TW201934555A - 含氮三環化合物及其在藥物中的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及含氮三環化合物及其在藥物中的應用，具體地，本發明揭露一類新型之用作FXR活性調節劑的含氮三環化合物及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥；以及其作為用於治療FXR介導的疾病及/或病症的藥物中的用途。本發明進一步揭露含有本發明化合物的藥物組合物和使用本發明化合物或其藥物組合物治療FXR介導的疾病及/或病症的方法。

Description

含氮三環化合物及其在藥物中的應用
本發明涉及與FXR結合並用作FXR調節劑的含氮三環化合物及其藥物組合物；以及所述化合物和組合物在製備用於治療FXR介導的疾病及/或病症的藥物中的用途。
法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族中的一員，主要在肝臟、腎臟和腸中表達(Seol等Mol.Endocrinol(1995),9：72-85；Forman等Cell(1995),81：687-693)。它以與維甲酸X受體(RXR)的異源二聚體的形式發揮作用，與靶基因啟動子中的應答元件結合來調節基因轉錄。FXR-RXR異源二聚體以最高親合力與反向重複-1(IR-1)應答元件結合，其中結合共有受體(consensus receptor)的六聚物被一個核苷酸分開。FXR是相關過程的一部分，FXR被膽汁酸(膽固醇代謝的終產物)啟動(Makishima等Science(1999),284：1362-1365；Parks等Science(1999),284：1365-1368；Wang等，MoI.Cell.(1999),3：543-553)，所述的膽汁酸用於抑制膽固醇的分解代謝。(Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.275：39313-393170)。
FXR是膽固醇動態平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的關鍵調節子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20：1047-1057)。除了治療血脂異常、肥胖、維生素D-相關疾病、腸道疾病、藥物導致的副作用以及肝炎外(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20：1047-1057)，FXR相關的適應症還包括肝膽疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化、乙型肝炎、代謝性疾病、脂代謝疾病、碳水化合物代謝疾病、心血管代謝疾病、動脈粥樣硬化、II型糖尿病和糖尿病 併發症(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry,(2005),48：5383-5402)。
充當FXR調節劑的小分子化合物已經在下列出版物中公開：WO2000/037077、WO2003/015771、WO2004/048349、WO2007/076260、WO2007/092751、WO2007/140174、WO2007/140183、WO2008/051942、WO2008/157270、WO2009/005998、WO2009/012125、WO2009/149795、WO2008/025539、WO2008/025540、WO2012/087520、WO2012/087521、WO2012/087519、WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等綜述了更多的小分子FXR調節劑(R.C.Buijsman等，Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
雖然FXR調節劑的開發已經有了一定的進展，但是提高的空間仍非常巨大。本發明的目的是提供一類新的作為FXR調節劑的新型含氮三環化合物，它們具有優於已知FXR調節劑的生物活性和藥代動力學特性。
本發明提供一種化合物，或其藥物組合物，其與FXR(或NR1H4受體)結合並充當FXR(或NR1H4受體)的調節劑。本發明進一步涉及所述化合物或其用於製備藥劑的用途，該藥劑透過所述化合物結合FXR核受體來治療疾病及/或病症。本發明又進一步描述了所述化合物的合成方法。本發明的化合物顯示出改善的生物活性及藥代動力學的優勢。
具體地說：一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：X為N或CH； Y為O、S或NH；Ra和Rb各自獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成C3-8環烷烴或3-8元雜環；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8環烷基； Rc為C1-4烷基或C3-6環烷基。
條件是，式(I)所示的化合物不為：。
在一些實施方案中，各Ra和Rb各自獨立地為C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成C3-6環烷烴或3-6元雜環。
在另一些實施方案中，各Ra和Rb各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷。
在一些實施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3鹵代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
在另一些實施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、胺基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲胺基、二甲胺基、三氟甲氧基、二氟 甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。
在一些實施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6環烷基。
在另一些實施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、胺基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲胺基、二甲胺基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方案中，Rc為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含本發明式(I)所述的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
一方面，本發明涉及式(I)所述的化合物或其藥物組合物在製備用於防護、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的藥物的用途。
其中在一些實施方案中，本發明所述的FXR介導的疾病為心腦血管疾病、與血脂異常相關的疾病、肥胖、代謝綜合症、過度增殖性疾病、纖維化、炎性疾病或肝膽相關的疾病。
在一些實施方案中，所述心腦血管疾病包括動脈粥樣硬化、急性心肌梗死塞、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、周圍組織動脈阻塞性疾病、性功能障礙、中風或血栓形成；所述肥胖和代謝綜合症包括胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細 胞減少、血脂異常、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、血脂障礙或糖尿病和體重指數異常高的合併病症；所述過度增殖性疾病包括肝細胞癌、結腸腺瘤、息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃腸道或肝臟腫瘤性疾病；所述纖維化、炎性疾病和與肝膽相關的疾病包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積、肝纖維化、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、進行性家族性膽汁淤積、囊性纖維化、藥物引起的膽管損傷、膽結石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、膽道阻塞、膽石病、結腸炎、新生兒黃症、核黃症預防或腸道細菌過度生長。
另一方面，本發明涉及式(I)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能像申請專利範圍所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或像本發明申請所控制的範圍。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學藥品手冊，75，thEd，1994來定義。另外，有機化學一般原理見"Organic Chemistry," Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,and "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York：2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
像這裡所描述的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如本發明中的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於氫、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(=O)、羥基、烷基、羥基烷基、烷胺基、胺基烷基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-COOH、-亞烷基-C(=O)O-烷基、-亞烷基-S(=O)2-烷基、-亞烷基-S(=O)2-胺基、-S(=O)2-烷基、-S(=O)2-胺基、-S(=O)2OH、-O-亞烷基-C(=O)O-烷基、-O-亞烷基-S(=O)2-烷基、-O-亞烷基-S(=O)2-胺基、-O-亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NH-烷基、-C(=O)N(烷基)-烷基、-C(=O)NHS(=O)2-烷基、-C(=O)NHS(=O)2-胺基、-C(=O)NHS(=O)2OH、-N(鹵代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(=O)2-烷基、-NHS(=O)2-烷基、-NHS(=O)2-鹵代烷基、-N(烷基)S(=O)2-鹵代烷基、-N(烷基)S(=O)2-烷胺基、-NHC(=O)-烷基、-NHC(=O)-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)-烷胺基、-N(烷基)C(=O)O-烷基、-NHC(=O)O-烷基、-NHC(=O)O-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)O-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)O-胺基烷基、-NHC(=O)-NH2、-NHC(=O)NH-(烷基)、-NHC(=O)NH(鹵代烷基)、-NHC(=O)N(烷基)-烷基、-OC(=O)-烷基、-OC(=O)-胺基、-OC(=O)-烷胺基、-OC(=O)-胺基烷基、-OC(=O)-烷氧基、-C(=O)N(烷基)S(=O)2-烷基、-C(=O)N(烷基)S(=O)2-胺基、-C(=O)NH-S(=O)2OH、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH-烷基、-C(=NH)N(烷基)-烷基、-C(=N-烷基)-NH2、-C(=O)NH-亞烷基-S(=O)2OH、-C(=O)NHC(=O)OH、 -C(=O)NHC(=O)O-烷基、-C(=O)N(烷基)C(=O)O-烷基、-C(=O)NH-亞烷基-C(=O)OH和-C(=O)NH-亞烷基-C(=O)O-烷基等等。
本發明使用的術語“烷基”包括1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子，或1-2個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基基團更進一步的實例包括，但並不限於甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。術語“烷基”和其首碼“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但並不限於亞甲基、亞乙基和亞異丙基等等。
