CN108586378A - 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新型吲哚胺2,3‑双加氧化酶抑制剂及其制备方法、药物组合物，其中n、Y、Z、R1、R2、R3、R4的定义如说明书所示。同时提供了所述的化合物及其的药学上可接受的盐和异构体在制备与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。本发明的化合物活性较好，具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景。

Description

吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本领域属于医药化学领域，具体涉及一种高效的IDO抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。
目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市，在国外进入临床试验分别化合物分别是美国New link Genetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用显示出了良好疗效，目前Epacadostat已经处于三期临床研究阶段。Epacadostat类似物也处于二期临床阶段，有研究表明二者将成为极具市场潜力的上市IDO抑制剂药物。
涉及IDO抑制剂的发明专利申请有WO2006122150、WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN 103130735A、CN102164902等。
发明专利申请CN102164902中公开了化合物，获得了较好的临床研究效果：
CN106883193A中公开了以下化合物：
CN 105646389A中公开了下了化合物：
其中各取代基的定义如其说明书所述。
目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，现有的me-too类IDO抑制剂分子均尚未应用于临床治疗。IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，达到更好的疾病治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IDO抑制剂的研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供所述吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂的药物组合物及其用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种化合物及其盐或异构体，其特征在于结构如式I或式II所示：
其中，
R1基团任意选自氢原子、卤素或者三氟甲基中的一种或几种；
n代表0或1；
Y任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；
Z任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；
R3基团任意选自取代或非取代的C1～10烷基、C3～10环烷基，所述的取代基任意选自氨基、氧代基团、C3～6环烷基、C2～6酯基、C1～6烷羟基、-CONH2的一种或几种；
R4基团任意选自氢原子、取代或非取代的C1～10烷基中的一种；进一步地，所述的C1～10烷基的取代基任意选自 C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种或几种；
R2基团任意选自氢原子、C1～6烷基、C2～6酯基、 C1～4烷基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰胺基、取代或非取代的C4～8的芳基或杂芳基、中的一种，所述的R5任意选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的C5～12的芳基或C4～10杂芳基中的一种，所述的苯胺基、芳基、杂芳基的取代基为卤素、氨基中的任意一种或几种。
在一种情况下，Z和R3基团一起形成5～8元杂环烷基；
在一种情况下，Y、Z和R3基团一起形成5～8元杂环烷基；
在一种情况下,R2基团为或者
在一种方案中，n代表1，R2基团为
在一种方案中，R4基团选自取代的C1～10烷基中的一种，所述的C1～10烷基被任意选自 C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种封端。
本发明还提供通式I、式II化合物及其盐或异构体的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。
式I的制备方案：
上述式I制备方案中，n、R1、R4和Y基团的定义与说明书上文定义相同。
其中，化合物1的制备可以参照发明专利WO2010005958中说明书公开的方法进行。
式I化合物及其盐或异构体的制备方法包含以下步骤：
步骤1：以通式化合物1为起始原料，在N,N'-羰基二咪唑的作用下关环反应得到通式化合物2；
步骤2：化合物2在氧化剂的作用下进行常规的氧化反应，得到通式化合物3，所述的氧化剂包括但不限于：双氧水、高锰酸钾和二氧化锰，氧化反应的温度为室温至100℃。
步骤3：
在一种方案中，当R4为基团时(R5基团的定义与说明书上文定义相同)，将通式化合物3溶解在有机溶剂中，缓慢滴加Y-NH2类化合物例如是10％-20％水合肼、甲基肼、羟胺或硫胺等水溶液中的一种，反应得到通式化合物4。
步骤4：
将化合物4在碱的作用下开环反应得到通式化合物6；
步骤6：
将化合物6与含有R5基团的酰氯类或者异氰酸酯类化合物反应，得到通式式I，所述的反应的温度为15℃至50℃。
在另一种方案中，当R4任意选自氢原子、取代或非取代的C1～10烷基时，式I化合物的制备还包含如下步骤：
步骤3‘：
将通式化合物3溶解在有机溶剂中，然后滴加R4-Y-NH2化合物的有机溶液，反应得到通式化合物5。
步骤5：
将化合物5溶解在有机溶剂中，然后在碱的作用下开环得到通式式I化合物。
式II的制备方案：
上述式II制备方案中，n、R1、R3、Z和Y基团的定义与说明书上文定义相同。
