CN108863976A - 用作ido调节剂的化合物及其应用 - Google Patents

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    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
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    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65848—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which two nitrogen atoms belong to the ring

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，其中的各符号如权利要求中所定义。本发明的式Ⅰ或式Ⅱ所示化合物可用作IDO调节剂，并具体公开了其用于制备治疗IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病的药物方面的用途。

Description

用作IDO调节剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作IDO调节剂的化合物，及其在制备用于治疗IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病的药物方面的应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，随着人口增长和老年化，预计肿瘤类疾病将在全球范围内增长，肿瘤已经成为一种常见疾病。由于恶性肿瘤的无限制生长、浸润和转移，当前主要采用手术、放疗和化疗这三种常规的治疗方法，但是，这三种疗法无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。于是，免疫疗法成为目前研究的热点，其是通过调动宿主的天然防御机制(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)或给予抗体药物等来获得抗肿瘤的效应。
色氨酸(Trp)是生物合成蛋白、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需要的一种必需氨基酸。体内的色氨酸一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺等，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway)进行代谢。色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygnease,TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO1)以及吲哚胺2,3-双加氧酶2(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO2)是参与催化将色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的关键酶，通过犬尿氨酸途径进行代谢后，导致色氨酸水平降低及一系列代谢物的产生。犬尿氨酸代谢途径中，IDO1、IDO2、TDO催化色氨酸吡咯环中C-2和C-3之间键的断裂，形成N-甲酰基犬尿氨酸，该步骤是色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的第一步骤，也是整个反应途径的限速步骤。下游的反应中会产生犬尿氨酸、犬尿酸及喹啉酸等代谢物。当组织细胞中IDO1、IDO2、TDO表达水平提高时，大量色氨酸经过犬尿氨酸途径代谢，色氨酸含量降低，直接抑制了效应T细胞的活化与增殖，而犬尿氨酸途径产生的代谢产物对免疫、生殖及中枢神经系统均有一定的影响作用，即除了能够直接抑制效应T细胞的存活外，同时也通过促进调节性T细胞的分化而抑制效应T细胞。许多研究表明，色氨酸的犬尿氨酸代谢途径是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要原因。
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)在哺乳动物的组织与细胞，尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解、使其循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。IDO在正常状态下呈低水平表达，在炎症或感染过程中表达显著增加，而且脂多糖(LPS)、细胞因子(如IFN-γ)等均可诱导其表达。IDO通过降解色氨酸造成细胞微环境内色氨酸的缺失，从而抑制病原微生物如肿瘤细胞以及病毒、细菌等的增殖。IDO与神经系统疾病也密切相关。最近的研究表明，IDO还参与调节T细胞的反应。IDO通过降解色氨酸，可切断T细胞的活化，因为T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，在色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在G1期。基于这种机制，在胎盘中表达的IDO保护了胎儿免遭母体排斥，而在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DC)上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。因此，IDO与多种疾病的发病机制密切相关，已被证实是阿尔茨海默病、白内障、癌症等重大疾病的靶标。由于IDO参与了多种生理和病理的免疫调节，与人类多种重大疾病密切相关，因此IDO抑制剂作为极具潜力的药物已引起广泛关注。
美国因塞特基因组公司(Incyte公司)在专利WO2006122150A1和WO2010005958A2中报道了一系列含呋咱环的化合物，其对IDO1有很好的抑制活性。其中INCB024360(Epacadostat)在生化及细胞测试中对IDO1的抑制活性IC50分别为73和7.4nmmol/L。目前INCB024360已经在Ⅲ期临床阶段。
在临床试验中，52例癌症患者中进行的一项Ⅰ期临床试验表明，300mg以上剂量的INCB024360可持续抑制90％以上的IDO1。50mg剂量的INCB024360在给药6小时后维持约55％的抑制活性。用药不良反应主要包括疲劳、腹痛、低血钾症及恶心等，300mg及400mg剂量下出现剂量限制性毒性。在与易普利姆玛(ipilimumab)联用治疗黑素瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，300mg剂量下，所有7例患者均出现ALT升高，试验随即中止。从当前的研究结果来看，INCB024360对癌症具有疗效的同时，其毒副作用也是不能忽视的。随后，恒瑞医药和江苏豪森医药公司也分别在专利WO2016155545A1、CN106565696A、CN106883194A和CN106883193A中报道了一系列含有呋咱环的化合物，对IDO1的抑制活性大都在100nmmol·L-1左右。IOMET公司在专利WO2016071283A1、WO2016071293A1和WO2016026772A1等中报道了一系列IDO和TDO的双重抑制剂。但是活性基本上均在μmol·L-1级别，到目前也没有临床开发的信息。
虽然IDO作为抗肿瘤靶标进行抑制剂研究的报道很多，同时也取得了不小的进展，但是目前开发进入到临床阶段的化合物还非常少，还急需研究开发疗效更好、选择性高、副作用更小的IDO抑制剂进入到临床研究，并最终用于人类肿瘤等疾病的治疗中。
发明内容
首先本发明提供了如式Ⅰ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物：
式Ⅰ中：
选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
W选自氧原子、硫原子、
V选自
U选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
x为0、1或2；
y为0、1、2或3；
z为0或1；
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R3、R4和R5各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R9、R10和R20各自独立的选自氢原子、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连；
或者，R1和R2通过化学键相连。
优选地，式Ⅰ中所述R4和R5均为氢原子。
优选地，W选自氧原子、
U选自氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
可选地，W选自氧原子、
x为1或2。
可选地，W为
V选自
U选自
x为1或2；
y为0、1或2。
可选地，W为
V选自
U选自
x为1或2；
y为0、1或2。
优选地，R3选自氢原子、烷基或取代烷基。
其中，所述取代烷基为单取代或多取代烷基，所述取代环烷基为单取代或多取代环烷基，所述取代烷氧基为单取代或多取代烷氧基，所述取代芳基为单取代或多取代芳基，所述取代杂芳基为单取代或多取代杂芳基；所述取代烷基、取代环烷基、取代烷氧基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一种或几种。
优选地，所述卤素为氟、氯或溴，所述烷基为C1-4的烷基，环烷基为C3-6的环烷基，卤代烷基为氟代烷基；卤代烷氧基为单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基，芳基为苯基或取代苯基；杂芳基为C5-6的杂芳基、吲哚基或吲唑基。
优选地，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立选自C1-4的烷基、C3-6的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基，其中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连，或者R1和R2通过化学键相连。
优选地，所述取代苯基、取代杂芳基、取代吡啶基的取代基为氟、氯、溴、氨基、乙酰基、氰基、羧基、甲氧基、C1-4的烷基、C3-6的环烷基、氟代烷基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基。
本发明还提供了如式Ⅱ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物：
式Ⅱ中：
选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
A选自
W选自氧原子或硫原子；
V选自
U选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
y为0、1、2或3；
z为0或1；
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R3、R4和R5各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R9、R10和R20各自独立的选自氢原子、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连；
或者，R1和R2通过化学键相连。