術語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp2雙鍵，其中烯基的基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具體的實例包括，但並不限於乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH=CH2)等等。
術語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所 描述的取代基所取代，具體的實例包括，但並不限於乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
術語“雜原子”表示一個或多個O、S、N、P和Si，包括C、N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3，4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或雜環中的-CH2-被氧化，形成-C(=O)-的形式。
術語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。
本發明中所使用的術語“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本發明所定義的，透過氧原子連接到化合物分子的其它部分上，一些實施例中，烷氧基為C1-4烷氧基；這樣的實例包括，但並不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。並且所述烷氧基可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
本發明中所使用的術語“烷氧基烷基”表示烷基可以被一個或多個烷氧基所取代，烷氧基和烷基具有如本發明所述的含義。一些實施例中，烷氧基烷基為C1-6烷氧基C1-6烷基。另一些實施例中，烷氧基烷基為C1-3烷氧基C1-3烷基。所述的“烷氧基烷基”可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“鹵代烷基”“鹵代烯基”和“鹵代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況，一些實施例中，鹵代烷基為鹵代C1-6烷基。另一些實施例中，鹵代烷基為鹵代C1-3烷基。一些實施例中，鹵代烷基氧基或鹵代烷氧基為鹵代C1-6烷基氧基或鹵代C1-6烷氧基。另一些實施例中，鹵代烷基氧基或鹵代烷氧基為鹵代C1-3烷基氧基或鹵代C1-3烷氧基。這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基和三氟甲氧基等。所述的“鹵代烷基”“鹵代烯基”和“鹵代烷基氧基”基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烷基胺基”，或“烷胺基”包括“N-烷基胺基”和“N,N-二烷基胺基”，其中胺基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例 是，烷基胺基是C1-6烷基胺基或(C1-6烷基)胺基基團。另外一些實施例是，烷基胺基是C1-3烷基胺基或(C1-3烷基)胺基基團。這樣的實例包括，但並不限於N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基和N,N-二乙胺基等等。所述的烷胺基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“環烷基”或“環烷烴”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環，雙環或三環碳環體系，但絕不包含芳香環。在一實施方案中，環烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。這樣的實例包括，但並不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基等。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“環烷基氧基”表示環烷基透過氧原子連接到化合物分子的其它部分上，其中，環烷基基團具有如本發明所述的含義。
術語“環烷基烷基”表示環烷基透過烷基連接到化合物分子的其它部分，其中，環烷基和烷基基團具有如本發明所述的含義。
術語“碳環”或“碳環基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的非芳香性的飽和或部分不飽和單環、雙環或者三環的環狀烴基。碳雙環基包括螺碳雙環基和稠合碳雙環基，合適的碳環基基團包括，但並不限於，環烷基、環烯基和環炔基。在一實施方案中，碳環基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，碳環基包含3-6個碳原子。碳環基基團的實例進一步包括，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基，等等。所述碳環基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，絕不包含芳香環，其中至少一個環原子為雜原子。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，雜原子具有如本發明所述的含義。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃 基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基和2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基和嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於環丁碸基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基烷基”表示雜環基透過烷基連接到化合物分子的其它部分，其中，雜環基和烷基基團具有如本發明所述的含義。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的，其中每一個環包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯甲基和苯乙基。
術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香環，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1、2、3或4個獨立選自O，S和N的雜原子，其中氮原子可以被進一步氧化。
雜芳基基團的實例包括，但並不限於：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異噁唑基、惡唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、噠嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基、噻吩基(如2-噻吩基、 3-噻吩基)、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基等等。
術語“胺基烷基”包括被一個或多個胺基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施例是，胺基烷基是被一個或多個胺基基團所取代的C1-6烷基，這樣的實例包括，但並不限於：胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基和胺己基。所述胺基烷基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“羥基烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於羥甲基、羥乙基和1,2-二羥基乙基等等。
術語“鹵素取代的芳基”表示芳基基團可以被一個或多個相同或不同的鹵素原子所取代，其中，鹵素和芳基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於：氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、溴苯基、三溴苯基、二溴苯基、氟氯苯基、氟溴苯基、氯溴苯基等。所述鹵素取代的芳基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。所述亞烷基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中通篇採用的描述方式“各...和...獨立地為”、“...和...各自獨立地為”和“...和...分別獨立地為”可以互換，應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，幾何異構或構象異構)：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或構象異構體的混合物都屬於本發明的範圍。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式和所述的化合物包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，幾何異構或構象異構)、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽和前藥。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體、構象異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽和前藥的化合物也屬於本發明的範圍。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指本發明所述的具體的化合物或其藥學上可接受的鹽、類似物或衍生物在體內透過代謝作用所得到的產物，其在體內或體外表現出與式(I)化合物類似的活性。一個化合物的代謝產物可以透過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以透過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是透過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺作用、酯化、脫脂作用、或酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的 立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等莫耳的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以透過低能壘互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括透過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於：與胺基基團反應形成的無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽；或透過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括，己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯 磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。透過適當的鹼得到的鹽包括，鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以透過季銨化作用得到。可以形成鹽的鹼金屬或鹼土金屬包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於：水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、胺基乙醇。
本發明的“酯”是指含有羥基的式(I)化合物形成體內可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內水解產生母體醇的藥學上可接受的酯。含有羥基的式(I)化合物體內可水解的酯的基團包括，但不限於：磷酸基、乙醯氧基甲氧基、2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基、烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、烷氧基羰基、二烷基胺基甲醯基和N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基等。
