CN109988109A - 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白‑1(VAP‑1)抑制剂的胺类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述的化合物或药物组合物可用于治疗炎症和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。

Description

抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种作为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白-1(VAP-1)抑制剂的胺类化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物及所述化合物和其组合物在医药上的应用。更具体地说，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其立体异构体、几何异构体，以及含有该化合物的药物组合物，进一步涉及所述的化合物及药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物中的用途。
背景技术
胺氧化酶(Amine Oxidase,AO)是一类有特殊生物功能的蛋白质，在生物体内广泛存在，例如，在包括人在内的高等动物和微生物细胞中存在。它能代谢各种内源性或外源性的单胺、二胺和多胺化合物。大家所熟知的主要有两类胺氧化酶，一类是含铜的胺氧化酶，主要包括氨基脲敏感性胺氧化酶(Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase,SSAO)和二胺氧化酶(Diamine oxidase,DAO)；另一类是含黄素(Flavin-containg)胺氧化酶，主要包括单胺氧化酶(Monoamine oxidase)和多胺氧化酶(Polyamine oxidase)。其中，氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)，是一类含有二价铜离子、以6-羟基多巴醌为辅酶对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，主要以二聚体形式存在。二胺氧化酶(DAO)主要在肾、胎盘、肠和精囊中表达(Elmore et al,2002)，由于其只对二胺，尤其是组胺起作用，故又称为组胺氧化酶。单胺氧化酶被分为单胺氧化酶A(Monoamine oxidase A,MAO-A)和单胺氧化酶B(Monoamineoxidase B,MAO-B)，主要存在于大多数细胞的线粒体中，并且使用共价结合的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅助因子。多胺氧化酶是氧化脱氨基精胺和亚精胺的另一种FAD依赖性胺氧化酶。而SSAO在其底物、抑制剂、辅助因子、亚细胞定位和功能方面不同于MAO-A和MAO-B，它是属于铜依赖并且使用除了FAD之外的其他物质如三羟基苯丙氨酸醌(Trihydroxyphenylalanine Quinone,TPQ)作为辅助因子的胺氧化酶。
SSAO广泛存在于哺乳动物体内脉管含量丰富的组织中，主要以两种形式存在，一种是可溶性的形式，主要存在于循环血液中；一种是膜结合的形式，广泛分布于器官和组织中，尤其是在脂肪细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞中。SSAO是一种多功能酶，其病理生理功能因SSAO的组织分布不同而具有多样性。在脂肪细胞和平滑肌细胞内，SSAO可以促进葡萄糖转运蛋白4(Glucose transport 4,GLUT 4)从脂肪细胞胞内转移至细胞膜，进而调节葡萄糖转运。在内皮细胞，SSAO以血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein 1,VAP-1)的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附和渗出过程，参与炎症反应。
血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一种内皮黏附分子，具有双重功能，一方面是淋巴细胞的黏附分子，促进淋巴细胞黏附于血管内皮；另一方面，VAP-1还具有酶的功效，能够催化伯胺为相应的醛。VAP-1由定位于人17号染色体的AOC3基因编码。VAP-1蛋白可以以溶质的形式存在于血浆中，也可以以与膜结合的形式存在于内皮细胞、脂肪细胞及平滑肌细胞的表面。VAP-1抗原的克隆揭示其属于氨基脲敏感性胺氧化酶(Smith D.J,Salmi M,Bono P,eta1.JI.J ExpMed,1998,188(1):17-27)，在结构上与SSAO相同。因此，近年来研究者通常将SSAO等同于VAP-1进行研究。所以，本发明统一以SSAO/VAP-1描述该蛋白。炎症是免疫系统对感染或刺激的第一反应。白细胞进入组织循环的移动对该过程是重要的。不适当的炎症反应可导致另外的健康组织的局部炎症，其可导致诸如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、湿疹、牛皮癣等疾病。白细胞首先在它们通过血管壁之前通过结合黏附分子黏附于内皮。膜结合SSAO/VAP-1在诸如淋巴器官的高效静脉内皮细胞(HVE)的血管内皮细胞中大量表达，并且还在肝窦内皮细胞(HSEC)、平滑肌细胞和脂肪细胞中表达。SSAO/VAP-1含有唾液酸，能诱导细胞黏附，调节白细胞转运，参加粒细胞外渗，并且在炎症过程中其水平升高。中性粒细胞从血液向炎症部位迁移是通过黏附分子结合血管内皮细胞实现的。研究发现，在过度表达SSAO/VAP-1肺炎转基因小鼠体内，发现其SSAO/VAP-1活性增加，组织蛋白-甲醛堆积物形成，支气管肺泡灌洗液炎症细胞明显增加。用SSAO/VAP-1选择抑制剂抑制其活性后，支气管肺炎灌洗液中中性粒细胞以及巨噬细胞炎性蛋白1-α和肿瘤坏死因子-α都显著减少，说明SSAO/VAP-1介导的脱氨基作用对肺炎的发生发展有明显影响(Smith DJ,Salmi M,Bono P,et a1,J Exp Med,1998,188:17-27)。
在葡萄糖转运系统中，胰岛素主要通过促进葡萄糖转运蛋白(Glucosetransport,GLUT)从细胞内转移至细胞膜，刺激脂肪组织、心肌、骨骼肌等胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取与利用。GLUT4是参与葡萄糖转运的一种重要的GLUT亚型，主要以囊泡的形式储存在细胞质中。Enrique-Tarancon等在研究SSAO/VAP-1促进脂肪细胞葡萄糖转运和GLUT4转移的作用机制中发现，大鼠脂肪细胞中的SSAO/VAP-1主要以膜结合型形式表达与脂肪细胞膜表面，18％-24％SSAO/VAP-1表达于大鼠脂肪细胞、3T3-L1脂肪细胞、大鼠骨骼肌细胞内含有GLUT4囊泡中(Enrique-Tarancon G,Marti L,Morin N,et a1.J Biol Chem,1998,273(14):8025-8032)。Mercader等给FVB/n雄性鼠饮用水中长期使用SSAO/VAP-1抑制剂氨基脲，发现FVB/n鼠体质量指数下降了31％，体质量下降了15％，表明SSAO/VAP-1抑制剂可以抑制小鼠脂肪沉积，减轻体质量，在调节脂肪代谢中发挥重要作用(Mereader J,Iffiu-Soltesz Z,Bour S,et a1,J Obes,2011,2011:475-786)。
血管壁弹性层的厚度与SSAO/VAP-1和弹性蛋白的比率成正相关，说明SSAO/VAP-1可能参与弹性纤维的机化，而弹性纤维的特性和数量是影响动脉壁的机械性能和血管平滑肌细胞分化的重要因素。SSAO/VAP-1活性增加能导致主动脉中膜弹性纤维结构破坏，并伴随弹性蛋白成分的成熟度降低及胶原增加，最终引起主动脉膨胀。SSAO/VAP-1在平滑肌的过度表达能降低动脉弹性，损害其调节血压的能力。研究发现，尽管啮齿类动物通常不易发生动脉粥样硬化，某些小鼠品种，比如C57BL/6小鼠在给予致动脉粥样硬化的高胆固醇饮食后，仍会发生动脉粥样硬化斑块。这种容易发生动脉粥样硬化的C57BL/6小鼠其SSAO/VAP-1活性显著升高，SSAO/VAP-1介导的脱氨基作用很可能存在于动脉粥样硬化发生和血管病症过程中。
综上所述，SSAO/VAP-1抑制剂，具有酶和粘着活性及其具有在许多炎症病症增量调节之间的显著相关性使得它能够成为所有上述疾病情况的治疗靶点，并具有良好的药用开发前景。
发明内容
本发明提供了一类具有较好的抑制SSAO/VAP-1活性的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、治疗或减轻患者炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物，尤其是制备用于预防、治疗或减轻患者非酒精性脂肪性肝病的药物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，
Y为-CH2-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
Z为-N(R5)-或-N＝；
X为-N＝或-C(R7)-；
L为-O-、-S-或-NH-；
环Cy为5-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环；
各R6独立地为H；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-4亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；所述C1-6烷基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R2为F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、-OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
n为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
其中，所述化合物不包括以下化合物：
6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、5-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]异吲哚啉-1-酮、5-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]异吲哚啉-1-酮、7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂卓-1-酮和7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂卓-1-酮。
在另一些实施方案中，其中，环Cy为5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。
在又一些实施方案中，其中，环Cy为
在另一些实施方案中，其中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基；所述C1-4烷基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在又一些实施方案中，其中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NHC(＝O)Ra、-NHS(＝O)2Re、NH2、-OH、RbO-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-2亚烷基、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、萘基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述乙烯基、丙炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O-亚甲基-苯基、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基和萘基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O-亚甲基-苯基、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在又一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在又一些实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些实施方案中，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra或-OC(＝O)ORa，其中，所述甲基、乙基、异丙基和正丙基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一些实施方案中，其中，R2为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra或-OC(＝O)ORa，其中，所述甲基、乙基、异丙基和正丙基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一些实施方案中，其中，R3和R4各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另一些实施方案中，其中，各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、-OH、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、苯基-亚甲基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述二氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、苯基-亚甲基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另一些实施方案中，本发明涉及一种式(II)所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环Cy、R6、R8、R9、X、Y、Z、t和n具有本发明所述的定义。
在另一些实施方案中，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SSAO/VAP-1。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病。
在一些实施方案中，其中，所述与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。
在另一些实施方案中，本发明所述炎症疾病和/或炎症相关疾病为关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肝病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病或神经炎性疾病。
在另一些实施方案中，本发明所述糖尿病和/或糖尿病相关疾病为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。
在另一些实施方案中，本发明所述精神病症为严重抑郁症、两极型抑郁症或注意力不足多动症。
在另一些实施方案中，本发明所述缺血性疾病为中风和/或其并发症、心肌梗死和/或其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。
在另一些实施方案中，本发明所述纤维化为肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化。
在另一些实施方案中，本发明所述血管疾病为动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。
在又一些实施方案中，本发明所述关节炎为骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。
在又一些实施方案中，本发明所述全身炎性综合征为全身炎性脓毒症。
在又一些实施方案中，本发明所述炎症性肠病为过敏性肠病。
在又一些实施方案中，本发明所述肝病为肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
在又一些实施方案中，所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病相关阴源型肝硬化或原发性肝癌。
在又一些实施方案中，本发明所述呼吸道疾病为哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。
在又一些实施方案中，本发明所述眼睛疾病为眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和/或淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。
在又一些实施方案中，本发明所述皮肤疾病为接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿疹。
在又一些实施方案中，本发明所述神经炎性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面更加具体完整的描述。
具体实施方式
本发明提供了一类具有抑制SSAO/VAP-1活性的胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料，在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用的方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“未被取代或被……取代”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)Ra、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Rc、-ORb、-NRcRd、RbO-亚烷基、RdRcN-亚烷基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-亚烷基、碳环基、碳环基-亚烷基、杂环基、杂环基-亚烷基、芳基、芳基-亚烷基、杂芳基、杂芳基-亚烷基和其中，各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf具有如本发明所述的含义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各……独立(地)为”与“……各自独立(地)为”和“……独立(地)为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，而“5-6个原子组成的杂芳基”指5个原子组成的杂芳基和6个环原子组成的杂芳基。
在本发明书的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应当理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
术语“烷基”或“烷基基团”是指含1-20个碳原子的，饱和的直链或支链的一价的烃基基团。除非另外说明，烷基基团含有1-20个碳原子；在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基含有1-2个碳原子。本发明中含有1-6个碳原子的烷基称为低级烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)等等。其中，所述亚烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一些实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3)、丁烯基(-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-CH＝C(CH3)2、-CH2C(CH3)＝CH2)、戊烯基(-CH2CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH＝CHCH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH＝CHCH(CH3)2、-C(CH2CH3)＝CHCH3、-CH(CH2CH3)CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳sp三键。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CH-CH3)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。所述炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即烷基-O-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-20个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-10个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-8个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷氨基”和“N,N-二烷氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷氨基是C1-2的较低级的烷基氨基基团。合适的烷氨基基团可以是单烷氨基或二烷氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“卤代烷基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-10个碳原子，在另一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-8个碳原子，在又一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-6个碳原子，在又一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，还在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。还在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-2个碳原子。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、氟乙基(-CHFCH3,-CH2CH2F)、二氟乙基(-CF2CH3,-CFHCFH2,-CH2CHF2)、全氟乙基、氟丙基(-CHFCH2CH3,-CH2CHFCH3,-CH2CH2CH2F)、二氟丙基(-CF2CH2CH3,-CFHCFHCH3,-CH2CH2CHF2,-CH2CF2CH3,-CH2CHFCH2F)、三氟丙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。