式II化合物及其盐或异构体的制备方法包含以下步骤：
步骤1：
选择合适的化合物3，在有机溶剂中，滴加的有机溶液，反应得到通式化合物7，其中，Pg为羟基、巯基或者氨基的保护基，例如Boc、Cbz、Fmoc、甲基或乙酰基等保护基；
步骤2：
通式化合物7在盐酸、三氟乙酸、哌啶、钯碳/氢气或者氢氧化钠等作用下脱除保护基，得到通式化合物8；
步骤3：
根据目标分子的结构特征选择合适的含有R2基团的羧酸类化合物、含有R2基团的酰氯或磺酰氯类化合物，含有R2基团的卤代物或者含有R2基团的异氰酸酯中的任意一种与化合物8在碱性条件反应，得到通式化合物9；
步骤4：
化合物9在碱的作用下进行开环反应得到通式式II。
在上述制备方法中，当各中间体的制备过程的稳定性需要而进行基团保护时，需先将相应的中间体进行脱保护基反应，最终得到目标分子化合物。制备化合物的方法如涉及将各种化学基团保护和脱保护，本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及选择适宜的保护基团。所述的脱保护反应可以在三氟乙酸或者盐酸的催化作用下进行。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以在符合药学规律基础上任意组合，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。除有特别说明，所揭示的特征仅为相同或形似特征的一般性例子。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式I或者式II化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
该药物组合物优选含有重量比为1％-90％的式I、式II的药学上可接受的盐或异构体作为活性成分，更优选含有重量比为10％-80％的活性成分。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义或特征：
术语“芳基”表示5至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选地，芳基为5元单环芳基、6元单环芳基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑；优选地，杂芳基为含氮5元单环杂芳基、含氮6元单环杂芳基。
术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1－6个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-5个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
术语“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义与说明书上文定义相同。“烷氧基”优选包括1至10个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基；代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“三氟甲基”表示-CF3
术语“异构体”选自其顺式异构体、反式异构体或者顺反异构体的混合物。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”表示-NH2。
羰基作取代基时称为氧代基团。
术语“烷羟基”表示-R-OH,其中R的定义如烷基所述。
术语“磺酰基”表示
术语“磺酰胺基”表示
术语“巯基”表示-SH。
术语“环烷基”表示饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至8个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
术语“杂环烷基”表示饱和的单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选择氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。
术语“酯基”表示羧酸衍生物中酯的官能团，-COOR(R一般为烷基等其他非H基团，烷基定义同如上文所述)，例如当其中所含烷基的碳原子个数为1～6时，所述酯基可以简称C1～6酯基。
术语“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、苹果酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸或丙二酸等。这类盐用于哺乳动物体内具有安全性、有效性和应有的生物活性。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐、异构体和前药等与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、和甲基纤维素等。
药物组合物还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
本发明还提供了所述的式I或式II化合物及其药学上可接受的盐或异构体的用途，用于：
(1)制备与吲哚胺2,3-双加氧化酶(IDO)相关疾病的药物；
(2)制备色氨酸代谢紊乱相关疾病的药物。
进一步地，本发明的化合物可以用于制备肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病的药物。
初步药物活性研究结果表明本发明的化合物具有较好的IDO抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征疾病的药物。药代动力学试验还显示，本发明的化合物药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果，与INCB024360相比，本发明化合物在药效相当甚至更高的情况下，具有更好的药代动力学性质，有较大的药用价值和广阔的市场化前景，有望开发新一代免疫抑制剂。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
