JP2021512877A - インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは酸素、硫黄、−O−NH−、−NH−、−NH−O−から選択され、
Aは無、−NR11−、酸素、硫黄、
、スルホン基、スルホキシド基、C3〜C7のシクロアルキル基、置換のC3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のオキサシクロアルキル基、置換のC3〜C7のオキサシクロアルキル基、C3〜C7のアザシクロアルキル基、置換のC3〜C7のアザシクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、C1〜C6アルキル基から選択され、
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基、C1〜C6アルキル基、置換のC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、置換のC3〜C7シクロアルキル基、C3〜C7ヘテロシクリル基、置換のC3〜C7ヘテロシクリル基、C1〜C6アルコキシ基、置換のC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、置換のC1〜C6アルキルアミノ基から選択され、
またはR1とR2とが結合して3〜8員ヘテロシクリルをなし、またはR1とR2とが結合して置換の3〜8員ヘテロ環をなし、
R3、R4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン基、スルホキシド基、C1〜C6アルキル基、置換のC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、置換のC3〜C7シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、置換のC1〜C6アルコキシ基から選択され、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルニトロ基から選択され、
またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜8員炭素環をなす。
Xは硫黄、−NH−から選択され、
Aは無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、メチル基から選択され、
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
Aは無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
Aは無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
Aは無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
Aは無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
R1、R2は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4はハロゲンであり、
Aは無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11は水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす。
化合物SM1−1を文献の方法(WO2017106062)により調製した。原料SM1−1(0.1mmol,37mg)と2−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩(0.2mmol,32mg,上海畢得医薬有限会社)をTHF 2mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液0.5mLを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を0.5N塩酸で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相の分離後、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、白色の固体(中間体1−1)22mgを得た。収率は48%であった。
中間体1−1(22mg,0.05mmol)をTHF 2mLに溶解させ、2N NaOH 0.5mLを加え、室温で0.5h撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸留水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機相の分離後、減圧し回転乾燥して、類白色の固体(化合物1)20mgを得た。収率は95%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.46(s,1H),8.88(s,1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),7.10(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.97(d,J=16.2Hz,2H),6.80−6.72(m,1H),6.48(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),3.71−3.55(m,2H),3.29(t,J=6.8Hz,2H)。
中間体1−1(113mg,0.25mmol)と炭酸カリウム(70mg,0.5mmol)を、順にDMF(5mL)に加え、さらにヨウ化メチル(36mg,0.25mmol)をゆっくりと加えて、室温で終夜撹拌し、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。10mLの水を加え、20mLの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、prep−TLCで精製し、酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1により展開して、20mgの中間体2−1を得た。収率:17%。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−3を原料として、化合物3を調製した。
エチルアミン塩酸塩(81.5mg,1.0mmol)を5mLのDCMに溶解させ、トリエチルアミン(303mg,3.0mmol)を加え、氷浴下で2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(273mg,1.0mmol)をゆっくりと加えて、15min反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。10mLの水を加え、10mLのDCMで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH=10:1)、65mgの白色の固体生成物を得た。収率:23%。
SM1−1(34mg,0.09mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−3(28mg、0.18mmol)を加え、撹拌下で飽和NaHCO3水溶液(0.1mL)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mLの水を加え、10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/Ea=1:1)、28mgの白色の固体(中間体3−1)を得た。収率:65%。
