JP2006515838A - ファルネソイドx受容体アゴニスト - Google Patents
ファルネソイドx受容体アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006515838A JP2006515838A JP2004555406A JP2004555406A JP2006515838A JP 2006515838 A JP2006515838 A JP 2006515838A JP 2004555406 A JP2004555406 A JP 2004555406A JP 2004555406 A JP2004555406 A JP 2004555406A JP 2006515838 A JP2006515838 A JP 2006515838A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methoxy
- compound according
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1c(C)[o]c(*)c1C*c(c(C)c1)ccc1O Chemical compound Cc1c(C)[o]c(*)c1C*c(c(C)c1)ccc1O 0.000 description 6
- UTYVHDHXIHEUQO-FITSCPOPSA-N CC(C)/C(/S)=C(\COc(cc1C)ccc1N(C)Cc1cc(CO)ccc1)/C(c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=N Chemical compound CC(C)/C(/S)=C(\COc(cc1C)ccc1N(C)Cc1cc(CO)ccc1)/C(c(c(Cl)ccc1)c1Cl)=N UTYVHDHXIHEUQO-FITSCPOPSA-N 0.000 description 1
- TURCHAKNGIUBIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2N(C)Cc([o]cc2)c2C(OC)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2N(C)Cc([o]cc2)c2C(OC)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 TURCHAKNGIUBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVVOMNXVWILDP-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2N(C)S(c(cc2)ccc2C(OC)=O)(=O)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2N(C)S(c(cc2)ccc2C(OC)=O)(=O)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 MQVVOMNXVWILDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVFHNGGZIVDOBT-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2N(C)S(c2cc(C(O)=O)ccc2)(=O)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2N(C)S(c2cc(C(O)=O)ccc2)(=O)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 BVFHNGGZIVDOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRWBMPWJXCZRZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2OCc(cc2)ccc2C(O)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc(cc2)cc(C)c2OCc(cc2)ccc2C(O)=O)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 VCRWBMPWJXCZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPKUEXURIZLNH-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc(cc2C)ccc2N(C)Cc2ccc(C(OC)=O)[o]2)c(-c2ccccc2OC(F)(F)F)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc(cc2C)ccc2N(C)Cc2ccc(C(OC)=O)[o]2)c(-c2ccccc2OC(F)(F)F)n[o]1 QDPKUEXURIZLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUDIXZOXAVDNQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc2cc(C)c(CSc3cccc(C(OC)=O)c3)cc2)c(-c2ccccc2OC(F)(F)F)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc2cc(C)c(CSc3cccc(C(OC)=O)c3)cc2)c(-c2ccccc2OC(F)(F)F)n[o]1 XTUDIXZOXAVDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSUTDLPIPGSIZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(COc2cc(Cl)c(COc(cc3)ccc3C(O)=O)cc2)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 Chemical compound CC(C)c1c(COc2cc(Cl)c(COc(cc3)ccc3C(O)=O)cc2)c(-c(c(Cl)ccc2)c2Cl)n[o]1 SRSUTDLPIPGSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJLRFJXGODVJF-UHFFFAOYSA-N CCN(c(cc1)c(C)cc1OCc1c(C(C)C)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)S(c1cc(C(OC)=O)ccc1)(=O)=O Chemical compound CCN(c(cc1)c(C)cc1OCc1c(C(C)C)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)S(c1cc(C(OC)=O)ccc1)(=O)=O VRJLRFJXGODVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPYJYLAGWYMSL-UHFFFAOYSA-N CCN(c(ccc(OCc1c(C(C)C)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)c1)c1Cl)S(c(cc1)ccc1C(O)=O)(=O)=O Chemical compound CCN(c(ccc(OCc1c(C(C)C)[o]nc1-c(c(Cl)ccc1)c1Cl)c1)c1Cl)S(c(cc1)ccc1C(O)=O)(=O)=O DOPYJYLAGWYMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
aは1〜5であり、
各R1は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR6、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
bは0〜3であり、
R2はアルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、-OR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4NR6R7、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
Yは-O-または-N(R8)-であり、
cは0〜4であり、
各R3は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
Zは-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-R4-S(O)f-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、
各R4は同一であるかまたは異なっており、かつ、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から独立に選択され、
R5はR6O-、R6O2C-、および
dは0〜4であり、
各R9は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7、シアノ、5〜9員複素環および5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され、
各R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、かつ、H、アルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルケニルからなる群から各々独立に選択され、
R8はHまたはアルキルであり、および
各fは同一であるかまたは異なっており、かつ、0、1および2からなる群から独立に選択される}
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
を含む。
の化合物を製造する工程、
を含む。
の化合物を製造する工程、
を含む。
aは1〜5であり、
各R1は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR6、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
bは0〜3であり、
R2はアルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、-OR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4NR6R7、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
Yは-O-または-N(R8)-であり、
cは0〜4であり、
各R3は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
Zは-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-R4-S(O)f-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、