步骤1：将632mg化合物I-24-1溶于20ml四氢呋喃，加入486mg羰基二咪唑(CDI)，置于50℃反应0.5h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入30ml水，用稀盐酸调PH至4-5，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-24-2(650mg，类白色固体)；步骤2：将650mg化合物I-24-2加入到20ml三氟乙酸与12ml双氧水的混合溶剂中，置于70℃反应过夜，反应结束后，加入20ml水，有大量固体析出，抽滤烘干得化合物I-24-3(315mg，淡黄色固体)；
步骤3：将315mg化合物I-24-3溶于20ml四氢呋喃，滴加224mg/10ml化合物1四氢呋喃溶液，室温反应12.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-24-4(320mg，类白色固体)；
步骤4：将320mg化合物I-24-4溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-24-5(205mg，类白色固体)；
步骤5：将15ml二氯甲烷冷却至0℃以下，加入108mg氯磺酸异氰酸酯，然后滴加56mg叔丁醇并控温在0℃以下，滴加完毕后保温反应15min，移至室温反应2.0h，制得反应液A。
将205mg化合物I-24-5溶于20ml二氯甲烷，降温至0℃以下，滴加反应液A，滴加完毕后，滴加155mg三乙胺，反应2.0h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化得化合物I-24-6(225mg，类白色固体)；
步骤6：将225mg化合物I-24-6溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-24-7(160mg，类白色固体)；
步骤7：将160mg化合物I-24-7溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-24(18mg，类白色固体，纯度：98.2％)；
实施例2
步骤1：将320mg化合物I-24-3溶于20ml四氢呋喃，滴加262mg/10ml化合物2四氢呋喃溶液，室温反应6.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-20-1(364mg，类白色固体)；
步骤2：将364mg化合物I-20-1溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-20-2(235mg，类白色固体)；
步骤3：将15ml二氯甲烷冷却至0℃以下，加入118mg氯磺酸异氰酸酯，然后滴加60mg叔丁醇并控温在0℃以下，滴加完毕后保温反应15min，移至室温反应2.0h，制得反应液A。
将235mg化合物I-20-2溶于20ml二氯甲烷，降温至0℃以下，滴加反应液A，滴加完毕后，滴加166mg三乙胺，反应2.0h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化得化合物I-20-3(260mg，类白色固体)；
步骤4：将260mg化合物I-20-3溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-20-4(184mg，类白色固体)；
步骤5：将184mg化合物I-20-4溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-20(25mg，类白色固体，纯度：97.8％)。
实施例3
步骤1：将200mg化合物I-24-3溶于20ml四氢呋喃，滴加97mg/10ml化合物3四氢呋喃溶液，室温反应6.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-1-1(180mg，类白色固体)；
步骤2：将180mg化合物I-1-1溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-1(15mg，类白色固体，纯度：96.4％)；
实施例4
步骤1：将200mg化合物I-24-3溶于20ml四氢呋喃，滴加128mg/10ml化合物4四氢呋喃溶液，室温反应6.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-15-1(196mg，类白色固体)；
步骤2：将196mg化合物I-15-1溶于20ml二氯甲烷，降温冷却至-70℃，缓慢滴加220mg三溴化硼，滴加完毕后缓慢升温至-10℃反应0.5h，反应结束后，移至室温，加入饱和碳酸氢钠淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-15-2(120mg，油状物)；
步骤3：将120mg化合物I-15-2溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-15(11mg，类白色固体，纯度：96.5％)；
实施例5
步骤1：将200mg化合物I-24-5溶于20ml二氯甲烷，加入100mg三乙胺，置于0℃下滴加115mg甲磺酰氯，滴加完毕后继续反应2.0h，反应结束后，加入水，并用稀盐酸调PH至4-5，分液有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得粗品化合物I-13-1(180mg，油状物)，直接头下一步；步骤2：将180mg化合物I-13-1溶于20ml四氢呋喃，加入1ml2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-13(19mg，类白色固体，纯度：96.8％)；
实施例6
步骤1：将370mg化合物I-24-3溶于20ml四氢呋喃，滴加496mg/10ml化合物6四氢呋喃溶液，室温反应6.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-16-1(430mg，类白色固体)；
步骤2：将430mg化合物I-16-1溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-16-2(284mg，类白色固体)；