所述卤代烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基基团被一个或多个卤素取代基所取代。在一些事实方案中，卤代烷氧基基团含有1-10个碳原子，在另一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-8个碳原子，在又一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-6个碳原子，在又一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-4个碳原子，还在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-3个碳原子；还在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-2个碳原子。卤代烷氧基的实例包括，但并不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。所述卤代烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“碳环基”可以单独使用或作为“碳环基烷基”或“碳环基烷氧基”的一大部分，是指饱和或含有一个或多个不饱和单元、含有3-14个环碳原子的非芳香族碳环体系。术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”在此处可交换使用。在一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为3-12个；在另一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为3-10个；在其它一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为3-8个；在其它一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为3-6个；在其它一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为5-6个；在其它一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为5-8个。在其它一些实施方案中，碳环的环碳原子的数量为6-8个。此“碳环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连碳环环系，还包括其中碳环可与一个或多个非芳香族碳环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在碳环上。双环碳环基包括桥连双环碳环基、稠合双环碳环基和螺双环碳环基，“稠合”双环环系包含两个共用2个相邻环原子的环。桥连双环基团包括两个共用3或4个相邻环原子的环。螺环环系共用1个环原子。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。桥连碳环基基团包括但不限于，二环[2.2.2]辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，等等。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个环碳原子的单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基是含3-10个环碳原子的环体系，例如C3-10环烷基；在另一些实施方案中，环烷基是含3-8个环碳原子的环体系，例如C3-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基是含5-8个环碳原子的环体系，例如C5-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系，例如C3-6环烷基；在又一些实施方案中，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系，例如C5-6环烷基；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”可以单独使用或作为“杂环基烷基”或“杂环基烷氧基”的一大部分，是指包含5-10个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，其中，所述杂环基是非芳香性的，且不含任何的芳香环，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用。除非另有说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为5-10个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。在一些实施方案中，杂环可以为5-10、5-8、5-6、5或6个环原子组成的且含有至少一个不饱和度的环体系。在另一些实施方案中，杂环可以为5-10、5-8、5-6、5或6个环原子组成的且含有1或2个不饱和度的环体系，所述环体系含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，四氢吡咯基，二氢吡咯基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢吡嗪基，四氢哒嗪基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“m个原子组成的”，其中m是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是m。例如，哌啶基是6个环原子组成的杂环基，而1,2,3,4-四氢萘基是10个环原子组成的碳环基基团。又如，“5-10个原子组成的杂环”是指5、6、7、8、9或10个原子组成的杂环基团。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”或“芳基烷氧基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的芳香性碳环体系，其中，每一个环包含3-7个环原子，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-10环原子的单环、双环和三环的芳香性体系，其中，至少一个环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个环原子，其中至少一个环体系是芳香族的，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。当杂芳基基团存在-CH2-基团时，所述-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”或“羧基”是指-C(＝O)OH。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“D”是指氘代，即2H。
像本发明所描述的，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R只可以在与其相连的环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表A环上任何可能被取代的位置可以任选地被n个R取代，但B环上任何可能被取代的位置不能被R取代；当A环为双环结构时，R可以在A环的任意一个环上任何可取代的位置进行取代；又例如式b代表取代基R可以在C环上任何可能被取代的位置取代，如式b-1至b-3所示：
像本发明所描述的，是指双键，以该键键合的结构可为“顺式异构体”、“反式异构体”或“顺式异构体和反式异构体以任何比例形成的混合物”；例如式e代表式e-1、式e-2或两者(e-1和e-2)以任何比例形成的混合物：
像本发明所描述的，“任意的两个R和与它们各自相连的碳原子或氮原子成环”代表任意两个R可以和与它们相连的碳原子或氮原子形成螺环、桥环或稠环。
像本发明所描述的，环上的某个具体基团用字母表示，说明该字母所代表的基团的位置是确定，如式f所示，代表F环上基团J和基团K的位置是固定的，即基团-J-与苯环直接相连，基团K与基团-J-直接相连，其中，基团K与J连接的键为单键，与F环“弧线”部分连接的键可为单键或双键；而F环“弧线”部分可为一个键、一个原子/基团或多个原子/基团的组合，其位置、键的饱和度、原子类型、原子的个数等均是不确定的。
术语“保护基团”或“PG”是指当化合物中其他官能团发生反应的时候，用来阻断或保护特定的功能性的取代基团。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括，但不限于，乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基和硅烷基等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；andP.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
术语“离去基团”或“LG”是指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。常见的离去基团例如但不限于，卤素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、叠氮基或羟基等。
术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。
术语“载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceuticallyacceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972))。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994所记载的定义和惯例。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“几何异构体”也称“顺反异构体”，因双键(包括烯烃的双键、C＝N双键和N＝N双键)或环碳原子的单健不能自由旋转而引起的异构体。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。
术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson etal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
本发明所使用的“炎症疾病”、“炎性疾病”或“炎症性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎症疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本发明所使用的“炎症”、“炎性”或“炎症性”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。
本发明所使用的“过敏”是指产生过敏的任意症状、组织损害或组织功能丧失。如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明化合物的描述
本发明提供了一类具有较好的抑制SSAO/VAP-1活性的化合物，用于制备治疗炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物，尤其用于制备治疗非酒精性脂肪性肝病的药物。本发明也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅具有良好的药理活性，还具有优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质，同时，本发明的化合物对SSAO/VAP-1的选择性高。本发明所述化合物的制备方法简单易行，工艺方法稳定，适合工业化生产。因此，本发明提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，环Cy、R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9、X、Y、Z、L、t和n具有如本发明所述的定义，
其中，本发明所述的化合物不包括以下化合物：
6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、5-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]异吲哚啉-1-酮、5-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]异吲哚啉-1-酮、7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂卓-1-酮和7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂卓-1-酮。
在一些实施方案中，其中，
Y为-CH2-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
Z为-N(R5)-或-N＝；
X为-N＝或-C(R7)-；
L为-O-、-S-或-NH-；
环Cy为5-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环；
各R6独立地为H；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-4亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；所述C1-6烷基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R2为F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、-OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
n为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4。
在另一些实施方案中，其中，环Cy为5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。
在又一些实施方案中，其中，环Cy为
在另一些实施方案中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基；所述C1-4烷基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在又一些实施方案中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NHC(＝O)Ra、-NHS(＝O)2Re、NH2、-OH、RbO-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-2亚烷基、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、萘基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述乙烯基、丙炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O-亚甲基-苯基、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基和萘基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O-亚甲基-苯基、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在又一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在又一些实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-4烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在又一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra或-OC(＝O)ORa，其中，所述甲基、乙基、异丙基和正丙基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一些实施方案中，R2为F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-4烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，R2为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra或-OC(＝O)ORa，其中，所述甲基、乙基、异丙基和正丙基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一些实施方案中，R3和R4各自独立地为H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在又一些实施方案中，其中，R3和R4各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另一些实施方案中，其中，各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、-OH、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、苯基-亚甲基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述二氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、苯基-亚甲基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另一些实施方案中，本发明涉及一种式(II)所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环Cy、R6、R8、R9、X、Y、Z、t和n具有本发明所述的定义。
另一方面，本发明涉及以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
还在一些实施方案中，本发明所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种治疗剂。
在另一些实施方案中，所述治疗剂选自SSAO/VAP-1抑制剂。
在另一些实施方案中，本发明所述的药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
在又一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的治疗剂为Vapaliximab、PRX-167700、BTT-1023、ASP-8232、PXS-4728A或RTU-1096。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SSAO/VAP-1。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。
在另一些实施方案中，本发明所述炎症疾病和/或炎症相关疾病为关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肝病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病或神经炎性疾病。
在又一些实施方案中，本发明所述糖尿病和/或糖尿病相关疾病为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。
在又一些实施方案中，本发明所述精神病症为严重抑郁症、两极型抑郁症或注意力不足多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。
在又一些实施方案中，本发明所述缺血性疾病为中风和/或其并发症、心肌梗死和/或其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。
在又一些实施方案中，本发明所述纤维化为肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化。
在又一些实施方案中，本发明所述血管疾病为动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。
在又一些实施方案中，本发明所述关节炎为骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。
在又一些实施方案中，本发明所述全身炎性综合征为全身炎性脓毒症。
在又一些实施方案中，本发明所述炎症性肠病为过敏性肠病。
在又一些实施方案中，本发明所述肝病为肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。
在又一些实施方案中，本发明所述非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病相关阴源型肝硬化或原发性肝癌。
在又一些实施方案中，本发明所述呼吸道疾病为哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。
在又一些实施方案中，本发明所述眼睛疾病为眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和/或淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。
在又一些实施方案中，本发明所述皮肤疾病为接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿疹。
在又一些实施方案中，本发明所述神经炎性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。
在一些实施方案中，本发明所述疾病是癌症。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物来抑制SSAO/VAP-1活性的方法，所述方法是给予有需要的个体所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病的方法，所述的方法包含给予患者本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量，其中所述的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制SSAO/VAP-1的活性。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作，其中所述的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。
另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明涉及一种药物组合物，其包括本发明所述化合物或实施例中所示结构的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或它的前药。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂或媒介物。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的SSAO/VAP-1的活性。