优选地，式Ⅱ中所述R4和R5均为氢原子。
优选地，式Ⅱ中，
A选自
W选自或氧原子。
在式Ⅱ中：
当A选自时，y为0、1、2或3，z为1；
当A选自时，y为1、2或3，z为1。
优选地，式Ⅱ中，R3选自氢原子、烷基或取代烷基。
所述取代烷基为单取代或多取代烷基，所述取代环烷基为单取代或多取代环烷基，所述取代烷氧基为单取代或多取代烷氧基，所述取代芳基为单取代或多取代芳基，所述取代杂芳基为单取代或多取代杂芳基；所述取代烷基、取代环烷基、取代烷氧基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一种或几种。
所述卤素为氟、氯或溴，所述烷基为C1-4的烷基，环烷基为C3-6的环烷基，卤代烷基为氟代烷基；卤代烷氧基为单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基，芳基为苯基或取代苯基；杂芳基为C5-6的杂芳基、吲哚基或吲唑基。
优选地，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立选自C1-4的烷基、C3-6的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基，其中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连，或者R1和R2通过化学键相连。
优选地，所述取代苯基、取代杂芳基、取代吡啶基的取代基为氟、氯、溴、氨基、乙酰基、氰基、羧基、甲氧基、C1-4的烷基、C3-6的环烷基、氟代烷基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基。
可选地，式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，具体选自如下：
式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物的可药用的盐，所述可药用的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有治疗有效量的式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物，以及一种或多种药学上可以接受的载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物可以制成适合的剂型施用。这些剂型包括适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)的那些。
本发明的药物组合物可以以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物，或含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物的组合物在制备用于预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
其中，所述IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病包括癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔兹海默症、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
所述的癌症是乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈癌、乳突肾性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中的任一种。
除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“烷基”优选为1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“卤素(卤代)”是指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“酰基”指的是式-C(O)R基团，其中R为如本文所定义的烷基。示例性的酰基包括乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。
酯基是指式-C(O)OR的基团，其中R为如本文所定义的烷基。示例性的酯基包括-C(O)OMe、-C(O)OEt等。
“烷硫基”指的是式-SRa基团，其中Ra为H或如本文所定义的烷基。
“烷氨基”指的是式-NRaRb基团，其中Ra为H或如本文所定义的烷基，Rb为如本文所定义的烷基。
“环烷氨基”指的是式-NRaRb基团，其中Ra为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基优选具体5-8个环原子，更优选具有5-6个环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。
“氘代物”指的是化合物中一个氢原子(H)或多个氢原子(H)被氘原子(D)取代后所得到的化合物。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
本申请提供了通式Ⅰ所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物形式、或其可药用的盐，或其氘代物，其中通式Ⅰ所示的化合物结构如下：
式Ⅰ中：
选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
W选自氧原子、硫原子、
V选自
U选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R1和R2还可以与它们共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基各自独立地进一步被任选自卤素、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4和R5各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9、R10和R20各自独立的选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的任意两个彼此之间，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中的任一个分别与R1、R2和R3中的任一个之间一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基各自独立地进一步被任选自卤素、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1或2；
y为0、1、2或3；
z为0或1。
进一步地，本申请还公开了如通式Ⅲ所示的化合物：
式Ⅲ中，W、V、U、R1、R2、R3、R6、R7、x、y、z定义同式Ⅰ中所定义。
进一步地，通式Ⅰ或通式Ⅲ所示的化合物，其中，W选自氧原子、
V选自
U选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、 其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R1和R2还可以与它们共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基各自独立地进一步被任选自卤素、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9、R10和R20各自独立的选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中的任意两个彼此之间，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中的任一个分别与R1、R2和R3中的任一个之间一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基各自独立地进一步被任选自卤素、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
通式Ⅰ或通式Ⅲ所示的化合物，当W选自氧原子、时；
V选自
U选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、
其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地进一步被任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为1或2；
y为0、1、2或3；
z为0或1。
通式Ⅰ或通式Ⅲ所示的化合物，当W为时；
V选自
U选自
x为1或2；
y为0、1或2。
通式Ⅰ或通式Ⅲ所示的化合物，当W为时；
V选自
U选自
x为1或2；
y为0、1或2。
进一步地，R3选自氢原子或烷基。
所述的卤素优选为氟、氯或溴；烷基优选为C1-4的烷基；环烷基优选为C3-6的环烷基；卤代烷基优选为氟代烷基，更优选为三氟甲基或三氟乙基；卤代烷氧基优选为单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基；芳基优选为苯基或取代苯基；杂芳基优选为C5-6的杂芳基、吲哚基或吲唑基，或取代的C5-6的杂芳基、吲哚基或吲唑基。
通式Ⅰ或通式Ⅲ所示的化合物，U选自氢原子、C1-4的烷基、C3-6的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、
其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立选自C1-4的烷基、C3-6的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基，其中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连，或者R1和R2通过化学键相连。
进一步地，取代的C5-6的杂芳基和取代吡啶基的取代基为氟、氯、溴、氨基、乙酰基、氰基、羧基、甲氧基、C1-4的烷基、C3-6的环烷基、氟代烷基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基。
本申请还公开了几种合成方法。
合成方法一
反应步骤如下：
(一)中间体3的合成
将中间体1(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后加入中间体2(2～3当量)，然后室温或40度反应2到40小时。向反应液中加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱得中间体3。
(二)最终化合物Ⅰ的合成
将中间体3(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入水合肼(4当量)，然后缓慢升温到室温反应，TLC检测反应，直到原料消失，然后将反应液调pH值到7或弱酸性5。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干，过柱得最终产物Ⅰ。
合成方法二
反应步骤如下：
(一)中间体6的合成