中間体3−1(28mg,0.059mmol)を1mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.3mL)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mLの水を加え、10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体20mgを得た。収率:75%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.47(s,1H),8.91(s,1H),7.25−7.15(m,2H),7.10(dd,J=6.0, 2.6Hz,1H),6.76(dd,J=7.5,4.4Hz,1H),6.44(t,J=6.0Hz,1H),3.59(dd,J=12.8,6.4Hz,2H),3.31−3.26(m,2H),2.98(dt,J=14.1,7.1Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−4を原料として、化合物4を調製した。
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(273mg,1.0mmol)を3mLのDCMに溶解させ、攪拌下でイソプロピルアミン(177mg,3.0mmol)を加え、室温で30min反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。10mlの水を加え、10mlのDCMで抽出し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧し濾液を回転乾燥して溶剤を乾燥させ、202mgの白色の固体生成物を得た。収率:68%。
SM1−1(82mg,0.135mmol)を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−4(45mg,0.27mmol)を加え、撹拌下で飽和NaHCO3水溶液(0.14mL)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して(PE/Ea=2:1)、40mgの白色の固体生成物(中間体4−1)を得た。収率:60%。
中間体4−1(40mg,0.08mmol)を1mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.4ml,0.8mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mLの水を加え、10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体(化合物4)32mgを得た。収率:84.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.46(s,1H),8.90(s,1H),7.23−7.15(m,2H),7.10(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.79−6.73(m,1H),6.45(t,J=6.0Hz,1H),3.59(dd,J=13.2,6.4Hz,2H),3.43(dd,J=13.3,6.5Hz,1H),3.28(t,J=6.9Hz,2H),1.13(d,J=6.5Hz,6H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−5を原料として、化合物5を調製した。
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(273mg,1.0mmol)を3mlのDCMに溶解させ、攪拌下でエタノールアミン(61mg,1.0mmol)を加え、トリエチルアミン(202mg,2.0mmol)を加えて、室温で30min反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。乾燥するまでそのまま減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製して、192mgの白色の固体生成物を得た。収率:64.4%。
SM1−1(38mg,0.104mmol)を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−5(35mg,0.208mmol)を加え、撹拌下で2N NaOH水溶液(0.2ml)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/Ea=1:3)、33mgの白色の固体(中間体5−1)を得た。収率:65%。
中間体5−1(33mg,0.067mmol)を1mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.3ml,0.6mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mLの水を加え、10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物5である白色の固体23mgを得た。収率:73.5%。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−11を原料として、化合物11を調製した。
2,2−ジフルオロエチルアミン(96mg,1.2mmol)を1mLのDCMに溶解させ、氷浴下で2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(273mg,1.0mmol)をゆっくりと加え、攪拌下でトリエチルアミン(202mg,2.0mmol)を加えて、1h反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。10mlの水を加え、10mlのDCMで抽出し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して、260mgの白色の固体生成物を得た。収率:82%。
SM1−1(41mg,0.11mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−11(41mg,0.22mmol)を加え、撹拌下で2N NaOH水溶液(0.1ml)を加え、室温で2h撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/Ea=1:1)、18mgの白色の固体(中間体11−1)を得た。収率:32%。
中間体11−1(18mg,0.035mmol)を1mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.2ml,0.4mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体(化合物11)10mgを得た。収率:59%。
中間体1−1(44.9mg,0.1mmol)を3mlのDMFに溶解させ、撹拌下でヨウ化メチル(42.6mg,0.3mmol)を加え、K2CO3(69mg,0.5mmol)を加えて室温で終夜反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。5mlの水を加え、5mlの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EtOAc=1:1)、白色の固体(中間体15−1)42mgを得た。収率:88%。
