CN110128432A - 含氮三环化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含氮三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明公开了一类新型的用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，并及其作为用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明进一步公开了含有本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。

Description

含氮三环化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明涉及与FXR结合并用作FXR调节剂的含氮三环化合物及其药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
发明背景
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，所述的胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢。(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎外(Crawley,Expert OpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR相关的适应症还包括肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry,(2005),48:5383-5402)。
充当FXR调节剂的小分子化合物已经在下列出版物中公开：WO2000/037077，WO2003/015771，WO2004/048349，WO2007/076260，WO2007/092751，WO2007/140174，WO2007/140183，WO2008/051942，WO2008/157270，WO2009/005998，WO2009/012125，WO2009/149795，WO2008/025539，WO2008/025540，WO2012/087520，WO2012/087521，WO2012/087519，WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等,Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
虽然FXR调节剂的开发已经有了一定的进展，但是提高的空间仍非常巨大。本发明的目的是提供一类新的作为FXR调节剂的新型含氮三环化合物，它们具有优于已知FXR调节剂的生物活性和药代动力学特性。
发明概述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其与FXR(或NR1H4受体)结合并充当FXR(或NR1H4受体)的调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其用于制备药剂的用途，该药剂通过所述化合物结合FXR核受体来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为N或CH；
Y为O、S或NH；
Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷烃或3-8元杂环；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8环烷基；
Rc为C1-4烷基或C3-6环烷基。
条件是，式(I)所示的化合物不为：
在一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环。
在另一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
在另一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6环烷基。
在另一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，Rc为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)所述的化合物或其药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的药物的用途。
其中在一些实施方案中，本发明所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、肥胖、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或肝胆相关的疾病。
在一些实施方案中，所述心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病、性功能障碍、中风或血栓形成；
其中所述肥胖和代谢综合征包括胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症；
其中所述过度增殖性疾病包括肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病；
其中所述纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防或肠道细菌过度生长。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、氨基烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、-COOH、-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2OH、-O-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-O-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N(烷基)-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-氨基、-C(＝O)NHS(＝O)2OH、-N(卤代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-烷氨基、-NHC(＝O)-烷基、-NHC(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷氨基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-氨基烷基、-NHC(＝O)-NH2、-NHC(＝O)NH-(烷基)、-NHC(＝O)NH(卤代烷基)、-NHC(＝O)N(烷基)-烷基、-OC(＝O)-烷基、-OC(＝O)-氨基、-OC(＝O)-烷氨基、-OC(＝O)-氨基烷基、-OC(＝O)-烷氧基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-烷基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-氨基、-C(＝O)NH-S(＝O)2OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-烷基、-C(＝NH)N(烷基)-烷基、-C(＝N-烷基)-NH2、-C(＝O)NH-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NHC(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)O-烷基、-C(＝O)N(烷基)C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)OH和-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)O-烷基，等等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于亚甲基、亚乙基和亚异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或杂环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上，一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。并且所述烷氧基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明中所使用的术语“烷氧基烷基”表示烷基可以被一个或多个烷氧基所取代，烷氧基和烷基具有如本发明所述的含义。一些实施例中，烷氧基烷基为C1-6烷氧基C1-6烷基。另一些实施例中，烷氧基烷基为C1-3烷氧基C1-3烷基。所述的“烷氧基烷基”可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-6烷基。另一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-3烷基。一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-6烷基氧基或卤代C1-6烷氧基。另一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-3烷基氧基或卤代C1-3烷氧基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基和三氟甲氧基等。所述的“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷基氨基”，或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3烷基氨基或(C1-3烷基)氨基基团。这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基等等。所述的烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”或“环烷烃”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基氧基”表示环烷基通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上，其中，环烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基烷基”表示环烷基通过烷基连接到化合物分子的其它部分，其中，环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“碳环”或“碳环基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的环状烃基。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个碳原子。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，绝不包含芳香环，其中至少一个环原子为杂原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，杂原子具有如本发明所述的含义。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”表示杂环基通过烷基连接到化合物分子的其它部分，其中，杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基和苯乙基。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基、恶唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6烷基，这样的实例包括，但并不限于：氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。所述氨基烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基和1,2-二羟基乙基等等。