将中间体4(1当量)加入到四氢呋喃或1,2-二氯乙烷中，然后0度氮气保护下加入中间体5(1.5当量)，醋酸或三氟乙酸(1.5当量)，反应液在0度搅拌30分钟，然后，此温度下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。反应液缓慢升温到室温反应，TLC检测直到反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后调节pH值到8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱得中间体6。
(二)最终产物Ⅷ的合成
将中间体6(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入水合肼(2当量)，缓慢升温到室温，TLC监测反应，直到原料消失，调节pH值到7，然后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干过柱得最终产物Ⅷ。
合成方法三
反应步骤如下：
(一)中间体9的合成
将中间体7(1当量)加入到四氢呋喃中，然后氮气下，加入中间体8(1.2当量)和三苯基膦(1.5当量)，将反应混合液降温到0度，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。加完后，反应液缓慢升温到室温，反应过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干过柱得产物中间体9。
(二)最终产物Ⅳ的合成
将中间体9(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入水合肼(2当量)，然后缓慢升温到室温反应，TLC监测反应，直到原料消失，然后将反应体系的pH值调节到5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得最终产物Ⅳ。
下面举例进行说明。
中间体1-1的合成如下。
化合物2的合成：将32g的丙二腈加入到700毫升的45度的水中，搅拌5分钟，然后将此混合液降温到0度，然后将38g的亚硝酸钠溶解在50毫升的水中，滴加到此反应液中，然后再滴加6mol/L的盐酸溶液6毫升，加完盐酸后，将冰浴撤掉，保持反应体系的温度在15度左右，搅拌2小时。然后加入50％的羟胺水溶液，反应温度上升到30度，然后降温到26度反应1小时，再缓慢升温到回流，反应2小时，然后降温到室温再反应12小时。然后用6mol/L的盐酸调pH值到7。然后在冰水浴中缓慢搅拌析晶，将析出固体过滤，收集滤饼。干燥的产物(56g，85％)。MS(M+H)+:m/z＝144；13CNMR(400MHz，CD3OD)：156.1，145.6，141.5。
化合物3的合成：
将化合物2(43g)加入到600毫升的水和300毫升的乙酸的混合液中，然后再加入6mol/L的盐酸150毫升，加热到40度搅拌溶解。然后再加入52g的氯化钠。将此混合液降温到0度，然后将20g的亚硝酸钠溶解在70毫升的水中，滴加到上述的反应体系中，保持反应体系的温度在0度左右。加完亚硝酸钠后，在0度下反应2个小时，然后将反应体系的温度升至15度，继续反应2小时。此时有固体析出。将此固体过滤收集。然后将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥后，旋干后直接用于下一步。MS(M+H)+:m/z＝162.9。
化合物4的合成：
将上步得到的化合物3的粗品(30g)加入到300毫升的水中，再加入3-溴-4-氟苯胺(38g)和碳酸钠(26g)。将此混合液缓慢加热到60度，搅拌反应，LC-MS检测反应，直到反应完全。然后将反应液降温到室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱的到最终产物(59g,95％)。MS(M+H)+:m/z＝315.9，317.9；1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.43(s,1H),8.86(s,1H),7.18(t,J＝8.76Hz,1H),7.10(dd,J＝2.64Hz,6.04Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.25(br,2H)。
化合物5的合成：
将化合物4(32g)和羰基二咪唑(25g)加入到300毫升的乙酸乙酯中，然后缓慢升温到60度搅拌反应，LC-MS检测反应，直到反应结束。然后将反应液降温到室温，用1mol/L的盐酸水溶液洗涤，然后再用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干所得产物直接用于下一步。MS(M+H)+:m/z＝342.0，344.0。
中间体1-1的合成：
将上步所得粗品化合物5(30g)加入到300毫升的三氟乙酸中，然后加入200毫升的双氧水，然后再缓慢加热到60度反应16小时。反应结束后，将反应液加入到饱和亚硫酸钠的水溶液中，将剩余的过氧化物淬灭掉，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱的中间体1(15g，40％)。
MS(M+H)+:m/z＝371.9,373.9；1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(dd,J＝2.52Hz,6.12Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.56(t,J＝8.64Hz,1H)。
中间体4的合成通式如下所示：
反应步骤如下：将中间体1-1(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后加入肼的原料(3当量)，然后室温或加热到40度反应2小时到40小时。然后将反应液加入到乙酸乙酯中，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱得产物。
其中，中间体4-1(结构如下所示)的具体合成方法如下：
将中间体1-1(2g)溶解在四氢呋喃中，然后，加入80％的水合肼(1mL)，然后此反应在室温下反应2小时，TLC显示原料反应完全，然后向反应体系中加入100毫升的乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥旋干，过柱得到产物(1.1g，57％)。MS(M+H)+:m/z＝356.9，358.9；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.64-7.62(m,1H),7.34-7.27(m,2H),6.54(br,1H),4.02(br,2H)。
中间体5-1(结构如下所示)的具体合成方法如下：
将化合物中间体1-1(200mg,0.056mmol)溶于8ml四氢呋喃中，然后滴加含量为40％的甲基肼(249mg,2.15mmol)，室温搅拌2h反应完全。向反应液中加入饱和食盐水并搅拌5min，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品直接用于下一步。1HNMR(MeOD,400MHz)δ＝7.76-7.74(q,1H),7.43-7.33(m,2H),3.05(S,3H).
中间体6-1(结构如下所示)的具体合成方法如下：
将化合物中间体1-1(200mg，0056mmol)溶于8ml四氢呋喃中，然后滴加含量为40％的N-Boc-甲基肼(314mg,2.15mmol)，室温搅拌2h反应完全。向反应液中加入饱和食盐水并搅拌5min，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品直接用于下一步。将上步得到的粗品，溶解在20mL的二氯甲烷中，然后，0度下滴加5mL的三氟乙酸，搅拌2小时，然后加入5％的氢氧化钠水溶液，调节pH值到8，二氯甲烷萃取三次。合并有机相，旋干过柱得中间体6-1。
中间体7的合成：
合成步骤：
将中间体1-1(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后加入氮取代羟胺底物(3当量)，室温反应，TLC监测直到反应完全。然后将反应液调pH值到6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得中间体7。
其中，中间体7-1的具体合成如下：
将中间体1-1(500mg)溶解在四氢呋喃中，然后加入羟胺(150mg)，然后室温下反应，TLC监测反应完全后，将反应溶液调pH值到6，用乙酸乙酯萃取，有机相合并旋干，过柱得到产物中间体7-1(350mg)。
本申请提供了通式Ⅱ所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或混合物形式、或其可药用的盐，或其氘代物，其中通式Ⅱ所示的化合物结构如下：
式Ⅱ所示的化合物可以通过以下几种合成方法合成。
合成方法一
反应步骤如下：
(一)中间体3的合成
将中间体1(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后加入中间体2(2～3当量)，然后室温或40度反应2到40小时。向反应液中加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱得中间体3。
(二)最终化合物Ⅱ的合成
将中间体3(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入水合肼(4当量)，然后缓慢升温到室温反应，TLC检测反应，直到原料消失，然后将反应液调pH值到7或弱酸性5。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干，过柱得最终产物Ⅱ。
合成方法二
反应步骤如下：
(一)中间体3的合成
将中间体4(1当量)加入到四氢呋喃或1,2-二氯乙烷中，然后0度氮气保护下加入中间体5(1.5当量)，然后加入缩合剂(2当量)。反应液缓慢升温到室温反应，TLC检测直到反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后调节pH值到8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱得中间体3。
(二)最终化合物Ⅱ的合成
将中间体3(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入水合肼(4当量)，然后缓慢升温到室温反应，TLC检测反应，直到原料消失，然后将反应液调pH值到7或弱酸性5。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干，过柱得最终产物Ⅱ。
合成方法三
反应步骤如下：
(一)中间体3的合成
将中间体4(1当量)加入到四氢呋喃或二氯甲烷中，然后氮气下，将反应混合液降温到0度，加入中间体6(1.2当量)和碱(1.5当量)。加完后，反应液缓慢升温到室温，反应过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干过柱得产物中间体3。
(二)最终化合物Ⅱ的合成
将中间体3(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入水合肼(4当量)，然后缓慢升温到室温反应，TLC检测反应，直到原料消失，然后将反应液调pH值到7或弱酸性5。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干，过柱得最终产物Ⅱ。
下面通过举例进行说明。
中间体1-1的合成路线如下：
具体合成步骤如下所述。
化合物2的合成：
