CN111689925A - 含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

含磺酰胺结构的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途。本发明属药物合成领域，涉及通式（Ⅰ）所示的包含磺酰胺结构的1,2,5‑噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，及其制备方法和在医学上的应用。本发明所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或其药物组合与抗CTLA‑4抗体、抗PD‑1抗体、抗PD‑L1抗体，抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药，调节吲哚胺2,3‑双加氧酶活性，可用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病。

Description

含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法 和用途
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及含磺酰胺结构的2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及一种含磺酰胺结构的2,3-双加氧酶抑制剂，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
加氧酶(Indoleamine-2 ,3-dioxygenase, IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，由403氨基酸组成，分子量为45kDa。IDO广泛分布于人和其他哺乳动物除肝脏以外的组织中，如肺、小肠、大肠、直肠、脾、肾、胃和脑等，是肝脏以外唯一可催化色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶。在肿瘤患者的细胞中，IDO常在诱导肿瘤微环境免疫耐受过程中产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan, Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine, Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
有研究表明，IDO在肿瘤微环境中可通过下述方式抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖；所述IDO在很多肿瘤中过度表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡；而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制T细胞的增殖，也抑制T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，正是IDO在体内免疫作用机制。所述IDO已被证实与阿尔茨海默病，白内障，癌症等多种人类重大疾病密切相关，因此IDO抑制剂可用于治疗癌症、阿尔茨海默病等具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病作为重要的药物受到日益广泛的关注。
目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研发均处于早期阶段，包括NewLink公司的Indoximod, NLG-919, Incyte公司的Epacadostat(INCB024360),以及BMS, Flexus,Iomet, Iteos, Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂；因此，研发新的IDO抑制剂，对改善我国肿瘤患者的经济负担，提高肿瘤临床治疗效果，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及包含磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物，及其作为高效的IDO酶抑制剂的用途。
本发明的另一目的是提供所述1,2,5-噁二唑类化合物的制备方法。
本发明所述包含磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如通式（Ⅰ）所示，
Figure 2657DEST_PATH_IMAGE002
(Ⅰ)
其中X为 NH 或
Figure 1837DEST_PATH_IMAGE003
n为2 或 3；
R1、R2可分别H 或 C1-C8烷基 或C1-C8卤代烷基 或 C3-C6环烷基 或 氨基 或 羟基或 氰基 或 R1，R2可以连成环；
本发明中，优选的化合物具有下述化合物1-13的结构：
Figure 286188DEST_PATH_IMAGE004
。
以所述化合物1为例，本发明的化合物1-12的制备过程如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
化合物13的制备过程如下：
Figure 636398DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明提供了一种能抑制IDO的化合物的用途，其中，该化合物用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物组合。
本发明所述化合物可添加药学上可接受的载体制成常见的药物制剂，如片剂，胶囊，粉剂，糖浆，液剂，悬浮剂针剂等。本发明所述化合物在临床上的给药方式可采用口服，注射等方式。
本发明另一方面，提供一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，所述方法包括治疗有效剂量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或其药物组合与抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体，抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药。
本发明所述药物用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病；优选的，其中所述癌症或肿瘤选自肺癌，骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌等。
附图说明
图1显示了本发明中化合物1对Lewis肺癌具有较好的体内抑制活性，在100mg/kg(bid, ig)剂量下有很好的体内抗肿瘤活性。
具体实施方式
实施例1：合成化合物1，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1）4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮
取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(10g, 29.2 mmol)加入200 ml三氟醋酸中，加入100 ml双氧水，60℃反应12 h.反应完后将反应液倒入冰水中，抽滤，干燥得棕黄色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(7.6 g, 20.4 mmol)，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 – 8.01 (m, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 1H).
2）2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(12g, 32 mmol)的DMF溶液缓慢加入牛磺酸(16 g,128 mmol)和NaOH(3.8 g,96 mmol)的H2O和DMF混合体系中，室温搅拌10 min，加入水，过滤干燥得黄色固体2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(12g, 25 mmol)，收率79%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.49 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 3H), 2.74(t, J = 5.6 Hz, 3H).
