LCMS により精製し所望の生成物を白色固体 (14.1 mg、78.3%)として得た。
エチル 3-(4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]カルボニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)プロパノアート (27 mg、0.079 mmol) をベンゼン (1 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し五塩化リン (18.0 mg、0.086 mmol) を添加した。溶液を還流しながら2.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣 をEtOH (1.0 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (100 μL、2 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、溶液をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (8.5 mg、30%) を得た。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミド (10.0 mg、27 μmol) をベンゼン (0.4 mL) に窒素雰囲気下で懸濁し五塩化リン (6.2 mg、29.8 μmol) を添加した。溶液 を還流しながら2.5時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。反応 をEtOH (0.3 mL) に溶解しヒドロキシルアミン (40 μL、0.7 mmol) (水中50% 溶液) を反応に添加した。1時間撹拌後、反応溶液をMeOHで希釈し分取LCMSにより精製し所望の生成物 (5.2 mg、50%)を得た。
N-末端 Hisタグを有するヒトインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)を大腸菌で発現させ、均一になるまで精製した。IDOはトリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的切断を触媒してN’-ホルミルキヌレニンを生じる。アッセイは文献に記載のように室温で95 nM IDOおよび2 mM D-Trpを用いて50 mM リン酸カリウムバッファー (pH 6.5)中の20 mM アスコルビン酸、5 μM メチレンブルーおよび0.2 mg/mL カタラーゼの存在下で行った。初発反応速度をN’-ホルミルキヌレニンの形成に起因する321 nmでの吸光度の上昇にしたがって連続的に記録した。Sono、M.、Taniguchi、T.、Watanabe、Y.、and Hayaishi、O. (1980) J. Biol. Chem. 255、1339-1345 を参照。約 100 μM未満のIC50を有する本発明の化合物を活性であるとみなした。
HeLa 細胞(#CCL-2) をAmerican Type Tissue Culture Collection (ATCC、Manassas、VA) から得て、常套的に2 mM L-グルタミン および Earle's BSSを含み、1.5 g/L 重炭酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウムおよび10 % ウシ胎児血清 (いずれもInvitrogenより)を含むよう調整した最小必須培地 (イーグル)に維持した。細胞を5 % CO2を追加した加湿インキュベーター中で37℃で維持した。アッセイは以下のように行った: HeLa 細胞をウェル当たり5 x 103 の密度で96 ウェル培養プレートに播き一晩培養した。翌日、IFN-γ (50 ng/mL 終濃度)および段階希釈の化合物(200 μL 培地の総容積中)を細胞に添加した。48 時間のインキュベーションの後、ウェル当たり140 μLの上清を新しい96 ウェルプレートに移した。10 μLの6.1 N トリクロロ酢酸 (#T0699、Sigma)を各ウェルに混合し、50℃で30分間インキュベートし、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼにより生じたN-ホルミルキヌレニンを加水分解してキヌレニンとした。反応混合物を次いで2500 rpmで10分間遠心分離して沈渣を除いた。ウェル当たり100 μLの上清を別の96 ウェルプレートに移し、酢酸中の100 μlの2% (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒド(#15647-7、Sigma-Aldrich)と混合した。キヌレニンに起因する黄色を480 nmでPECTRAmax 250 マイクロプレートリーダー (Molecular Devices)を用いて測定した。L-キヌレニン (#K8625、Sigma)を標準として用いた。標準(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87 μM)を100 μL 培地中に調製し、等体積の 2 % (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個々の濃度でのパーセント阻害を測定し、二連の平均値を得た。データを非線形回帰を用いて分析し、IC50 値 (Prism Graphpad)を得た。Takikawa O、et al. (1988). Mechanism of Interferon-gamma action. Characterization of Indoleamine 2,3-dioxigenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular antivity. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8を参照。IC50 が約 100 μM未満の本発明の化合物を活性であるとみなした。
白血球分析法により単球をヒト末梢単核細胞から収集した。単球を次いで10 % ウシ胎児血清および2 mM L-グルタミン (すべてInvitrogenから)を追加したRPMI 1640 培地を用いて96 ウェルプレート中に1 x 106 細胞/ウェルの密度で播いた。接着細胞を一晩 37℃で培養した後プレートに保持した。接着単球を次いで 5-7 日間100 ng/ml GM-CSF (# 300-03、PeproTech)および250 ng/ml IL-4 (#200-04、PeproTech)で刺激し、次いでネズミチフス菌からの 5μg/mL LPS (#437650、Sigma) および50 ng/mL IFN-γ(# 285-IF、R&D Systems)でさらに2 日間活性化して樹状細胞成熟を誘導した。
インビボ抗腫瘍効力は改変腫瘍同種移植片/異種移植プロトコールを用いて試験することが出来る。例えば、IDO 阻害は免疫適格性 マウスにおいて細胞傷害性化学療法と協同作用(syngerize)しうる(Muller、A.J.、et al)ということが文献に記載されている。この相乗作用は免疫適格性同質遺伝子的マウスにおいて増殖したマウス腫瘍異種移植モデル(例えば、 B16および関連変異体、CT-26、LLC)における被験 IDO 阻害剤の相乗効果の、中和抗-CD4 抗体で処理した同質遺伝子的 マウスにおいて観察されたもの、または免疫低下マウス (例えば、nu/nu)中で増殖した同じ腫瘍において観察されたものとの比較により、T-細胞に依存することが示された。
単球およびPBLはHIV-1、2およびB型肝炎血清陰性ドナーからの白血球アフェレーシスパックの向流遠心水簸によって得ることが出来る。単球を10 % 熱不活性化プール化ヒト血清、1 % グルタミン、50 μg/mL ゲンタマイシン、10 μg/mL シプロフロキサシン (Sigma)、および1000 U/mL高度精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を追加したダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM、Sigma-Aldrich)中にてテフロン(登録商標)フラスコを用いた懸濁培養にて培養した。7日間の培養後、MDMをHIV-1ADA で 感染効率0.01にて感染させた。
4週齡雄性NOD/C.B-17 SCID マウスは購入できる(Jackson Laboratory)。動物を無菌小型隔離飼育器ケージで病原体非含有条件下で維持した。すべての動物にPBL 移植の3日前にラット抗-CD122 (0.25 mg/マウス)を腹腔内注射し、PBL 注射 (20x106 細胞/マウス)の1日前と3日間後の2回、ウサギアシアロ-GM1 抗体 (0.2 mg/マウス) (Wako)を腹腔内注射した。HIV-1ADA-感染MDM (10 μL 中3 x105 細胞)を hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスを生じるPBL 再構成の8日後に頭蓋内 (i.c.)注射した。HIV-1 感染MDMのi.c. 注射の直後にhu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスに対照 (媒体)または化合物ペレット(14または28 日間徐放、Innovative Research)を皮下に (s.c) 移植した。最初の実験は、IDO 化合物で処理したhu PBL-NOD/SCID HIVE 動物におけるウイルス-特異的CTLの誘導を確認するよう計画した。これは脳組織からのMDM 排除の四量体染色および神経病理学的分析により確認した。次いで、実験をヒトリンパ球再構成、体液性免疫応答、および神経病理学的的変化を分析するよう計画した。これらの実験において、動物を7日目に出血させ、ヒト MDMのi.c. 注射の14および21 日後に屠殺した。EDTA-含有チューブに収集した血液をフローサイトメトリーに用い、血漿をELISA (Beckman CoulterTM)を用いたHIV-1 p24の検出に用いた。HIV-1-特異的抗体を製造業者の指示に従ってウェスタンブロット試験により検出した(Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit、Calypte Biomedical)。同様の量のウイルス-特異的抗体が対照および化合物処理動物において検出された。全部で3連の独立した実験を3種類のヒト白血球ドナーを用いて行うことが出来た。
2色FACS 分析はヒト MDMのi.c. 注射の第1-3週目に末梢血に対して行うことが出来、脾細胞に対しては2および3週間後に行うことが出来た。細胞をヒト CD4、CD8、CD56、CD3、IFN-γ (eBioscience)に対する蛍光色素-結合モノクローナル Abs (mAbs)とともに30分間4℃でインキュベートした。細胞性免疫応答を評価するために、IFN-γ細胞内染色をマウス細胞を排除するために抗-ヒト CD8およびFITC-結合抗-マウス CD45と組みあわせて用いて行った。Ag-特異的CTLを判定するために、HIV-1gag (p17 (aa77-85) SLYNTVATL、SL-9)および HIV-1pol [(aa476-485) ILKEPVHGV、IL-9]についてのアロフィコシアニン-結合四量体染色を植物性血球凝集素/インターロイキン-2 (PHA/IL-2)- 刺激脾細胞に対して行った。細胞をNIH/National Institute of Allergy and Infectious Disease、National Tetoramer Core Facilitiesの推奨にしたがって染色した。データはFACS CaliburTM によりCellQuest ソフトウェア (Becton Dickinson Immunocytometry System)を用いて分析した。