将32g的丙二腈加入到700毫升的45度的水中，搅拌5分钟，然后将此混合液降温到0度，然后将38g的亚硝酸钠溶解在50毫升的水中，滴加到此反应液中，然后再滴加6mol/L的盐酸溶液6毫升，加完盐酸后，将冰浴撤掉，保持反应体系的温度在15度左右，搅拌2小时。然后加入50％的羟胺水溶液，反应温度上升到30度，然后降温到26度反应1小时，再缓慢升温到回流，反应2小时，然后降温到室温再反应12小时。然后用6mol/L的盐酸调pH值到7。然后在冰水浴中缓慢搅拌析晶，将析出固体过滤，收集滤饼。干燥得产物56g(收率85％)。MS(M+H)+:m/z＝144；13C-NMR(400MHz，CD3OD)：156.1，145.6，141.5。
化合物3的合成：
将化合物2(43g)加入到600毫升的水和300毫升的乙酸的混合液中，然后再加入6mol/L的盐酸150毫升，加热到40度搅拌溶解。然后再加入52g的氯化钠。将此混合液降温到0度，然后将20g的亚硝酸钠溶解在70毫升的水中，滴加到上述的反应体系中，保持反应体系的温度在0度左右。加完亚硝酸钠后，在0度下反应2个小时，然后将反应体系的温度升至15度，继续反应2小时。此时有固体析出。将此固体过滤收集。然后将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥后，旋干后直接用于下一步。MS(M+H)+:m/z＝162.9。
化合物4的合成：
将上步得到的化合物3的粗品(30g)加入到300毫升的水中，再加入3-溴-4-氟苯胺(38g)和碳酸钠(26g)。将此混合液缓慢加热到60度，搅拌反应，LC-MS检测反应，直到反应完全。然后将反应液降温到室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱的到最终产物59g(收率95％)。
MS(M+H)+:m/z＝315.9，317.9；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.43(s,1H),8.86(s,1H),7.18(t,J＝8.76Hz,1H),7.10(dd,J＝2.64Hz,6.04Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.25(br,2H)。
化合物5的合成：
将化合物4(32g)和羰基二咪唑(25g)加入到300毫升的乙酸乙酯中，然后缓慢升温到60度搅拌反应，LC-MS检测反应，直到反应结束。然后将反应液降温到室温，用1mol/L的盐酸水溶液洗涤，然后再用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干所得产物直接用于下一步。MS(M+H)+:m/z＝342.0，344.0。
中间体1-1的合成：
将上步所得粗品化合物5(30g)加入到300毫升的三氟乙酸中，然后加入200毫升的双氧水，然后再缓慢加热到60度反应16小时。反应结束后，将反应液加入到饱和亚硫酸钠的水溶液中，将剩余的过氧化物淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱，得中间体1-1产品15g(收率40％)。
MS(M+H)+:m/z＝371.9,373.9；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.05(dd,J＝2.52Hz,6.12Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.56(t,J＝8.64Hz,1H)。
中间体4的合成通式如下所示：
反应步骤：将中间体1(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后加入中间体7的原料(3当量)，然后室温或加热到40度反应2小时到40小时。然后将反应液加入到乙酸乙酯中，然后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱得产物中间体4。
例如，中间体4-1的具体合成方法如下：
将中间体1-1(2g)溶解在四氢呋喃中，然后，加入80％的水合肼(1mL)，然后此反应在室温下反应2小时，TLC显示原料反应完全，然后向反应体系中加入100毫升的乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥旋干，过柱得到中间体4-1产品1.1g(收率57％)。MS(M+H)+:m/z＝356.9，358.9；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.64-7.62(m,1H),7.34-7.27(m,2H),6.54(br,1H),4.02(br,2H)。
中间体4-2的具体合成方法如下：
将中间体1-1(500mg)溶解在四氢呋喃中，然后加入羟胺(150mg)，然后室温下反应，TLC监测反应完全后，将反应溶液调pH值到6，用乙酸乙酯萃取，有机相合并旋干，过柱得到中间体4-2产品350mg。
中间体4-3的具体合成如下：
合成步骤：
中间体8的合成：
(1)将中间体1-1(1当量)溶解在四氢呋喃中，然后加入1-叔丁氧羰基-1-甲基肼(10当量)，室温反应，TLC监测直到反应完全。然后将反应液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得中间体8。
(2)中间体4-3的合成：
将中间体8溶解在二氯甲烷中，然后加入4当量的三氟乙酸，室温搅拌，直到反应完全，然后将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得产物中间体4-3。
下面列举具体实施例进行说明。
实施例1
合成步骤如下：
中间体3-1的合成：
将中间体1-1(2g)溶解在四氢呋喃中，然后加入80％的水合肼(1mL)，然后此反应在室温下反应2小时，TLC显示原料反应完全，然后向反应体系中加入100毫升的乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥旋干，过柱得到中间体3-1(1.1g，57％)。MS(M+H)+:m/z＝356.9，358.9；1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.64-7.62(m,1H),7.34-7.27(m,2H),6.54(br,1H),4.02(br,2H)。
实施例1的合成：
将中间体3-1(200mg)溶解在四氢呋喃中，然后0度下加入4当量的水合肼，然后缓慢升温到室温反应，TLC显示中间体3-1消失后，将反应体系调pH值到7，然后加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱，得到105mg的实施例1化合物。MS(M+H)+:m/z＝331.0，333.0；1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：11.47(s,1H),8.85(s,1H),7.19(t,J＝8.76Hz,1H),7.10(dd,J＝2.64Hz,6.04Hz,1H),7.04(br,1H),6.79-6.76(m,1H),4.51(br,2H)。
参照合成实施例1的方法合成了下表化合物，具体见表1。
表1
实施例12
目标化合物实施例12的合成步骤具体如下。
化合物15的合成：
将氯磺酸异氰酸酯(化合物14,14.1g,0.1mol)溶于100ml干燥的二氯甲烷中，然后冰水浴冷却、氩气保护下滴加叔丁醇(7.4g,0.2mol)的二氯甲烷(10ml)溶液，冰水浴搅拌30min形成溶液A。冰水浴冷却下向甘氨酸乙酯盐酸盐(14g,0.1mol)的DCM(200ml)悬浊液中滴加三乙胺(20.2g,0.2mol)，然后搅拌15min，形成溶液B。冰水浴下，将溶液A滴加到溶液B中，然后自然升至室温搅拌过夜。反应液用100ml二氯甲烷稀释，然后加入100ml饱和氯化铵溶液并搅拌5min，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到13.9g白色固体产品。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝10.88(s,1H),8.08-8.05(t,1H),4.12-4.07(q,2H),3.80-3.79(d,J＝6.00Hz,2H),1.42(s,9H),1.22-1.18(t,3H)。
化合物16的合成：
将化合物15(2g,7.46mmol)溶于MeOH(10ml)和THF(20ml)的混合溶液中，然后依次加入10ml水和一水合氢氧化锂(0.63g,14.93mmol),室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸去有机溶剂，然后用1M H3PO4调至pH 4，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体产品1.35g。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝7.85-7.82(t,1H),3.71-6.70(d,J＝5.55Hz,2H),1.42(s,9H)。
化合物12的合成：
将化合物16(284mg,1.12mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，然后加入草酰氯(0.3ml,3.35mmol),并加入2～3滴DMF，室温搅拌1h。减压蒸干溶剂，所得残渣溶于20ml二氯甲烷中，形成溶液C。
将中间体4-1(200mg,0.56mmol)溶于10ml DCM和10ml THF中，然后加入三乙胺(0.15ml,1.12mmol),形成溶液D。将溶液C滴加到溶液D中，室温搅拌过夜。反应结束后加入饱和食盐水，用1M H3PO4调至pH 7,二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到86mg黄色固体产品。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.74-7.92(q,1H),7.62-7.58(m,1H),7.46-7.42(t,1H),3.75(s,2H),1.50(s,9H)。
化合物13的合成：
将化合物12(86mg)溶于3ml的三氟乙酸中，室温搅拌过夜，减压浓缩除去多余的三氟乙酸，饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8,乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得79mg粗品，无需进一步纯化，直接用于下一步。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.83-7.81(q,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.31(t,1H),3.75(s,2H)。
目标化合物实施例12的合成：
将79mg化合物13溶于6ml四氢呋喃中，然后加入2ml含量为80％的水合肼，室温搅拌，TLC跟踪反应。反应结束后加入饱和食盐水并搅拌5min，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到30mg黄色固体产品。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.07-7.05(q,1H),6.96-6.92(t,1H),6.80-6.76(m,1H),4.49(s,1H),3.71(s,2H)；MS(M+H)+:m/z＝469.0,467.0。
实施例13
目标化合物实施例13的合成步骤具体参照实施例12，最终产物实施例13的表征信息如下：1HNMR(MeOD,400MHz)δ＝7.22-7.20(q,1H),7.12-7.08(t,1H),6.93-6.89(m,1H),3.68(s,2H),3.21(s,3H).MS[M+H]481.0.