药学上可接受的载体可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应生物相容，例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技术。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开了配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及其公知制备方法。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据受治感染的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)、口腔作为口或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。
例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。
经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性赋形剂或载体，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。
活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳，例如肠溶衣、控释包衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中，活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化以释放药物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。
以直肠栓剂制剂(见上文)或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴片。
对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏，例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供的化合物或药物组合物可用于制备用于抑制SSAO/VAP-1的药物。
本发明提供的化合物或药物组合物可用于预防、治疗或减轻与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病，所述疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。
本发明提供的化合物或药物组合物可用于制备预防、治疗或减轻与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病的药物，其中所述疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。
本发明提供一种用于治疗、预防或减轻与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。所述疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成和检测方法
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
在本说明书中，实施例的化合物编号、权利要求书中的化合物编号或说明书中的其他位置的化合物编号是相互独立，互不影响的。其中，活性试验实施例中的化合物编号所对应的化合物为制备实施例中的相同化合物编号的化合物。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR或/和19F-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD或MeOH-d4)或者氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet,单峰)，d(doublet,双峰)，t(triplet,三重峰)，m(multiplet,多重峰)，br(broadened,宽峰)，dd(doublet of doublets,双二重峰)，dt(doublet of triplets,双三重峰)，td(triplet of doublets,三双重峰)，brs(broadened singlet,宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
制备纯化或制备拆分一般使用Novasep pump 250高效液相色谱仪。
LC-MS的测定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛围下进行；
氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中若无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中若无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中若无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18 150×4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：15min-20min 柱温：35℃ PDA：210nm，254nm
流动相：A相：pH2.5磷酸二氢钾 B相：乙腈流速：1.0mL/min
流动相梯度如表A所示：
表A
时间 流动相A的梯度 流动相B的梯度
0min 90％ 10％
15min 30％ 70％
生物测试试验中的分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表B所示：
表B
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 0.28MPa
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表C所示：
表C
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 终止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100×4.6mm I.D.,5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30,v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜；
CDCl3:氘代氯仿；
CD3OD:氘代甲醇；
Ac:乙酰基；
Bn：苄基；
Et:乙基；
Me:甲基；
Ms:甲磺酰基；
Boc:叔丁氧羰基；
PMB:对甲氧基苄基；
％wt,mass％：重量百分比；
mL:毫升；
μL：微升；
mol/L:摩尔/每升；
mol:摩尔；
mmol:毫摩尔；
g:克；
h:小时；
H2：氢气；
min:分钟；
N2:氮气；
MPa:兆帕；
atm:标准大气压。
一般合成方法
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1所示。除非另外说明，各环Cy、R6、R7、R8、R9、Y、Z、t和n具有如本发明所述的定义，PG为氨基保护基，LG为离去基团。
合成方案1：
具有如通式(I-A)所示结构的化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物(I-a)在碱性条件下与化合物(I-b)发生亲核反应，得到化合物(I-c)；化合物(I-c)脱去氨基保护基PG，得到通式(I-A)所示的目标化合物。通常，为方便处理和提高化学稳定性而将游离氨基化合物，即通式(I-A)所示的目标化合物转化为酸加合盐。酸加合盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
实施例
制备实施例
实施例1 7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐1
步骤1 N-[(E)-3-氟-2-[(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基 甲酸叔丁酯1c和N-[(Z)-3-氟-2-[(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基 甲酸叔丁酯1d
向7-羟基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮1a(0.40g,2.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.73g,2.7mmol)和碳酸钾(0.68g,4.9mmol)。在50℃下搅拌15小时。降至室温后加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，搅拌10分钟。分出水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到题标化合物1c(0.56g,产率65％)和1d(0.20g,产率23％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:373.1[M+Na]+。
步骤2 7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐1
将N-[(E)-3-氟-2-[(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1c(0.20g,0.57mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4mol/L)。在室温下搅拌反应0.5小时。浓缩，得到题标化合物1(0.16g,产率99％,HPLC纯度:90.04％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.23(d,J＝73.5Hz,1H),7.11(s,1H),6.66(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.60(d,J＝3.4Hz,2H),3.83(s,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-123.62。
实施例2 7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐2
以N-[(Z)-3-氟-2-[(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1d(55mg,0.16mmol)代替化合物1c根据实施例1步骤2描述的方法，得到标题化合物2(45mg,产率99％,HPLC纯度:84.07％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝81.2Hz,1H),6.67(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.80(d,J＝2.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.90(t,2H),2.55(t,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-121.79。
实施例3 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐3和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐4
步骤1 N-[3-氟-2-[(1-氧代-3，4二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲 酸叔丁酯3b
将N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.50g,1.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(0.29g,2.1mmol)和6-羟基-3,4二氢-2H-异喹啉-1-酮3a(0.20g,1.2mmol)，所得混合物40℃下搅拌反应11小时。向反应液加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物3b(0.41g,产率61％)，为黄色油状物。所得粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:373.1[M+Na]+。
步骤2 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐3 和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐4
将N-[3-氟-2-[(1-氧代-3,4二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯3b(0.35g,1.0mmol)加入到氯化氢的乙酸乙酯溶液(15mL,4mol/L)中，室温反应1小时。浓缩，残余物经制备分离和氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物3(0.15g,产率52％,HPLC纯度:97.43％)和4(51mg,产率17％,HPLC纯度:97.80％)，均为白色固体。
化合物3：
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s,3H),7.86-7.69(m,2H),7.33(d,J＝81.9Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0,2.4Hz,2H),4.69(d,J＝3.1Hz,2H),3.60(d,J＝5.0Hz,2H),3.35(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(t,J＝6.5Hz,2H)。
化合物4：
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s,3H),7.86-7.69(m,2H),7.33(d,J＝81.9Hz,1H),6.94(dd,J＝11.0,2.4Hz,2H),4.69(d,J＝3.1Hz,2H),3.60(d,J＝5.0Hz,2H),3.35(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐5
步骤1 6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮5b
将6-(甲氧基)-3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮5a(0.55g,3.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碘苯(1.20g,5.76mmol)、碘化亚铜(0.07g,0.40mmol)和碳酸钾(0.45g,3.20mmol)，所得混合物150℃回流反应48小时。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物5b(0.50g,产率64％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+。
步骤2 6-羟基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮5c
将6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮5b(0.50g,1.97mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，所得混合物0℃下滴加三溴化硼(1.00mL,10.55mmol)，然后在0℃反应2小时。反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，待冰融化后有大量固体析出，抽滤得到标题化合物5c(0.27g,产率57％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:240.2[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙 基]氨基甲酸叔丁酯5d和N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲 基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯5e
将6-羟基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮5c(0.27g,1.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.30g,1.12mmol)和碳酸铯(0.60g,1.84mmol)，所得混合物室温下搅拌反应1.5小时。加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物5d(75mg,产率16％)和5e(35mg,产率7.3％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸 盐5
将N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯5d(75mg,0.55mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)，所得混合物室温下搅拌反应1小时。浓缩，得到标题化合物5(60mg,产率94％,HPLC纯度:97.48％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:327.0[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.36(s,3H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.33(m,4H),7.34-7.18(m,2H),7.08-6.94(m,2H),4.74(d,J＝2.5Hz,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(s,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例5 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐6
以N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯5e(35mg,0.08mmol)代替化合物5d根据实施例4步骤4描述的方法，得到标题化合物6(20mg,产率67％,HPLC纯度:86.15％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:327.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.35(s,3H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(t,J＝6.2Hz,4H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),7.00(s,2H),4.84(s,2H),3.94(s,2H),3.54(s,2H),3.10(s,2H)。
实施例6 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐7
步骤16-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1-酮7a
往50mL双口瓶中依次加入6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(0.20g,1.1mmol)、2-氯嘧啶(0.160g,1.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.053g,0.056mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.10g,0.17mmol)，置换氮气，加入1,4-二氧六环(3mL)，将反应液升温至100℃下搅拌反应16小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(20mL)稀释反应液，然后用硅藻土抽滤，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物7a(0.25g,产率90％)，为淡黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(d,J＝4.7Hz,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(t,J＝4.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.72(s,1H),4.24(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.11(t,J＝6.2Hz,2H)。
步骤2 6-羟基-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮7b
在-10℃和氮气保护下，将三溴化硼(1.2mL,12.6mmol)滴加到6-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮7a(0.267g,1.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，将反应液移到室温下搅拌反应2小时。将反应降温至-10℃，缓慢加入甲醇(6mL)。浓缩，得到标题化合物7b(0.25g,产率99％)，为橙色固体，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.2[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲 基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯7c