各R4は同一であるかまたは異なっており、かつ、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から独立に選択され、
R5はR6O-、R6O2C-、および
dは0〜4であり、
各R9は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7、シアノ、5〜9員複素環および5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され、
各R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、かつ、H、アルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルケニルからなる群から各々独立に選択され、
R8はHまたはアルキルであり、および
各fは同一であるかまたは異なっており、かつ、0、1および2からなる群から独立に選択される}
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体に関する。
である。
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]メチル}安息香酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]メチル}安息香酸、
5-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]-2-フロ酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]安息香酸、
2-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]-3-フロ酸メチル、
N-(2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イルメチル)-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-N,2-ジメチルアニリン、
N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチル-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]アミン、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]ベンゾニトリル、
2-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチル-アニリノ)メチル]-3-フロ酸、
{3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]フェニル}メタノール、
{4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]フェニル}メタノール、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸、
3-{[(4-{[5-イソプロピル-3-(2,4,6-トリクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]メチル}安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2-クロロベンジル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)-アミノ]メチル}安息香酸、
3-[(4-{[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロベンジル)-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)メチル]安息香酸、
5-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}-2-フロ酸、
4-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸、
5-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}-2-フロ酸メチル、
4-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]メチル}安息香酸メチル、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]カルボニル}安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-アニリノ)カルボニル]安息香酸メチル、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-アニリノ)カルボニル]安息香酸メチル、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルアニリノ)-カルボニル]安息香酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-メチルアニリノ)-カルボニル]安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-アニリノ)カルボニル]安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-2-ジメチルアニリノ)カルボニル]安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-イソキサゾリル]メトキシ}-メチルアニリノ)カルボニル]安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-ジメチルアニリノ]カルボニル}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-2-メチルアニリノ]カルボニル}安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}-メトキシ)メチルアニリノ]カルボニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]- スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]-スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-(エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)(エチル)アミノ]-スルホニル}安息香酸、
3-({[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
3-({[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸、
3-{[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-イソキサゾール-4-イル}メトキシ)フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル、
3-{[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-フェニル](メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸、
3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)-アミノ]スルホニル}安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)オキシ]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)-オキシ]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)オキシ]-安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンジル)チオ]-安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルベンジル)-オキシ]-安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルベンジル)-チオ]-安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-オキシ]安息香酸、
4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-チオ]-安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)ベンジル]オキシ}安息香酸メチル、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルベンジル]オキシ}安息香酸メチル、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-ベンジル]オキシ}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-ベンジル]オキシ}安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-エチルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]-安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)ベンジル]チオ}安息香酸メチル、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルベンジル]チオ}安息香酸メチル、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-ベンジル]チオ}安息香酸、
3-{[4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]イソキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチル-ベンジル]チオ}安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)(メチル)アミノ]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-(メチル)アミノ]安息香酸、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)-アミノ]安息香酸、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}-メトキシ)ベンジル]アミノ}安息香酸エチル、
3-{[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-ベンジル]アミノ}安息香酸、
3-[[2-クロロ-4-({5-イソプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-イソキサゾリル}メトキシ)-ベンジル](メチル)アミノ]安息香酸、
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