实施例14
目标化合物实施例14的具体合成步骤如下：
化合物b的合成步骤：将化合物1(3.47g,12.3mmol)溶于50ml的DMF中，然后依次加入碳酸钾(9.0g,65.2mmol)和碘甲烷(7ml,112.4mmol),80℃搅拌过夜。减压蒸去溶剂，饱和食盐水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到2.8g无色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.22-4.18(t,2H),4.10(s,2H),3.25(s,3H),3.01(s,3H),1.52(s,9H),1.31-1.27(t,3H).
化合物c的合成步骤：将化合物2(3.21g,10.77mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，然后冷却到-78℃，氩气保护下滴加DIBAL-H的四氢呋喃溶液(1M,10.77ml,10.77mmol),并在该温度下搅拌1h，滴加甲醇淬灭反应，然后升温至0℃，加入饱和氯化铵溶液，通过硅藻土过滤，滤液分出有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到2.0g黄色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.64-9.63(t,1H),4.17(s,2H),3.26(s,3H),2.97(s,3H),1.52(s,9H).
化合物14-5的合成步骤：将化合物中间体4-1(400mg,1.12mmol)溶于20ml1,2-二氯乙烷中，加入化合物c(358mg,1.34mmol),冰水浴冷却，然后加入醋酸(107.5mg,1.79mmol),保持温度搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(379.5mg,1.79mmol),自然升至室温，搅拌过夜。滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷淬灭，分出有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到0.56g白色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.87-7.85(q,1H),7.54-7.47(m,2H),7.43-7.38(t,1H),4.10-4.09(d,J＝5.23Hz,2H),3.26(s,2H),2.92(s,3H),1.55(s,9H).
化合物14-6的合成步骤：将化合物14-5(0.53g,0.877mmol)溶于10ml乙醇中，然后室温下分批加入硼氢化钠(67mg,1.754mmol),搅拌过夜，减压蒸去溶剂，加入饱和食盐水，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到268mg黄色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.47-7.44(t,1H),7.17-7.15(q,1H),7.08-7.04(t,1H),6.89-6.84(m,1H),4.09-4.08(d,J＝5.23Hz,2H),3.25(s,2H),3.24(s,1H),2.95(s,1H),2.93(s,3H),1.53(s,9H).
化合物实施例14的合成步骤：将化合物14-6(268mg)溶于6ml的三氟乙酸中，室温搅拌2h，减压浓缩除去多余的三氟乙酸，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到26mg黄色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.14-7.12(q,1H),7.07-7.03(t,1H),6.86-6.83(m,1H),4.60(s,1H),3.74-3.71(t,2H),3.11-3.08(t,2H),2.86(s,3H),2.61(s,3H).MS[M+H]483.1.
实施例15
合成路线如下：
具体合成步骤参照实施例14进行，合成最终产物实施例15的表征信息如下：1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.12-7.10(q,1H),7.02-6.95(m,2H),6.80-6.76(m,1H),3.99-3.97(t,2H),3.26(s,3H),2.80(s,3H),2.66(s,3H).MS[M+H]497.0.
实施例16
合成路线如下：
具体合成步骤参照实施例16进行，具体步骤如下：
化合物16-5的合成步骤：将化合物中间体6-1(300mg,0.81mmol)溶于20ml1,2-二氯乙烷中，加入化合物c(258mg,0.97mmol),冰水浴冷却，然后加入醋酸(78mg,1.29mmol),保持温度搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(274mg,1.29mmol),自然升至室温，搅拌过夜。滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷淬灭，分出有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到450mg白色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.91-7.88(q,1H),7.59-7.56(m,1H),7.45-7.40(m,1H),3.47-3.44(t,2H),3.23(s,3H),3.03-3.00(t,2H),2.93(s,3H),2.72(s,3H),1.51(s,9H).
化合物16-6的合成步骤：将化合物16-5(450mg)溶于6ml的三氟乙酸中，室温搅拌2h，减压浓缩除去多余的三氟乙酸，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化得到223mg白色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.92-7.89(q,1H),7.59-7.55(m,1H),7.45-7.41(t,1H),3.37-3.22(t,2H),3.05-3.02(t,2H),2.85(s,3H),2.72(s,3H),2.62(s,3H).MS[M+H]523.0.
化合物实施例16的合成步骤：将化合物16-6(190mg)溶于6ml四氢呋喃中，然后加入2ml含量为80％的水合肼，室温搅拌过夜，加入饱和食盐水并搅拌5min，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到150mg黄色固体产品。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.18-7.16(q,1H),7.10-7.055(t,1H),6.89-6.85(m,1H),2.98-2.95(t,2H),3.05-3.02(t,2H),2.85(s,3H),2.67(s,3H),2.63(s,3H).MS[M+H]497.1.
实施例17
合成路线如下：
具体合成步骤如下：
化合物e的合成步骤：将乙醇胺(50g,0.82mol)溶于400ml的四氢呋喃中，然后加入2M NaOH(aq)(418ml,0.836mol),然后冰水浴冷却下滴加Boc2O(175g,0.802mol)的四氢呋喃(400ml)溶液，自然升至室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到25g黄色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.98(br,1H),3.72-3.69(t,2H),3.31-3.27(q,2H),2.52(br,1H),1.45(s,9H).
化合物f的合成步骤：-78℃下向草酰氯(7.68ml)的二氯甲烷(160ml)溶液中滴加二甲基亚砜(12.48g)的二氯甲烷(20ml)溶液，保持温度搅拌30min。将化合物e(12.88g)的二氯甲烷(80ml)溶液-78℃下滴加到上述的溶液中，搅拌1h，滴加三乙胺(55.6ml),自然升至室温，二氯甲烷稀释，有机相依次用1N HCl(aq)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到7.5黄色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.66(s,1H),5.20(br,1H),4.09-4.08(d,J＝4.98Hz),1.46(s,9H).
化合物17-2的合成步骤：将化合物中间体6-1(1g,2.695mmol)和化合物f(0.514g,1.2mmol)溶于20ml的1,2-二氯乙烷中，冰水浴冷却，然后加入冰乙酸(0.26g,4.313mmol)并搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.914g,4.313mmol),自然升至室温，搅拌过夜。滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷淬灭，分出有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色油状粗品2.2g。MS[M+H]414.0.
化合物17-3的合成步骤：将2.2g粗品化合物17-2溶于20ml三氟乙酸中，室温搅拌1h，浓缩，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到0.72g黄色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.80-7.78(q,1H),7.49-7.45(m,1H),7.35-7.31(t,1H),2.89-2.88(t,2H),2.81-2.80(t,2H),2.65(s,3H).
化合物17-4的合成步骤：将氯磺酸异氰酸酯(0.26g,1.86mmol)溶于10ml干燥的二氯甲烷中，然后冰水浴冷却氩气保护下滴加叔丁醇(0.14g,1.86mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，冰水浴搅拌30min。冰水浴冷却下将上述反应液滴加到化合物17-3(0.77g,1.86mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，自然升至室温搅拌过夜。加入20ml饱和氯化铵溶液并搅拌5min，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到146mg黄色油状液体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.92-7.89(q,1H),7.60-7.55(m,1H),7.46-7.41(t,1H),3.20-3.17(t,2H),3.01-2.98(t,2H),2.72(s,3H),1.46(s,9H).