向6-羟基-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮7b(0.25g,1.0mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.30g,1.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(0.43g,3.1mmol)。反应液在40℃油浴中搅拌反应8小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌10分钟，分出的水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相分别用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3]纯化，得到的白色固体用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1/4,5mL)重结晶，得到标题化合物7c(0.15g，产率33％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.74(d,J＝4.8Hz,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(t,J＝4.8Hz,1H),6.94-6.82(m,1H),6.77(d,J＝81.7Hz,1H),6.75(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.50(d,J＝2.9Hz,2H),4.24(t,J＝6.3Hz,2H),4.01(d,J＝4.8Hz,2H),3.10(t,J＝6.2Hz,2H),1.41(s,9H)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-128.20。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉- 1-酮盐酸盐7
将N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯7c(0.14g,0.33mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,4mol/L)，反应液在室温下搅拌反应1.5小时。浓缩，得到标题化合物7(0.10g，收率84％,HPLC纯度:82.9％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)9.09(d,J＝5.1Hz,2H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(t,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝81.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.79(d,J＝3.2Hz,2H),4.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.26(t,J＝6.1Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-122.36。
实施例7 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐8
步骤1 6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮8a
在0℃下，将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(0.50g,2.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入到氢化纳(0.14g,3.3mmol,60％wt)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，所得混合物升温至室温搅拌反应30分钟，然后加入碘甲烷(0.2mL,3.3mmol)，搅拌反应5小时。将反应液倒入冰水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物用硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物8a(0.46g,产率87％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H)。
步骤2 6-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮8b
在-20℃下，将三溴化硼(0.8mL,8mmol)滴加入6-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮8a(513mg,7.8mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，升温至室温搅拌反应3小时。将反应液倒入冰水(30mL)中淬灭，抽滤，用水(10mL)洗涤滤饼，得到标题化合物8b(310mg,产率65％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:178.1[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙 基]氨基甲酸叔丁酯8c和N-[(Z)-3-氟-2-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲 基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8d
将碳酸钾(0.28g,2.0mmol)加入6-羟基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-2-酮8b(0.24g,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，所得混合物搅拌5分钟后加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.24g,1.3mmol)，室温下搅拌反应3.5小时。向反应液加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物8c(0.21g,产率42％)和8d(94mg,产率19％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸 盐8
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,4mol/L)加入N-[(E)-3-氟-2-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8c(0.20g,0.55mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，室温反应2小时，浓缩，得到标题化合物8(0.16g,产率96％,HPLC纯度:98.83％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:265.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.44(s,3H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝82.0Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),4.71(d,J＝3.0Hz,2H),3.58(d,J＝4.8Hz,2H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(s,3H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例8 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐9
以N-[(Z)-3-氟-2-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8d(46mg,0.13mmol)代替化合物8c根据实施例7步骤4描述的方法，得到标题化合物9(35mg,产率92％,HPLC纯度:96.05％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:265.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.34(s,3H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝82.1Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),4.79(s,2H),3.51(d,J＝6.6Hz,4H),3.00(s,3H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例9 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐10
步骤1 6-甲氧基-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮10a
在0℃下，往氢化钠(0.45g,11.25mmol,60％wt)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中滴入6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(1.70g,9.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液，所得混合物0℃搅拌反应1小时，随后滴加4-(溴甲基)-四氢吡喃(1.80g,10.10mmoL)，室温搅拌反应34小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物10a(0.95g,产率36％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.1[M+H]+。
步骤2 6-羟基-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮10b
将6-甲氧基-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮10a(0.95g,3.50mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃下滴加三溴化硼(1.00mL,10.00mmol)，搅拌反应0.6小时。反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，待冰融化升至室温后抽滤，得到标题化合物10b(0.55g,产率61％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[[1-氧代-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-6- 基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯10c和N-[(Z)-3-氟-2-[[1-氧代-2-(四氢吡喃-4-亚甲 基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯10d
将6-羟基-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮10b(1.0g,2.86mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.55g,2.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸铯(1.00g,3.07mmol)，所得混合物室温下搅拌反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物10c(39mg,产率4％)和10d(50mg,产率5％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.1[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢 异喹啉-1-酮盐酸盐10
将N-[(E)-3-氟-2-[[1-氧代-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯10c(0.15g,0.41mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)，室温下搅拌反应30分钟。浓缩得到标题化合物10(30mg,产率89％,HPLC纯度:82.10％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.25(s,3H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝82.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.91(s,1H),4.69(d,J＝2.9Hz,2H),3.84(d,J＝9.1Hz,2H),3.61(s,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(s,2H),3.27(t,J＝11.7Hz,2H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),1.92(s,2H),1.53(d,J＝11.9Hz,2H),1.20(s,1H)。
实施例10 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐11
以N-[(Z)-3-氟-2-[[1-氧代-2-(四氢吡喃-4-亚甲基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯10d(50mg,0.11mmol)代替化合物10c根据实施例9步骤4描述的方法，得到标题化合物11(40mg,产率93％,HPLC纯度:82.43％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s,3H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝82.1Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.92(s,1H),4.79(s,2H),3.91-3.77(m,2H),3.52(d,J＝12.0Hz,4H),3.35(s,2H),3.26(t,J＝11.2Hz,2H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),1.92(s,2H),1.53(d,J＝12.6Hz,2H),1.24(s,1H)。
实施例11 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯盐酸盐12
步骤1 2-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯12a
在0℃下，将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(500mg,2.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入氢化纳(0.14g,3.3mmol,60％wt)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，所得混合物升至室温下搅拌反应30分钟，加入2-溴乙酸乙酯(0.4mL,3.3mmol)，继续搅拌22小时。将反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物12a(0.40g,产率55％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.94-6.83(m,2H),4.26(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2 2-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯12b
在-10℃下，将三溴化硼(0.4mL,4mmol)滴加入2-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯12a(360mg,1.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，升温至室温搅拌反应7小时。将反应体系降温至0℃后，滴加预先降温至0℃的乙醇(2mL)中淬灭，依次加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物12b(190mg,产率56％)，类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),4.24(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3 2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧氨基甲酸酯)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3, 4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯12c和2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧氨基甲酸酯)甲基]-3-氟-烯 丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯12d
将碳酸钾(0.10g,0.73mmol)加入到2-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯12b(0.14g,0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，搅拌5分钟后加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.18g,0.67mmol)，所得混合物室温搅拌反应1.5小时，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物12c(0.065g,产率26％,HPLC纯度:99.72％)和12d(0.12g,产率49％,HPLC纯度:98.78％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:381.3[M-55]+。
步骤4 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 乙酸乙酯盐酸盐12
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)加入到2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧氨基甲酸酯)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯12c(65mg,0.15mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，所得混合物室温反应2.5小时。浓缩得到标题化合物12(50mg,产率88％,HPLC纯度:97.26％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s,3H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝81.9Hz,1H),6.96(dd,J＝14.3,5.7Hz,2H),4.70(s,2H),4.27(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(d,J＝7.2Hz,4H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12 2-[6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯盐酸盐13
以2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧氨基甲酸酯)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯12d(120mg,0.27mmol)代替化合物12c根据实施例11步骤4描述的方法，得到标题化合物13(89mg,产率85％,HPLC纯度:97.21％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.27(s,3H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝82.1Hz,1H),7.03-6.83(m,2H),4.81(s,2H),4.26(s,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.54(s,2H),2.99(d,J＝6.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例13 7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐14
步骤17-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮14b
在0℃和氮气保护下，将三溴化硼(0.94mL,9.8mmol)加入到7-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮14a(0.70g,4.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后将反应液移到室温下搅拌反应2小时。将反应液降温至0℃，缓慢滴加入乙醇(4mL)淬灭反应，浓缩，得到标题化合物14b(0.64g,产率99％)，为橙色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:164.1[M+H]+。
步骤2 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]甲 酸叔丁酯14d和N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]甲 酸叔丁酯14c
将碳酸钾(0.87g,6.2mmol)加入到7-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮14b(0.51g,3.1mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(1.0g,3.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。氮气保护下，反应液在90℃下搅拌反应23小时。降至室温后，加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌5分钟。分出水相，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物14c(0.16g,产率14％)和14d(0.14g,产率13％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.3[M+H]+；
化合物14c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59(d,J＝2.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.75(d,J＝82.1Hz,1H),6.00(br,1H),4.76(br,1H),4.48(d,J＝3.4Hz,2H),4.00(d,J＝4.1Hz,2H),3.54(td,J＝6.6,2.8Hz,2H),2.94(t,J＝6.6Hz,2H),1.42(s,9H)；