3-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェノキシ)-メチル]安息香酸、
3-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-メチル]安息香酸、および
4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチル-フェノキシ)メチル]安息香酸メチル、
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体からなる群から選択される。
X1はハロであり、
Z1は-O-、-S(O)f-または-N(R8)-であり、
Z2は-R4-O-であり、
Eは式R5-R4-の好適な求電子試薬であり、および
他の全ての変数は、式(I)の化合物の説明に関する上記定義のとおりである)。
a)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させ、式(X)の化合物を製造する工程、
b)式(X)の化合物を還元した後に塩素化を行い、式(XI)の化合物を製造する工程、
c)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させ、式(I-A)の化合物を製造する工程、
を含む。
a)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させ、式(X)の化合物を製造する工程、
b)式(X)の化合物のカルボニル官能性を転位させた後に加水分解を行い、式(XIII)の化合物を製造する工程、
および
c)式(XIII)の化合物を好適な求電子試薬と反応させ、式(I-B)の化合物を製造する工程、
を含む。
PGは好適な保護基であり、
Z3は-R4-O-、-R4-S(O)f-、-R4-N(R8)-、-CON(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、および
他の全ての変数は、式(I)の化合物の説明に関する上記定義のとおりである)。
a)式(XV)の保護された化合物を式(VI)の化合物と反応させ、式(XVI)の化合物を製造する工程、
b)所望により、式(XVI)の化合物をアルキル化した後に式(XVI)の化合物の脱保護を行い、式(XVII)の化合物を製造する工程、および
c)式(XVII)の化合物を好適な求電子試薬と反応させ、式(I-C)の化合物を製造する工程、
を含む。
a) 2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム
水(100mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(11g, 0.16mol)および水酸化ナトリウム(6.3g, 0.16mol)の溶液に、エタノール(200mL)中、2,6-ジクロロベンズアルデヒド(25g, 0.14mol)の溶液を加えた。得られた混合物を90℃で24時間攪拌した。真空で下で30mLまで容量を減じたところ、沈殿が生じた。次に、このフラスコを室温 まで冷却し、濾過により集め、水(2x100mL)で洗浄した。収量=2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム25.9g(96%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中、2,6-ジクロロベンズアルデヒドオキシム(19.8g, 0.104mol)の溶液を周囲温度の水浴中に置き、N-クロロスクシンイミド(13.9g, 0.104mol)で処理した。溶解後、暗黄色に変色するとともに発熱が見られた。この反応物をさらに1時間攪拌した後、内容物を水(200mL)に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(300mL)で抽出した。エーテル層を水(3x100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、真空下で溶媒を除去して黄色油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。別途、0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中、イソブチリル酢酸メチル(18g, 0.125mol)の溶液をナトリウムメトキシド溶液(250mL, メタノール中0.5M)で処理した。次に、テトラヒドロフラン(80mL)中、上記粗2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの溶液を滴下した。周囲温度で16時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を水(250mL)でトリチュレートし、生じた固体を濾過し、水で洗浄した。収量=3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-カルボン酸メチル22.7g(69%)。
テトラヒドロフラン(60mL)中、3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-カルボメトキシ-5-イソプロピル-イソキサゾール(8.4g, 27mmol)の溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却しつつ、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(38mL, トルエン中1.5M)を滴下した。 この反応物を数時間かけて周囲温度までゆっくり温め、室温で16時間攪拌した。このフラスコを再び0℃に冷却し、メタノール(2mL)を10分かけて注意深く加えた。水(20mL)を滴下したところ、ゼラチン状の混合物となった。水酸化ナトリウム(30mL, 2N)を加え、この材料をセライトプラグで濾過した。固体がほぼ乾燥したところで、酢酸エチル(4x50mL)で抽出し、濾液を合わせた。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色結晶固体とした。収量=[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール7.1g(93%)。
ジクロロメタン(50mL)中、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール (15.2g, 53.1mmol)の溶液を塩化チオニル(40.0mL, 54.8mmol)で処理した。激しい発泡がおさまったところで、この反応物を1時間攪拌した。真空下で溶媒と余分な試薬を除去した。収量=4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール15.96g(99%)。
テトラヒドロフラン(30mL)中、4-アミノ-3-メチルフェノール(3.0g, 24mmol)の溶液を周囲温度で24時間、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.32g, 24mmol)とともに攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量=4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル5.4g(99%)。
0℃のジクロロメタン(40mL)中、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル(3.0g, 13.4mmol)、トリフェニルホスフィン(3.53g, 13.4mmol)、および[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール(3.85g, 13.4mmol)の溶液をジクロロメタン(10mL)中、二カルボン酸ジイソプロピルアジド(2.65mL, 13.4mmol)の溶液で滴下処理した。この反応物を0℃で30分間攪拌した後、1時間、周囲温度まで温め、その後、真空下で溶媒を除去した。得られた油状物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル4.34g(66%)。
0℃のジメトキシエタン(5mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル(1.23g, 2.5mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中1.0モル濃度の溶液としてのリチウム(ビス)トリメチルシリルアミド(2.6mL, 2.6mmol)で処理した。2分後、ヨードメタン(0.5mL, 8.1mmol)を加え、この反応物を1時間攪拌した。次に、この反応物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル-(メチル)カルバミン酸tert-ブチル26g(100%)。
ジクロロメタン(15mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g, 2.37mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(1mL, 13mmol)で処理し、周囲温度で18時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量= N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチルアミン0.96g(100%)。
ジメチルホルムアミド(4mL)中、N-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)-N-メチルアミン(0.45g, 1.1mmol)の溶液を炭酸カリウム(0.15g, 1.1mmol)、次いで3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.25g, 1.1mmol)で処理した。周囲温度で24時間攪拌した後、この反応物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)-アミノ]メチル}安息香酸メチル0.43g(70%)。
テトラヒドロフラン(4mL)中、3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(0.42g, 0.76mmol)の溶液を周囲温度で24時間、水酸化リチウム水溶液(2.3mL, 0.4M)とともに激しく攪拌した。この反応物を濃縮し、水性残渣を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}安息香酸0.12g(30%)。
ジクロロメタン(20mL)中、4-アミノ-3-クロロフェノール(1.14g, 7.9mmol)、トリフェニルホスフィン(2.08g, 7.9mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール(2.27g, 7.9mmol)の混合物を二カルボン酸ジイソプロピルアジド(1.57mL, 7.9mmol)で滴下処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、この物質をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}アニリン1.73g(53%)。