化合物17-5的合成步骤：将146mg化合物17-4溶于5ml三氟乙酸中，室温搅拌2h，浓缩，饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析得到80mg黄色油状液体。MS[Ms+H]493.0.
化合物实施例17的合成步骤：将化合物17-5(80mg)溶于2ml四氢呋喃中，然后加入1ml含量为80％的水合肼，室温搅拌过夜，加入饱和食盐水并搅拌5min，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到30mg黄色固体产品。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.07-7.04(q,1H),6.98-6.93(t,1H),6.76-6.72(m,1H),3.08-3.05(t,2H),2.85-2.82(t,2H),1.91(s,3H).MS[M+H]467.0
实施例18
合成路线如下：
具体合成步骤如下：
化合物18-2的合成：将62g化合物18-1、N-羟基邻苯二甲酰亚胺60g和三苯基膦144.7g溶解在1.2L四氢呋喃中，在氮气保护下，降温至0℃，然后滴加DIAD 148.7g，加毕，缓慢升至室温，反应过夜。反应结束后，旋干溶剂，加入1.5L甲苯，冷却到-20℃，有白色固体析出，抽滤，然后将滤液旋干，剩余物加入1.0L乙醇溶解，然后降温至-30℃，有固体析出，抽滤，得到46g黄色固体。
化合物18-3的合成：
将40g化合物18-2溶于200mL 1,4-二氧六环中，然后加入200mL HCl/1,4-dioxane，室温下反应2个小时，TLC检测原料消失，将溶剂旋干，得到35g白色固体。该化合物的核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ：8.31(br,2H),7.97–7.83(m,4H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.18(d,J＝5.2Hz,2H).
化合物18-4的合成：
将28g氯磺酰异氰酸酯溶于250mL无水二氯甲烷中，将温度控制在-5℃以下，将18.7mL叔丁醇用50mL无水二氯甲烷溶解，滴加到上述溶液中，温度控制在-5℃-5℃以内，继续反应30分钟，保持温度10℃以下，继续反应1小时。反应结束后，得到中间体溶液。将33g化合物18-3溶于350mL无水二氯甲烷中，温度控制在-15℃，然后滴加中间体溶液，并控制温度在-10℃以下，搅拌30分钟，然后缓慢滴加三乙胺110mL，控制温度在-5℃以下，继续反应30分钟，然后撤去冰盐浴，使温度升至10℃，反应2个小时。TLC检测原料消失，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液200mL，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用水洗涤2次，将有机层干燥旋干过柱得到白色固体42.6g。该化合物的核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：7.86–7.81(m,2H),7.79–7.75(m,2H),4.36(t,J＝5.6Hz,2H),3.36(t,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H).
化合物18-5的合成：
将化合物18-4 42.6g溶于500mL四氢呋喃中，加入6.92g水合肼(80％)，然后室温搅拌过夜。反应结束后，将白色固体过滤，滤液旋干，柱层析纯化得到23g黄色固体。MS-1:254
化合物18-10的合成：
将1g化合物中间体1-1和1.4g化合物18-5溶于20mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失，反应结束后，将有机层干燥，旋干，柱层析得到黄色色固体0.9g。该化合物的核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：8.39(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.43(s,1H),7.31(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),6.09(t,J＝6.0Hz,1H),4.18(dd,J＝10.8,6.0Hz,2H),3.49(dd,J＝10.4,5.6Hz,2H),1.50(s,9H).MS-1:534
化合物18-11的合成
将0.9g化合物18-10溶于10mL二氯甲烷中，然后加入10mL三氟乙酸，室温搅拌2个小时，TLC检测原料消失，反应结束后，旋出溶剂，所得固体用石油醚：乙酸乙酯＝10:1打浆，过滤，干燥，得到白色固体0.7g。该化合物的核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ：10.15(s,1H),8.00(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.66(t,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,2H),6.56(t,J＝6.0Hz,1H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.17(q,J＝5.6Hz,2H).MS-1:434
化合物实施例18的合成
将0.7g化合物18-11溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入水合肼0.4g，然后继续反应4个小时，TLC检测原料消失，反应结束后，用1N磷酸调节溶液pH＝7，然后加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗涤2次，将有机层干燥，旋干，柱层析纯化得到白色固体100mg。该化合物的核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ：11.55(s,1H),9.67(s,1H),8.96(s,1H),7.23(t,J＝9.2Hz,1H),6.99(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),6.78–6.69(m,1H),6.62(s,2H),6.60–6.51(m,2H),3.93(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.15(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H).MS+1:410
参照合成实施例18的方法合成了下表化合物，具体见表2。
表2
实施例32
合成路线如下：
具体合成步骤如下：
合成化合物32-3：取4.9g化合物32-2、6.9g化合物32-1和8.34mL三乙胺置于100mL单口瓶中，加入50mLDMF，该混合物于室温反应15h。TLC显示反应基本完全，加入水，过滤，固体用石油醚洗涤，溶于二氯甲烷中，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物32-3
化合物32-3的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87-7.84(m,2H),7.79-7.76(m,2H),4.84(s,2H),3.82(s,3H)；
合成化合物32-4：取4g的化合物32-3加入50mL甲醇、10mL二氯甲烷，再加入1.17g80％水合肼，于40度反应1.5h，TLC显示反应完全，冷却，30度浓缩反应液，残留物加入乙酸乙酯，搅拌2h，过滤，浓缩滤液，再加入乙醚，过滤，再次浓缩滤液得到1.5g化合物32-4粗品；
化合物32-4的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.88(br,2H),4.26(s,2H),3.78(s,3H)；
合成化合物32-5：将315mg化合物32-4、193mg化合物中间体1-1溶于2mL四氢呋喃中，搅拌12小时，TLC显示基本反应完全，加入水，甲基叔丁基醚萃取，有机相分别用0.1MHCl洗涤，碳酸氢钠水溶液洗涤，食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品，柱层析分离得到153mg化合物32-5；
化合物32-5的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.78(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.36-7.30(m,2H),4.62(s,2H),3.85(s,3H)；
合成化合物实施例32：取153mg化合物32-5溶于2ml四氢呋喃中，加入111mg80％水合肼，搅拌1.5小时，TLC显示反应完全，加水，乙酸乙酯萃取，柱层析得到78mg化合物实施例32；
化合物实施例32的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ7.16-7.14(m,1H),7.10-7.05(t,1H),6.88-6.84(m,1H),4.50(s,2H),3.61(s,3H)；
实施例33
合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
合成化合物33-8：取3g化合物33-7、5g亚硝酸叔丁酯置于100mL单口瓶中，加入50mL四氢呋喃，该混合物于60度反应15h。TLC显示反应完全，浓缩，残留物用石油醚洗涤，过滤，干燥固体得到3.13g化合物33-8；
化合物33-8的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.28-4.25(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.46-3.43(m,2H),1.49(s,9H)；