步骤3：将284mg化合物I-16-2溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-16(20mg，类白色固体，纯度：98.5％)；
实施例7
步骤1：将542mg化合物I-5-1溶于20ml四氢呋喃，加入486mg CDI，置于50℃反应0.5h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入30ml水，用稀盐酸调PH至4-5，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-5-2(564mg，类白色固体)；
步骤2：将564mg化合物I-5-2加入到20ml三氟乙酸与12ml双氧水的混合溶剂中，置于70℃反应过夜，反应结束后，加入20ml水，有大量固体析出，抽滤烘干得化合物I-5-3(402mg，淡黄色固体)；
步骤3：将402mg化合物I-5-3溶于20ml四氢呋喃，滴加324mg/10ml化合物1四氢呋喃溶液，室温反应12.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-5-4(465mg，类白色固体)；
步骤4：将465mg化合物I-5-4溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-5-5(308mg，类白色固体)；
步骤5：将308mg化合物I-5-4溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得化合物I-7-5(256mg，类白色固体)，直接投下一步；
步骤6：将256mg化合物I-5-5溶于20ml乙醇，加入115mg马来酸酐，回流反应6.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-5(13mg，类白色固体，纯度：97.2％)。
实施例8
步骤1：将740mg化合物I-24-3溶于20ml四氢呋喃，滴加738mg/10ml化合物7四氢呋喃溶液，室温反应6.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-23-1(855mg，类白色固体)；
步骤2：将855mg化合物I-23-1溶于20ml甲醇，加入115mg对甲苯磺酸-水合物，于室温反应12.0h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和酸，减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-23-2(395mg，油状物)；
步骤3：将395mg化合物I-23-2溶于20ml二氯甲烷中，加入148mg三乙胺，冷却至0℃以下，滴加116mg乙酰氯，反应1.0h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-23-3(400mg，油状物)，直接投下一步；
步骤4：将400mg化合物I-23-3溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-23-4(284mg，类白色固体)；
步骤5：将15ml二氯甲烷冷却至0℃以下，加入127mg氯磺酸异氰酸酯，然后滴加65mg叔丁醇并控温在0℃以下，滴加完毕后保温反应15min，移至室温反应2.0h，制得反应液A；
将284mg化合物I-23-4溶于20ml二氯甲烷，降温至0℃以下，滴加反应液A，滴加完毕后，滴加240mg三乙胺，反应2.0h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化得化合物I-23-5(293mg，类白色固体)；
步骤6：将293mg化合物I-23-5溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-23-6(198mg，类白色固体)；
步骤7：将198mg化合物I-23-6溶于20ml甲醇，加入248mg碳酸钾，50℃反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-23(18mg，类白色固体，纯度：97.6％)。
实施例9
步骤1：将710mg化合物I-7-1溶于20ml四氢呋喃，加入486mg CDI，置于50℃反应0.5h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入30ml水，用稀盐酸调PH至4-5，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-7-2(610mg，类白色固体)；
步骤2：将610mg化合物I-7-2加入到20ml三氟乙酸与12ml双氧水的混合溶剂中，置于70℃反应过夜，反应结束后，加入20ml水，有大量固体析出，抽滤烘干得化合物I-7-3(365mg，淡黄色固体)；
步骤3：将365mg化合物I-7-3溶于20ml四氢呋喃，滴加215mg/10ml化合物5四氢呋喃溶液，室温反应12.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-7-4(375mg，类白色固体)；
步骤7：将375mg化合物I-7-4溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-7(26mg，类白色固体，纯度：97.6％)。
实施例10
步骤1：将494mg化合物I-27-1溶于20ml四氢呋喃，加入486mg CDI，置于50℃反应0.5h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入30ml水，用稀盐酸调PH至4-5，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-27-2(518mg，类白色固体)；
步骤2：将518mg化合物I-27-2加入到20ml三氟乙酸与12ml双氧水的混合溶剂中，置于70℃反应过夜，反应结束后，加入20ml水，有大量固体析出，抽滤烘干得化合物I-27-3(345mg，淡黄色固体)；
步骤3：将345mg化合物I-27-3溶于20ml四氢呋喃，滴加300mg/10ml化合物1四氢呋喃溶液，室温反应12.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-27-4(334mg，类白色固体)；