术语“卤素取代的芳基”表示芳基基团可以被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，其中，卤素和芳基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、溴苯基、三溴苯基、二溴苯基、氟氯苯基、氟溴苯基、氯溴苯基等。所述卤素取代的芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(I)化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于：与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于：磷酸基、乙酰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基、烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)，等等。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括甲基、甲氧基甲基、乙酰基和甲硅烷基，等等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、和硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以获得所述作用的式(I)化合物的量。因此，用于治疗FXR介导的病症的式(I)化合物的治疗有效量将是足以治疗FXR介导的病症的量。
本文所用的术语“血脂异常”是指血液中脂质和脂蛋白方面的异常或者脂质和脂蛋白的量异常以及由这类异常所产生的、造成的、加重的或与这类异常相伴的疾病状态(参见Dorland，s Illutrated Medical Dictionary,第29版，W.B.SaundersPublishingCompany，纽约，NY)。本文所用的血脂异常的定义内所包括的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝胆汁郁积和高胆固醇血症。
本文所用的术语“与血脂异常相关的疾病”包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、中风和高血压的疾病，与血脂异常相关的疾病还包括代谢性疾病如肥胖、糖尿病、抗胰岛素性以及其并发症。本文所用的术语“胆汁淤积”是指其中来自肝的胆汁的流动受阻的任何病症，可以是肝内的(即，发生在肝内)或肝外的(即，发生在肝外)。
本文所用的“肝纤维化”包括由于任何原因造成的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纤维化；由于与酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品接触造成的肝纤维化；和诸如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纤维化。
本文所用的“非酒精性脂肪肝(NAFLD)”是一种与胰岛素抵抗相关的代谢疾病，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。
本文所用的“FXR调节剂”是指直接与FXR结合并调节FXR活性的物质，包括FXR激动剂、FXR部分激动剂和FXR拮抗剂。
本文所用的“FXR激动剂”是指直接与FXR结合并上调FXR活性的物质。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其与FXR(或NR1H4受体)结合并充当FXR(或NR1H4受体)调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物结合本发明所述的FXR核受体来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
条件是，式(I)所示的化合物不为：其中，X、Y、Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，X为N或CH。
在一些实施方案中，Y为O、S或NH。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷烃或3-8元杂环。
在另一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环。
还在一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在另一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
还在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8环烷基。
在另一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6环烷基。
还在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，Rc为C1-4烷基或C3-6环烷基。
另一方面，本发明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)所述的化合物或其药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的药物的用途。
其中一些实施例是，本发明所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、肥胖、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、性功能障碍、中风或血栓形成。
其中一些实施例是，本发明所述的肥胖和代谢综合征包括胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症。
其中一些实施例是，本发明所述的过度增殖性疾病包括肝细胞癌，结肠腺瘤、息肉病，结肠腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防或肠道细菌过度生长。
本发明一方面涉及一种预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，其方法包含给予有该FXR介导的疾病的患者本发明化合物或药物组合物的有效治疗量。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和化合物及药物组合物的用途
另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-14的化合物，和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或其残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明化合物可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。
因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少百分之0.1的活性化合物。当然，可以改变在这些组合物中的活性化合物的百分比，并且该百分比可以方便地在单位重量的约2％～约60％之间。在这样的治疗上使用的组合物中的活性化合物的量是这样的以使得可以得到有效的剂量。也可以以例如液滴或者喷雾剂的形式经鼻内给药该活性化合物。
所述片剂、药丸、胶囊剂等也可以包含：粘合剂(比如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶)；赋形剂(比如磷酸二钙)；崩解剂(比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸)；滑润剂(比如硬脂酸镁)；和甜味剂(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含液体载体(比如脂肪油)。
可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或者橙味的)。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明的化合物也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。
可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。优选本发明的化合物经口服给药。
本发明化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
当治疗或者预防本发明化合物所指示的FXR介导的病症时，当以约0.01毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量，优选以单次日剂量、或者以2次到6次每天的分剂量、或者以连续释放的形式施用给药本发明的化合物时获得了大致满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约0.01毫克～约1000毫克，优选约0.1毫克～约50毫克。对于70公斤的成年人，总日剂量一般为0.07毫克～约350毫克。可以调整这个剂量方法以提供最佳治疗效果。
本发明涉及的化合物、组合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病，特别是能有效治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、慢性肝内胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、急性心肌梗塞、急性中风、血栓形成、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、胃肠道肿瘤性疾病和肝脏肿瘤性疾病。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱的测试条件为，室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，q(quartet，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，tt(triplet oftriplets，三三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)，qd(quartet of doublets，四双重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，tdd(triplet of doublet ofdoublets，三双二重峰)，dtd(doublet of triplet of doublets，双三二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
CD3OD 氘代甲醇
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
EtOAc,EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
Pd/C,Pd-C 钯/碳
g 克
mg 毫克
H2O 水
M 摩尔每升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
mL 毫升
μL 微升
MPa 兆帕
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Ra、Rb和Rc具有如本发明所述的定义。
合成方法
合成方法1
M为烷基；W为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物1a和化合物1b在碱性条件下进行取代反应而得到化合物(1c)。所述碱，包括但不限于磷酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物1c再进行水解反应得到通式(I)化合物，水解反应可以参考“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”来进行。