化合物14d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.63(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.73(d,J＝82.4Hz,1H),6.27(br,1H),4.83(br,1H),4.73(d,J＝2.2Hz,2H),3.77(s,2H),3.54(td,J＝6.6,2.7Hz,2H),2.93(t,J＝6.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤3 7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐 14
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,4mol/L)加入到N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯14c(0.16g,0.45mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。搅拌反应1小时后，浓缩，得到标题化合物14(0.13g,产率99％,HPLC纯度:99.70％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝81.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),4.66(d,J＝3.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-123.41。
实施例14 7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐15
以N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯14d(120mg,0.27mmol)代替化合物14c根据实施例13步骤3描述的方法，制备得到标题化合物15(0.11g,产率99％,HPLC纯度:99.99％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-6.99(m,2H),4.88(overlap,2H),3.72(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-121.53。
实施例15 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐16
步骤1 4-甲氧基-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-苯甲酰胺16b
将4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸16a(5.00g,30.10mmol)溶于二氯甲烷(60mL)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合溶剂中，在0℃下加入4-氨基四氢吡喃(3.50g,33.90mmol)、三乙胺(5.00mL,35.50mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(12.00g,30.00mmol)，升至室温搅拌反应5小时。反应液用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物16b(5.20g,产率69％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.3[M+H]+。
步骤2 2-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-(四氢吡喃-4-基)-苯甲酰胺16c
在氮气保护下，将4-甲氧基-2-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-苯甲酰胺16b(4.00g,16.00mmol)和二异丙胺(250mg,2.46mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在-78℃下滴加正丁基锂的环己烷溶液(35mL,53mmol,1.5mol/L)，随后在0℃搅拌1小时。降温至-78℃，缓慢加入多聚甲醛(3.50g,37.70mmol)，反应液升温至0℃搅拌3小时。加入水(50mL)淬灭，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物16c(2.80g,产率63％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.1[M+H]+。
步骤3 6-甲氧基-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮16d
将2-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-(四氢吡喃-4-基)-苯甲酰胺16c(0.90g,3.20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在0℃下加入三苯基膦(1.50g,5.66mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.20g,5.82mmol)，反应液在室温下搅拌反应20小时。浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物16d(0.60g,产率71％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M+H]+。
步骤4 6-羟基-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮16e
将6-甲氧基-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮16d(0.60g,2.30mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃下加入三溴化硼(2.00mL,8.00mmol)，所得混合物0℃搅拌反应1小时。加入碎冰淬灭，冰融化后抽滤，得到标题化合物16e(0.45g,产率79％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.3[M+H]+。
步骤5 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧 甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯16f和N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4- 二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯16g
将6-羟基-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮16e(0.45g,1.80mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.50g,1.86mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸铯(1.00g,3.00mmol)，反应液在室温下搅拌反应2小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物16f(34mg,产率4％)和16g(73mg,产率10％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.3[M+H]+。
步骤6 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹 啉-1-酮盐酸盐16
将N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(34mg,0.08mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)，室温下搅拌反应30分钟。浓缩，得到标题化合物16(28mg,产率97％,HPLC纯度:93.41％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.4[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.04(s,3H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝82.1Hz,1H),7.01-6.86(m,2H),4.66(s,3H),3.94(d,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,2H),3.50-3.42(m,4H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H),1.79(dd,J＝11.9,4.5Hz,2H),1.50(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例16 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐17
以N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯16g(73mg,0.17mmol)代替化合物16f根据实施例15步骤6阐述的方法，得到标题化合物17(60mg,产率96％,HPLC纯度:91.13％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.19(s,3H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝82.1Hz,1H),7.10-6.81(m,2H),4.79(s,2H),4.75-4.60(m,1H),3.94(dd,J＝11.1,3.8Hz,2H),3.53(s,2H),3.39(s,4H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),1.78(qd,J＝12.3,4.5Hz,2H),1.50(d,J＝9.8Hz,2H)。
实施例17 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐18
步骤1 2-[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯 18a
将2-[6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯12b(0.85g,3.61mmol)、碳酸铯(2.0g,6.1mmol)加入到乙腈(20mL)中，加入4-甲氧基苄溴(1.5mL,10mmol)，室温搅拌反应3.5小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]纯化，得到标题化合物18a(1.0g,产率78％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝2.8Hz,2H),6.94(d,J＝3.1Hz,2H),5.08(s,2H),4.27(s,2H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.96(t,J＝6.5Hz,2H)。
步骤2 2-(2-羟乙基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮18b
将2-[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯18a(1.0g,2.80mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在-10℃下缓慢分批加入四氢铝锂(0.13g,3.43mmol)，搅拌反应15分钟，随后向反应液中加入饱和的氢氧化钠溶液(10mL)，反应液变澄清。往反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物18b(0.80g,产率为87％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝6.3Hz,2H),5.06(s,2H),3.76(s,3H),3.56(dd,J＝12.6,5.8Hz,4H),3.50(t,J＝5.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.5Hz,2H)。
步骤3 2-(2-甲氧基乙基)-6-[[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1- 酮18c
将2-(2-羟乙基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮18b(0.20g,0.46mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，在-10℃下加入氢化钠(73mg,1.83mmol)，搅拌10分钟，随后加入碘甲烷(80μL,1.29mmol)，将反应液移至室温反应1.5小时。在0℃下缓慢加入饱和氯化钠溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物18c(89mg，产率40％.)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,3H),6.72(d,J＝2.1Hz,1H),5.01(s,2H),3.81(d,J＝2.3Hz,3H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),3.66-3.57(m,4H),3.34(d,J＝2.5Hz,3H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H)。
步骤4 6-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮18d
将2-(2-甲氧基乙基)-6-[[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮18c(200mg,0.59mmol)溶于三氟乙酸(4.0mL)和二氯甲烷(4.0mL)的混合溶液，室温搅拌30分钟。向反应液中加入碳酸钾至不再产生气泡为止，随后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物18d(90mg，产率69％)，为白色固体。
步骤5 N-[(E)-3-氟-2-[[2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧 甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯18e和N-[(Z)-3-氟-2-[[2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3,4-二 氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯18f
将6-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮18d(90.1mg,0.41mmol)、N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(131mg,0.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入碳酸铯(400mg,1.23mmol)，室温搅拌12小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物18e(40.2mg,产率24％)和18f(29.2mg，产率18％)。
步骤6 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢异喹 啉-1-酮盐酸盐18
在0℃下，将N-[(E)-3-氟-2-[[2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯18e(61.6mg,0.15mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mL,4mol/L)，搅拌反应4.5小时。浓缩，得到标题化合物18(50mg，产率96％,HPLC纯度:94.4％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M-Cl]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s,3H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝78.0Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.91(s,1H),4.78(s,2H),3.60(t,J＝5.5Hz,2H),3.58-3.48(m,6H),3.26(s,3H),2.91(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例18 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐19
以N-[(Z)-3-氟-2-[[2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯18f(44.8mg,0.110mmol)代替化合物18e根据实施例17步骤6描述的方法，得到标题化合物19(37mg,产率98％,HPLC纯度:92.74％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M-Cl]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s,3H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝78.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),4.68(d,J＝2.5Hz,2H),3.61(t,J＝5.5Hz,4H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.26(s,3H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例19 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-苄氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐20
步骤1 2-(2-苄氧基乙基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3，4-二氢异喹啉-1-酮 20a
将2-(2-羟乙基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮18b(400mg,1.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在-10℃下加入氢化钠(110mg,2.75mmol,60％wt)，搅拌10分钟后加入苄溴(220μL,1.85mmol)，随后将反应液移至室温下搅拌反应12小时。在0℃下缓慢加入饱和氯化钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物20a(121mg,产率24％)，为白色固体。
步骤2 6-羟基-2-(2-苄氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮20b
将2-(2-苄氧基乙基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮20a(120mg,0.29mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶液中，所得混合物室温下搅拌反应30分钟。用水(10mL)淬灭反应，加入碳酸钾至不再产生气泡为止，随后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物20b(60mg，产率70％)，为白色固体。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[[2-(2-苄氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧 甲基]烯丙基]碳酸叔丁酯20c和N-[(Z)-3-氟-2-[[2-(2-苄氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异 喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]碳酸叔丁酯20d
将6-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮20b(174mg,0.59mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(188mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入碳酸铯(573mg,1.76mmol)，所得混合物室温下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物20c(71mg,产率25％)和20d(29mg,产率22％)，均为黄色固体。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-苄氧基乙基)-3,4-二氢异喹 啉-1-酮盐酸盐20
将N-[(E)-3-氟-2-[[2-(2-苄氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]碳酸叔丁酯20c(71mg,0.15mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mL,4mol/L)，室温下搅拌反应4.5小时。浓缩，得到标题化合物20(48mg,产率78％,HPLC纯度:98.83％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.28(s,3H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝82.1Hz,1H),7.36-7.24(m,5H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(s,1H),4.69(s,2H),4.50(s,2H),3.70-3.56(m,8H),2.89(dd,J＝11.8,6.6Hz,2H)。
实施例20 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-苄氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐21