步骤4：将334mg化合物I-27-4溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-27-5(225mg，类白色固体)；
步骤5：将15ml二氯甲烷冷却至0℃以下，加入150mg氯磺酸异氰酸酯，然后滴加73mg叔丁醇并控温在0℃以下，滴加完毕后保温反应15min，移至室温反应2.0h，制得反应液A。
将225mg化合物I-27-5溶于20ml二氯甲烷，降温至0℃以下，滴加反应液A，滴加完毕后，滴加205mg三乙胺，反应2.0h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化得化合物I-27-6(263mg，类白色固体)；
步骤6：将263mg化合物I-27-6溶于20ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入20ml水，用饱和碳酸氢钠调PH至8左右，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-27-7(180mg，类白色固体)；
步骤7：将180mg化合物I-27-7溶于20ml四氢呋喃，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-27(22mg，类白色固体，纯度：96.9％)；
实施例11
步骤1：将981mg化合物I-5溶于20ml四氢呋喃，滴加20％甲基肼四氢呋喃溶液10ml，室温反应2.0h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯与水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干柱层析得化合物I-36-1(780mg，类白色固体)；
步骤2：将780mg化合物I-36-1溶于20ml四氢呋喃，滴加405mg苯乙酰氯/5ml四氢呋喃溶液，加入263mg三乙胺，室温反应0.5h，反应结束后，减压旋除溶剂，加入30ml水，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干得化合物I-36-2(818mg，类白色固体)；步骤3：将818mg化合物I-36-2用20ml四氢呋喃溶清，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-36(38mg，类白色固体，纯度：98.9％)。
实施例12
步骤1：将401mg化合物I-24-5，198mg 3,5-二氟苯异氰酸酯，200mg三乙胺溶于10ml DMF中，室温反应过夜，反应结束后，加入50ml水，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-40-1(283mg，类白色固体)；
步骤2：将283mg化合物I-40-1用20ml四氢呋喃溶清，加入1ml 2.5M氢氧化钠溶液，室温反应2.0h，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析得化合物I-40(12mg，类白色固体，纯度：95.8％)。
参照上述化合物的制备方法例，在合适的溶剂及反应温度下，通过一系列反应制备得到下列化合物，测试核磁及质谱,包括但不限于下表所示化合物。
生物学评价
测试例一化合物对IDO1的抑制活性测定：
以下结合测试例进一步解释本发明，但这些测试例并非意味着限制本发明，下面是本发明部分化合物对IDO1酶的抑制活性。化合物的结构式如说明书上文实施例所示。
1、材料，试剂盒及仪器
L-抗坏血酸钠(Cat:A4034-100G,SIGMA)
4-(二甲基氨基)苯甲醛(Cat:156477-25g,SIGMA)
三氯乙酸(Cat:T0699-100ML,SIGMA)
L-色氨酸(Cat:T8941-25G,SIGMA)
亚甲基蓝(Cat:M9140-25G,SIGMA)
磷酸二氢钾(Cat:10017618,国药化学试剂)
磷酸氢二钠(Cat:20040618,国药化学试剂)
恒温水槽(Cat:DK-8D,上海精宏实验设备)
多功能酶标仪(Cat:M5,Molecular Devices)
96孔反应板(Cat:3590,costar)
IDO1蛋白酶(市售)
台式酶标仪SpectraMax M5 Microplate Reader(Molecular Devices)
待测化合物：自制
阳性对照药：INCB024360(市售)
2、试剂配制
100mM PBS：
按照3:5混合100mM磷酸氢二钠和100mM磷酸二氢钾，PH6.5
IDO1测定缓冲液：
含有400μML-色氨酸，20mM抗坏血酸盐，20μM亚甲蓝和1000U/ml过氧化氢酶的100mM PBS，PH6.5
30％三氯乙酸
30％三氯乙酸的ddH 2O溶液
Ehrlich试剂
1％(w/v)4-(二甲基氨基)苯甲醛化合物稀释
用DMSO溶解所有化合物，测定时，按需要的浓度对各个化合物进行稀释，每个浓度为复孔，控制DMSO的终浓度为1％。
3.测试方法
a.)配制反应混合物：在100μL IDO1测定缓冲液中加入50nM IDO1和所需浓度的待测化合物。IDO1和测定缓冲液需要预热到37℃。
b.)37℃恒温水槽中反应30min。
c.)加入50μL 30％三氯乙酸。
d.)52℃恒温水槽中反应30min。
e.)室温下12000g离心10min。
f.)混合100μL上清和100μL Ehrlich试剂。
g.)用M5酶标仪在480nm测定吸光。
4.数据分析
抑制率＝(ODpositive―ODsample)/(ODpositive―ODnegative)*100％
5.结果与讨论
本实验检测待测化合物对IDO1酶的抑制活性，每个稀释浓度为复孔测试，控制反应体系的DMSO终浓度为1％，抑制率分别测试两次，取平均值，实验结果如下表所示，结果表明本申请的化合物对IDO1蛋白酶表现出较好的抑制活性。
本实验检测待测化合物对IDO1酶的抑制活性
结论：试验结果显示，本发明的化合物对IDO具有显著的抑制作用，效果与INCB024360相当甚至更优。
测试例二化合物对高表达的HeLa细胞内IDO蛋白酶抑制活性的测定
该方法用来测定本发明中的化合物对高表达的HeLa细胞内IDO蛋白酶抑制活性的抑制作用
1、试剂和耗材：