合成方法2
M为烷基；；Pg为本发明所述的保护基，W1表示离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物2c可通过化合物2a和化合物2b在碱性条件下进行反应而得到。所述碱，包括但不限于双(三甲基硅基)氨基钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物2d可通过化合物2c和卤代烷烃在碱性条件下进行取代反应而得到。所述卤代烷烃，包括但不限于碘甲烷、1,2-二溴乙烷。所述碱，包括但不限于氢氧化钠、双(三甲基硅基)氨基钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于甲苯、四氢呋喃等。
化合物2e可通过化合物2d脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
通过化合物2e和氯甲酸甲酯在碱性条件下进行反应而得到活性酯2f，所得活性酯2f在还原剂作用下得到化合物2g。所述碱，包括但不限于三乙胺等。作为所述还原剂，包括但不限于硼氢化钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物2h可通过化合物2g在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物2h在钯催化剂和碱性条件下，与高压一氧化碳气体及甲醇反应，生成化合物2i。
化合物2j可通过化合物2i脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法3：
W2表示卤原子。W为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物3b可通过化合物3a和盐酸羟胺在碱性条件下进行缩合反应而得到。所述碱，包括但不限于氢氧化钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于乙醇等。
化合物3c可通过化合物3b和卤代试剂进行卤代反应而得到。所述卤代试剂，包括但不限于N-氯代丁二酰亚胺。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物3d可通过化合物3c和3-烷基-3-氧代丙酸甲酯在碱性条件下进行关环反应得到。所述碱，包括但不限于碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物3e可通过化合物3d在还原剂条件下进行还原反应得到。所述还原剂，包括但不限于氢化铝锂等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物3f可通过化合物3e在活化试剂条件下反应得到。所述活化试剂，包括但不限于二氯亚砜等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷等。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
具体实施方式
实施例
实施例1：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴水杨酸甲酯(10g,43mmol)和二异丙基乙基胺(11.0mL,65mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(4.9mL,65mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(200mL)淬灭，二氯甲烷萃取(150mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(10g,84％)。
第二步1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮
在氮气保护下，将4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(11g,40.0mmol)和3-溴-6-甲氧基-2-甲基-吡啶(8.08g，40.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)中，冰浴下滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(40mL,80mmol,2.0M)，滴毕升至室温搅拌3小时。反应液加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色固体标题化合物(11g,62％)。
第三步1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
在氮气保护下，将叔丁醇钾(38.0g,339mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，室温下加入1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(30.0g,67.5mmol)和碘甲烷(27.0mL，434mmol)后室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残留物加饱和氯化铵水溶液(300mL)洗涤，乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状标题化合物(30.0g,94％)。
第四步1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
将1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(30.0g,63.4mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入6M盐酸(40mL,240mmol)，加毕室温搅拌8小时。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到无色油状标题化合物(18.0g,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.0[M+H]+；
第五步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)苯基甲基碳酸酯
在氮气保护下，将1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(18.0g,42mmol)溶于干燥的四氢呋喃(500mL)中，冰浴下依次滴加三乙胺(9.0mL,64mmol)和氯甲酸甲酯(4.0mL,52mmol)，滴毕冰浴下搅拌6小时。反应液过滤后得到淡黄色标题化合物(20.0g,98％)的四氢呋喃溶液，不需浓缩直接进行下一步反应。
第六步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙基)苯酚
将硼氢化钠(6.2g，160mmol)溶于水(200mL)中，冰浴下滴加5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基)苯基甲基碳酸酯(20g,41mmol)的四氢呋喃溶液(400mL)，加毕，冰浴搅拌下过夜。反应液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到黄色油状标题化合物(9.0g,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.0[M+H]+；
第七步7-溴-2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
氮气保护下，将碘化亚铜(250mg,1.3mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(670mg,6.5mmol)、碳酸铯(7.77g,23.4mmol)和5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙基)苯酚(9.0g,21.7mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)中，升温回流搅拌6小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到白色固体标题化合物(2.5g,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.0[M+H]+；
第八步2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将7-溴-2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶(0.64g,1.9mmol)、三乙胺(0.55mL,3.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(140mg,0.19mmol)溶于甲醇(30mL)中，反应液置于高压釜内，一氧化碳(3.0MPa)氛围下升温至100℃搅拌2天。反应液冷却至室温，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到无色油状标题化合物(200mg,30％)。
第九步2-羟基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.64mmol)和碘化钠(190mg,1.3mmol)溶于乙腈(9mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.11mL,1.3mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到黄色固体标题化合物(190mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1[M+H]+；
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(290mg,0.95mmol)、2-羟基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(190mg,0.63mmol)和磷酸钾(270mg,1.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中，升温至50℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到白色固体标题化合物(220mg,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.76(m,2H),7.37–7.32(m,3H),7.31–7.29(m,1H),7.27–7.24(m,1H),6.33(d,J＝8.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.92(s,3H),3.12(s,2H),2.21–2.12(m,1H),1.31–1.27(m,8H),1.16–1.10(m,2H).
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(12mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(160mg,3.88mmol)，升温至80℃搅拌6小时。将反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经打浆(甲基叔丁基醚/石油醚(V/V)＝20/1)得到白色固体标题化合物(110mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:551.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.81(m,2H),7.39–7.31(m,4H),7.28–7.22(m,1H),6.34(d,J＝8.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.14(s,2H),2.20–2.13(m,1H),1.31(s,6H),1.29–1.27(m,2H),1.16–1.10(m,2H).