ジクロロメタン(1mL)中、2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}アニリン(85mg, 206μmol)、モノメチルテトラフタレート(37.2mg, 206μmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.6mg, 41μmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(39.6mg, 206μmol)の混合物を周囲温度で24時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}-安息香酸メチル65mg(55%)。
テトラヒドロフラン(150μL)中、4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル(10mg, 17μmol)の溶液を周囲温度で24時間、水酸化リチウム水溶液(104μL, 0.5M)とともに激しく攪拌した。この反応物を酢酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。収量=4-{[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸9.5mg(97%)。
濃塩酸(15mL)中、4-アミノ安息香酸メチル(1.0g, 6.6mmol)の混合物を0℃で維持し、攪拌しながら水(4mL)中、亜硝酸ナトリウム(1.12g, 13.2mmol)の溶液を滴下した。この反応物を0℃で30分維持した。分液フラスコ中で塩化銅(I)(89mg, 0.66mmol)と室温以下まで冷却した氷酢酸(9.9mL)との混合物を数分間、二酸化硫黄ガスで飽和させた。次に、粗ジアゾニウム塩を含有する混合物をもう1つのフラスコに、発熱に注意しながら少量ずつ加えた。この混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、砕いた氷上に注いだ。生じた固体を濾過した。水性濾液を酢酸エチルで抽出することでさらなる生成物を回収した。4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルの合計収量は0.65g(42%)である。
0℃のジメチルホルムアミド(6mL)中、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メタノール(500mg, 1.79mmol)の溶液を水素化ナトリウム(油中60%分散物, 72mg, 1.8mmol)で処理し、15分間維持した後、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(182μL, 1.5mmol)を加えた。次に、この反応物を周囲温度で16時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)と水(50mL)とで分液することにより生成物を抽出した。水相をジエチルエーテル(3x50mL)で抽出した後、有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油状物を得た。この生成物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量=3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]-イソキサゾール379mg(60%)。
エタノール(3mL)中、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-4-[(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]イソキサゾール(0.36g, 0.86mmol)の溶液を塩化スズ(II)(0.71g, 3.2mmol) で処理し、一晩還流させた。水(15mL)を加え、固体炭酸ナトリウムでpHを10〜11に調整した。次に、生成物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルアミン0.24g(72%)。
4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニルアミン(85mg, 217μmol)、4-(クロロスルホニル)安息香酸メチル(51mg, 217μmol)、ピリジン(52μL, 651μmol)、およびジオキサン(1.1mL)bの混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、得られた残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル119mg(93%)。
ジメチルホルムアミド(560μL)中、3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル(32mg, 56μmol)の溶液を密閉バイアル中、80℃で炭酸セシウム(91mg, 280μmol)およびヨウ化メチル(17.3μL, 280μmol)とともに攪拌した。水(2mL)を加え、生成物を50%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。収量=3-{[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル31mg(94%)。
アセトン(20mL)中、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール(1g, 3.28mmol)、2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(498mg, 3.18mmol)、炭酸カリウム(431mg, 3.12mmol)、ヨウ化ナトリウム(98mg, 0.66mmol)の混合物を5時間還流させた。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-ベンズアルデヒド0.98g(71%)。
メタノール(1.2mL)中、2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド(50mg, 120μmol)の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg, 119μmol)で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。この反応物をシリカプラグで濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を濃縮したところ、残渣が残った。収量=(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)-メタノール50mg(98%)。
ジクロロメタン(0.35mL)中、(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)メタノール(50mg, 120μmol)の 溶液に、塩化チオニル(10μL, 140μmol)を加え、混合物を2.5時間攪拌した。真空下で溶媒を除去したところ、残渣が残った。収量=4-{[3-クロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール53mg(100%)。
ジメチルホルムアミド(0.6mL)中、4-{[3-クロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール(50mg, 112μmol)、炭酸カリウム(16.9mg, 122μmol)、ヨウ化ナトリウム(18.3mg, 110μmol)、および-ヒドロキシ安息香酸メチル(16.7mg, 110μmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、33%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-[(2-クロロ-4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}ベンジル)オキシ]-安息香酸メチル41mg(65%)。
アセトン(2.2mL)中、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール(104mg, 340μmol)、2-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノン(50mg, 330μmol)、炭酸カリウム(45mg, 320μmol)、ヨウ化ナトリウム(9.9mg, 66μmol)の混合物を5時間還流させた。この反応物をシリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮して残渣を得た。収量=1-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)エタノン138mg(100%)。
ジクロロメタン(1.7mL)中、1-(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル)エタノン(138mg, 330μmol)、3-クロロペルオキシ安息香酸(100mg, 580μmol)、4-トルイルスルホン酸(6.6mg, 35μmol)の混合物を3時間還流させた。周囲温度まで冷却した後、この反応物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、ヨウ化カリウム水溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とした。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル酢酸塩142mg(99%)。
メタノール(2.9mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェニル酢酸塩(140mg, 320μmol)の溶液をメタノール(640μL, 320μmol)中、ナトリウムメトキシドの0.5M溶液で処理し、1.5時間攪拌した。この反応物を1N塩酸(320μL, 320μmol)で中和し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン(6mL)に溶解し、水(2x6mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とした。収量=4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノール122mg(97%)。
アセトン(1mL)中、4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノール(40mg, 102μmol)、4-ブロモメチル安息香酸メチル(24.6mg, 105μmol)、炭酸カリウム(42.3mg, 306μmol)の混合物を50℃で一晩加熱した。この混合物をシリカゲルプラグで濾過し、アセトンですすぎ、濾液を濃縮したところ残渣が残り、これを33%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量=4-[(4-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソキサゾール-4-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)メチル]安息香酸メチル37mg(67%)。