3）N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.28 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入氨水(16 M, 0.25 mL)和THF(5 mL)的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得磺酰胺中间体。将该中间体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，收率(61%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.28 (dd, J= 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 – 6.95 (m, 1H), 6.49 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.79 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz,2H). 13C NMR (150 MHz, Acetone-d 6 ) δ156.39, 156.05 (d, J = 240.0 Hz), 141.66,140.38, 138.75, 127.59, 123.93 (d, J = 7.5 Hz), 116.68 (d, J = 24.0 Hz),108.25 (d, J = 22.5 Hz), 53.92, 40.25.。
实施例2：合成化合物2，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N,N′-二甲基)磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.28 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入二甲胺水溶液(8.8 M, 0.25 mL)和THF的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N,N′-二甲基)磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(70mg, 0.16 mmol)，收率(55%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.28 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (t, J =6.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H). 13C NMR (150 MHz, Acetone-d 6 ) δ 156.31, 156.09 (d,J = 240.0 Hz), 141.72, 140.38, 138.77, 127.66, 123.99 (d, J = 7.5 Hz), 116.70(d, J = 24.0 Hz), 108.26 (d, J = 22.5 Hz), 46.42, 39.63, 37.57.。
实施例3：合成化合物3，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(3-磺酰胺丙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1）3-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]丙基-1-磺酸钠
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(1000mg, 2.69 mmol)的DMF溶液缓慢加入3-氨基丙烷磺酸(1113 g, 8.07 mmol)和NaOH(269mg, 6.73 mmol)的H2O和DMF混合体系中，室温搅拌10 min，加入水，过滤干燥得黄色固体3-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]丙基-1-磺酸钠(486 mg, 1 mmol)，收率(37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09(dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H),6.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.49 – 2.42 (m,2H), 1.93 – 1.81 (m, 2H).
2）N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(3-磺酰胺丙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入3-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]丙基-1-磺酸钠(141mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入氨水(16 M, 0.25 mL)和THF的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(3-磺酰胺丙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(80mg, 0.18 mmol)，收率(63%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.28 (s,1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.18 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.1Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H). 13C NMR (150 MHz, Acetone-d 6 )δ156.63, 156.08 (d, J = 240.0 Hz), 141.83, 140.27, 138.73, 127.65, 123.98 (d,J = 7.5 Hz), 116.70 (d, J = 22.5 Hz), 108.25 (d, J = 22.5 Hz), 53.18, 43.42,24.41.。
实施例4：合成化合物4，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[3-(N,N′-二甲基)磺酰胺丙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入3-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]丙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入二甲胺水溶液(8.8 M, 0.25 mL)和THF的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[3-(N,N′-二甲基)磺酰胺丙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(70mg, 0.15 mmol)，收率(52%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.28 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 –6.98 (m, 1H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 – 3.07(m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.17 – 2.07 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, Acetone-d 6 ) δ156.65, 156.11 (d, J = 240.0 Hz), 141.83, 140.31, 138.72, 127.68, 123.98 (d,J = 6.0 Hz), 116.70 (d, J = 24.0 Hz), 108.26 (d, J = 21.0 Hz), 45.44, 43.59,37.68, 23.42.。
实施例5：合成化合物5，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N-乙基)-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入乙胺(16 M, 0.25 mL)和THF的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N-乙基)-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(90 mg, 0.20mmol)，收率(69%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.45 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.75 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz,2H), 3.21 – 3.10 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, Acetone- d 6 ) δ 156.38, 156.07 (d, J = 240.0 Hz), 141.69, 140.38, 138.77, 127.62,123.95 (d, J = 7.5 Hz), 116.70 (d, J = 22.5 Hz), 108.26 (d, J = 22.5 Hz),50.52, 40.07, 38.74, 30.22, 30.10, 29.97, 29.84, 29.71, 29.58, 29.46, 15.95.。
实施例6：合成化合物6，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N-炔丙基)-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入丙炔胺(80 mg, 1.45 mmol)和三乙胺(292 mg, 2.9 mmol)的THF的溶液中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-((2-(N-炔丙基)-磺酰胺乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(80mg, 0.18 mmol)，收率(60%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ10.77 – 10.72 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J =8.7 Hz, 1H), 7.04 – 6.97 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.00 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 13C NMR (151MHz, Acetone-d 6 ) δ 156.37, 156.06 (d, J = 240.0 Hz), 141.67, 140.39, 138.77,127.60, 123.95 (d, J = 7.5 Hz), 116.69 (d, J = 22.5 Hz), 108.25 (d, J = 21.0Hz), 80.55, 74.06, 51.95, 39.91, 32.85.。