脳組織を MDMのi.c. 注射の14および21日後に収集し、4 % リン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋するか後で使用するために-80℃で凍結した。包埋ブロックからの冠状切片を注射部位を同定するために切った。各マウスについて、30-100 (5-μm-厚) 連続切片をヒト MDM注射部位から切り出し、3-7 のスライド (10 切片離れている)を分析した。脳切片をキシレンで脱パラフィンしアルコール勾配中で水和させた。免疫組織化学染色は基本的間接的プロトコールに従い、95 ℃で0.01 mol/Lクエン酸バッファーで30分間抗原修復のために加熱することによる抗原修復を用いた。マウス脳中のヒト細胞を同定するために、すべてのヒト白血球を同定するビメンチンに対するmAb (1:50、クローン 3B4、Dako Corporation)を用いた。ヒト MDMおよびCD8+ リンパ球はCD68 (1:50 希釈、クローン KP 1)および CD8 (1:50 希釈、クローン 144B) 抗体でそれぞれ検出した。ウイルス-感染細胞を HIV-1 p24に対するmAb (1:10、クローン Kal-1、すべてDako)により標識した。反応性マウス小膠細胞をIba-1 抗体 (1:500、Wako)で検出した。ヒト IDO (huIDO)の発現はDepartment of Cell Pharmacology、Central Research Institute、Graduate School of Medicine、Hokkaido University、Sapporo、Japanから得たAbsを用いて可視化した。一次抗体を適当なビオチン化二次抗体で検出し、アビジン・ビオチン複合体 (Vectastain Elite ABC kit、Vector Laboratories)およびセイヨウワサビペルオキシダーゼ (HRP) 結合デキストランポリマー(EnVision、Dako Corporation) により可視化した。免疫染色切片をMayerヘマトキシリンで対比染色した。一次抗体が検出されたか無関係なIgG アイソタイプが導入された切片を対照として用いた。2名の独立の観察者が盲検でCD8+ リンパ球、CD68+ MDMおよびHIV-1 p24+ 細胞を各マウスからの各切片において計数した。光学顕微鏡的検査をNikonEclipse 800 顕微鏡(Nikon Instruments Inc)で行った。Iba1についての半定量的分析(免疫染色によって占有された面積のパーセンテージ)をコンピュータ支援画像分析 (Image-Pro(登録商標)Plus、Media Cybernetics)によって以前に記載されたようにして行った。
データは比較のためのスチューデントt検定およびANOVAを用いてPrism (Graph Pad)を用いて分析できた。P-値 < 0.05 を有意であるとみなした。
Poluektova LY、Munn DH、Persidsky Y、and Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9
Claims (49)
- 式 Iaの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
[式中:
Uは、N、O、S、CR’、またはNR’’;
VおよびWは、 それぞれ独立に、N、O、S、CR2、またはNR3、ここで、U、V、およびWを含む5員環は芳香族ヘテロ環;
Aは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい: Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Rは、H、C(O)R5、C(O)OR6、またはC(O)NR6aR6b;
RAおよびRBは、 以下から独立に選択される: H、F、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される 1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、 それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ以下から独立に選択される1、2、または3の置換基によって置換されていてもよい3-、4-、5-、6-、または7-員環シクロアルキル基または3-、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1;
あるいはRAおよびRBは、それらが結合している炭素原子と共に、C=CH2 基を形成する;
Qは、ORQ、OC(O)RQ、OC(O)NR4RQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)RQ、NR4S(O)2RQ、NR4C(=NRi)NR4RQ、SRQ、 S(O)RQ、S(O)NR4RQ、S(O)2RQ、S(O)2NR4RQ、C(O)RQ、C(O)ORQ、C(O)NR4RQ、ハロ、シアノ、アジド、またはニトロ;
あるいはQは、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル:ハロ、C1-4 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
RQは、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2;
あるいはR4およびRQは、 それらが結合しているN原子と共に、 それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、 Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2;
Cy、Cy1、および Cy2は、それぞれ、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される:ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R1は、HまたはC1-4 アルキル;
R2は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノ;
R3は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい: ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4;
R4aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
R5およびR6は、それぞれ、以下から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよいH、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される:ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
R6aおよびR6bは、それぞれ、以下から独立に選択される1以上の置換基により置換されていてもよいH、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される:ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル;
Ra、Ra1、Ra3、Ra4、およびRa5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、 ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb3、Rb4、およびRb5は、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Ra2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2、またはCy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい : ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、Rb2、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
Rb2は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、Cy2、または Cy2-(C1-6 アルキル)-、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、またはアリール は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、ハロスルファニル、Cy2、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、およびS(O)2NRc5Rd5;
RcおよびRdは、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよび Rdは、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc1およびRd1は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc2およびRd2は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy2 およびCy2-(C1-6 アルキル)- から独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい : ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合しているN原子と共に、以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する:Cy2、Cy2-(C1-6 アルキル)-、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
Rc3 および Rd3は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいは Rc3 および Rd3は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc4およびRd4は、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc4およびRd4は、 それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc5およびRd5は、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc5およびRd5は、 それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-、または7-員環 ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、およびRe5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択される;
Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、およびRf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される;
Riは、H、CN、C(O)NH2、または NO2;
R’は、H、ハロ、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい: CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;
R’’は、H、C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、またはS(O)2NRc3Rd3; ここで該 C1-10 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、以下から独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい:CN、NO2、Cy、-(C1-6 アルキル)-Cy、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3;そして、
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10]。 - VがOである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- UがNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- WがNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- UおよびWが共にNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- UおよびWが共にNであり、VがOである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- U、VおよびWの少なくとも1つがNである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- U、VおよびW の少なくとも1つがNであり、U、V、およびWのもう1つがOまたはSである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Aが、それぞれ以下から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
- Aが以下から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
- Aがハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニル である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Aがハロ、C1-6 アルキル、およびC1-6 ハロアルキルから選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいフェニルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Qが H、CN、ORQ、OC(O)NR4RQ、C(O)ORQ、NR4RQ、NR4C(O)RQ、NR4C(O)NR4RQ、NR4C(O)ORQ、NR4S(O)2RQ、またはOC(O)NR4RQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Qが、ORQ、OC(O)NR4RQ、またはNR4RQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- QがORQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- QがNR4RQである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、 それぞれ、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 4-20 員環ヘテロシクロアルキル基または5-20 員環ヘテロアリール基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい5-20 員環ヘテロアリール基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、1 または2のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2により置換されていてもよいテトラゾリル、トリアゾリル、またはイミダゾリル基を形成する請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Q がNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、およびNRc2Rd2から選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよいテトラゾリル 基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Q がNR4RQであり、 R4 およびRQが それらが結合しているN原子と共に、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい 5-または6-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- QがNR4RQであり、 R4 およびRQがそれらが結合しているN原子と共に、 ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、-(C1-4 アルキル)-ORa2、SRa2、-(C1-4 アルキル)-SRa2、C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-C(O)ORa2、 OC(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、-(C1-4 アルキル)-NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、-(C1-4 アルキル)-S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、-(C1-4 アルキル)-NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2 、および-(C1-4 アルキル)-S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリル、または1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを形成する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- RQがH、C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- RQがハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- RQが それぞれ、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、Cy、-(C1-4 アルキル)-Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R4がH、C1-4 アルキル、C(O)-R4a、SO2-R4a、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-4 アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C1-6 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4、または5の置換基によって置換されていてもよい請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R4がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- RAおよびRBが、 H、F、およびC1-6 アルキルから独立に選択される請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- RAおよびRBが、共に Hである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R1がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- RがHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R3がHである請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- pが1、2、3、4 または 5である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- pが1または2である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- pが1である請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 以下から選択される請求項 1の化合物およびその医薬上許容される塩:
N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-フラザン-3-カルボキサミジン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(フェノキシメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルメチル フェニルカルバメート;
4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(3-クロロフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(2-メトキシフェノキシ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(3-シアノフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(3,4-ジメトキシフェノキシ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル フェニルカルバメート;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル イソプロピルカルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(イソキサゾール-3-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(3-フェニルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(4-フェニルブチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