中間体15−1(42mg,0.088mmol)を3mlのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.45ml,0.9mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物である白色の固体(化合物15)35mgを得た。収率は88%であった。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−17を原料として、化合物17を調製した。
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(273mg,1.0mmol)を3mLのDCMに溶解させ、攪拌下でテトラヒドロピロール(72mg,1.0mmol)を加え、トリエチルアミン(202mg,2.0mmol)を加えて、室温で30min反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。10mlの水を加え、10mlのDCMで抽出し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して、262mgの白色の固体を得た。収率:85%。
SM1−1(74mg,0.2mmol)を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−17(71.2mg,0.4mmol)を加え、撹拌下で2N NaOH水溶液(0.2ml)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、反応液に10mLの水を加え、10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/Ea=1:1)、68mgの白色の固体(中間体17−1)を得た。収率:67.5%。
中間体17−1(68mg,0.135mmol)を1mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.7ml,1.4mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物17である白色の固体40mgを得た。収率:62%。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−18を原料として、化合物18を調製した。
2−フタルイミドエタンスルホニルクロリド(273mg,1.0mmol)を3mlのDCMに溶解させ、攪拌下でモルホリン(174mg,2.0mmol)を加え、室温で30min反応させ、原料が消失するまでTLCで反応をモニタリングした。10mlの水を加え、10mlのDCMで抽出し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して、259mgの白色の固体を得た。収率:80%。
SM1−1(82mg,0.22mmol)を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−18(85mg,0.44mmol)を加え、撹拌下で2N NaOH水溶液(0.22ml)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して(PE/Ea=1:1)、65mgの白色の固体(中間体18−1)を得た。収率:57%。
中間体18−1(65mg,0.125mmol)を5mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.6ml,1.2mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物18である白色の固体35mgを得た。収率:56%。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.50(s,1H),8.92(s,1H),7.19(t,J=8.8Hz,1H),7.11(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.80−6.73(m,1H),6.45(t,J=6.0Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,5.7Hz,6H),3.38(t,J=6.7Hz,2H),3.20−3.13(m,4H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−21を原料として、化合物21を調製した。
原料SM1−1(0.4mmol,149mg)と化合物SM2−21(0.6mmol,文献US20080146642に従って調製可能)をTHF 4mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mlを加え、室温で終夜反応させ、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を0.5N塩酸で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィープレートで精製し、類白色の固体(中間体21−1)(60mg,生産率32%)を得た。
中間体21−1(60mg,0.13mmol)をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.5h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、白色の固体の化合物21(45mg,収率80%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.49(s,1H),8.91(s,1H),7.19(t,J=8.8Hz,1H),7.12(dd,J=6.1,2.7Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),6.79−6.74(m,1H),6.31(t,J=5.9Hz,1H),3.40−3.34(m,2H),3.02(dd,J=9.0,6.5Hz,2H),2.01(dd,J=13.0,5.3Hz,2H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−22を原料として、化合物22を調製した。SM2−22は文献の方法に従って調製した(Biooranic&Medicinal Chemistry 2001,9,2709;Journal of Medicinal Chemistry,2010,53,2390)。
原料SM1−1(0.4mmol,149mg)と化合物SM2−22(0.6mmol)をTHF 4mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mlを加え、室温で終夜反応させ、酢酸エチルで抽出し、0.5N塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、prep−TLCで精製して、類白色の固体(中間体22−1)(70mg、生産率37%)を得た。
化合物22−1(70mg,0.15mmol)をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.5h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、類白色の固体の化合物22を得た(60mg,収率90%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.03(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.95(t,J=8.7Hz,1H),6.74(ddd,J=8.8,4.1,2.7Hz,1H),3.35(t,J=6.7Hz,2H),3.04−2.96(m,2H),2.59(s,3H),1.99(dt,J=9.6,6.8Hz,2H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−23を原料として、化合物23を調製した。SM2−23は文献の方法(Biooranic&Medicinal Chemistry 2001,9,2709.)に従って調製した。