核内受容体ファルネソイドX受容体(FXR)とのリガンド結合を定量するためのリガンドが媒介する補因子ペプチド相互作用の決定。この方法により、推定リガンドの、精製細菌発現FXRα(LBD)とSRC-1の残基676〜700に基づく合成ビオチン化ペプチド(LCD2、676〜700)との間の相互作用を変調する能力を測定する。使用するペプチドの配列は、N末端がビオチン化され(B)、C末端がアミド化されたB-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2であった。関連複合体の検出は時間分解蛍光(TRF)測定により行う。FXRの精製LBDをビオチンで標識した後、化学量論的量のAPC標識ストレプトアビジン(Molecular Probes)と混合する。ビオチン化されたペプチドを、次いで、1/2化学量論的量のユウロピウム標識ストレプトアビジン(Wallac Inc)と混合する。その後、各々を5倍過剰のビオチンでブロックし、15分間平衡させる。等モル量の受容体とペプチドとを混合し、可変濃度または一定濃度の、親和性を決定しようとするサンプルを添加する前に少なくとも30分間平衡させる。平衡化の後、時間分解蛍光シグナルを蛍光プレートリーダー用いて定量する。試験化合物の親和性は、蛍光性と添加した試験化合物の濃度との関係を示す図表から評価する。
事前準備: ヒトファルネソイドX受容体αリガンド結合ドメイン
ヒトFXRαリガンド結合ドメイン(FXRα LBD)をアミノ末端ポリヒスチジンタグ付き融合タンパク質として大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)で発現させた。発現はIPTG誘導性T7プロモーターの制御下にあった。この組換えタンパク質をコードするDNAをpRSET-A発現ベクター(Invitrogen)にサブクローニングした。ヒトFXRα LBDのコード配列は、Genbank受託番号U 68233(アミノ酸222〜472)から得た。
通常、30〜40gの細胞ペースト(2〜3リットルの発酵バッチに相当する)を200〜250mL TBS、pH 7.2(25mM Tris、150mM NaCl)に再懸濁した。細胞をフレンチプレスに3回かけて溶解し、細胞屑を遠心分離(30分、20,000g、4℃)により除去した。透明になった上清をコースプレフィルターで濾過し、500mMイミダゾールを含有するTBS、pH 7.2を添加し、最終イミダゾール濃度50mMを得た。これらの溶解物を、セファロース[Ni++荷電]キレート樹脂(Pharmacia)を充填し、TBS pH 7.2/50mMイミダゾールで予め平衡化したカラム(6×8cm)に載せた。平衡バッファーでベースラインの吸光度まで洗浄した後、一カラム容量の、90mMイミダゾールを含有するTBS pH 7.2でそのカラムを洗浄した。そのまま365mMイミダゾールでFXRα LBDを溶出した。カラム画分をプールし、0.5mM EDTAおよび5mM DTTを含有するTBS、pH 7.2で透析した。透析したタンパク質サンプルをセントリプレップ10K(Amicon)を用いて濃縮し、0.5mM EDTAおよび5mM DTTを含有するTBS、pH 7.2で予め平衡化したセファロースS-75樹脂(Pharmacia)充填カラム(3×90cm)を用いてサイズ排除を行った。
精製したFXRα LBDをPD-10ゲルろ過カラムを用いて脱塩/PBS[100mMリン酸Na、pH 7.2、150mM NaCl]にバッファー交換した。FXRα LBDをPBS中約10μMまで希釈し、5倍モル過剰のNHS-LC-ビオチン(Pierce)を最小量のPBSに添加した。これらの溶液を、ゆっくり混合しながら、室温にて30分間インキュベートした。2000倍モル過剰のTris-HCl、pH 8を添加することによりビオチン化修飾反応を停止させた。修飾されたFXRα LBDを4回バッファーを変えて透析した。その際のバッファーは、各々、少なくとも50容量の、5mM DTT、2mM EDTAおよび2%スクロースを含有するPBSであった。ビオチン化されたFXRα LBDを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾の程度を示した。一般に、約95%のタンパク質は少なくとも単一部位でビオチン化を受けたが、ビオチン化の全体的な程度は、1〜9の範囲に及ぶ複数部位の正規分布に従った。
ビオチン化されたSRC-1(LCD2、676〜700)ペプチドと1/2化学量論的量のストレプトアビジン結合ユウロピウムキレートとを、10mM DTTを含有するアッセイバッファー中で少なくとも30分間インキュベートした。化学量論的量のビオチン化FXRの第2の溶液とストレプトアビジン結合APCとを10mM DTTを含有するアッセイバッファー中で少なくとも30分間インキュベートした。その後、各溶液を5倍モル過剰のビオチンでブロックし、少なくとも30分間平衡させた。標識された受容体および補因子を混合し、再度、少なくとも30分間平衡させた後、例えば、Titertek マルチドロップ384を用いて、化合物プレートへのワンステップ添加により添加した。
アッセイバッファー:50mM Cl、0.1mg/mL BSA、10mM DTTおよび50mM Tris(pH 8) ストックバッファーを、2.853g Tris塩基、4.167g Tris塩酸塩、3.73g KClおよび0.1gの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを1Lの脱イオン水に溶かして作製する。必要に応じて、最終量に調整する前に、そのpHを調べ、8.0に調整する。試験開始直前に、100mLバッファー当たり0.154gの固体DTTを添加する。
DTT
KCl
ユウロピウム標識ストレプトアビジン:(Wallac CR28-1 00)
Tris塩酸塩
96ウェルプレート:中間体の希釈にはポリプロピレン(Costar #3794)、そして、アッセイには透明底白色のSPAプレート(Costar #3632)または黒色のpolyfiltronics プレート(UP350 PSB)のいずれか。
試験詳細:
アッセイする各ウェルには、FXR-APCとユウロピウム標識SRC1の予め調製しておいた溶液と所望の濃度の試験サンプルまたは対照(50μL 全量)を入れた。一般には、前もって混合した受容体の濃度と容量を変化させて一連のサンプルの量の変化を補償し、全量を一定に保った。プレートを室温にて少なくとも2時間インキュベートし、Wallac Victor マルチ標識蛍光リーダーで蛍光シグナルを測定した。
Claims (40)
- 式(I):
aは1〜5であり、
各R1は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR6、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
bは0〜3であり、
R2はアルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、-OR6、-NR6R7、-R4OR6、-R4NR6R7、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
Yは-O-または-N(R8)-であり、
cは0〜4であり、
各R3は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7およびシアノからなる群から独立に選択され、
Zは-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-R4-S(O)f-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択され、
各R4は同一であるかまたは異なっており、かつ、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から独立に選択され、
R5はR6O-、R6O2C-、および
dは0〜4であり、
各R9は同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CH(R6)OR7、-S(O)fR6、-NR6R7、-R4シクロアルキル、-R4OR6、-R4COR6、-R4CO2R6、-R4S(O)fR6、-R4NR6R7、シアノ、5〜9員複素環および5〜9員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される)
からなる群から選択され、
各R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、かつ、H、アルキル、アルケニル、C3-6シクロアルキルおよびC3-6シクロアルケニルからなる群から各々独立に選択され、
R8はHまたはアルキルであり、および
各fは同一であるかまたは異なっており、かつ、0、1および2からなる群から独立に選択される}
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体。 - aが1〜2である、請求項1に記載の化合物。
- 各R1が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロおよび-OR6からなる群から独立に選択される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- bが0または1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がアルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが-O-である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- cが0〜2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が同一であるかまたは異なっており、かつ、ハロおよびアルキルからなる群から独立に選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが-O-R4-、-R4-O-、-S(O)f-R4-、-N(R8)-R4-、-R4-N(R8)-、-C(O)N(R8)-、-C(O)R4N(R8)-、-S(O)fN(R8)-および-S(O)fR4N(R8)-からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がHまたはメチルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなる、請求項13に記載の医薬組成物。
- 被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防のための方法であって、前記被験体に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 被験体における心血管疾患の治療または予防のための方法であって、前記被験体に請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症から選択される、請求項16に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防のための方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む被験体における臓器線維症の治療または予防のための方法。
- 被験体においてHDLコレステロールを上昇させるための方法であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