以N-[(Z)-3-氟-2-[[2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯20d(62mg,0.13mmol)代替化合物20c根据实施例19步骤4描述的方法，得到标题化合物21(50mg,产率93％,HPLC纯度:97.83％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.05(s,3H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.36-7.22(m,5H),7.23(d,J＝82.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.91(s,1H),4.77(s,2H),4.50(s,2H),3.61(ddd,J＝24.7,14.8,8.0Hz,8H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例21 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-环戊基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐22
步骤1 N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]环戊胺22b
将2-(3-甲氧基苯基)乙胺22a(2g,13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入氢氧化钾(1.8g,32mmol)和碘代环戊烷(3.14g,15.5mmol)，所得混合物室温下搅拌反应24小时。加入水(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物22b(1.13g,产率39.8％)，为黄色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:220.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.23(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝7.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.09(p,J＝6.9Hz,1H),2.92-2.86(m,2H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H),1.85(dt,J＝11.8,6.0Hz,2H),1.67(dt,J＝13.0,8.1Hz,2H),1.61-1.48(m,2H),1.41-1.18(m,3H)。
步骤2 N-环戊基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸异丁酯22c
将N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]环戊胺22b(1g,4.56mmol)溶于乙腈(20mL)，加入三乙胺(1.6mL,11mmol)，在0℃下加入氯甲酸异丁酯(0.7mL,5mmol)，室温搅拌反应24小时。加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1]纯化，得到标题化合物22c(1.3g,产率89％)，为淡黄色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(dd,J＝14.2,7.5Hz,3H),3.92(d,J＝6.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.37-3.26(m,2H),2.90-2.77(m,2H),2.11-1.93(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.70(d,J＝15.8Hz,3H),1.62-1.46(m,4H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤3 2-环戊基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮22d
往N-环戊基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸异丁酯22c(1.3g,4.1mmol)中加入多聚磷酸(5mL)，在120℃下搅拌反应2小时。反应液降至室温，加入冰水(20mL)，用饱和的碳酸氢钠调节pH至7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物22d(200mg,产率20％)，为黄色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.3[M+H]+。
步骤4 2-环戊基-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮22e
将2-环戊基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮22d(730mg,3.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃下滴加三溴化硼(1.2mL,12mmol)，随后反应液室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入冰水(30mL)中淬灭，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物22e(688mg,产率99％)，为黄色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+。
步骤5 N-[(E)-2-[(2-环戊基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]-3-氟-烯 丙基]氨基甲酸叔丁酯22f和N-[(Z)-2-[(2-环戊基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲 基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯22g
将2-环戊基-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮22e(0.69g,2.97mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.72g,2.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸铯(1.9g,5.7mmol)，所得混合物室温下搅拌反应24小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物22f(0.14g,产率12％)和22g(0.17g,产率14％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.3[M+H]+。
步骤6 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-环戊基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐 酸盐22
将N-[(E)-2-[(2-环戊基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯22f(0.14g,0.34mmol)溶于甲醇(1mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(2mL,5mol/L)，所得混合物室温下搅拌反应1小时。浓缩，得标题化合物22(0.10g,产率85％,HPLC纯度:85.23％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.43(s,3H),7.70(d,J＝23.4Hz,2H),7.26(d,J＝82.1Hz,1H),6.93(s,1H),4.81(s,2H),3.54(s,2H),3.34(t,J＝5.9Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),1.96-1.83(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.51(d,J＝15.7Hz,2H)。
实施例22 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-环戊基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐23
以N-[(Z)-2-[(2-环戊基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯22g(0.17g,0.42mmol)代替化合物22f根据实施例21步骤6描述的方法，得到标题化合物23(0.12g,产率79％,HPLC纯度:93.57％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.36(s,3H),7.68(s,2H),7.32(d,J＝81.7Hz,1H),6.92(s,1H),4.70(s,2H),3.61(s,2H),3.46-3.09(m,3H),2.85(s,2H),1.93(s,2H),1.67(d,J＝36.3Hz,4H),1.49(s,2H)。
实施例23 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐24
步骤1 2-(4-对甲苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-酮24a
将6-(甲氧基)-3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮5a(2.00g,11.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入4-甲基碘苯(5.00g,22.90mmol)、碘化亚铜(0.40g,2.10mmol)和碳酸钾(3.20g，22.90mmol)，所得混合物150℃下回流反应72小时。反应液冷却，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物24a(1.60g,产率53％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.1[M+H]+。
步骤2 6-羟基-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮24b
将2-(4-对甲苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮24a(0.60g,2.20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在-60℃下滴加三溴化硼(1.00mL,10.55mmol)，升温至-20℃反应5小时。反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，待冰融化后有大量固体析出，抽滤，经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物24b(0.05g,产率9％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基] 烯丙基]氨基甲酸叔丁酯24c和N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉- 6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯24d
将6-羟基-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮24b(50mg,0.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.22mmol)和碳酸铯(200mg,0.61mmol)，室温下搅拌反应1小时。加入水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物24c(20mg,产率23％)和24d(11mg,产率12％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.2[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐24
将N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯24c(20mg,0.05mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)，室温下搅拌反应1小时。浓缩，得到标题化合物24(15mg,产率88％,HPLC纯度:95.09％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:341.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.18(s,3H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝82.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,1H),4.71(s,2H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(d,J＝4.6Hz,2H),3.10(t,J＝6.3Hz,2H),2.32(s,3H)。
实施例24 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐25
以N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(对甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯24d(11mg,0.02mmol)代替化合物24c根据实施例23步骤4描述的方法，得到标题化合物25(9mg,产率95％,HPLC纯度:99.33％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:341.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.07(s,3H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H)，7.25(d,J＝82.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(s,1H),7.00(s,1H),4.81(s,2H),3.90(t,J＝6.3Hz,2H),3.57(s,2H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H),2.32(s,3H)。
实施例25 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐26
步骤1 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮26a
将6-(甲氧基)-3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮5a(1.00g,5.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入4-氟碘苯(2.50g,11.30mmol)、碘化亚铜(0.40g,2.10mmol)和碳酸钾(1.60g，11.50mmol)，所得混合物150℃下回流反应23小时。反应液冷却，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物26a(0.30g,产率20％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.2[M+H]+。
步骤2 2-(4-氟苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮26b
将2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮26a(0.30g,1.10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0℃下滴加三溴化硼(0.50mL,1.70mmol)，搅拌1小时。反应液倒入碎冰中淬灭，待冰融化后有大量固体析出，抽滤得到标题化合物26b(0.25g,产率88％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.2[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基] 烯丙基]氨基甲酸叔丁酯26c和N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉- 6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯26d
将2-(4-氟苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮26b(250mg,0.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(270mg,1.00mmol)和碳酸铯(600mg,1.80mmol)，所得混合物室温下搅拌反应3小时。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物26c(25mg,产率5.8％)和26d(43mg,产率10％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐26
将N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯26c(25mg,0.06mmol)，溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)，所得混合物室温下搅拌反应1小时。浓缩，得到标题化合物26(20mg,产率93％,HPLC纯度:98.55％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.40-7.94(s,3H),7.89(m,2H),7.43(m,2H),7.25(m,2H),6.99(m,2H),4.69(s,2H),3.92(m,2H),3.71(m,2H),3.11(m,2H)。
实施例26 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐27
以N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯26d(43mg,0.10mmol)代替化合物26c根据实施例25步骤4描述的方法，得到标题化合物27(35mg,产率95％,HPLC纯度:92.05％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.03(s,3H),7.89(d,J＝9.3Hz,2H),7.43(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.26(dd,J＝19.0,10.2Hz,2H),7.11-6.94(m,2H),4.79(s,2H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.53(d,J＝2.3Hz,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例27 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐28
步骤1 6-甲氧基-2-(2-吡啶基)-3，4-二氢异喹啉-1-酮28a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(1.00g,5.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入2-碘吡啶(2.00g,5.64mmol)、碘化亚铜(0.20g,1.10mmol)和碳酸钾(0.90g，6.40mmol)，所得混合物在150℃下回流反应6小时。反应液冷却，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物28a(1.00g,产率70％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255.3[M+H]+。
步骤2 6-羟基-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮28b
将6-甲氧基-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮28a(0.50g,2.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃下滴加三溴化硼(1.00mL,10.40mmol)，室温下反应5.5小时。将反应液倒入冰水(15mL)中淬灭，抽滤，得到标题化合物28b(0.40g,产率85％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:241.1[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基] 烯丙基]氨基甲酸叔丁酯28c和N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉- 6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯28d
将6-羟基-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮28b(400mg,1.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(500mg,1.90mmol)和碳酸铯(1.00g,3.07mmol)，所得混合物室温下搅拌反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物28c(53mg,产率7.3％)和28d(85mg,产率12％)，均为无色油状物。MS(ESI,pos.ion)m/z:428.2[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐28