实施例2：2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步2-三氟甲氧基苯甲醛肟
将2-三氟甲氧基苯甲醛(25.0g,131.5mmol)溶于乙醇(125mL)中，再加入盐酸羟胺(11.2g,160.5mmol)和氢氧化钠(6.42g,161mmol)的水(60mL)溶液，78℃搅拌反应过夜。反应液冷却至室温后减压除去乙醇，向残留物中加入水(200mL)稀释，乙酸乙酯(200mL)萃取，减压除溶剂得白色固体标题化合物(22g,82％)。
第二步2-三氟甲氧基-N-羟基-氯代苯甲醛肟
将N-氯代丁二酰亚胺(18.6g,139.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液加入到2-三氟甲氧基苯甲醛肟(22.0g,107.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。反应液加水(1.2L)稀释，乙酸乙酯萃取(300mL)，减压除溶剂得黄色油状标题化合物(25g,97％)。
第三步5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯
将碳酸钾(15g,108.5mmol)置于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(21g,147.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，保持冰浴搅拌反应30分钟后再加入2-三氟甲氧基-N-羟基-氯代苯甲醛肟(25g,98.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，加毕室温搅拌反应77小时。反应液减压除溶剂，残留物加水(300mL)稀释，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200/1)得红色油状标题化合物(32.2g，100％)。
第四步(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲醇
氮气保护下将氢化铝锂(4.97g,131mmol)置于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下缓慢加入5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯(39g,119.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，加毕后升至室温继续搅拌50小时。缓慢加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，加水(300mL)稀释后加入浓盐酸(5mL)，乙酸乙酯(150mL×2)萃取；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到浅红色油状标题化合物(1.54g,4.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.48(m,2H),7.42–7.35(m,2H),4.47(s,2H),2.21–2.14(m,1H),1.24–1.19(m,2H),1.13–1.09(m,2H).
第五步4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑
将苯骈三氮唑(920mg,7.72mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，氮气保护冰浴下滴加二氯亚砜(0.56mL,7.72mmol)，滴毕后升至室温搅拌1.5小时。将上述反应液滴加到氮气保护的(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲醇(1.54g,5.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。反应液加水(100mL)稀释后二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到红色油状标题化合物(900mg,55％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62–7.52(m,2H),7.48–7.40(m,2H),4.48(s,2H),2.20–2.08(m,1H),1.32–1.25(m,2H),1.22–1.14(m,2H).
第六步2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑(500mg,1.6mmol)、2-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(555mg,2.1mmol)(参考WO2016127924实施例3第10步的合成方法)和磷酸钾(1.0g,4.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌7小时。反应液冷却至室温，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到无色油状标题化合物(771mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.0[M+H]+；
第七步2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(771mg,1.4mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(334mg,8.4mmol)的水(15mL)溶液，室温搅拌12小时。将反应液减压除去大部分溶剂，加水(100mL)稀释，用2M盐酸(8mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝200/1)得到白色固体标题化合物(530mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.79(m,2H),7.59–7.53(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.42–7.30(m,4H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.24–3.16(m,2H),3.12–3.03(m,2H),2.32–2.21(m,1H),1.26–1.23(m,2H),1.14–1.08(m,2H).
实施例3：2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
第一步(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮
在氮气保护下，将1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(2.0g,4.5mmol)溶于甲苯(60mL)中，室温下加入四丁基硫酸氢铵(0.15g，0.45mmol)和氢氧化钠(6.24g，156mmol)的水溶液(6mL)后室温搅拌10分钟。往反应液滴加1,2-二溴乙烷(1.0mL,11.7mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到黄色油状标题化合物(1.9g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H),1.92–1.87(m,2H),1.65–1.61(m,2H).
第二步(4-溴-2-羟基苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮
将(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮(2.24g,4.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入6M盐酸(8mL,48mmol)，加毕升温至50℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(1.56g,77％)。
第三步5-溴-2-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙羰基)苯基甲基碳酸酯
在氮气保护下，将(4-溴-2-羟基苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮(1.56g,3.7mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)中，冰浴下依次滴加三乙胺(0.77mL,5.5mmol)和氯甲酸甲酯(0.33mL,4.2mmol)，滴毕冰浴下搅拌1.5小时。反应液过滤后得到淡黄色标题化合物(1.7g,96％)的四氢呋喃溶液，不需浓缩直接进行下一步反应。
第四步5-溴-2-((1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲基)苯酚
将硼氢化钠(0.552g，14.6mmol)溶于水(20mL)中，冰浴下滴加5-溴-2-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙羰基)苯基甲基碳酸酯(1.7g,3.7mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)，加毕室温搅拌过夜。反应液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(1.3g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.9[M+H]+；
第五步7-溴-2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]
氮气保护下，将碘化亚铜(28mg,0.15mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(30mg,0.30mmol)、碳酸铯(470mg,1.4mmol)和5-溴-2-((1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲基)苯酚(300mg,0.70mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温回流搅拌2.5小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(92mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.0[M+H]+；
第六步2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将7-溴-2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷](0.44g,1.3mmol)、三乙胺(0.4mL,3.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.015mmol)溶于甲醇(30mL)中，反应液置于高压釜内，一氧化碳(3.0MPa)氛围下升温至100℃搅拌2天。反应液冷却至室温，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(280mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.45(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.10(s,2H),1.43–1.40(m,2H),0.86–0.82(m,2H).