原料SM1−1(0.2mmol,74mg)と化合物SM2−23(0.3 mmol)をTHF 4mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mlを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、類白色の固体(中間体23−1)を得た(15mg,生産率15%)。
中間体23−1(15 mg)をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.5h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、類白色の固体(化合物23)12mgを得た。収率は86%であった。
原料SM1−1(0.4 mmol,149 mg)と化合物SM2−24(0.7 mmol)をTHF 4mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mlを加え、室温で終夜反応させ、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体(中間体24−1)135mgを得た。生産率は67%であった。
中間体24−1(135 mg,0.27mmol)をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.5h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体(化合物24)107mgを得た。収率は83%であった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.14(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),6.86(ddd,J=8.8,4.1,2.7Hz,1H),3.53(s,1H),3.46(t,J=6.7Hz,2H),3.14−3.06(m,2H),2.13(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),1.20(d,J=6.6Hz,6H)。
合成方法Bにより、SM1−1および3−アミノプロピルスルホン酸を原料として、化合物25を調製した。
原料SM1−1(2mmol,744mg)と3−アミノプロパンスルホン酸(4mmol,556mg,市販品を購入)をTHF 20mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液4mlを加え、室温で終夜反応させ、反応液を0.5N塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、0.5Nの塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層の分離後、減圧濃縮し、DCMでスラリー状にし、粗生成物である中間体25−1(490mg,生産率53%)を得た。
粗生成物である中間体25−1(0.1mmol,50mg)を取り、50mlの三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで置換し、ジクロロメタン1mlを加え、DMF1滴を添加し、撹拌下で塩化チオニル0.1mlを滴下し、40℃で3h反応させ、TLCによりモニタリングし、そのまま回転乾燥して、粗生成物である中間体25−2を得て、使用に備えた。
25mlの丸底フラスコに1mlのDCMを加え、シクロプロピルアミン(1mmol,57mg)を加え、0℃での撹拌下で、前ステップの生成物である中間体25−2のDCM溶液0.5mlを滴下し、室温で3h撹拌し、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を0.5N塩酸で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、有機層を取って回転乾燥し、DCMでスラリー状にし、薄黄色の固体(中間体25−3)25mgを得た。収率は50%であった。
前ステップの生成物である中間体25−3をTHF 2mlに溶解させ、2N NaOH 0.5mlを加え、室温で0.25h撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、有机層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体である化合物25(23mg,収率96%)を得た。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−27を原料として、化合物27を調製した。SM2−27はSM2−23に類似の方法で調製した。
原料SM1−1(0.4mmol,149mg)と化合物SM2−27(0.67mmol)をTHF 4mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mlを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の生成物である中間体27−1(125mg,生産率59%)を得た。
中間体27−1(125mg,0.24mmol)をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.5h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体の化合物27(105mg,収率89%)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.03(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.95(t,J=8.7Hz,1H),6.77−6.72(m,1H),3.62−3.51(m,1H),3.35(t,J=6.7Hz,2H),3.08−2.91(m,2H),2.00(dd,J=9.8,5.4Hz,2H),1.82(dd,J=12.2,5.4Hz,2H),1.59(dd,J=9.3,2.9Hz,2H),1.45(td,J=7.5,3.9Hz,2H),1.42−1.32(m,2H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−29を原料として、化合物29を調製した。SM2−29はSM2−23に類似の方法で調製した。
SM1−1(29.7mg,0.08mmol)を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−29(29mg,0.16mmol)を加え、撹拌下で2N NaOH水溶液(0.2ml)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EtOAc=1:3)、白色の固体である中間体29−1を30mg得た。収率:75%。
中間体29−1(30mg,0.06mmol)を2mlのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.06ml,0.12mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物29である白色の固体23mgを得た。収率:80.8%。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−36を原料として、化合物36を調製した。SM2−36はSM2−23に類似の方法で調製した。