将N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯28c(53mg,0.12mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL,4mol/L)，所得混合物室温下搅拌反应1小时。浓缩，得到标题化合物28(45mg,产率99％,HPLC纯度:99.36％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.48(d,J＝4.7Hz,1H),8.46(s,3H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.35(d,J＝82.1Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,3.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,2H),4.81-4.72(m,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),3.55(s,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例28 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐29
以N-[(Z)-3-氟-2-[(1-氧代-2-(2-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯28d(85mg,0.20mmol)代替化合物28c根据实施例27步骤4描述的方法，得到标题化合物29(70mg,产率97％,HPLC纯度:91.81％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.47(d,J＝4.7Hz,1H),8.33(s,3H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.27(d,J＝82.1Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,3.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,2H),4.81-4.72(m,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),3.55(s,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例29 7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1H-喹唑啉-4-酮盐酸盐30
步骤1 7-氟-1H-喹唑啉-4酮30b
将2-氨基-4-氟-苯甲酸30a(2.00g,12.9mmol)和醋酸甲脒(2.70g,25.9mmol)溶于乙醇(20mL)，所得混合物加热85℃回流25小时。浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物30b(1.53g,产率72％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:165.3[M-Cl]+。
步骤2 7-苄氧基-1H-喹唑啉-4-酮30c
将苄醇(179mg,1.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在0℃和氮气保护下，加入氢化钠(68mg,1.7mmol,60wt％)，所得混合物升温至室温搅拌30分钟，在0℃下，加入7-氟-1H-喹唑啉-4-酮30b(64mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，所得混合物升温至95℃搅拌16小时。冷却至室温，加入水(8mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物30c(87mg,产率88％)，为白色粉末状固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.11(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.49(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),5.27(s,2H)。
步骤3 7-羟基-1H-喹唑啉-4酮30d
将7-苄氧基-1H-喹唑啉-4-酮30c(47mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，加入10％钯碳(18mg)和甲酸铵(117mg,1.86mmol)的水(2mL)溶液，所得混合物在氮气保护下搅拌21小时。抽滤，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物30d(30mg,产率99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:163.2[M+H]+。
步骤4 N-[(E)-3-氟-2-[(4-氧代-1H-喹唑啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔 丁酯30e和N-[(Z)-3-氟-2-[(4-氧代-1H-喹唑啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯 30f
将7-羟基-1H-喹唑啉-4-酮30d(200mg,1.23mmol)溶于二甲亚砜(40mL)，在0℃和氮气保护下，此温度下加入碳酸钾(232mg,1.66mmol)，搅拌10分钟，随后加入N-[2-(溴甲基)-3-氟代-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(200mg,0.746mmol)，所得混合物室温下搅拌24小时。加入水(40mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/3]纯化，得到标题化合物30e(68mg,产率16％)和30f(15mg,产率3.5％)，均为白色固体。
步骤5 7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1H-喹唑啉-4-酮盐酸盐30
将N-[(E)-3-氟-2-[(4-氧代-1H-喹唑啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯30e(68mg,0.19mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，在0℃和氮气保护下，逐滴加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,4mol/L)，所得混合物升至室温反应15小时，浓缩，得到标题化合物30(55mg,产率99％,HPLC纯度:100％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.03(s,1H),8.91(s,1H),8.38(s,3H),8.11-7.88(m,1H),7.31(d,J＝81.8Hz,1H),7.09(dd,J＝4.3,2.3Hz,2H),4.74(s,2H),3.50(d,J＝4.7Hz,2H)。
实施例30 7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1H-喹唑啉-4-酮盐酸盐31
以N-[(Z)-3-氟-2-[(4-氧代-1H-喹唑啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯30f(15mg,0.043mmol)代替化合物30e根据实施例29步骤5描述的方法，得到标题化合物31(12mg,产率97％,HPLC纯度:99.8％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.81(s,1H),8.56(s,1H),8.24(s,3H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(dd,J＝48.3,41.7Hz,1H),7.05(s,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.48(s,2H)。
实施例31(E)-2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)氧甲基]-3-氟-丙-2-烯-1-胺盐酸盐32
步骤1 2-(2-氯磺酰基-5-甲氧基-苯基)乙酸乙酯32b
在0℃下，将氯磺酸(5.5mL,79mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)滴加入2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯32a(5.02g,25.8mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，搅拌反应10分钟，然后移到室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入冰水(10mL)中，分出有机相，依次用水(10mL)、饱和碳酸钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤浓缩，得到标题化合物32b(2.39g,产率32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.80-6.71(m,2H),4.07-3.96(m,4H),3.74(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2 2-(5-甲氧基-2-磺酰胺-苯基)乙酸乙酯32c
在0℃下，将氨的甲醇溶液(1.5mL,17.9mmol,7mol/L)加入到2-(2-氯磺酰基-5-甲氧基-苯基)乙酸乙酯32b(1.04g,3.55mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，再加入三乙胺(1.2mL,8.5mmol)，将反应液移到室温下搅拌反应3小时。停止搅拌，抽滤浓缩，滤液减压脱除溶剂，得到标题化合物32c(0.93g,产率98％)，为淡黄色液体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:272.2[M-H]-。
步骤3 6-甲氧基-1,1-二氧-4H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-酮32d
将氢氧化钾(0.40g,7.1mmol)加入到2-(5-甲氧基-2-磺酰胺-苯基)乙酸乙酯32c(0.93g,3.4mmol)的乙醇(10mL)溶液中，所得混合物室温下搅拌反应2小时。浓缩，所得残留物用水(5mL)溶解，水相用盐酸(1mol/L)调节pH至1，抽滤，得到标题化合物32d(0.60g,产率78％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.85(s,3H),3.44(s,1H)。
步骤4 6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并噻嗪-1,1-二氧化物32e
将硼烷的四氢呋喃溶液(4.5mL,4.5mmol,1.0mol/L)滴加入6-甲氧基-1,1-二氧-4H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-酮32d(0.38g,1.7mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，将反应液加热至70℃回流反应3小时。降至室温后，滴加入甲醇(2mL)淬灭反应，浓缩，所得残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物32e(0.33g,产率93％)，为无色液体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:212.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),4.72(t,J＝7.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(q,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤5 1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-酚32f
在0℃下，将三溴化硼(0.30mL,3.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加入6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物32e(0.33g,1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，将反应液移到室温下搅拌反应1.5小时。降温至0℃下，滴加入甲醇(6mL)搅拌10分钟，浓缩,所得残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤浓缩，得到标题化合物32f(0.30g,产率97％),为淡黄色液体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:200.2[M+H]+。
步骤6(E)-N-[2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)氧甲基]-3- 氟-烯丙基]甲酸叔丁酯32g和(Z)-N-[2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6- 基)氧甲基]-3-氟-烯丙基]甲酸酸叔丁酯32h
将碳酸钾(0.79g,5.6mmol)加入1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-酚32f(0.56g,2.8mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.83g,3.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在60℃下搅拌14小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌10分钟，分出水相，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机相分别用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2]纯化，得到标题化合物32g(0.17g,产率16％)和32h(0.24g,产率22％)，为无色液体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:385.0[M-H]-；
化合物32g：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝81.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.8Hz,1H),5.28(t,J＝7.5Hz,1H),4.97(t,J＝6.1Hz,1H),4.42(d,J＝2.6Hz,2H),3.92(d,J＝3.2Hz,2H),3.66(q,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),1.37(s,9H)；
化合物32h：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.72(d,J＝82.4Hz,1H),4.71(overlap,3H),4.59-4.48(m,1H),3.84-3.65(m,4H),2.94(t,J＝6.0Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤7(E)-2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)氧甲基]-3-氟- 丙-2-烯-1-胺盐酸盐32
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,4mol/L)加入到(E)-N-[2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)氧甲基]-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯32g(0.12g,0.31mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，反应液在室温下搅拌反应40分钟。浓缩，得到标题化合物32(0.10g,产率99％,HPLC纯度:90.09％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.0[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(d,J＝81.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),4.69(d,J＝3.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-122.57。
实施例32(E)-2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)氧甲基]-3-氟-丙-2-烯-1-胺盐酸盐33
以(Z)-N-[2-[(1,1-二氧-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基)氧甲基]-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯32h(0.24g,0.62mmol)代替化合物32e根据实施例31步骤7描述的方法，得到标题化合物33(0.20g,产率99％,HPLC纯度:84.09％),为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.72(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝80.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.98(s,1H),4.61(s,2H),3.71-3.61(m,4H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-121.02。
实施例33 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐34和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐35
步骤1 2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮34a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(1.00g,5.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入2-氟碘苯(2.50g,11.30mmol)、碘化亚铜(0.20g,1.10mmol)和碳酸钾(1.60g,11.50mmol)，150℃反应24小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物34a(0.36g,产率24％)，为白色固体。
步骤2 2-(2-氟苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮34b
将2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮34a(0.36g,1.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃下滴加三溴化硼(0.50mL,5.10mmol)，反应2小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，抽滤，收集滤饼烘干，得到标题化合物34b(0.33g,产率96％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.1[M+H]+。
步骤3 N-[2-氟-2-[(1-氧代-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙 基]氨基甲酸叔丁酯34c
将2-(2-氟苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮34b(0.33g,1.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.35g,1.31mmol)和碳酸铯(0.80g,2.50mmol)，室温反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物34c(0.34g,产率60％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐34和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮 盐酸盐35
将N-[2-氟-2-[(1-氧代-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯34c(0.34g,0.76mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,2mol/L)，室温反应4小时。将反应液浓缩，所得残留物经制备拆分和氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物34(0.13g,产率38％,HPLC纯度:90.48％)和35(0.15g,产率44％,HPLC纯度:99.29％)，均为白色固体。
化合物34：
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s,3H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝80Hz,1H),7.38-7.19(m,3H),7.01(s,2H),4.74(s,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(d,J＝4.3Hz,2H),3.13(t,J＝6.1Hz,2H)；
化合物35：
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,3H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.27(m,3H),7.24(d,J＝80Hz,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,2H),4.84(s,2H),3.89-3.85(m,2H),3.56(s,2H),3.12(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例34 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐36和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐37