第七步2-羟基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(280mg,0.9mmol)和碘化钠(270mg,1.8mmol)溶于乙腈(9mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.15mL,1.7mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到黄色固体标题化合物(230mg,82％)。
第八步2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑(400mg,1.26mmol)、2-羟基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(486mg,1.64mmol)和磷酸钾(800mg,3.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌7小时。反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到无色油状标题化合物(616mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.9[M+H]+；
第九步2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(616mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(225mg,6.4mmol)的水(10mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到白色固体标题化合物(600mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:565.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.79(m,2H),7.60–7.43(m,2H),7.43–7.22(m,4H),6.31(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(s,2H),3.09(s,2H),2.23–2.09(m,1H),1.32–1.19(m,6H),1.16–1.05(m,2H).
实施例4：2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑(290mg,0.95mmol)、2-羟基-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(300mg,1.0mmol)和磷酸钾(638mg,3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，升温至60℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，加水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到无色油状标题化合物(580mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.9[M+H]+；
第二步2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(580mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(119mg,3.0mmol)的水(10mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体标题化合物(460mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝10.0,2.2Hz,2H),7.55(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),6.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.18(s,2H),3.15(s,2H),2.23-2.11(m,1H),1.29(s,6H),1.26-1.22(m,2H),1.13-1.07(m,2H).
实施例5：2-((5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
第一步2,4-二氯苯甲醛肟
将2,4-二氯苯甲醛(10.0g,57.1mmol)溶于乙醇(80mL)中，再加入盐酸羟胺(4.8g,70mmol)和碳酸钠(3.33g,31.4mmol)的水(30mL)溶液，60℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温后减压除去乙醇，向残留物中加入水(600mL)稀释，搅拌1小时后抽滤，滤饼烘干得白色固体标题化合物(10.5g,96.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:190.0[M+H]+
第二步2,4-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟
将N-氯代丁二酰亚胺(8.8g,66.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液加入到2,4-二氯苯甲醛肟(10.5g,55.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。反应液加水(0.3L)稀释，乙酸乙酯萃取(150mL)，减压除溶剂得淡黄色油状标题化合物(12.4g,100％)。
第三步5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯
将2,4-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟(12.4g,55.0mmol)溶于三乙胺(100mL)中，室温下加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(11.7g,82.6mmol)，续搅拌反应17小时。减压旋除溶剂，加入水(300mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到黄色固体标题化合物(17.0g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.2[M+H]+
第四步(5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲醇
氮气保护下将氢化铝锂(2.27g,59.8mmol)置于四氢呋喃(60mL)中，冰浴下缓慢加入5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯(17.0g,54.4mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液，加毕后升至室温继续搅拌9小时。缓慢加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，加水(150mL)稀释后加入浓盐酸(5mL)，乙酸乙酯(80mL×2)萃取；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到无色油状标题化合物(3.32g,21.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.0[M+H]+
第五步4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑
将苯骈三氮唑(2.1g,18mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护冰浴下滴加二氯亚砜(1.28mL,17.6mmol)，滴毕后升至室温搅拌1.5小时。将上述反应液滴加到氮气保护的(5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲醇(3.34g,11.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。反应液加水(100mL)稀释后二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到无色油状标题化合物(1.5g,42％)。
第六步2-((5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑(400mg,1.3mmol)、2-羟基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(393mg,1.3mmol)和磷酸钾(0.84g,3.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，升温至60℃搅拌7小时。反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到无色油状标题化合物(600mg,81％)。
第七步2-((5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,4-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(600mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(127mg,3.2mmol)的水(5mL)溶液，室温搅拌19小时。将反应液减压除去大部分溶剂，加水(100mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到白色固体标题化合物(500mg,85.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝3.9,2.4Hz,2H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.35–7.23(m,3H),6.32(d,J＝8.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.10(s,2H),2.14–2.08(m,1H),1.28–1.21(m,4H),1.17–1.06(m,2H),0.88–0.77(m,2H).