本發明的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷中)，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族(C1-24)酯類、醯氧基甲基酯類、碳酸酯、胺基甲酸酯類和胺基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討 論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
術語“保護基團”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“胺基的保護基團”是指一個取代基與胺基基團相連來阻斷或保護化合物中胺基的功能性，合適的胺基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)，等等。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括甲基、甲氧基甲基、乙醯基和甲矽烷基，等等。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、和硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：TW.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明所用的術語“治療有效量”是指足以獲得所述作用的式(I)化合物的量。因此，用於治療FXR介導的病症的式(I)化合物的治療有效量將是足以治療FXR介導的病症的量。
本發明所用的術語“血脂異常”是指血液中脂質和脂蛋白方面的異常或者脂質和脂蛋白的量異常以及由這類異常所產生的、造成的、加重的或與這類異常相伴的疾病狀態(參見Dorland’s Illutrated Medical Dictionary，第29版，W.B.Saunders PublishingCompany，紐約，NY)。在本發明所用之血脂異常的定義內所包含的疾病狀態包括高脂血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝膽汁鬱積和高膽固醇血症。
本發明所用的術語“與血脂異常相關的疾病”包括但不限於動脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動脈病、中風和高血壓的疾病，與血脂異常相關的疾病還包括代謝性疾病如肥胖、糖尿病、抗胰島素性以及其併發症。本發明所用的術語“膽汁淤積”是指其中來自肝的膽汁的流動受阻的任何病症，可以是肝內的(即，發生在肝內)或肝外的(即，發生在肝外)。
本發明所用的“肝纖維化”包括由於任何原因造成的肝纖維化，包括但不限於病毒誘導的肝纖維化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纖維化；由於與酒精(酒精性肝病)、藥物化合物、氧化應激、癌症放療或工業化學品接觸造成的肝纖維化；和諸如原發性膽汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纖維化、血色素沉著病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纖維化。
本發明所用的“非酒精性脂肪肝(NAFLD)”是一種與胰島素抵抗相關的代謝疾病，包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化。
本發明所用的“FXR調節劑”是指直接與FXR結合並調節FXR活性的物質，包括FXR激動劑、FXR部分激動劑和FXR拮抗劑。
本發明所用的“FXR激動劑”是指直接與FXR結合並上調FXR活性的物質。
除非本發明另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本發明所用的術語“一個”、“一種”、“該”以及本發明的上下文中(尤其是在申請專利範圍的上下文中)所使用的類似術語可以被解釋為既包括單數，又包括複數。
本發明化合物的描述
本發明提供一種化合物，或其藥物組合物，其與FXR(或NR1H4受體)結合並充當FXR(或NR1H4受體)調節劑。本發明進一步涉及所述化合物或其用於製備藥劑的用途，該藥劑透過用所述化合物結合本發明所述的FXR核受體來治療疾病及/或病症。本發明又進一步描述了合成所述化合物的方法。本發明的化合物顯示出改善的生物活性及藥代動力學的優勢。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 條件是，式(I)所示的化合物不為：；其中，X、Y、Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，X為N或CH。
在一些實施方案中，Y為O、S或NH。
在一些實施方案中，Ra和Rb各自獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成C3-8環烷烴或3-8元雜環。
在另一些實施方案中，各Ra和Rb各自獨立地為C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成C3-6環烷烴或3-6元雜環。
還在一些實施方案中，各Ra和Rb各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷。
在一些實施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在另一些實施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3 羥基烷基、C1-3胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3鹵代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
還在一些實施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、胺基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲胺基、二甲胺基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。
在一些實施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8環烷基。
在另一些實施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6環烷基。
還在一些實施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、胺基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲胺基、二甲胺基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施方案中，Rc為C1-4烷基或C3-6環烷基。
另一方面，本發明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、水合物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限於：
一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含本發明式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物，或它們的組合。
一方面，本發明涉及式(I)所述的化合物或其藥物組合物在製備用於防護、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的藥物的用途。
其中一些實施例是，本發明所述的FXR介導的疾病為心腦血管疾病、與血脂異常相關的疾病、肥胖、代謝綜合症、過度增殖性疾病、纖維化、炎性疾病或與肝膽相關的疾病。
其中一些實施例是，本發明所述的心腦血管疾病包括動脈粥樣硬化、急性心肌梗死塞、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、周圍組織動脈阻塞性疾病(PAOD)、性功能障礙、中風或血栓形成。
其中一些實施例是，本發明所述的肥胖和代謝綜合症包括胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細胞減少、血脂異常、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、血脂障礙或糖尿病和體重指數異常高的合併病症。
其中一些實施例是，本發明所述的過度增殖性疾病包括肝細胞癌，結腸腺瘤、息肉病，結腸腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃腸道或肝臟腫瘤性疾病。
其中一些實施例是，本發明所述的纖維化、炎性疾病和與肝膽相關的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、囊性纖維化、藥物引起的膽管損傷、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、膽道阻塞、膽石病、結腸炎、新生兒黃症、核黃症預防或腸道細菌過度生長。
本發明一方面涉及一種預防、處理、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病的方法，其方法包含給予有該FXR介導的疾病的患者本發明化合物或藥物組合物的有效治療量。
本發明一方面涉及預防、處理、治療或減輕患者FXR介導的疾病的方法，包括使用本發明化合物藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。
另一方面，本發明涉及式(I)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
本發明化合物的藥物組合物、製劑、給藥和化合物及藥物組合物的用途
另一方面，本發明的藥物組合物的特點包括式(I)的化合物，本發明所列出的化合物，或實施例1-14的化合物，和藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量能有效地可探測地治療或減輕患者FXR介導的疾病。
本發明的化合物存在自由形態，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括，但並不限於，藥學上可接受的前藥、鹽、酯、酯類的鹽，或能直接或間接地根據患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發明其他方面所描述的化合物，其代謝產物或其殘留物。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑、或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
本發明化合物可以作為活性成分與根據常規藥物複合技術的藥物載體一起均勻結合在混合物中。根據給藥所要求的製劑形式，例如口服或者胃腸外的(包括靜脈內的)，載體可以為各式各樣的形式。當製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何常規的藥物介質，例如，在製備口服液體藥劑例如懸浮液、酏劑和溶液時使用水、乙二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等等；或者在製備口服固體製劑例如粉末、硬膠囊和軟膠囊和片劑時使用例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、滑潤劑、黏合劑、崩解劑等等，其中固體口服製劑是比液體藥劑更較佳的。
因為片劑和膠囊劑容易服用，所以它們代表了最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下明顯使用固體藥物載體。如果需要的話，可以用標準水溶液或者非水溶液技術將片劑包衣。這樣的組合物和製劑應當含有至少百分之0.1的活性化合物。當然，可以改變在這些組合物中的活性化合物的百分比，並且該百分比可以方便地在單位重量的約2%~約60%之間。在這樣的治療上使用的組合物中的活性化合物的量是這樣的以使得可以得到有效的劑量。也可以以例如液滴或者噴霧劑的形式經鼻內給藥該活性化合物。
所述片劑、藥丸、膠囊劑等也可以包含：黏合劑(比如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或者明膠)；賦形劑(比如磷酸二鈣)；崩解劑(比如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸)；滑潤劑(比如硬脂酸鎂)；和甜味劑(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料以外，它可以包含液體載體(比如脂肪油)。