3-(4-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(メチルスルホニル)(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-{4-[N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-カルバムイミドイル]-フラザン-3-イルメチル}-ベンズアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(3-フェニル-ウレイド)-メチル]-フラザン-3-カルボキサミジン;
4-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N’-ヒドロキシ-フラザン-3-カルボキサミジン;
ベンジル({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
N-(3-シアノフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}酢酸;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ピリジン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(1,3-チアゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル ジメチルカルバメート;
4-{[4-(アミノスルホニル)フェノキシ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[({2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
{4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル モルホリン-4-カルボキシラート;
2-[4-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メトキシ)フェニル]アセトアミド;
4-(アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]- N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-ベンジル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-ベンジル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
[2-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2H-テトラゾール-5-イル]酢酸;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シアノメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピリジン-4-イル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[4-(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}メチル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)アセトアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[5-(メチルチオ)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[5-(メチルチオ)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-フェニル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-フェニル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2H-テトラゾール-2-イル}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピリジン-3-イル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピロリジン-1-イル-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピリジン-2-イル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(5-ピロリジン-1-イル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[5-(4-フルオロフェニル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[5-(4-フルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-2H-テトラゾール-2-イル}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-テトラゾール-2-イル}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({5-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-テトラゾール-1-イル}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]エチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[2-(2-メチルピペリジン-1-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-ピペラジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[2-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-メチル-2-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(2-メチル-2-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピペリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)エチル]-アミノ}-メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(ピペリジン-3-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(ピロリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2,2-ジメチルプロパンアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-2-フェニルアセトアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-3-フェニルプロパンアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[({[(2-フェニルエチル)-アミノ]カルボニル}-アミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(イソプロピルアミノ)-カルボニル]アミノ}-メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)モルホリン-4-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アセトアミド;
メチル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
イソブチル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
ベンジル ({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(エチルスルホニル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(5-{[({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アミノ]スルホニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
エチル 3-4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イルプロパノアート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
5-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキシイミドアミド;
4-[(アミノスルホニル)アミノ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-([(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノメチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(メチルアミノ)-スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(アミノカルボニル)アミノ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-([(tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-([(3-モルホリン-4-イルプロピル)スルホニル]アミノメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(ピペリジン-4-イルスルホニル)アミノ]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-[([1-(アミノスルホニル)ピペリジン-4-イル]スルホニルアミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-([(1-アセチルピペリジン-4-イル)スルホニル]アミノメチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-2H-テトラゾール-2-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル]メチル-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-[({(E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ][(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(E/Z)-アミノ(ニトロイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-({[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[2-(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[2-(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)エチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド ビス(トリフルオロアセテート);