原料SM1−1(0.4mmol,149mg)と化合物SM2−36(0.56mmol)をTHF 4mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1mlを加え、室温で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、類白色の固体である中間体36−1(100mg,生産率51%)を得た。
中間体36−1(100mg,0.2mmol)をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.5h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥して、薄黄色の固体の化合物36(90mg,収率96%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.03(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.95(t,J=8.7Hz,1H),6.74(ddd,J=8.8,4.1,2.7Hz,1H),3.34(t,J=6.7Hz,2H),2.98(ddd,J=14.4,9.5,6.3Hz,4H),2.05−1.95(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−40を原料として、化合物40を調製した。SM2−40はSM2−23に類似の方法で調製した。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−41を原料として、化合物41を調製した。SM2−41はSM2−23に類似の方法で調製した。
SM1−1(37mg,0.1mmol)を5mlのテトラヒドロフランに溶解させ、SM2−41(38.4mg,0.2mmol)を加え、撹拌下で2N NaOH水溶液(0.1ml)を加え、室温で30分間撹拌し、原料がほぼ消失するまでTLCで反応をモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、濾液を減圧濃縮により乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して(PE/EtOAc=1:1)、35mgの白色の固体である中間体41−1を得た。収率:67%。
中間体41−1(35mg,0.067mmol)を2mLのTHFに溶解させ、2N NaOH(0.3ml,0.6mmol)を加えて、室温で30min撹拌し、原料が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、10mlの水を加え、10mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮により乾燥させて、標的化合物41である白色の固体18mgを得た。収率:54%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.44(s,1H),8.90(s,1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),7.12(dd,J=6.1,2.7Hz,1H),6.80−6.73(m,1H),6.32(t,J=5.9Hz,1H),3.60(s,1H),3.30(d,J=6.7Hz,1H),3.23(t,J=6.7Hz,4H),3.15−3.08(m,2H),2.01−1.92(m,3H),1.86−1.80(m,4H)。
合成方法Bにより、SM1−1およびSM2−45を原料として、化合物45を調製した。
原料SM1−1(2mmol,744mg)と3−アミノプロパンスルホン酸(4mmol,556mg)をTHF 20mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液4mlを加え、室温で終夜反応させた。反応液を0.5Nの塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、0.5Nの塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層の分離後、減圧濃縮し、DCMでスラリー状にし、粗生成物である中間体45−1(490mg,生産率53%)を得た。
粗生成物である中間体45−1(0.1mmol,50mg)を取り、50mlの三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで置換し、ジクロロメタン1mlを加え、DMF1滴を加え、撹拌下で塩化チオニル0.1mlを滴下し、40℃で3h反応させ、TLCによりモニタリングし、そのまま回転乾燥して、粗生成物である中間体45−2を得て、使用に備えた。
25mlの丸底フラスコに1mlTHF/0.1ml水、塩酸メトキサミン(0.3mmol,25mg)、炭酸カリウム(0.3mmol、42mg)を加え、撹拌下で、前ステップで調製した中間体45−2のDCM溶液0.5mlを滴下し、室温で2h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後に減圧して回転乾燥し、中間体45−3を得て、そのまま次の反応に用いた。
前ステップの生成物である中間体45−3をTHF 4mlに溶解させ、2N NaOH 1mlを加え、室温で0.25h撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層の分離後、減圧し回転乾燥した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し、白色の固体(化合物45)を10mg得た。収率は20%であった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.03(dd,J=5.9,2.7Hz,1H),6.95(t,J=8.7Hz,1H),6.74(ddd,J=8.8,4.0,2.8Hz,1H),3.37(t,J=6.7Hz,2H),3.19−3.13(m,2H),2.05(dd,J=14.8,7.1Hz,2H)。
実施例1に類似の合成方法で、SM1−1およびSM2−98を原料として、化合物98を調製した。
実施例23:N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−((3−((3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル)プロピル)アミノ)−N’−ヒドロキシ1,2,5−オキサジアゾール−3−ホルムアミジン(化合物39)
化合物40の合成方法と類似の方法で化合物39を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.45(s,1H),8.92(s,1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),7.12(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),6.80−6.73(m,1H),6.34(t,J=5.9Hz,1H),5.38(dddd,J=57.2,9.7,6.0,3.8Hz,1H),4.17(ddd,J=20.2,10.8,6.0Hz,2H),4.01(dd,J=10.8,3.7Hz,1H),3.95(dd,J=10.8,3.7Hz,1H),3.31(d,J=6.6Hz,2H),3.26−3.17(m,2H),1.97(dt,J=14.5,7.1Hz,2H)。
化合物18の合成方法と類似の方法で化合物43を調製した。
化合物40の合成方法と類似の方法で化合物117を調製した。
実施例18に類似の合成方法で、化合物121を調製した。