可以存在各種各樣的其它材料作為包衣或者來改變所述劑量單位的外形。例如，片劑可以用蟲膠、糖或者兩者進行包衣。除了所述活性成分以外，糖漿劑或者酏劑可以包含作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和調味劑(例如櫻桃味或者橙味的)。
在本發明的範圍內還包括眼科製劑、眼用軟膏、散劑、溶液等。
本發明的化合物也可以經胃腸外給藥。可以在水中與表面活性劑(比如羥丙基纖維素)適當地混合來製備這些活性物質的溶液或者懸浮液。在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以製備分散劑。在貯存和使用的常規條件下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適於注射用途的藥品形式包括無菌水溶液或者分散劑和用於即時製備無菌可注射溶液或者分散劑的無菌粉末。在所有的情況下，所述藥品形式都必須是無菌的並且必須是以容易注射的形式存在的流體。它在製造和貯存的條件下必須是穩定的並且必須在抗微生物比如細菌和真菌的污染作用的條件下保存。載體可以是溶劑或者分散介質，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們適合的混合物和植物油。
可以使用任何適合的給藥方法來向哺乳動物，尤其是人提供有效劑量的本發明化合物。例如，可以使用經口、經直腸、經局部、經胃腸外、經 眼、經肺、經鼻等給藥方法。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、膠囊劑、乳劑、軟膏劑、氣溶膠等。較佳地，本發明的化合物經口服給藥。
本發明化合物、藥物組合物或其組合的治療有效劑量取決於個體的種屬、體重、年齡和個體情況、待治療的障礙或疾病或其嚴重程度。普通技術的醫師、臨床醫師或獸醫能容易地確定每種活性成分預防、治療所述障礙或疾病或抑制所述障礙或疾病進展所需的有效量。
當治療或者預防本發明化合物所指示的FXR介導的病症時，當以約0.01毫克~約100毫克/千克動物體重的每日劑量，較佳以單次日劑量、或者以2次到6次每天的分劑量、或者以連續釋放的形式施用給藥本發明的化合物時獲得了大致滿意的效果。對於大多數大型哺乳動物，總日劑量為約0.01毫克~約1000毫克，較佳約0.1毫克~約50毫克。對於70公斤的成年人，總日劑量一般為0.07毫克~約350毫克。可以調整這個劑量方法以提供最佳治療效果。
本發明涉及的化合物、組合物或者其藥用鹽或其水合物能有效用於預防、處理、治療或減輕患者由FXR介導的疾病，特別是能有效治療非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、高甘油三酯血症、動脈粥樣硬化、慢性肝內膽汁鬱積症、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、藥物引起的膽管損傷、膽結石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、囊性纖維化、膽道阻塞、膽石病、肝纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化症、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、周圍組織動脈阻塞性疾病(PAOD)、結腸炎、新生兒黃症、核黃症預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、代謝綜合症、急性心肌梗塞、急性中風、血栓形成、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、胃腸道腫瘤性疾病和肝臟腫瘤性疾病。
一般合成方法
一般地，本發明的化合物可以透過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的 合成可以成功地被所屬領域的技術人員透過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，透過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學試劑廠、廣州化學試劑廠、天津好寓宇化學品有限公司、青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，反應物透過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜的測試條件為，室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDCl3,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，雙二重峰)，q(quartet，四重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，雙雙雙二重峰)，qd(quartet of doublets，四雙重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，雙雙二重峰)，td(triplet of doublets，三雙重峰)，dq(doublet of quartets，雙四重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰)，tdd(triplet of doublet of doublets，三雙二重峰)，dtd(doublet of triplet of doublets，雙三二重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)數據透過配備G1312A二元泵和a G1316ATCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的， G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)數據透過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是透過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是透過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示。
化合物純度是透過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
CDCl3 氘代氯仿
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DMSO-d 6 氘代二甲基亞碸
CD3OD 氘代甲醇
MeOH 甲醇
THF 四氫呋喃
DCM 二氯甲烷
EtOAc,EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
Pd/C,Pd-C 鈀/碳
g 克
mg 毫克
H2O 水
M 莫耳每升
mol 莫耳
mmol 毫莫耳
mL 毫升
μL 微升
MPa 兆帕
製備本發明所揭露化合物之典型合成步驟如下面的合成方案所示。除非另外說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Ra、Rb和Rc具有如本發明所述的定義。
合成方法 合成方法1
M為烷基；W為離去基團，包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。
化合物1a和化合物1b在鹼性條件下進行取代反應而得到化合物(1c)。所述鹼包括但不限於磷酸鉀等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行。所述溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物1c再進行水解反應得到通式(I)化合物，水解反應可以參考“Protective Groups in Organic Synthesis”來進行。
合成方法2
M為烷基；Pg為本發明所述的保護基，W1表示離去基團，包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。
化合物2c可透過化合物2a和化合物2b在鹼性條件下進行反應而得到。所述鹼包括但不限於雙(三甲基矽基)胺基鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物2d可透過化合物2c和鹵代烷烴在鹼性條件下進行取代反應而得到。所述鹵代烷烴包括但不限於碘甲烷、1,2-二溴乙烷。所述鹼包括但不限於氫氧化鈉、雙(三甲基矽基)胺基鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於甲苯、四氫呋喃等。
化合物2e可透過化合物2d脫除羥基保護基得到，脫除羥基保護基的方法可以參考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
透過化合物2e和氯甲酸甲酯在鹼性條件下進行反應而得到活性酯2f，所得活性酯2f在還原劑作用下得到化合物2g。所述鹼包括但不限於三乙胺等。作為所述還原劑包括但不限於硼氫化鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物2h可透過化合物2g在催化劑和配體作用下，鹼性條件中進行偶聯反應而得到。所述催化劑包括但不限於碘化亞銅等。作為所述配體，包括但不限於N,N-二甲基甘胺酸等。作為所述鹼，包括但不限於碳酸銫等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於1,4-二氧六環等。
化合物2h在鈀催化劑和鹼性條件下，與高壓一氧化碳氣體及甲醇反應，生成化合物2i。
化合物2j可透過化合物2i脫除羥基保護基得到，脫除羥基保護基的方法可以參考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法3：
W2表示鹵原子。W為離去基團，包括但不限於鹵原子、甲磺醯基氧基、對甲基苯磺醯基氧基等。
化合物3b可透過化合物3a和鹽酸羥胺在鹼性條件下進行縮合反應而得到。所述鹼包括但不限於氫氧化鈉等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於乙醇等。
化合物3c可透過化合物3b和鹵代試劑進行鹵代反應而得到。所述鹵代試劑包括但不限於N-氯代丁二醯亞胺。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物3d可透過化合物3c和3-烷基-3-氧代丙酸甲酯在鹼性條件下進行關環反應得到。所述鹼包括但不限於碳酸鉀等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物3e可透過化合物3d在還原劑條件下進行還原反應得到。所述還原劑包括但不限於氫化鋁鋰等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於四氫呋喃等。
化合物3f可透過化合物3e在活化試劑條件下反應得到。所述活化試劑包括但不限於二氯亞碸等。該反應在對反應是惰性的溶劑中進行，所述溶劑包括但不限於二氯甲烷等。
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
具體實施方式 實施例 實施例1：2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
將4-溴水楊酸甲酯(10g,43mmol)和二異丙基乙基胺(11.0mL,65mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(4.9mL,65mmol)，滴畢室溫攪拌過夜。反應液加水(200mL)淬滅，二氯甲烷萃取(150mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到無色油狀標題化合物(10g,84%)。
第二步 1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮
在氮氣保護下，將4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(11g,40.0mmol)和3-溴-6-甲氧基-2-甲基-吡啶(8.08g，40.0mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(100mL)中，冰浴下滴加雙(三甲基矽基)胺基鈉的四氫呋喃溶液(40mL,80mmol,2.0M)，滴畢升至室溫攪拌3小時。反應液加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色固體標題化合物(11g,62%)。
第三步 1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
在氮氣保護下，將叔丁醇鉀(38.0g,339mmol)溶於四氫呋喃(500mL)中，室溫下加入1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(30.0g,67.5mmol)和碘甲烷(27.0mL，434mmol)後室溫攪拌過夜。反應液過濾，濾液濃縮，殘留物加飽和氯化銨水溶液(300mL)洗滌，乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到黃色油狀標題化合物(30.0g,94%)。