a)式(XV):
の保護された化合物を式(VI):
b)所望により、式(XVI)の化合物をアルキル化した後に式(XVI)の化合物の脱保護を行い、式(XVII):
および
c)式(XVII)の化合物を適当な求電子試薬と反応させ、式(I-C):
の化合物を製造する工程、
を含む、方法。 - 治療法に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体における、FXRにより媒介される症状の治療または予防に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体における心血管疾患の治療または予防に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体におけるアテローム性動脈硬化症または高コレステロール血症の治療または予防に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体における臓器線維症の治療または予防に用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体においてHDLコレステロールを上昇させるのに用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体においてトリグリセリドを低下させるのに用いるための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体における、FXRにより媒介される症状の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 被験体における心血管疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 被験体におけるアテローム性動脈硬化症または高コレステロール血症の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 被験体における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 被験体における臓器線維症の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 被験体においてHDLコレステロールを上昇させるための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 被験体においてトリグリセリドを低下させるための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- FXRにより媒介される症状の治療または予防に用いるための請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42837402P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
PCT/US2003/035808 WO2004048349A1 (en) | 2002-11-22 | 2003-11-12 | Farnesoid x receptor agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006515838A true JP2006515838A (ja) | 2006-06-08 |
JP2006515838A5 JP2006515838A5 (ja) | 2006-12-14 |
Family
ID=32393393
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004555406A Pending JP2006515838A (ja) | 2002-11-22 | 2003-11-12 | ファルネソイドx受容体アゴニスト |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7319109B2 (ja) |
EP (1) | EP1562915A1 (ja) |
JP (1) | JP2006515838A (ja) |
AU (1) | AU2003290700A1 (ja) |
WO (1) | WO2004048349A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012506386A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メタボレックス, インコーポレイテッド | アリールgpr120受容体アゴニストおよびその使用 |
JP2013502389A (ja) * | 2009-08-19 | 2013-01-24 | フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー | 新規のfxr(nr1h4)結合性及び活性調節性化合物 |
JP2021530535A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-11 | バー ファーマシューティカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ | Fxr受容体アゴニストとしてのイソオキサゾール |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2440680C (en) | 2001-03-12 | 2010-06-01 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
US10987362B2 (en) | 2004-03-12 | 2021-04-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using FXR ligands |
PL1734970T3 (pl) | 2004-03-12 | 2015-05-29 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Leczenie zwłóknienia z zastosowaniem ligandów FXR |
ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
US7618956B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-11-17 | The Gillette Company | Reduction of hair growth |
JP5081161B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2012-11-21 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ファルネソイドx受容体アゴニスト |
JP5301286B2 (ja) * | 2006-02-03 | 2013-09-25 | イーライ リリー アンド カンパニー | Fx受容体を調節するための化合物及び方法 |
DK2029547T3 (da) * | 2006-05-24 | 2010-07-26 | Lilly Co Eli | FXR-agonister |
BRPI0711875A2 (pt) | 2006-05-24 | 2012-01-10 | Lilly Co Eli | compostos e métodos para modular os fxr |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
EP1894924A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
EP1894928A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
CL2007003035A1 (es) * | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
CN101679476B (zh) | 2007-01-19 | 2014-05-07 | 英特塞普特医药品公司 | 23取代的胆汁酸作为tgr5调节剂及其使用方法 |
US20100249179A1 (en) * | 2007-06-13 | 2010-09-30 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid X Receptor Agonists |
MX2009013946A (es) * | 2007-07-02 | 2010-03-10 | Glaxosmithkline Llc | Agonistas del receptor de farnesoide x. |
TW200906823A (en) | 2007-07-16 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
WO2009012400A2 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | University Of Southern California | Orally administered peptides to improve or prevent hepatic fibrosis |
KR101175859B1 (ko) | 2007-12-04 | 2012-08-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이속사졸로-피라진 유도체 |
US7902201B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
US20100324075A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-12-23 | University Of Cincinnati | Therapeutic use of carboxyl ester lipase inhibitors |
EP2128158A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds |
EA020310B1 (ru) | 2008-07-30 | 2014-10-30 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы рецептора tgr5 и их применение |
PL2376519T3 (pl) | 2008-11-19 | 2014-04-30 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Modulatory TGR5 i sposoby ich zastosowania |
TW201033201A (en) | 2009-02-19 | 2010-09-16 | Hoffmann La Roche | Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives |
US8389550B2 (en) | 2009-02-25 | 2013-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker |
US8227461B2 (en) | 2009-04-30 | 2012-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles |
SG175780A1 (en) | 2009-05-05 | 2011-12-29 | Hoffmann La Roche | Isoxazole-pyridazine derivatives |
US8163728B2 (en) | 2009-05-05 | 2012-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazoles |
JP5466292B2 (ja) | 2009-05-05 | 2014-04-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソオキサゾール−ピリジン誘導体 |
BRPI1011729A2 (pt) | 2009-05-05 | 2016-03-15 | Hoffmann La Roche | derivados de isoxazol-tiazol como um receptor inverso gaba a agonista para uso no tratamento de distúrbios cognitivos |
AU2010244555A1 (en) | 2009-05-07 | 2011-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-pyridine derivatives as GABA modulators |
US8722731B2 (en) | 2010-06-07 | 2014-05-13 | Novomedix, Llc | Furanyl compounds and the use thereof |
CU24152B1 (es) | 2010-12-20 | 2016-02-29 | Irm Llc | 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
US8785435B2 (en) | 2011-10-20 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms |
AU2013277429B2 (en) | 2012-06-19 | 2016-01-14 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
US9982008B2 (en) | 2012-06-19 | 2018-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of obeticholic acid |
DK3043865T3 (da) | 2013-09-11 | 2021-02-01 | Univ Claude Bernard Lyon | Fremgangsmåder og farmaceutiske sammensætningr til behandlingen af hepatitis b-virusinfektion |
US10301268B2 (en) * | 2014-03-13 | 2019-05-28 | The Salk Institute For Biological Studies | Analogs of fexaramine and methods of making and using |
EP3006939A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
EP3034501A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds |
EP3034499A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
TWI698430B (zh) | 2015-02-13 | 2020-07-11 | 南北兄弟藥業投資有限公司 | 三環化合物及其在藥物中的應用 |
CN107427527B (zh) | 2015-03-31 | 2021-01-26 | 英安塔制药有限公司 | 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸衍生物及其使用方法 |
US11110083B2 (en) * | 2016-02-22 | 2021-09-07 | Novartis Ag | Methods for treating liver disorders using FXR agonists |
US10080741B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017189663A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10080742B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10138228B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-11-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof |
US10149835B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-11 | Elmore Patent Law Group, P.C. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10144729B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
US10772813B2 (en) | 2016-06-03 | 2020-09-15 | Colradel, LLC | Compositions and methods of administering a colchicine based topical composition for the prevention of radiation fibrosis |
PL3730487T3 (pl) | 2016-06-13 | 2022-08-16 | Gilead Sciences, Inc. | Pochodne azetydyny jako modulatory fxr (nr1h4) |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
TW201808283A (zh) | 2016-08-05 | 2018-03-16 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 含氮三環化合物及其在藥物中的應用 |
US10414048B2 (en) | 2016-09-14 | 2019-09-17 | Faro Technologies, Inc. | Noncontact safety sensor and method of operation |
RU2019113066A (ru) | 2016-10-04 | 2020-11-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги изоксазола как агонисты fxr и способы их применения |
US10597391B2 (en) | 2016-10-26 | 2020-03-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US20200054589A1 (en) | 2017-02-21 | 2020-02-20 | Genfit | Combination of a ppar agonist with a fxr agonist |
CN110461328A (zh) | 2017-03-28 | 2019-11-15 | 吉利德科学公司 | 治疗肝疾病的治疗组合 |
EP3600293A1 (en) | 2017-03-30 | 2020-02-05 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical compositions for reducing persistence and expression of episomal viruses |
HRP20220026T1 (hr) * | 2017-04-12 | 2022-04-01 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivati izoksazola kao agonisti nuklearnog receptora i njihove uporabe |
KR20200081435A (ko) | 2017-11-01 | 2020-07-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 멀티시클릭 화합물 |
CA3080893A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkene spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators |
JP7264906B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-04-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物 |
US10689391B2 (en) | 2017-12-12 | 2020-06-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
CN110128432B (zh) | 2018-02-02 | 2021-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮三环化合物及其在药物中的应用 |
WO2019160813A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
PL3911647T3 (pl) | 2019-01-15 | 2024-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Związek izoksazolowy jako agonista fxr oraz zawierające go kompozycje farmaceutyczne |
CN118388474A (zh) | 2019-02-19 | 2024-07-26 | 吉利德科学公司 | Fxr激动剂的固体形式 |
US11555032B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-01-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2020249064A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. | Compounds for modulating fxr |
MX2022000742A (es) | 2019-07-18 | 2022-02-14 | Enyo Pharma | Metodo para disminuir los efectos adversos del interferon. |