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-ビニル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[イソプロピル(メチル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{2-[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(アミノスルホニル)アミノ]メチル}-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(アミノスルホニル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(E/Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-N’-シアノモルホリン-4-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[({(E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ][(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[((E/Z)-(シアノイミノ){[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[((E/Z)-(シアノイミノ){[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[((E/Z)-[(アミノカルボニル)イミノ]{[2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(イソプロピルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[((E/Z)-(シアノイミノ){[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]アミノ}メチル)アミノ]メチル}-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド ビス(トリフルオロアセテート);
4-({[(E/Z)-アミノ(シアノイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-[({(E/Z)-(シアノイミノ)[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}アミノ)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(エチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(エチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(エチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-({[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(E/Z)-アミノ(シアノイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({[(E/Z)-アミノ(シアノイミノ)メチル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(イソプロピルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(エチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド;
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド トリフルオロアセテート;
N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド;
5-アミノ-N-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-(アミノメチル)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-(アミノメチル)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-({[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
[1-({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)-1H-テトラゾール-5-イル]酢酸;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)スルホニル]アミノ}メチル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(1H-テトラゾール-1-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(2H-テトラゾール-2-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)プロピル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{3-[(アミノスルホニル)アミノ]プロピル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-{[(E/Z)-(シアノイミノ)(メチルアミノ)メチル]アミノ}プロピル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
4-[(3-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド トリフルオロアセテート;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-({[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-2H-テトラゾール-2-イル)メチル]-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾール-1-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾール-2-イルメチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(アミノスルホニル)アミノ]メチル}-N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-4-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[ビス(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-N-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)メチル]-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{[(6-アミノヘキシル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
5-[({6-[({4-[(Z)-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ](ヒドロキシイミノ)メチル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル}メチル)アミノ]ヘキシル}アミノ)カルボニル]-2-(7-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)安息香酸;
N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-[2-(5-アミノ-1H-テトラゾール-1-イル)エチル]-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-{2-[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド。 - 請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む組成物。
- インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼと請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含むインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する方法。
- 該調節が阻害である請求項 43の方法。
- 患者に有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む患者における免疫抑制を阻害する方法。
- 患者に治療上有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における癌、ウイルス感染症、抑欝、神経変性疾患、外傷、加齢による白内障、臓器移植拒絶反応、または自己免疫疾患を治療する方法。
- 抗ウイルス剤、化学療法薬、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む請求項 46の方法。
- 患者に治療上有効量の請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む患者における黒色腫の治療方法。
- 化学療法薬、放射線、抗腫瘍ワクチン、またはサイトカイン療法をさらに投与することを含む請求項 48の方法。
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