实施例6：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
第一步2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟
将2,6-二氯-4-氟苯甲醛(10.0g,52.8mmol)溶于乙醇(80mL)中，再加入盐酸羟胺(4.4g,63mmol)和碳酸钠(3.1g,29mmol)的水(18mL)溶液，60℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温后减压除去乙醇，向残留物中加入水(300mL)稀释，搅拌1小时后抽滤，滤饼烘干得白色固体标题化合物(10.7g,99.3％)。
第二步2,6-二氯-4-氟-N-羟基-氯代苯甲醛肟
将N-氯代丁二酰亚胺(8.3g,62.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液加入到2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟(10.8g,52.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，室温搅拌反应过夜。反应液加水(0.5L)稀释，乙酸乙酯萃取(150mL)，减压除溶剂得无色油状标题化合物(12.6g,100％)。
第三步5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯
将2,6-二氯-4-氟-N-羟基-氯代苯甲醛肟(12.6g,52.0mmol)溶于三乙胺(100mL)中，室温下加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(11.1g,78.1mmol)，续搅拌反应17小时。减压旋除溶剂，加入水(500mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压旋除溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到黄色固体标题化合物(11.0g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.0[M+H]+
第四步(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲醇
氮气保护下将氢化铝锂(1.15g,30.3mmol)置于四氢呋喃(60mL)中，冰浴下缓慢加入5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-甲酸甲酯(5.0g,15.2mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液，加毕后升至室温继续搅拌过夜。缓慢加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，加水(150mL)稀释后加入浓盐酸(3mL)，乙酸乙酯(150mL×2)萃取；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(4.1g,90％)。
第五步4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑
将苯骈三氮唑(2.4g,20.4mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，氮气保护冰浴下滴加二氯亚砜(1.48mL,20.4mmol)，滴毕后升至室温搅拌1.5小时。将上述反应液滴加到氮气保护的(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲醇(4.1g,13.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌反应16小时。反应液加水(200mL)稀释后二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到淡黄色油状标题化合物(2.6g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:321.8[M+H]+
第六步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑(968mg,3.0mmol)、2-羟基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(1.35g,4.5mmol)和磷酸钾(1.93g,9.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到无色油状标题化合物(631mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.0[M+H]+
第七步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(631mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(130mg,3.3mmol)的水(10mL)溶液，室温搅拌过夜。将反应液减压除去大部分溶剂，加水(100mL)稀释，用2M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到白色固体标题化合物(400mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.81(m,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.30(d,J＝8.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.09(s,2H),2.16–2.09(m,1H),1.28–1.23(m,4H),1.16–1.09(m,2H),0.86–0.79(m,2H).
实施例7：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑(1.77g,5.5mmol)、2-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(2.25g,8.3mmol)和磷酸钾(3.52g,16.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，升温至60℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到无色油状标题化合物(2.55g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:555.1[M+H]+；
第二步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(2.55g,4.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(550mg,13.7mmol)的水(20mL)溶液，室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(15mL)调至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到白色固体标题化合物(1.73g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:541.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.31–3.17(m,2H),3.16–3.01(m,2H),2.41–2.25(m,1H),1.34–1.23(m,2H),1.20–1.06(m,2H).
实施例8：TR-FRET法尼醇X受体蛋白共激活实验
1.实验方法：
采购invitrogen PV4833货号试剂盒。
第一步，称取所需化合物，化合物用100％的DMSO溶解，最大浓度为3000μM，然后用DMSO三倍稀释成10个浓度。
第二步，上述配制化合物溶液用试剂盒提供的缓冲液稀释100倍，混匀然后依次加10μL到384孔板中；
第三步，用缓冲液稀释FXR重组核受体蛋白，配制浓度为4x，然后加5μL到上述含有化合物溶液的384孔板中；
第四步，用缓冲液稀释Fluorescein-SRC2-2和Tb anti-GST antibody，浓度均为4x，两种试剂混合在一起后加10μL到第三步所述的384孔板中。
最后将上述384孔板中的溶液离心混匀，室温孵育1小时。然后采用TR-FRET终点法在520nm,495nm,337nm波长下检测，用ER＝520nm/495nm波长下的测定值来计算EC50。
2.实验结果
表2：TR-FRET法尼醇X受体蛋白共激活活性测试结果
化合物编号 EC<sub>50</sub>(nM)
奥贝胆酸 75
实施例1 3.4
实施例3 8.6
实施例6 2
实施例7 7.4
3.结论
从表2中的EC50值分析可知，本发明所述的化合物显示出较好的活性，对法尼醇X受体蛋白有很好的激活作用。
实施例9：哺乳动物单杂交双荧光报告基因实验
哺乳动物细胞单杂交技术也称为GAL4嵌合受体基因检测方法，该技术用于核受体功能及其配体生理活性筛选和评价的一种新技术，同时如下所述利用双荧光素酶报告基因检测FXR活性。载体PBIND-FXR(普洛麦格生物技术有限公司，promega)包含FXR配体结合域cDNA，GeneBank NO.为Q96RI1.2，氨基酸序列为261-481，同时包含GAL4的DBD结合域和海肾荧光素酶(Renilla Luc)基因，载体pG5Luc(普洛麦格生物技术有限公司，promega)包含萤火虫荧光素酶(Firefly Luc)报告基因。所有GAL4报告基因实验均在HEK293细胞中进行。
所述细胞在37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。细胞铺板和转染：转染试剂为FuGENE HD转染液，步骤如下：准备转染混合液，两个质粒pBIND-FXR和pG5Luc、转染液FuGENE HD，无血清培养基，总混悬液为2.5μl/well。用力摇匀以上混悬液，然后室温放置15min。细胞以600000个/孔的密度铺板96孔板。