第四步 1-(4-溴-2-羥基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮
將1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(30.0g,63.4mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，加入6M鹽酸(40mL,240mmol)，加畢室溫攪拌8小時。反應液冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋，用固體碳酸鉀調至鹼性，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)、無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100/1)得到無色油狀標題化合物(18.0g,66%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：428.0[M+H]+。
第五步 5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙醯基)苯基甲基碳酸酯
在氮氣保護下，將1-(4-溴-2-羥基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-酮(18.0g,42mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(500mL)中，冰浴下依次滴加三乙胺(9.0mL,64mmol)和氯甲酸甲酯(4.0mL,52mmol)，滴畢冰 浴下攪拌6小時。反應液過濾後得到淡黃色標題化合物(20.0g,98%)的四氫呋喃溶液，不需濃縮直接進行下一步反應。
第六步 5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙基)苯酚
將硼氫化鈉(6.2g，160mmol)溶於水(200mL)中，冰浴下滴加5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙醯基)苯基甲基碳酸酯(20g,41mmol)的四氫呋喃溶液(400mL)，加畢，冰浴攪拌下過夜。反應液加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100/1)得到黃色油狀標題化合物(9.0g,53%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：414.0[M+H]+。
第七步 7-溴-2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶
氮氣保護下，將碘化亞銅(250mg,1.3mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(670mg,6.5mmol)、碳酸銫(7.77g,23.4mmol)和5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙基)苯酚(9.0g,21.7mmol)溶於1,4-二氧六環(150mL)中，升溫回流攪拌6小時。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100/1)得到白色固體標題化合物(2.5g,35%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：334.0[M+H]+。
第八步 2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將7-溴-2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶(0.64g,1.9mmol)、三乙胺(0.55mL,3.8mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(140mg,0.19mmol)溶於甲醇(30mL)中，反應液置於高壓釜內，一氧化碳(3.0MPa)氛圍下升溫至100℃攪拌2天。反應液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到無色油狀標題化合物(200mg,30%)。
第九步 2-羥基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將2-甲氧基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.64mmol)和碘化鈉(190mg,1.3mmol)溶於乙腈(9mL) 中，室溫下加入三甲基氯矽烷(0.11mL,1.3mmol)，加畢升溫至85℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL)、無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)得到黃色固體標題化合物(190mg,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：300.1[M+H]+。
第十步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑(290mg,0.95mmol)、2-羥基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(190mg,0.63mmol)和磷酸鉀(270mg,1.27mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(9mL)中，升溫至50℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1)得到白色固體標題化合物(220mg,61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.76(m,2H),7.37-7.32(m,3H),7.31-7.29(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.33(d,J=8.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.92(s,3H),3.12(s,2H),2.21-2.12(m,1H),1.31-1.27(m,8H),1.16-1.10(m,2H)。
第十一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg,0.40mmol)溶於四氫呋喃(12mL)和水(12mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(160mg,3.88mmol)，升溫至80℃攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經打漿(甲基叔丁基醚/石油醚(V/V)=20/1)得到白色固體標題化合物(110mg,51%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：551.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.81(m,2H),7.39-7.31(m,4H),7.28-7.22(m,1H),6.34(d,J=8.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.14(s,2H),2.20-2.13(m,1H),1.31(s,6H),1.29-1.27(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。
實施例2：2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 2-三氟甲氧基苯甲醛肟
將2-三氟甲氧基苯甲醛(25.0g,131.5mmol)溶於乙醇(125mL)中，再加入鹽酸羥胺(11.2g,160.5mmol)和氫氧化鈉(6.42g,161mmol)的水(60mL)溶液，78℃攪拌反應過夜。反應液冷卻至室溫後減壓除去乙醇，向殘留物中加入水(200mL)稀釋，乙酸乙酯(200mL)萃取，減壓除去溶劑得到白色固體標題化合物(22g,82%)。
第二步 2-三氟甲氧基-N-羥基-氯代苯甲醛肟
將N-氯代丁二醯亞胺(18.6g,139.4mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液加入到2-三氟甲氧基苯甲醛肟(22.0g,107.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液中，室溫攪拌反應過夜。反應液加水(1.2L)稀釋，乙酸乙酯萃取(300mL)，減壓除去溶劑得到黃色油狀標題化合物(25g,97%)。
第三步 5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-甲酸甲酯
將碳酸鉀(15g,108.5mmol)置於四氫呋喃(100mL)中，冰浴下加入3-環丙基-3-氧代丙酸甲酯(21g,147.7mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，保持冰浴攪拌反應30分鐘後再加入2-三氟甲氧基-N-羥基-氯代苯甲醛肟(25g,98.6mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，加畢室溫攪拌反應77小時。反應液減壓除溶劑，殘留物加水(300mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=200/1)得到紅色油狀標題化合物(32.2g，100%)。
第四步 (5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲醇
氮氣保護下將氫化鋁鋰(4.97g,131mmol)置於四氫呋喃(100mL)中，冰浴下緩慢加入5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-甲酸甲酯(39g,119.2mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，加畢後升至室溫繼續攪拌50小時。緩慢加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應，加水(300mL)稀釋後加入濃鹽酸(5mL)，乙酸乙酯(150mL×2)萃取；合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到淺紅色油狀標題化合物(1.54g,4.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.48(m,2H),7.42-7.35(m,2H),4.47(s,2H),2.21-2.14(m,1H),1.24-1.19(m,2H),1.13-1.09(m,2H)。
第五步 4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑
將苯駢三氮唑(920mg,7.72mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，氮氣保護冰浴下滴加二氯亞碸(0.56mL,7.72mmol)，滴畢後升至室溫攪拌1.5小時。將上述反應液滴加到氮氣保護的(5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲醇(1.54g,5.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室溫攪拌反應過夜。反應液加水(100mL)稀釋後二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到紅色油狀標題化合物(900mg,55%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.62-7.52(m,2H),7.48-7.40(m,2H),4.48(s,2H),2.20-2.08(m,1H),1.32-1.25(m,2H),1.22-1.14(m,2H)。
第六步 2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑(500mg,1.6mmol)、2-羥基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(555mg,2.1mmol)(參考WO2016127924實施例3第10步的合成方法)和磷酸鉀(1.0g,4.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌7小時。反應液冷卻至室溫，加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到無色油狀標題化合物(771mg,89%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：553.0[M+H]+。