实施例7：合成化合物7，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N-环丙基甲基)-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 0.29 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入环丙基甲基胺(103 mg, 1.45 mmol)和三乙胺(292 mg, 2.9mmol)的THF的溶液中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL,2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(N-环丙基甲基)-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，收率(30%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.73 (s,1H), 8.14 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H),7.03 – 6.97 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 6.2Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.04 (td, J =7.5, 3.7 Hz, 1H), 0.50 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.7 Hz, 2H). 13C NMR(150 MHz, Acetone-d 6 ) δ 156.39, 156.07 (d, J = 240.0 Hz), 141.68, 140.39,138.75, 127.60, 123.94 (d, J = 7.5 Hz), 116.70 (d, J = 22.5 Hz), 108.26 (d, J= 22.5 Hz), 51.08, 48.72, 40.10, 11.98, 3.97. 。
实施例8：合成化合物8，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-[N-(2,2,2-三氟乙基)]-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体。
将中间体的THF溶液2,2,2-三氟乙基胺(144 mg, 1.45 mmol)和三乙胺(292 mg,2.9 mmol)的THF的溶液中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-[N-(2,2,2-三氟乙基)]-磺酰胺乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(55 mg, 0.11 mmol)，收率(38%)。1H NMR (400 MHz,Acetone-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29 – 7.22 (m, 1H), 7.15 (t, J =8.6 Hz, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 (q, J = 9.2 Hz, 2H),3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, Acetone- d 6 ) δ 156.33, 156.08 (d, J = 240.0 Hz), 141.68, 140.38, 138.76, 127.62,125.36 (q, J = 276.0 Hz), 123.96 (d, J = 7.5 Hz), 122.60, 116.69 (d, J = 24.0Hz), 108.26 (d, J = 22.5 Hz), 52.21, 44.78 (q, J = 34.5 Hz), 39.87. 。
实施例9：合成化合物9，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 0.29 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体。
将中间体的THF溶液加入氮杂环丁烷(83 mg, 1.45 mmol)和三乙胺(292 mg, 2.9mmol)的THF的溶液中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL,2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[[2-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)乙基]氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(45 mg, 0.10 mmol)，收率(34%)。1H NMR (400 MHz,Acetone-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.33 – 7.24 (m, 1H), 7.16 (t, J =8.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.95 (dd, J =10.2, 5.1 Hz, 4H), 3.79 – 3.72 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 – 2.20(m, 2H). 13C NMR (150 MHz, Acetone-d 6 ) δ 156.32, 156.09 (d, J = 238.5 Hz),141.77, 140.39, 138.76, 127.64, 123.98 (d, J = 7.5 Hz), 116.70 (d, J = 24Hz), 108.26 (d, J = 22.5 Hz), 50.92, 47.59, 39.76, 30.22, 30.10, 29.97,29.84, 29.71, 29.58, 29.46, 15.74.。
实施例10：合成化合物10，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰肼乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(2.5 mL, 29 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(1300 mg,2.9 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入肼(46 mg, 1.45 mmol)和三乙胺(292 mg, 2.9 mmol)的THF的溶液中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(50 mL)中，加入NaOH水溶液(10 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰肼乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(34 mg, 0.08 mmol)，收率(27%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H),8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7Hz, 1H), 7.03 – 6.94 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H),3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.21, 153.71 (d, J =237.0 Hz), 139.96, 139.17, 137.98, 124.78, 121.45 (d, J = 7.5 Hz), 115.87 (d,J = 22.5 Hz), 106.96 (d, J = 22.5 Hz), 45.68, 38.65.。
实施例11：合成化合物11，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰羟胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入羟胺(48 mg, 1.45 mmol)和三乙胺(292 mg, 2.9 mmol)的THF的溶液中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰羟胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(24 mg, 0.05 mmol)，收率(19%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.75 (s,1H), 9.04 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 – 7.25 (m,1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H),3.82 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz,DMSO-d 6 ) δ 155.18, 153.73 (d, J = 238.5 Hz), 140.05, 139.05, 137.97, 124.79,121.44 (d, J = 7.5 Hz), 116.00, 115.85 (d, J = 22.5 Hz), 107.03 (d, J = 21.0Hz), 45.51, 38.25.。
实施例12：合成化合物12，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰氰胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 2.9 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]氨基]乙基-1-磺酸钠(130 mg,0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入氨水(2.5 mL)和THF的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中体分散于MeOH(5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰氰胺乙基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(28 mg, 0.06 mmol)，收率(22%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 1H), 7.12 (t, J =8.6 Hz, 1H), 7.01 – 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H),3.32 – 3.26 (m, 2H).。
实施例13：合成化合物13，N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙氧基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
1)2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙磺酸钠
将三乙胺(3.6 g, 36 mmol)加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.0 g, 24 mmol)和2-溴乙基磺酸钠(7.6 g, 36 mmol)的DMF(40 mL)体系中，120 ℃反应6 h，将反应液冷却至室温抽滤，滤液加入DCM,过滤，干燥得1) 2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙磺酸钠(6.3 g, 21.5 mmol)，收率(88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (s, 4H),4.38 – 4.28 (m, 2H), 2.97 – 2.89 (m, 2H).