结果的计算：Activation％＝[(X-Min)/(Max-Min)]×100％；其中，X表示化合物孔的萤火虫荧光比海肾荧光比值，Min表示未加化合物的比值，Max表示阳性药最高浓度的比值。
表3：GAL4报告基因实验测试结果
化合物编号 EC<sub>50</sub>(nM)
奥贝胆酸 250
实施例1 1.64
从表3中的EC50值分析可知，本发明所述的化合物显示出较好的活性，可激动法尼醇X受体调节下游相关基因的表达。
实施例10肝微粒体稳定性试验
将化合物的DMSO溶液(10mM)用乙腈/水的混合溶液(1:1，v/v)稀释获得100μM化合物溶液，再将100μM化合物溶液用磷酸钾缓冲液(0.1M,pH 7.4)稀释获得3μM化合物溶液。NADPH用磷酸钾缓冲液(0.1M,pH 7.4)配制成NADPH溶液(6mM)。大鼠肝微粒体用磷酸钾缓冲液(0.1M,pH 7.4)配制成肝微粒体溶液(1.5mg/mL)。
孵育混合液总体积为45μL，包括15μL大鼠肝微粒体溶液(1.5mg/mL)，15μL化合物溶液(3μM)和15μL NADPH溶液(6mM)，最终孵育混合液中肝微粒体浓度为0.5mg/mL，化合物浓度为1μM，NADPH浓度为2mM。
孵育混合液在37℃下孵育，在不同的时间点(20min和60min)加入120μL含内标的乙腈溶液终止反应，以4000rpm离心5min。取出上清液，进行LC-MS/MS分析。
同时设置平行孵育试验，使用灭活的大鼠肝微粒体作为阴性对照，相同浓度的维拉帕米(verapamil)作为阳性对照，在37℃下孵育，反应在不同的时间点(20min和60min)终止。
LC/MS/MS分析得出样品峰面积与内标峰面积比值，将阴性对照的药物含量看作100％，计算出各时间点化合物的相对含量。以“Log[化合物浓度]”对“孵育时间”作图获得速率常数，从而计算出化合物的半衰期T1/2与内在清除率CLHep。
表4本发明实施例在大鼠肝微粒体中的稳定性数据
实施例11药代动力学测试
1.试验方法
实验动物：健康成年雄性SD大鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司)6只，分成两组，每组3只，分别进行静脉静注和经口灌胃给药。
药物配置：称取一定量的本发明化合物，加入5％DMSO，10％Kolliphor HS15和85％盐水(0.9％)配置成目标浓度的化合物溶液。
给药与样品采集：动物给药前禁食12h，给药后3h进食，分别通过SD大鼠后肢脚静脉静注给药(IV，1mg/kg)和经口灌胃给药(PO,5mg/kg)。然后分别在时间点0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h在大鼠尾静脉采血，采血量约200-400μL/时间点。每个时间点采集全血后，置K2EDTA抗凝试管中，放于加冰袋的保温箱中保存。所有样品在15min内，于4600r/min，4℃，离心5min，分离得到血浆，使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。
本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试，药代动力学参数见表4。
2.试验结果
表5本发明化合物的药代动力学活性
结论：由表5可见，本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平较高，清除率较低，较好的生物利用度，具有良好的药代动力学特征。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (13)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为N或CH；
Y为O、S或NH；
Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷烃或3-8元杂环；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8环烷基；
Rc为C1-4烷基或C3-6环烷基；
条件是，式(I)所示的化合物不为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6环烷基。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中，Rc为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
9.一种化合物，其具有如下之一的结构：
或其中之一结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任意一项所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
11.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、肥胖、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病、性功能障碍、中风或血栓形成；
其中所述肥胖和代谢综合征包括胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症；
其中所述过度增殖性疾病包括肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病；
其中所述纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症预防或肠道细菌过度生长。
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WO (1) WO2019149158A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876492A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876491A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
CN114315815A (zh) * 2020-10-12 2022-04-12 甘莱制药有限公司 用于调节fxr活性的化合物及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201808283A (zh) * 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
CN112876493B (zh) * 2019-11-29 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的盐及其用途

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1353703A (zh) * 1999-06-03 2002-06-12 日本水产株式会社 三环稠合的杂环化合物和它们的制备方法及用途
CN1681388A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 Fmc有限公司 三环衍生物杀虫剂
CN101448791A (zh) * 2006-05-24 2009-06-03 伊莱利利公司 Fxr激动剂
EP2128158A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
CN102548974A (zh) * 2009-08-19 2012-07-04 菲尼克斯药品股份公司 新型fxr(nr1h4)结合和活性调节化合物
WO2015069666A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2016103037A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Akarna Therapeutics, Ltd. Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
WO2016127924A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN107021958A (zh) * 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107686486A (zh) * 2016-08-05 2018-02-13 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140079B1 (en) 1998-12-23 2009-06-03 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
ATE526318T1 (de) 2005-12-19 2011-10-15 Glaxosmithkline Llc Farnesoid-x-rezeptor-agonisten
JP5301286B2 (ja) 2006-02-03 2013-09-25 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘ受容体を調節するための化合物及び方法
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
ATE460403T1 (de) 2006-05-24 2010-03-15 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur modulierung von fx-rezeptoren
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
US20100249179A1 (en) 2007-06-13 2010-09-30 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid X Receptor Agonists
EP2173174A4 (en) 2007-07-02 2010-08-04 Glaxosmithkline Llc FARNESOID X RECEPTOR AGONISTS
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