US20240190824A1 (en) * | 2019-10-24 | 2024-06-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitors of trek (twik related k+ channels) channel function |
EP4090327A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus |
CA3204800A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Raphael Darteil | Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection |
WO2022229302A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Enyo Pharma | Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment |
WO2023090858A1 (ko) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | 일동제약(주) | 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11263775A (ja) * | 1997-09-08 | 1999-09-28 | Sankyo Co Ltd | ヒドロキシアニリン誘導体 |
WO2002055491A2 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Company P | 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a) |
JP2002522425A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | カイロン コーポレイション | エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1223313B (it) | 1987-10-20 | 1990-09-19 | Gipharmex Spa | Derivati di acidi biliari loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
GB9418880D0 (en) | 1994-09-20 | 1994-11-09 | Clarke Michael F | Coffee lumps |
US6187797B1 (en) | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
JP2001509165A (ja) | 1997-01-24 | 2001-07-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | バリヤ機能の回復、表皮の分化の促進及び増殖の抑制のためのFXR、PPARα及びLXRαの活性剤の使用 |
ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
EP1140079B1 (en) * | 1998-12-23 | 2009-06-03 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
EP1175419B1 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors |
SK15522001A3 (sk) | 1999-04-28 | 2002-06-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19947154A1 (de) | 1999-10-01 | 2001-10-04 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
ATE381542T1 (de) * | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
-
2003
- 2003-11-12 EP EP03783282A patent/EP1562915A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-12 US US10/535,228 patent/US7319109B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-12 JP JP2004555406A patent/JP2006515838A/ja active Pending
- 2003-11-12 AU AU2003290700A patent/AU2003290700A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-12 WO PCT/US2003/035808 patent/WO2004048349A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11263775A (ja) * | 1997-09-08 | 1999-09-28 | Sankyo Co Ltd | ヒドロキシアニリン誘導体 |
JP2002522425A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | カイロン コーポレイション | エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール |
WO2002055491A2 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Company P | 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012506386A (ja) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メタボレックス, インコーポレイテッド | アリールgpr120受容体アゴニストおよびその使用 |
JP2013502389A (ja) * | 2009-08-19 | 2013-01-24 | フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー | 新規のfxr(nr1h4)結合性及び活性調節性化合物 |
JP2021530535A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-11 | バー ファーマシューティカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ | Fxr受容体アゴニストとしてのイソオキサゾール |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060258725A1 (en) | 2006-11-16 |
US7319109B2 (en) | 2008-01-15 |
AU2003290700A1 (en) | 2004-06-18 |
WO2004048349A1 (en) | 2004-06-10 |
EP1562915A1 (en) | 2005-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006515838A (ja) | ファルネソイドx受容体アゴニスト | |
JP5081161B2 (ja) | ファルネソイドx受容体アゴニスト | |
CN1867551B (zh) | 作为前列腺素e2拮抗剂的苯基或吡啶基酰胺化合物 | |
US20110034507A1 (en) | Farnesoid x receptor agonists | |
RU2683648C2 (ru) | Биарильное производное в качестве агониста gpr120 | |
JP2003531194A (ja) | プロスタグランジンe阻害薬としてフェニルおよびビアリール誘導体を用いる治療方法および該方法に有用な化合物 | |
SK15532001A3 (sk) | Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
US7396850B2 (en) | Pyrazole derivative as PPAR modulator | |
TWI423958B (zh) | 促性腺素釋放激素受體拮抗劑及其相關方法 | |
CN101248048B (zh) | 吡唑基lxr调节剂 | |
KR20000049197A (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양 괴사 인자-α 전환 효소억제제로서의 오르토-설폰아미도 헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도 | |
JP2006516254A (ja) | Pparモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 | |
KR20120097490A (ko) | 리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 폴리시클릭 화합물 | |
CN101284773A (zh) | 羧酸衍生物及以它为活性成分的药剂 | |
TW200918053A (en) | Heteroaryl benzene compound | |
WO2004043951A1 (en) | Pyrazole derivatives as modulators of peroxisome proliferator activated receptors | |
US6242493B1 (en) | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
JP2005532291A (ja) | 抗炎症薬および鎮痛薬としてのピラゾール化合物 | |
JP2003509419A (ja) | カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物、ならびに治療方法 | |
WO2009147121A1 (en) | Carboxyl substituted indoles for use as ppar alpha modulators | |
JP2012517454A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
AU2708699A (en) | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
WO2014117292A1 (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061026 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100316 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100610 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100617 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101116 |