合成化合物33-9：取5.87g的化合物33-8，14.2g锌粉，加入100mL甲醇、100mL水，冷却到0度，38ml浓盐酸逐滴加入到该反应中，搅拌1小时。TLC显示反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液加入碳酸钾，调节PH＝9～10,过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩除去甲醇，水相用氯仿/异丙醇(10/1)萃取，干燥，浓缩，柱层析得到2g化合物33-9；
化合物33-9的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.48(br,4H),3.15(br,2H),2.57(br,4H),1.46(s,9H)；
合成化合物33-2：将1.5g化合物33-9,1.5g化合物A溶于37mL四氢呋喃中，冰浴下搅拌5小时，TLC显示基本反应完全，加入水，甲基叔丁基醚萃取，有机相用食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品，柱层析分离得到1.43g化合物33-2；
化合物33-2的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.64-7.62(m,1H),7.36-7.29(m,2H),6.18(s,1H),3.62-3.59(m,4H),2.90-2.88(m,4H),1.48(s,9H)；
合成化合物33-3：取1.43g化合物33-2溶于16mL二氯甲烷中，加入8mL三氟乙酸，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，浓缩得化合物33-3粗品
合成化合物33-4：取化合物33-3的粗品溶于15mL二氯甲烷中，加入1.14mL三乙胺，滴加新制的化合物B的溶液，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取得到化合物33-4的粗品，柱层析得到0.814g化合物33-4；
化合物33-4的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.64-7.62(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.05(br,1H),6.28(s,1H),3.61-3.59(m,4H),3.06-3.03(m,4H),1.50(s,9H)；
合成化合物33-5：取814mg化合物33-4溶于16mL二氯甲烷中，加入8mL三氟乙酸，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，浓缩，加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得578mg化合物33-5；
化合物33-5的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.05-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.69-7.58(m,2H),6.87(br,2H),3.03-(br,4H),2.93-2.92(m,4H)；
合成化合物实施例33：取578mg化合物33-5溶于15mL四氢呋喃中，加入80％水合肼5mL，室温搅拌1h，加入水，甲基叔丁基醚萃取，食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，柱层析305mg化合物实施例33；
化合物实施例33的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ11.38(s,1H),8.95(s,1H),7.54(s,1H),7.21-7.17(t,1H),7.12-7.10(m,1H),6.87(br,2H),6.78-6.74(m,1H),3.05(br,4H),2.85(br,4H)。
实施例34
合成路线如下所示：
具体实验步骤如下：
合成化合物34-1：取1.5g化合物中间体1-1溶于15mL四氢呋喃中，冰浴下加入80％水合肼485mg，于冰浴下反应1小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤有机相，干燥浓缩，残留物用石油醚洗涤得到1.29g化合物34-1；
化合物34-1的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.06-8.0(m,1H)，7.70-7.67(m,1H),7.61-7.57(m,2H),4.64(br,2H)；
合成化合物34-2：取1.29g化合物34-1溶于10mL四氢呋喃中，加入727mg三乙胺，滴加新制的化合物B的溶液，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，柱层析得到0.41g化合物34-2；
化合物34-2的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ7.92-7.90(m,1H)，7.60-7.56(m,1H),7.45-7.41(t,1H),1.53(s,9H)；
合成化合物34-3：取360mg化合物34-2溶于15mL二氯甲烷中，加入7.5mL三氟乙酸，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，浓缩，加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得290mg化合物34-3；
化合物34-3的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.07(s,1H)，8.40(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.09(br,2H)；
合成化合物实施例34：取292mg化合物34-3溶于9mL四氢呋喃中，冰浴下加入80％水合肼3mL，室温搅拌1h，加入水，甲基叔丁基醚萃取，食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，柱层析得到190mg化合物实施例34；
化合物实施例34的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,DMSO)：δ11.74(s,1H)，8.96(s,2H),7.75(s,1H),7.23-7.14(m,4H),6.86-6.82(m,1H)。
实施例35
合成路线如下所示：
具体实验步骤如下：
化合物35-2的合成：
将将化合物SM-1(4g,25mmol)溶于10ml乙醇中，加入化合物35-1(1.6g,10mmol)的CCL4/EtOH(6ml/8ml)的溶液，50℃搅拌3h反应完全。向反应液中加入20ml水并搅拌5min，DCM萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品。2.7g,淡黄色油。MS:[MS+H]324.0.
化合物35-3的合成：
将化合物35-2(1g,3mmol)溶于三氟乙酸/DCM(2ml/5ml)中，室温搅拌2h，减压浓缩除去多余的三氟乙酸和DCM,饱和碳酸钠溶液调至pH＝8,二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得1.2g粗品，无需进一步纯化，反应直接用于下一步。
化合物35-5的合成：
将化合物中间体1-1(500mg,1.34mmol)溶于15ml四氢呋喃中，然后加入化合物35-3(1.3g,5.4mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水并搅拌5min，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到粗品：600mg，棕黄固体。1HNMR(CDCL3,400MHz)δ＝7.67-7.65(q,1H),7.38-7.36(m,1H),7.38-7.35(t,1H),4.62-4.56(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.22-3.18(m,2H),3.75(s,2H),1.32(m,12H).
化合物实施例35的合成：
将350mg化合物35-5溶于6ml四氢呋喃中，然后加入2ml含量为80％的水合肼，室温搅拌，TLC跟踪反应。反应结束后加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到300mg淡黄色固体产品。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝10.65(s,1H),δ＝7.18-7.16(d,1H),δ＝7.00-6.99(t,1H),δ＝6.98(s,1H),6.88-6.87(m,1H),δ＝4.62-4.57(m,2H),3.43(m,2H),3.23-3.22(m,2H),3.19-3.18(m,1H),δ＝1.49-1.47(m,2H).LCMS:[MS+H]523.2.
实施例36
合成路线如下：
化合物36-2的合成：
化合物36-1(2.8g,37mmol)溶于混合溶液二氯甲烷/三乙胺(25ml/10ml)形成溶液A.三氯氧磷(5.7g,37mmol)溶于25ml二氯甲烷中，0℃缓慢滴加溶液A，然后室温搅拌3h。将白色固体过滤，滤液浓缩得粗产品，无需进一步纯化，直接下一步。6g,白色固体。
化合物36-4的合成：
将化合物36-2(300mg,2mmol)溶于THF(10ml)中，然后加入化合物36-3(500mg,1.3mmol)，0℃加入三乙胺(100mg,6mmol),室温搅拌4h，减压浓缩除去多余溶剂，加入20ml乙酸乙酯,饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化得到产品：160mg，棕色固体。LCMS:[MS+H]503.2.