実施例27:N−(3−ブロモ−4−フルオロベンゼン)−N’−ヒドロキシ−4−((3−(N−(メチル−d3)スルホニル)n−プロピル)アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシオキシムアシルアミド(化合物127)
メチル−D3−アミン塩酸塩を原料として、SM2−22に類似の方法でSM2−127を調製し、化合物22の合成方法と類似の方法で化合物127を調製した。
実施例28:N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−((3−(N,N−ビス(トリデューテロメチル)アミノ)プロピル)アミノ)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−ジアゾール−3−ホルムアミジン(化合物128)
重水素化ジメチルアミン塩酸塩を原料として、SM2−128を調製し、化合物36の合成方法と類似の方法で化合物128を調製した。
実施例29:N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−4−((4−(N−デューテロメチルスルファモイル)ブチル)アミノ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−ホルムアミジン(化合物134)
化合物127の合成方法と類似の方法で化合物134を調製した。
実施例30:N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−((4−(N,N−ビス(トリデューテロメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−ジアゾール−3−ホルムアミジン(化合物135)
化合物127の合成方法と類似の方法で化合物135を調製した。
実施例31:N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−4−(2−(2−アミノスルホニルエトキシ)−エチルアミン)−1,2,5−オキサジアゾール−3−ホルムアミジン(化合物136)
化合物127の合成方法と類似の方法で化合物136を調製した。
実施例32:N−(3−ブロモ−4−フルオロベンゼン)−N’−ヒドロキシ−4−((3−(N−((メチル−d3)スルファモイル)n−プロピル)チオ)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシオキシムアシルアミド(化合物152)
合成方法B、および化合物45の合成方法と類似の方法で、化合物152−1(購入したもの)により化合物152を調製した。
化合物152と類似の方法で調製した。
以下、本発明の有益な効果を、試験例によって具体的に説明する。
1)実験の材料および測定機器
IDO1(His−tag)酵素(BPS Bioscience)、L−トリプトファン(Sigma)、メチレンブルー(Sigma)、ウシ肝臓由来カタラーゼ(Sigma)、L−アスコルビン酸(Sigma)、グリセロール(Sigma)、リン酸二水素カリウム溶液(Sigma)、トゥイーン20(Tween20,Sigma)、自動分注プラットフォームLiquid handler(Bravo&Echo)、マイクロプレートリーダーSpectraMax M5e(Molecular Devices)。
2)化合物の測定試験方法
2.1 Hela細胞の96ウェルプレートへの播種
フラスコから培地を取り出し、PBSで細胞を洗浄した。TrypLE溶液をフラスコに入れ、細胞を分離させた。10%のFBSを含む新鮮培地で細胞を一度洗浄し、それを再度培地に懸濁させて最終濃度を2.3×106/mLとした。生存率が90%を超える細胞のみを検出に用いた。Hela細胞を、ウェルあたり3000個の細胞密度で、96ウェルプレートの100μLの適切な増殖培地に移植した。細胞を37℃、5%CO2で終夜インキュベートした。
化合物をDMSOで10mMの濃度に希釈した後、3倍段階希釈により9濃度作製した。5μLの化合物を45μLの培地に入れて、中間の希釈度(10倍希釈、10%DMSO含有)とした。総体積が196μLとなるように、各ウェルに96μLの新鮮な培養培地を補充した。中間の希釈度の化合物溶液から2μLの化合物溶液を取って、測定用プレートのウェルにおける細胞に入れ、37℃、5%CO2のインキュベータ内で30分間インキュベートした。2μLのヒトIFN−γ溶液を加え、総体積200μLでの終濃度を10ng/mL、最終濃度を0.1%とした。細胞を、37℃、5%CO2のインキュベータ内で48時間インキュベートした。
37℃、5%CO2のインキュベータ内でさらに48時間インキュベートした後、各ウェルに上清液140μLを加え、新たな96ウェルプレートに移した。各ウェルに、さらに10μLの6.1Nトリクロロ酢酸を加え、密封した後、50℃で30min保温した。次いで、プレートを2500rpmで10分間遠心した。各ウェル100μLの上清液を別の96ウェルの測定用プレートに移し、100μLの6%(w/v)p−ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。EnSpireを用いて、OD480nmでプレートを読み取った。
第1ステップ:母溶液は以下の表3の組成で調製した。
1)実験の材料および測定機器
LC−20AD高速液体クロマトグラフィーシステム(日本SHIMADZU(島津)社)
API4000トリプル四重極質量分析計(米Applied Biosystem社)
PhenixWinnolin薬物動態ソフトウェア(Version6.3、米Certara社)
高速冷凍遠心機(Thermo Fisher Scientific)
分析天秤(ザルトリウス,SECURA225D−1CN)
実験動物:ICRマウス(成都達碩実験動物有限公司)
DMA (Sigma)
CMC−Na(成都科龍化工)
ヘパリン(成都科龍化工)
2)実験方法および結果
化合物(本発明の化合物は化合物4、第III相臨床試験に入った類似発明の参照化合物INCB−24360を対照化合物とする)を精密に5mg秤取し、対応する溶媒を体積が10mlになるまで加え、超音波スクロールにより均一に混合し、濃度0.5mg/mlの溶液に調製した。調製した最終溶液を0.2ml取り、−20℃で保存し、濃度測定に用いた。健康な成獣のICRマウス9匹(20−30g)を一晩絶食させた(飲水は自由)後に、強制経口により化合物を投与した。投与体積は0.2ml/10gとした。投与前および投与後0.5、1、2、4、6、8、12、24hにおいて、眼窩後静脈叢から0.1ml採血し、4°Cで5min遠心して血漿を分離させ、−20°Cで保存し測定に備えた。次いで、LC/MS/MS法により血漿中の測定対象化合物の濃度を測定した。
Claims (14)
- 式(I)に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体であって、
aとbが、それぞれ独立して0〜5の整数から選択され、
Xが酸素、硫黄、−O−NH−、−NH−、−NH−O−から選択され、
Aが無、−NR11−、酸素、硫黄、
、スルホン基、スルホキシド基、C3〜C7のシクロアルキル基、置換のC3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のオキサシクロアルキル基、置換のC3〜C7のオキサシクロアルキル基、C3〜C7のアザシクロアルキル基、置換のC3〜C7のアザシクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、C1〜C6アルキル基から選択され