2)2-胺氧基乙磺酸
将2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙磺酸钠(1.0 g, 3.4 mmol)加入盐酸(5 mL, 6 N)中，回流14 h，将反应液冷却至室温抽滤，滤液浓缩，加入EtOH，过滤干燥得2-胺氧基乙磺酸(0.4 g,2.9 mmol)，收率(85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75(s, 3H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
3)2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]胺氧基]乙基-1-磺酸钠
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-（4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基）-1,2,4-二唑-5（4H）-酮(186mg, 0.5 mmol)的DMF溶液缓慢加入2-胺氧基乙磺酸(211 mg, 1.5 mmol)和NaOH(50 mg,1.25 mmol)的H2O和DMF混合体系中，室温搅拌10 min，加入水，过滤干燥得黄色固体2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]胺氧基]乙基-1-磺酸钠(141 mg, 0.29 mmol)，收率(58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37(s, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H),4.18 – 3.99 (m, 2H), 2.89 – 2.75 (m, 2H).
4)N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙氧基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
在冰水浴条件下，将草酰氯(0.25 mL, 0.29 mmol)加入2-[[4-[4-(3-溴-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-基]胺氧基]乙基-1-磺酸钠(141mg, 0.29 mmol)的THF溶液，室温搅拌12 h，将反应混合物加入冰水，乙酸乙酯萃取、Na2SO4干燥、旋干，得磺酰氯中间体；
将中间体的THF溶液加入氨水(16 N, 0.25 mL)和THF的混合体系中，室温搅拌30 min。将反应混合物加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体。将该中间体分散于MeOH (5 mL)中，加入NaOH水溶液(1 mL, 2 N)，室温搅拌30 min，反应混合物加入NH4Cl（aq），乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体N-(3-溴-4氟苯基)-N′-羟基-4-[(2-磺酰胺乙氧基)氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(40 mg, 0.09mmol)，收率(31%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.24 (s,1H), 7.32 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J =7.8, 3.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, Acetone-d 6 ) δ 158.55, 156.24 (d, J = 240.0 Hz),141.06, 140.55, 138.47, 127.83, 124.15 (d, J = 6.0 Hz), 116.79 (d, J = 22.5Hz), 108.36 (d, J = 22.5 Hz), 70.95, 54.05.。
实施例14：IDO活性抑制的酶学评价实验
Buffer(pH = 6.5）的配制：取599.9 mg的磷酸二氢钠，再加入1 M的氢氧
化钾1.52 mL，加水稀释至100 mL，再将PH微调至6.5。标准反应液的配制：用缓冲液(pH= 6.5）作为母液，加入抗坏血酸176.12 mg，过氧化氢酶10 mg，亚甲基蓝0.325 mg，L-色氨酸4.075 mg。将所有待测化合物配制成80 mmol的DMSO溶液，再用Buffer将80 mmol稀释成8μmol待用。取96孔黑板，测试孔、最大值和最小值对照孔中均加入80 μL的标准反应液；在测试孔加入10μL的IDO酶和10μL的待测化合物溶液, 最大值对照孔中加入10 μL的酶和10 μL的Buffer，最小组对照孔中加入20 μL的Buffer。37 ℃状态下放置1h后取出，再向96板的孔中加入1 M的氢氧化钠溶液20 μl，60 ℃环境中放置4h(目的是将N-甲酰犬尿氨酸分解为犬尿氨酸）后取出，冷却后，用酶标仪测试荧光值。抑制率 =(最大值-测量值）/(最大值-最小值）*100%；
结果如表1所示，结果表明，本发明中化合物显示出较好的IDO酶制活性，其中化合物1、4、5、13对于IDO酶制活性IC50值小于100 nM。本发明的化合物可以进一步研制开发IDO抑制剂。
表1：本发明化合物IDO酶抑制活性IC50值
化合物 IDO酶抑制活性IC<sub>50</sub>（nM）
化合物1 71.30±5.82
化合物2 104.80±1.49
化合物3 125.77±3.76
化合物4 97.23±7.11
化合物5 95.47±11.28
化合物6 218.10±9.86
化合物7 312.00±10.71
化合物8 139.73±14.90
化合物9 191.37±42.33
化合物10 135.23±10.94
化合物11 125.70±14.49
化合物12 159.70±41.92
化合物13 87.10±2.50
实施例15：IDO活性抑制的细胞模型测试
干扰素γ可诱导Hela细胞表达IDO这一模型被用于测试化合物对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制活性；待测化合物用二甲亚砜配制为8 mM,实验时用二甲亚砜稀释至试验最高浓度，实验时用培养基进行3倍梯度稀释，一般稀释成7到10个浓度点，每个浓度设复孔，二甲亚砜终浓度为0.5%，每次实验均包含内参化合物；