化合物实施例36的合成：
将化合物36-4(160mg,0.32mmol)溶于6ml四氢呋喃中，然后加入1ml含量为80％的水合肼，室温搅拌过夜，TLC跟踪反应。反应结束后加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到100mg白色固体产品。1HNMR(MeOD,400MHz)δ＝7.15-7.13(d,1H),δ＝7.09-7.04(t,1H),δ＝6.88-6.85(s,1H),4.32-4.28(m,2H),δ＝3.40(m,2H),3.17-3.14(m,4H),δ＝1.83-1.78(m,2H).LCMS:[MS+H]478.2。
实施例37
合成路线如下所示：
化合物37-2的合成：
化合物37-1(500mg,2.3mmol)溶于混合溶液溶于5ml四氢呋喃中，然后加入0.15ml含量为80％的水合肼(2.2mmol)，室温搅拌1h，TLC跟踪反应。反应结束后,过滤反应液中的白色沉淀，THF滤液直接用于下一步合成化合物3，无需进一步处理。
化合物37-3的合成：
将化合物37-2的THF反应滤液，加入中间体1-1(380mg,1mmol),室温搅拌过夜，TLC跟踪反应，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到白色固体，直接下一步。300mg,白色固体。MS:[MS+H]414.99。
化合物实施例37的合成：
将化合物37-3(207mg,0.5mmol)溶于5ml四氢呋喃中，然后加入0.5ml含量为80％的水合肼，室温搅拌过夜，TLC跟踪反应。反应结束后加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到110mg白色固体产品。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.54(s,1H),δ＝7.55(s,1H),δ＝7.24-7.22(d,1H),δ＝7.04-7.02(t,1H),δ＝6.93-6.92(m,1H),4.22-4.21(t,2H),δ＝3.74-3.72(t,2H),3.4(s,3H).LCMS:[MS+H]390.0。
生物活性测试实验
(一)酶活性测试
实验步骤：
1、用Echo移液器将80nl的化合物溶液转移到分析板中，使最终DMSO溶液浓度低于0.5％。
2、解冻反应液，然后每个孔中加入76μL此反应液。
3、在IDO1测定缓冲液中将组氨酸标签(His-Tag)的IDO稀释到80ng/nL，然后每个孔中加入4μL。
4、将测试板密封，在室温下孵育1小时。
5、然后，在每个孔中加入10μL的荧光溶液，再将测试板密封。
6、在37℃孵育4小时。
7、将测试板冷却10分钟。
使用Enspire读取测试板(λex＝400nm,λem＝510nm)。
数据处理：
使用下面的公式计算酶活残留百分率：
残留活性(％)为：
其中：S：测试样读数；
V：空白读数；
M：化合物处理的每个孔读数；
使用Xlfit(V5.3.1.3)拟合曲线，方程：
fit＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))；
其中：A：底部(Bottom)；
B：顶部(Top)；
C：半数抑制率(IC50)；
D：斜率(Slope)。
(二)细胞活性测试
实验步骤：
1、将HeLa细胞接种于96孔培养板中，在每孔100μl培养基中分别悬浮5×103。培养板允许在37℃、5％的CO2、95％的湿度下孵育过夜。
2、24小时后，加入50μL的化合物溶液稀释于培养基中。INCB24360的浓度为1mM。每个化合物的最高浓度分别为100μM，然后3倍稀释10个点。每个化合物的剂量滴定有两个重复，最终二甲基亚砜(DMSO)的浓度为0.1％，最高浓度为0.3％。
3、30min后，加入50μL人干扰素-γ溶液。
4、在48小时后，每孔140μL的上清液被转移到一个新的96孔板上。
5、将10μL的6.1N三氯乙酸混合到各孔中，密封培养板，在50℃孵育30分钟。
6、然后将反应混合物在2500转/分钟离心机中离心10分钟。
7、将每孔100μl的上清液转入另一96孔板作为分析板，与100μL 6％(w/v)对二甲氨基苯甲醛在乙酸中混合。
使用EnSpire在OD480nm下读板。
数据处理：
使用以下公式计算剩余活性百分比：
每孔的化合物活性抑制百分率(％)＝100*(AveHC-cpd well)/(AveHC-Ave LC)，
使用XLFIT(V5.3.1.3)拟合曲线，方程：
fit＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
其中：A：底部(Bottom)；
B：顶部(Top)；
C：半数抑制率(IC50)；
D：斜率(Slope)。
(三)酶活性和细胞活性测试结果，如下表3所示：
表3
表中“-”表示未进行检测。
经检测，本申请提供的化合物具有很好的IDO抑制活性，可以进一步研究，有望用于临床IDO相关疾病的治疗。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (26)

1.式Ⅰ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物：
式Ⅰ中：
选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
W选自氧原子、硫原子、
V选自
U选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
x为0、1或2；
y为0、1、2或3；
z为0或1；
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R3、R4和R5各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R9、R10和R20各自独立的选自氢原子、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连；
或者，R1和R2通过化学键相连。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R4和R5均为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
W选自氧原子、
U选自氢原子、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
W选自氧原子、
x为1或2。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
W为
V选自
U选自
x为1或2；
y为0、1或2。
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
W为
V选自
U选自
x为1或2；
y为0、1或2。
7.根据权利要求4-6任一所述的化合物，其特征在于：R3选自氢原子、烷基或取代烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：所述取代烷基为单取代或多取代烷基，所述取代环烷基为单取代或多取代环烷基，所述取代烷氧基为单取代或多取代烷氧基，所述取代芳基为单取代或多取代芳基，所述取代杂芳基为单取代或多取代杂芳基；所述取代烷基、取代环烷基、取代烷氧基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：所述卤素为氟、氯或溴，所述烷基为C1-4的烷基，环烷基为C3-6的环烷基，卤代烷基为氟代烷基；卤代烷氧基为单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基，芳基为苯基或取代苯基；杂芳基为C5-6的杂芳基、吲哚基或吲唑基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立选自C1-4的烷基、C3-6的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基，其中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连，或者R1和R2通过化学键相连。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：所述取代苯基、取代杂芳基、取代吡啶基的取代基为氟、氯、溴、氨基、乙酰基、氰基、羧基、甲氧基、C1-4的烷基、C3-6的环烷基、氟代烷基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基。
12.式Ⅱ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物：
式Ⅱ中：
选自顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
A选自
W选自氧原子或硫原子；
V选自
U选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、
y为0、1、2或3；
z为0或1；
R1、R2、R6和R7各自独立的选自氢原子、卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R3、R4和R5各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立的选自氢原子、酰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R9、R10和R20各自独立的选自氢原子、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连；
或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连；
或者，R1和R2通过化学键相连。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：所述R4和R5均为氢原子。
14.根据权利要求12或13所述的化合物，其特征在于：
A选自
W选自或氧原子。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：
当A选自时，y为0、1、2或3，z为1；
当A选自时，y为1、2或3，z为1。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：R3选自氢原子、烷基或取代烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：所述取代烷基为单取代或多取代烷基，所述取代环烷基为单取代或多取代环烷基，所述取代烷氧基为单取代或多取代烷氧基，所述取代芳基为单取代或多取代芳基，所述取代杂芳基为单取代或多取代杂芳基；所述取代烷基、取代环烷基、取代烷氧基、取代芳基、取代杂芳基中的取代基任选自卤素、氨基、氰基、羟基、酰基、酯基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基和杂芳基中的一种或几种。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于：所述卤素为氟、氯或溴，所述烷基为C1-4的烷基，环烷基为C3-6的环烷基，卤代烷基为氟代烷基；卤代烷氧基为单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基，芳基为苯基或取代苯基；杂芳基为C5-6的杂芳基、吲哚基或吲唑基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立选自C1-4的烷基、C3-6的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基，其中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任两个通过化学键相连，或者R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20中任一个与R1、R2和R3中任一个通过化学键相连，或者R1和R2通过化学键相连。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于：所述取代苯基、取代杂芳基、取代吡啶基的取代基为氟、氯、溴、氨基、乙酰基、氰基、羧基、甲氧基、C1-4的烷基、C3-6的环烷基、氟代烷基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氘代单氟甲氧基或氘代二氟甲氧基。
21.式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，具体选自如下：
22.式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物的可药用的盐，其特征在于：所述可药用的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
23.一种药物组合物，其含有治疗有效量的式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物，以及一种或多种药学上可以接受的载体、稀释剂或赋形剂。
24.式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其互变异构体，或其内消旋体、外消旋体及内消旋体和外消旋体的混合物，或其对映异构体、非对映异构体及对映异构体和非对映异构体的混合物，或其可药用的盐，或其氘代物，或含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物的组合物在制备用于预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物方面的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于：所述IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病包括癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔兹海默症、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
26.根据权利要求25所述的用途，所述其特征在于：所述的癌症是乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈癌、乳突肾性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中的任一种。
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