第七步 2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(771mg,1.4mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(334mg,8.4mmol)的水(15mL)溶液，室溫攪拌12小時。將反應液減壓除去大部分溶劑，加水(100mL)稀釋，用2M鹽酸(8mL)調至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1)得到白色固體標題化合物(530mg,70%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：539.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.79(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.42-7.30(m,4H),6.42(d,J=8.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.24-3.16(m,2H),3.12-3.03(m,2H),2.32-2.21(m,1H),1.26-1.23(m,2H),1.14-1.08(m,2H)。
實施例3：2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸
第一步 (4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)甲酮
在氮氣保護下，將1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(2.0g,4.5mmol)溶於甲苯(60mL)中，室溫下加入四丁基硫酸氫銨(0.15g，0.45mmol)和氫氧化鈉(6.24g，156mmol)的水溶液(6mL)後室溫攪拌10分鐘。往反應液滴加1,2-二溴乙烷(1.0mL,11.7mmol)，滴畢室溫攪拌過夜。反應液加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得 殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到黃色油狀標題化合物(1.9g,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.48(d,J=8.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H),1.92-1.87(m,2H),1.65-1.61(m,2H)。
第二步 (4-溴-2-羥基苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)甲酮
將(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)甲酮(2.24g,4.8mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，加入6M鹽酸(8mL,48mmol)，加畢升溫至50℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，用固體碳酸鉀調至鹼性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)、無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色油狀標題化合物(1.56g,77%)。
第三步 5-溴-2-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙羰基)苯基甲基碳酸酯
在氮氣保護下，將(4-溴-2-羥基苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)甲酮(1.56g,3.7mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(40mL)中，冰浴下依次滴加三乙胺(0.77mL,5.5mmol)和氯甲酸甲酯(0.33mL,4.2mmol)，滴畢冰浴下攪拌1.5小時。反應液過濾後得到淡黃色標題化合物(1.7g,96%)的四氫呋喃溶液，不需濃縮直接進行下一步反應。
第四步 5-溴-2-((1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)甲基)苯酚
將硼氫化鈉(0.552g,14.6mmol)溶於水(20mL)中，冰浴下滴加5-溴-2-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙羰基)苯基甲基碳酸酯(1.7g,3.7mmol)的四氫呋喃溶液(40mL)，加畢室溫攪拌過夜。反應液加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到黃色油狀標題化合物(1.3g,86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：411.9[M+H]+。
第五步 7-溴-2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]
氮氣保護下，將碘化亞銅(28mg,0.15mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(30mg,0.30mmol)、碳酸銫(470mg,1.4mmol)和5-溴-2-((1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)環丙基)甲基)苯酚(300mg,0.70mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，升溫回流攪拌2.5小時。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1)得到無色油狀標題化合物(92mg,40%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：332.0[M+H]+。
第六步 2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯
將7-溴-2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷](0.44g,1.3mmol)、三乙胺(0.4mL,3.0mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(10mg,0.015mmol)溶於甲醇(30mL)中，反應液置於高壓釜內，一氧化碳(3.0MPa)氛圍下升溫至100℃攪拌2天。反應液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到白色固體標題化合物(280mg,68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.80(m,2H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=8.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.10(s,2H),1.43-1.40(m,2H),0.86-0.82(m,2H)。
第七步 2-羥基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯
將2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(280mg,0.9mmol)和碘化鈉(270mg,1.8mmol)溶於乙腈(9mL)中，室溫下加入三甲基氯矽烷(0.15mL,1.7mmol)，加畢升溫至85℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL)、無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)得到黃色固體標題化合物(230mg,82%)。
第八步 2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑(400mg,1.26mmol)、2-羥基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲 酯(486mg,1.64mmol)和磷酸鉀(800mg,3.76mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，升溫至60℃攪拌7小時。反應液冷卻至室溫，加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到無色油狀標題化合物(616mg,85%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：580.9[M+H]+。
第九步 2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(616mg,1.0mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(225mg,6.4mmol)的水(10mL)溶液，室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)得到白色固體標題化合物(600mg,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：565.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.79(m,2H),7.60-7.43(m,2H),7.43-7.22(m,4H),6.31(d,J=8.6Hz,1H),5.05(s,2H),3.09(s,2H),2.23-2.09(m,1H),1.32-1.19(m,6H),1.16-1.05(m,2H)。
實施例4：2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑(290mg,0.95mmol)、2-羥基-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸 甲酯(300mg,1.0mmol)和磷酸鉀(638mg,3.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，升溫至60℃攪拌6小時。反應液冷卻至室溫，加水(150mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到無色油狀標題化合物(580mg,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：580.9[M+H]+。
第二步 2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-11,11-二甲基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(580mg,1.0mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(119mg,3.0mmol)的水(10mL)溶液，室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得到白色固體標題化合物(460mg,81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：566.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,J=10.0,2.2Hz,2H),7.55(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),6.38(d,J=8.6Hz,1H),5.18(s,2H),3.15(s,2H),2.23-2.11(m,1H),1.29(s,6H),1.26-1.22(m,2H),1.13-1.07(m,2H)。
實施例5：2-((5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸
第一步 2,4-二氯苯甲醛肟