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、アミノ基、アリール基、C1〜C6アルキル基、置換のC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、置換のC3〜C7シクロアルキル基、C3〜C7ヘテロシクリル基、置換のC3〜C7ヘテロシクリル基、C1〜C6アルコキシ基、置換のC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミノ基、置換のC1〜C6アルキルアミノ基から選択され、
またはR1とR2とが結合して3〜8員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の3〜8員ヘテロ環をなし、
R3、R4が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン基、スルホキシド基、C1〜C6アルキル基、置換のC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、置換のC3〜C7シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、置換のC1〜C6アルコキシ基から選択され、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルニトロ基から選択され、
またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜8員炭素環をなす、式(I)に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - aとbが、それぞれ独立して0〜5の整数から選択され、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
Aが無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、メチル基から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 前記式(I)に示す化合物が式(II)に示す構造を有し、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項2に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 前記式(I)に示す化合物が式(III)に示す構造を有し、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
Aが無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項2に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 前記式(I)に示す化合物が式(IV)に示す構造を有し、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
Aが無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項2に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 前記式(I)に示す化合物が式(V)に示す構造を有し、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
Aが無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項2に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 前記式(I)に示す化合物が式(VI)に示す構造を有し、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
Aが無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項2に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 前記式(I)に示す化合物が式(VII)に示す構造を有し、
Xが硫黄、−NH−から選択され、
R1、R2が、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、置換のC1〜C3アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、メトキシ基、置換のC1アルキルアミノ基から選択され、またはR1とR2とが結合して4〜6員ヘテロ環をなし、またはR1とR2とが結合して置換の4〜6員ヘテロ環をなし、
前記置換のC1〜C3アルキル基の置換基が重水素、ヒドロキシ基、メチル基置換のC1アルキルアミノ基、アミノ基、ハロゲンであり、前記置換のC1アルキルアミノ基の置換基がメチル基であり、前記4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がN、Oであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環のヘテロ原子がNであり、前記ヘテロ原子の個数が1、2であり、前記置換の4〜6員ヘテロ環の置換基がメチル基、ヒドロキシ基、ハロゲンであり、
R3とR4がハロゲンであり、
Aが無、酸素、−NR11−、スルホン基、
、C3シクロアルキル基、
、
から選択され、
R11が水素、メチル基から選択され、
R5、R6、R7、R8が、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基から選択され、またはR5、R6、R7、R8のうちいずれか2つが結合して3〜4員炭素環をなす、請求項2に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。 - 請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体の、IDOを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および/または治療するための薬物の調製における使用。
- 前記IDOを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択され、前記癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージIVメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい、請求項10に記載の使用。
- 請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその同位体化合物、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を添加して調製された製剤である、薬物組成物。
- 請求項12に記載の薬物組成物の、IDOを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および/または治療するための薬物の調製における使用。
- 前記IDOを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病が、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択され、前記癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージIVメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい、請求項13に記載の使用。
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