实验程序为：体外培养好的Hela细胞接种于96 孔板中(104个/孔，100 µL)(即105个/ml,每孔加100 µl),培养24 h后，人IFN-γ(80 ng/mL)、梯度稀释抑制剂、L-色氨酸(15 µg/mL)、D++共200 µL(即最终孔中总体积200 µl)加入到96 孔板中混匀。培养48 h后，1200rpm离心3 min,取上清液140 µL于另一块96 孔板中，加入10 µL 6.1 M的三氯乙酸混合，50℃孵育30 min，然后2500 rpm离心10 min，取100 µL上清液于另一96孔板中，加入100 µL2%(w/v)的4-(二甲氨基)苯甲醛(乙酸溶液)反应至溶液变黄，然后置于480 nm波长下读数，抑制率%={(MAX-A)*100/(MAX-MIN)其中MAX是不加抑制剂的读数，MIN是不加干扰素且不加抑制剂的读数(不加部分均用D++补齐)，A为加入抑制剂的读数；
结果如表2所示，结果表明，本发明中化合物显示出较好的细胞中IDO酶制活性，其中化合物1、2、3、4和13对于Hela细胞中的IDO酶制活性IC50值小于30 nM；本发明的化合物可以进一步研制开发IDO抑制剂。
表2：本发明化合物细胞中IDO抑制活性IC50值
化合物 Hela细胞中IDO活性抑制IC<sub>50</sub>（nM）
化合物1 10.63±0.58
化合物2 17.33±2.19
化合物3 15.37±0.83
化合物4 19.56±0.76
化合物5 40.79±3.94
化合物6 32.82±2.78
化合物7 267.80±18.36
化合物8 103.60±8.67
化合物9 143.27±0.95
化合物12 183.40±5.60
化合物13 26.62±1.08
实施例16：化合物动物抑瘤实验
体外培养的LLC细胞用PBS稀释至107/ml，6-8周C57BL/6小鼠12只，随机分为2组分别为空白组和化合物组，每组6只，小鼠接种前两天背部剃毛，每只小鼠接种0.1ml细胞悬液，肿瘤体积到50-100 mm3时开始灌胃给药，100 mg/kg，每2天用游标卡尺测量肿瘤体积V=a*b2/2（注：a为长径，b为短径），给药周期为14天；
结果表明（如图1所示），本发明中化合物1显示出对Lewis肺癌有较好的体内抑制活性，在100mg/kg (bid, ig)剂量下显示有很好的体内抗肿瘤活性；本发明的化合物可进一步研制开发IDO抑制剂，作为新型抗肿瘤药物。

Claims (19)

1.一种含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂包含通式（Ⅰ）所示的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(Ⅰ)
其中X为 NH 或
Figure 403602DEST_PATH_IMAGE002
n为2 或 3；
R1、R2可分别H 或 C1-C8烷基 或C1-C8卤代烷基 或 C3-C6环烷基 或 氨基 或 羟基或 氰基 或 R1，R2可连成环。
2.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物1，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物2，
Figure 217931DEST_PATH_IMAGE004
。
4.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物3，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
5.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物4，
Figure 570415DEST_PATH_IMAGE006
。
6.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物5，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
7.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物6，
Figure 450647DEST_PATH_IMAGE008
。
8.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物7，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
9.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物8，
Figure 888581DEST_PATH_IMAGE010
。
10.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物9，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
11.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物10，
Figure 246881DEST_PATH_IMAGE012
。
12.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物11，
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
13.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物12，
Figure 719451DEST_PATH_IMAGE014
。
14.根据权利要求1所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂，其特征在于，所述的磺酰胺结构的1,2,5-噁二唑类化合物为下述结构的化合物13，
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
15.权利要求2或3-13任一所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的化合物按下式制备，
Figure 770584DEST_PATH_IMAGE016
。
16.权利要求14所述的含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的化合物13按下式制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
17.权利要求1所述含磺酰胺结构的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物组合物中的用途。
18.按权利要求17所述的用途，其特征在于，所述的疾病为肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病。
19.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受盐及可药用的载体。
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