將2,4-二氯苯甲醛(10.0g,57.1mmol)溶於乙醇(80mL)中，再加入鹽酸羥胺(4.8g,70mmol)和碳酸鈉(3.33g,31.4mmol)的水(30mL)溶液，60℃攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫後減壓除去乙醇，向殘留物中加入水(600mL)稀釋，攪拌1小時後抽濾，濾餅烘乾得白色固體標題化合物(10.5g,96.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：190.0[M+H]+。
第二步 2,4-二氯-N-羥基-氯代苯甲醛肟
將N-氯代丁二醯亞胺(8.8g,66.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液加入到2,4-二氯苯甲醛肟(10.5g,55.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，室溫攪拌反應過夜。反應液加水(0.3L)稀釋、乙酸乙酯萃取(150mL)、減壓除去溶劑得到淡黃色油狀標題化合物(12.4g,100%)。
第三步 5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-甲酸甲酯
將2,4-二氯-N-羥基-氯代苯甲醛肟(12.4g,55.0mmol)溶於三乙胺(100mL)中，室溫下加入3-環丙基-3-氧代丙酸甲酯(11.7g,82.6mmol)，續攪拌反應17小時。減壓旋除溶劑，加入水(300mL)稀釋，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥；減壓旋除溶劑，所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到黃色固體標題化合物(17.0g,99%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：314.2[M+H]+。
第四步 (5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲醇
氮氣保護下將氫化鋁鋰(2.27g,59.8mmol)置於四氫呋喃(60mL)中，冰浴下緩慢加入5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-甲酸甲酯(17.0g,54.4mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液，加畢後升至室溫繼續攪拌9小時。緩慢加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應，加水(150mL)稀釋後加入濃鹽酸(5mL),乙酸乙酯(80mL×2)萃取；合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到無色油狀標題化合物(3.32g,21.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：284.0[M+H]+。
第五步 4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑
將苯駢三氮唑(2.1g,18mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，氮氣保護冰浴下滴加二氯亞碸(1.28mL,17.6mmol)，滴畢後升至室溫攪拌1.5小時。將上述反應液滴加到氮氣保護的(5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲醇(3.34g,11.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室溫攪拌反應過夜。反應液加水(100mL)稀釋後二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到無色油狀標題化合物(1.5g,42%)。
第六步 2-((5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑(400mg,1.3mmol)、2-羥基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(393mg,1.3mmol)和磷酸鉀(0.84g,3.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，升溫至60℃攪拌7小時。反應液冷卻至室溫，加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到無色油狀標題化合物(600mg,81%)。
第七步 2-((5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,4-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(600mg,1.1mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(127mg,3.2mmol)的水(5mL)溶液，室溫攪拌19小時。將反應液減壓除去大部分溶劑，加水(100mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)得到白色固體標題化合物(500mg,85.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：549.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,J=3.9,2.4Hz,2H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.35-7.23(m,3H),6.32(d,J=8.6Hz,1H),5.04(s,2H), 3.10(s,2H),2.14-2.08(m,1H),1.28-1.21(m,4H),1.17-1.06(m,2H),0.88-0.77(m,2H)。
實施例6：2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸
第一步 2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟
將2,6-二氯-4-氟苯甲醛(10.0g,52.8mmol)溶於乙醇(80mL)中，再加入鹽酸羥胺(4.4g,63mmol)和碳酸鈉(3.1g,29mmol)的水(18mL)溶液，60℃攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫後減壓除去乙醇，向殘留物中加入水(300mL)稀釋，攪拌1小時後抽濾，濾餅烘乾得到白色固體標題化合物(10.7g,99.3%)。
第二步 2,6-二氯-4-氟-N-羥基-氯代苯甲醛肟
將N-氯代丁二醯亞胺(8.3g,62.5mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液加入到2,6-二氯-4-氟苯甲醛肟(10.8g,52.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，室溫攪拌反應過夜。反應液加水(0.5L)稀釋，乙酸乙酯萃取(150mL)，減壓除去溶劑得到無色油狀標題化合物(12.6g,100%)。
第三步 5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-甲酸甲酯
將2,6-二氯-4-氟-N-羥基-氯代苯甲醛肟(12.6g,52.0mmol)溶於三乙胺(100mL)中，室溫下加入3-環丙基-3-氧代丙酸甲酯(11.1g,78.1mmol)，續攪拌反應17小時。減壓旋除溶劑，加入水(500mL)稀釋，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥；減壓旋除溶劑，所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100/1)得到黃色固體標題化合物(11.0g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：331.0[M+H]+。
第四步 (5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲醇
氮氣保護下將氫化鋁鋰(1.15g,30.3mmol)置於四氫呋喃(60mL)中，冰浴下緩慢加入5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-甲酸甲酯(5.0 g,15.2mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液，加畢後升至室溫繼續攪拌過夜。緩慢加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應，加水(150mL)稀釋後加入濃鹽酸(3mL)，乙酸乙酯(150mL×2)萃取；合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1)得到白色固體標題化合物(4.1g,90%)。
第五步 4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑
將苯駢三氮唑(2.4g,20.4mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，氮氣保護冰浴下滴加二氯亞碸(1.48mL,20.4mmol)，滴畢後升至室溫攪拌1.5小時。將上述反應液滴加到氮氣保護的(5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲醇(4.1g,13.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室溫攪拌反應16小時。反應液加水(200mL)稀釋後二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相、無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100/1)得到淡黃色油狀標題化合物(2.6g,60%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：321.8[M+H]+。
第六步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑(968mg,3.0mmol)、2-羥基-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(1.35g,4.5mmol)和磷酸鉀(1.93g,9.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，升溫至60℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水(150mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到無色油狀標題化合物(631mg,36%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：581.0[M+H]+。
第七步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸甲酯(631mg,1.1mmol)溶於四氫呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(130mg,3.3 mmol)的水(10mL)溶液，室溫攪拌過夜。將反應液減壓除去大部分溶劑，加水(100mL)稀釋，用2M鹽酸(5mL)調至酸性，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)得到白色固體標題化合物(400mg,65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93-7.81(m,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),6.30(d,J=8.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.09(s,2H),2.16-2.09(m,1H),1.28-1.23(m,4H),1.16-1.09(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。
實施例7：2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