US20140039007A1 (en) 2010-12-20 2014-02-06 David C. Tully Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
US20130261108A1 (en) 2010-12-20 2013-10-03 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
EA031003B1 (ru) 2013-09-11 2018-10-31 Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) Способы и фармацевтические композиции для лечения вызванных вирусом гепатита в инфекций
CN104513213A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-09-17 华东理工大学 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
CN107106555A (zh) 2014-12-18 2017-08-29 诺华股份有限公司 氮杂双环辛烷衍生物作为fxr激动剂在治疗肝脏和胃肠疾病中的应用
CN106146483A (zh) 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867B (zh) 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
WO2017128896A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 江苏豪森药业集团有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
WO2017133521A1 (zh) 2016-02-01 2017-08-10 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107021957A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
TW201741307A (zh) 2016-02-22 2017-12-01 艾洛斯生物製藥公司 Ｆｘｒ調節劑及其使用方法
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201150A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
US11091482B2 (en) 2016-08-23 2021-08-17 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as FXR activators
CN110177783B (zh) 2016-08-23 2023-06-06 阿德利克斯股份有限公司 用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂
WO2018059314A1 (zh) 2016-09-28 2018-04-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
WO2018067704A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CN107973790A (zh) 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
CN106632294A (zh) 2016-12-15 2017-05-10 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物及其药物用途
CN108218852A (zh) 2016-12-15 2018-06-29 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途
WO2018133730A1 (zh) 2017-01-20 2018-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN108341822B (zh) 2017-01-23 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和应用
DK3612520T3 (da) 2017-04-12 2021-12-06 Il Dong Pharma Isoxazolderivater som kernereceptoragonister og anvendelser deraf
CA3064794A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Medshine Discovery Inc. Lactam compound as fxr receptor agonist
MX2020000268A (es) 2017-07-06 2020-07-22 Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd Agonista de fxr.
CN109320517B (zh) 2017-07-31 2021-08-17 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN109320509B (zh) 2017-07-31 2022-02-08 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
JP7271513B2 (ja) 2017-09-14 2023-05-11 アルデリックス， インコーポレイテッド 代謝関連の突然変異誘発性及び線維性の症状及び障害を治療するためのホルモン受容体調節薬
WO2019089664A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
KR20200083529A (ko) 2017-11-01 2020-07-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
PE20201170A1 (es) 2017-11-01 2020-10-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos biciclicos en puente como moduladores del receptor farnesoide x
WO2019089670A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CN111263759B (zh) 2017-12-22 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN108264506B (zh) 2018-01-17 2021-01-26 中国药科大学 异黄酮衍生物、其制备方法和医药用途

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1353703A (zh) * 1999-06-03 2002-06-12 日本水产株式会社 三环稠合的杂环化合物和它们的制备方法及用途
CN1681388A (zh) * 2002-09-18 2005-10-12 Fmc有限公司 三环衍生物杀虫剂
CN101448791A (zh) * 2006-05-24 2009-06-03 伊莱利利公司 Fxr激动剂
EP2128158A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
CN102548974A (zh) * 2009-08-19 2012-07-04 菲尼克斯药品股份公司 新型fxr(nr1h4)结合和活性调节化合物
WO2015069666A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
WO2016103037A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Akarna Therapeutics, Ltd. Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
WO2016127924A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN105884758A (zh) * 2015-02-13 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 三环化合物及其在药物中的应用
CN107021958A (zh) * 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107686486A (zh) * 2016-08-05 2018-02-13 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876492A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876491A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
WO2021104421A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
WO2021104427A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876491B (zh) * 2019-11-29 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
CN112876492B (zh) * 2019-11-29 2023-07-18 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN114315815A (zh) * 2020-10-12 2022-04-12 甘莱制药有限公司 用于调节fxr活性的化合物及其应用

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