台式酶标仪SpectraMax M5Microplate Reader(Molecular Devices)
多功能酶标仪(Cat:M5,Molecular Devices)
L-色氨酸(Cat:T8941-25G,SIGMA)
4-(二甲基氨基)苯甲醛(Cat:156477-25g,SIGMA)
三氯乙酸(Cat:T0699-100ML,SIGMA)
高表达的HeLa细胞株
2、测试方法
a.)加入50μL 30％三氯乙酸。
b.)52℃恒温水槽中反应30min。
c.)室温下12000g离心10min。
d.)混合100μL上清和100μL Ehrlich试剂。
e.)用M5酶标仪在480nm测定吸光。
3数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
运用软件Graphpad Prism 5并采用计算公式log(inhibitor)vs.normalizedresponse进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，结果如下表所示：
结论：试验结果显示，本发明的化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶具有显著的抑制作用。
测试例三药代动力学评价
对本申请的化合物I-20、I-24、I-40和化合物INCB024360进行药代动力学测试，研究其在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
1、实验动物：从上海西普尔-必凯实验动物有限公司购入100只(雌雄各半)SPF级SD大鼠，其中体检合格、无异常的72只(雌雄各半)健康SD大鼠用于该研究。
2、动物给药
SD大鼠72只(雌雄各半)，给药前搅拌至少10min，按下表进行实验。
注：*在口服给药前，所有动物禁食过夜(10-14小时)，给药后4小时给食。
3、样品采集与处理
经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.25mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：
口服给药组：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品由实验机构分析部门采用LC-MS/MS进行分析大鼠血浆中的待测化合物含量，检测物检测的LLOQ均为1ng/mL。
4、药物代谢动力学分析
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC0-t、Cmax、Tmax、T1/2d等参数及其平均值和标准差。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学参数计算时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样点样品应以无法定量(BLQ)计算。
5、结果与讨论
主要药代动力学参数
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算I-20、I-24、I-40,INCB024360的药代动力学参数，见下表。
SD大鼠单次灌胃口服化合物后血浆化合物的主要药代动力学参数
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果，与INCB024360相比，本发明化合物具有更好的药代动力学性质，具有广阔的市场前景。

Claims (10)

1.一种化合物及其盐或异构体，其特征在于结构如式I或式II所示：
其中，
R1基团任意选自氢原子、卤素或者三氟甲基中的一种或几种；
n代表0或1；
Y任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；
Z任意选自氧原子、硫原子、氮原子或中的一种；
R3基团任意选自取代或非取代的C1～10烷基、C3～10环烷基，所述的取代基任意选自氨基、氧代基团、C3～6环烷基、C2～6酯基、C1～6烷羟基、-CONH2的一种或几种；
R4基团任意选自氢原子、取代或非取代的C1～10烷基中的一种；进一步地，所述的C1～10烷基的取代基任意选自 C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种或几种；R2基团任意选自氢原子、C1～6烷基、C2～6酯基、 C1～4烷基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰基、氨基取代的磺酰胺基、取代或非取代的C4～8的芳基或杂芳基、中的一种，所述的R5任意选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的C5～12的芳基或C4～10杂芳基中的一种，所述的苯胺基、芳基、杂芳基的取代基为卤素、氨基中的任意一种或几种。
2.如权利要求1所述的化合物及其盐或异构体，其特征在于所述的Z和R3基团一起形成5～8元杂环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物及其盐或异构体，其特征在于Y、Z和R3基团一起形成5～8元杂环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物及其盐或异构体，其特征在于R2基团为或者
5.如权利要求1所述的化合物及其盐或异构体，其特征在于n代表1，R2基团为
6.如权利要求1所述的化合物及其盐或异构体，其特征在于R4基团选自取代的C1～10烷基中的一种，所述的C1～10烷基被任意选自 C1～4烷基取代或非取代的苯基中的一种封端。
7.一种化合物及其盐或异构体，其特征在于选自：
及其盐或异构体。
8.一种药物组合物，其特征在于其中含有治疗有效量的式I或者式II化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
9.含有权利要求1至7中任意一项所定义的化合物在与吲哚胺2,3-双加氧化酶相关的疾病药物中的用途。
10.含有权利要求1至7中任意一项所定义的化合物在肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。
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