將4-(氯甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑(1.77g,5.5mmol)、2-羥基-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(2.25g,8.3mmol)和磷酸鉀(3.52g,16.6mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，升溫至60℃攪拌6小時。反應液冷卻至室溫，加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50/1)得到無色油狀標題化合物(2.55g,83%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：555.1[M+H]+。
第二步 2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
將2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯-4-氟苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氫苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(2.55g,4.6mmol)溶於四氫呋喃(30mL)和甲醇(30mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(550mg,13.7 mmol)的水(20mL)溶液，室溫攪拌過夜。反應液減壓除去大部分溶劑，加水(10mL)稀釋，用2M鹽酸(15mL)調至酸性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品，粗品經柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)得到白色固體標題化合物(1.73g,70%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：541.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.43(d,J=8.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.31-3.17(m,2H),3.16-3.01(m,2H),2.41-2.25(m,1H),1.34-1.23(m,2H),1.20-1.06(m,2H)。
實施例8：TR-FRET法尼醇X受體蛋白共啟動實驗
1.實驗方法：
採購invitrogen PV4833貨號試劑盒。
第一步，秤取所需化合物，化合物用100%的DMSO溶解，最大濃度為3000μM，然後用DMSO三倍稀釋成10個濃度。
第二步，上述配製化合物溶液用試劑盒提供的緩衝液稀釋100倍，混勻然後依次加10μL到384孔板中。
第三步，用緩衝液稀釋FXR重組核受體蛋白，配製濃度為4x，然後加5μL到上述含有化合物溶液的384孔板中。
第四步，用緩衝液稀釋Fluorescein-SRC2-2和Tb anti-GST antibody，濃度均為4x，兩種試劑混合在一起後加10μL到第三步所述的384孔板中。
最後將上述384孔板中的溶液離心混勻，室溫孵育1小時。然後採用TR-FRET終點法在520nm,495nm,337nm波長下檢測，用ER=520nm/495nm波長下的測定值計算EC50。
2.實驗結果
3.結論
從表2中的EC50值分析可知，本發明所述的化合物顯示出較好的活性，對法尼醇X受體蛋白有很好的啟動作用。
實施例9：哺乳動物單雜交雙螢光報告基因實驗
哺乳動物細胞單雜交技術也稱為GAL4嵌合受體基因檢測方法，該技術用於核受體功能及其配體生理活性篩選和評價的一種新技術，同時如下所述利用雙螢光素酶報告基因檢測FXR活性。載體PBIND-FXR(普洛麥格生物技術有限公司，promega)包含FXR配體結合域cDNA，GeneBank NO.為Q96RI1.2，胺基酸序列為261-481，同時包含GAL4的DBD結合域和海腎螢光素酶(Renilla Luc)基因，載體pG5Luc(普洛麥格生物技術有限公司，promega)包含螢火蟲螢光素酶(Firefly Luc)報告基因。所有GAL4報告基因實驗均在HEK293細胞中進行。
所述細胞在37℃，5% CO2的細胞培養箱中培養。細胞鋪板和轉染：轉染試劑為FuGENE HD轉染液，步驟如下：準備轉染混合液，兩個質體pBIND-FXR和pG5Luc、轉染液FuGENE HD，無血清培養基，總混懸液為2.5μl/well。用力搖勻以上混懸液，然後室溫放置15min。細胞以600000個/孔的密度鋪板96孔板。
結果的計算：Activation%=[(X-Min)/(Max-Min)]×100%；其中，X表示化合物孔的螢火蟲螢光比海腎螢光比值，Min表示未加化合物的比值，Max表示陽性藥最高濃度的比值。
從表3中的EC50值分析可知，本發明所述的化合物顯示出較好的活性，可激動法尼醇X受體調節下游相關基因的表達。
實施例10肝微粒體穩定性試驗
將化合物的DMSO溶液(10mM)用乙腈/水的混合溶液(1：1，v/v)稀釋獲得100μM化合物溶液，再將100μM化合物溶液用磷酸鉀緩衝液(0.1M,pH 7.4)稀釋獲得3μM化合物溶液。NADPH用磷酸鉀緩衝液(0.1M,pH 7.4)配製成NADPH溶液(6mM)。大鼠肝微粒體用磷酸鉀緩衝液(0.1M,pH 7.4)配製成肝微粒體溶液(1.5mg/mL)。
孵育混合液總體積為45μL，包括15μL大鼠肝微粒體溶液(1.5mg/mL)，15μL化合物溶液(3μM)和15μL NADPH溶液(6mM)，最終孵育混合液中肝微粒體濃度為0.5mg/mL，化合物濃度為1μM，NADPH濃度為2mM。
孵育混合液在37℃下孵育，在不同的時間點(20min和60min)加入120μL含內標的乙腈溶液終止反應，以4000rpm離心5min。取出上清液，進行LC-MS/MS分析。
同時設置平行孵育試驗，使用滅活的大鼠肝微粒體作為陰性對照，相同濃度的維拉帕米(verapamil)作為陽性對照，在37℃下孵育，反應在不同的時間點(20min和60min)終止。
LC/MS/MS分析得出樣品峰面積與內標峰面積比值，將陰性對照的藥物含量看作100%，計算出各時間點化合物的相對含量。以“Log[化合物濃度]”對“孵育時間”作圖獲得速率常數，從而計算出化合物的半衰期T1/2與內在清除率CLHep。
實施例11藥代動力學測試
1.試驗方法
實驗動物：健康成年雄性SD大鼠(購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司)6隻，分成兩組，每組3隻，分別進行靜脈靜注和經口灌胃給藥。
藥物配置：秤取一定量的本發明化合物，加入5% DMSO，10% Kolliphor HS15和85%鹽水(0.9%)配置成目標濃度的化合物溶液。
給藥與樣品採集：動物給藥前禁食12h，給藥後3h進食，分別透過SD大鼠後肢腳靜脈靜注給藥(IV，1mg/kg)和經口灌胃給藥(PO,5mg/kg)。然後分別在時間點0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h在大鼠尾靜脈採血，採血量約200-400μL/時間點。每個時間點採集全血後，置K2EDTA抗凝試管中，放於加冰袋的保溫箱中保存。所有樣品在15min內，於4600r/min，4℃，離心5min，分離得到血漿，使用LC/MS/MS法測定不同化合物給藥後大鼠血漿中的濃度，根據藥物濃度-時間曲線計算藥動學參數。
本發明化合物的藥代動力學性質透過以上試驗測試，藥代動力學參數見表4。
2.試驗結果
結論：由表5可見，本發明化合物在口服給藥後大鼠體內血藥濃度及暴露量水準較高，清除率較低，較好的生物利用度，具有良好的藥代動力學特徵。
最後，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的內容，還可能是在本發明範圍內所作的修改或在申請專利範圍中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。

Claims (13)

  1. 一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：X為N或CH；Y為O、S或NH；Ra和Rb各自獨立地為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成C3-8環烷烴或3-8元雜環；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8環烷基；Rc為C1-4烷基或C3-6環烷基；條件是，式(I)所示的化合物不為：。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自獨立地為C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成C3-6環烷烴或3-6元雜環。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和與它們共同相連的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3鹵代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、胺基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲胺基、二甲胺基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物，其中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3胺基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、C1-3鹵代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6環烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中，R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地氫、氘、F、Cl、Br、I、羥基、胺基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、胺基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲胺基、二甲胺基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基 甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的化合物，其中，Rc為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  9. 一種化合物，其具有如下之一的結構： 或其中之一結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥。
  10. 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的任意組合。
  11. 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第10項所述的藥物組合物在製備用於預防、治療或減輕患者FXR介導的疾病的藥物中的用途。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中所述的FXR介導的疾病為心腦血管疾病、與血脂異常相關的疾病、肥胖、代謝綜合症、過度增殖性疾病、纖維化、炎性疾病或與肝膽相關的疾病。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中所述心腦血管疾病包括動脈粥樣硬化、急性心肌梗死塞、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高血壓、肺動脈高血壓、心力衰竭、周圍組織動脈阻塞性疾病、性功能障礙、中風或血栓形成；其中所述肥胖和代謝綜合症包括胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細胞減少、血脂異常、II型糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病視網膜病、血脂障礙或糖尿病和體重指數異常高的合併病症；其中所述過度增殖性疾病包括肝細胞癌、結腸腺瘤、息肉病、結腸腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃腸道或肝臟腫瘤性疾病； 其中所述纖維化、炎性疾病和與肝膽相關的疾病包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積、肝纖維化、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、進行性家族性膽汁淤積、囊性纖維化、藥物引起的膽管損傷、膽結石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精導致的肝硬化、膽道阻塞、膽石病、結腸炎、新生兒黃症、核黃症預防或腸道細菌過度生長。
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