步骤1 2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-酮36a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(1.00g,5.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入间氟碘苯(2.50g,11.30mmol)、碘化亚铜(0.20g,1.10mmol)和碳酸钾(1.60g,11.50mmol)，150℃回流反应24小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物36a(0.36g,产率24％)，为白色固体。
步骤2 2-(3-氟苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮36b
将2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮36a(0.36g,1.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃下滴加三溴化硼(0.50mL,5.10mmol)，反应2小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，过滤，收集滤饼，得到标题化合物36b(0.33g,产率96％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:258.1[M+H]+。
步骤3 N-[2-氟-2-[[2-(3-氟苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙 基]氨基甲酸叔丁酯36c
将2-(3-氟苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮36b(0.33g,1.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.35g,1.31mmol)和碳酸铯(0.80g,2.50mmol)，室温反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物36c(0.34g,产率60％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐36和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮 盐酸盐37
将N-[2-氟-2-[[2-(3-氟苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯36c(0.34g,0.76mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,2mol/L)，室温反应2小时。将反应液浓缩，经制备拆分和氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物36(0.13g,产率38％,HPLC纯度:90.48％)和37(0.15g,产率44％,HPLC纯度:99.29％)，均为白色固体。
化合物36：
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s，3H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝80Hz,1H),7.38-7.19(m,3H),7.01(s,2H),4.74(s,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(d,J＝4.3Hz,2H),3.13(t,J＝6.1Hz,2H)；
化合物37：
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-Cl]+；
HPLC:99.29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,3H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.27(m,3H),7.24(d,J＝80Hz,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,2H),4.84(s,2H),3.89-3.85(m,2H),3.56(s,2H),3.12(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例35 4-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]苯甲腈盐酸盐38
步骤1 4-(6-甲氧基-1-氧代-34-二氢异喹啉-2-基)苯甲腈38a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(2.0g,11.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入4-碘苯甲腈(3.1g,13.0mmol)、碘化亚铜(0.22g,1.13mmol)、反式-1,2-环己二胺(0.66g,5.64mmol)和无水磷酸钾(4.9g,22.0mmol)，160℃反应24小时。反应液冷却降至室温，过滤，滤液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，除去大部分溶剂，降至0℃搅拌30分钟，过滤，收集滤饼烘干，得到标题化合物38a(1.7g,产率54％)，为棕色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.89(dd,J＝12.1,9.0Hz,3H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.01-6.88(m,2H),4.01(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H)。
步骤2 4-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)苯甲腈38b
将4-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)苯甲腈38a(0.50g,1.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下滴加三溴化硼(0.7mL,7.0mmol)，室温反应24小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物38b(0.47g,产率99％)，为棕色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:265.1[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-2-[[2-(4-腈基苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]-3- 氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯38c和N-[(Z)-2-[[2-(4-腈基苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉- 6-基]氧甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯38d
将4-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)苯甲腈38b(0.47g,1.79mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.48g,1.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸铯(1.17g,3.57mmol)，室温反应24小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物38c(0.29g,产率35％)和38d(0.48g,产率59％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+Na]+。
步骤4 4-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 苯甲腈盐酸盐38
将N-[(E)-2-[[2-(4-苯腈)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯38c(0.29g,0.64mmol)溶于加入乙酸乙酯(4mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(6mL,4.0mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物38(0.25g,产率99％,HPLC纯度:99.41％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.43(s,3H),7.89(dd,J＝14.5,8.7Hz,3H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝81.9Hz,1H),7.02(s,2H),4.76(s,2H),4.01(s,2H),3.59(s,2H),3.11(s,2H)。
实施例36 4-[6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]苯甲腈盐酸盐39
以N-[(E)-2-[[2-(4-苯腈)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯38d(0.48g,1.06mmol)代替化合物38c根据实施例35步骤4描述的方法，得到标题化合物39(0.41g,产率99％,HPLC纯度:96.82％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.43(s,3H),7.98-7.81(m,3H),7.62(d,J＝6.7Hz,2H),7.26(d,J＝81.9Hz,1H),7.02(s,2H),4.85(s,2H),4.00(s,2H),3.56(s,2H),3.10(s,2H)。
实施例37 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐40和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐41
步骤1 6-甲氧基-2-噻唑-2-基-3，4-二氢异喹啉-1-酮40a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(1.00g,5.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入2-溴噻唑(2.00g,12.20mmol)、碘化亚铜(0.30g,1.60mmol)和碳酸钾(1.50g,10.90mmol)，150℃反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物40a(0.69g,产率47％)，为白色固体。
步骤2 6-羟基-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮40b
将6-甲氧基-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮40a(0.69g,2.65mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃下滴加三溴化硼(1.00mL,10.30mmol)，室温反应16小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，抽滤，收集滤饼烘干，得到标题化合物40b(0.60g,产率92％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:247.2[M+H]+。
步骤3 N-[3-氟-2-[(1-氧代-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙 基]氨基甲酸叔丁酯40c
将6-羟基-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮40b(0.60g,2.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.70g,2.60mmol)和碳酸铯(1.50g,4.60mmol)，室温反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物40c(0.87g,产率82％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+Na]+。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐40和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮 盐酸盐41
将N-[3-氟-2-[(1-氧代-2-噻唑-2-基-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯40c(0.87g,2.00mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,2mol/L)，室温反应2小时。将反应液浓缩，所得残留物经制备拆分和氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物40(0.22g,产率30％,HPLC纯度:98.84％)和41(0.20g,产率27％,HPLC纯度:99.16％)，均为白色固体。
化合物40：
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.01(s,3H),7.99(s,1H),7.59(d,J＝3.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.12(d,J＝20Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),4.82(s,2H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(s,2H),3.17(t,J＝6.4Hz,2H)；
化合物41：
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.11(s,3H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(d,J＝82Hz,1H),7.34(d,J＝3.6Hz,1H),7.07(dd,J＝11.5,2.8Hz,2H),4.71(d,J＝2.8Hz,2H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.66(d,J＝4.6Hz,2H),3.17(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例38 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(异噁唑-3-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐42和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(异噁唑-3-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐43
步骤1 3-(溴甲基)异噁唑42b
将异噁唑-3-甲醇42a(2.00g,20.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，0℃下加入四溴化碳(10.0g,29.6mmol)和三苯基膦(8.00g,29.9mmol)，室温反应2小时。反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]纯化，得到标题化合物42b(0.90g,产率28％)，为橙色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:162.1[M+H]+。
步骤2 2-(异噁唑-3-基甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮42c
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(1.00g,5.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，0℃下加入氢化钠(0.50g,13.00mmol,60％wt)，反应0.5小时后加入3-(溴甲基)异噁唑42b(0.90g,5.60mmol)，50℃反应5.5小时。加入水(10mL)淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物42c(0.74g,产率51％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.2[M+H]+。
步骤3 6-羟基-2-(异噁唑-3-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮42d
将2-(异噁唑-3-基甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮42c(0.74g,2.90mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃下滴加三溴化硼(1.0mL,10.4mmol)，随后室温反应1小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，抽滤，收率滤饼烘干，得到标题化合物42d(0.40g,产率57％)，为白色固体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:243.8[M-H]-；
步骤4 N-[3-氟-2-[[2-(异噁唑-3-基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲 基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯42e
将6-羟基-2-(异噁唑-3-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮42d(0.42g,1.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.50g,1.86mmol)和碳酸铯(1.00g,3.07mmol)，室温反应1.5小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有相机用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物42e(0.27g,产率36％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.1[M+Na]+。
步骤5 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(异噁唑-3-基甲基)-3,4-二氢异 喹啉-1-酮盐酸盐42和6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(异噁唑-3-基甲基)-3,4- 二氢异喹啉-1-酮盐酸盐43
将N-[3-氟-2-[[2-(异噁唑-3-基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯42e(0.16g,0.37mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(15mL,2mol/L)，室温反应16小时。将反应液浓缩，所得残留物经制备拆分和氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物42(37mg,产率28％,HPLC纯度:87.08％)和43(55mg,产率41％,HPLC纯度:99.55％)，均为白色固体。
化合物42：
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.88(s,1H),8.25(s,3H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝80,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.93(s,1H),6.52(d,J＝1.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.70(s,2H),3.67-3.56(m,4H),2.97(s,2H)。
化合物43：
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.88(s,1H),8.32(s,3H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝80Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.52(s,1H),4.80(s,2H),4.77(s,2H),3.55(s,4H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例39 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐44
步骤1 7-氟-5-羟基-茚满-1-酮44b
将5-溴-7-氟-茚满-1-酮44a(2.0g,8.7mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)的混合溶液，加入三(二苄叉丙酮)钯(0.32g,0.34mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.30g,0.69mmol)和氢氧化钾(1.0g,18mmol)，置换氮气，80℃反应18小时。反应液冷却至室温，用浓盐酸调节pH＝1，抽滤，滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相分别用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物44b(1.0g,产率69％)，为黄色固体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:165.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)6.70(s,1H),6.45(d,J＝11.3Hz,1H),3.09(t,2H),2.64(t,2H)。
步骤2 8-氟-6-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮44c
将7-氟-5-羟基-茚满-1-酮44b(0.60g,3.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)加入甲磺酸(5mL,75.5mmol)，0℃下加入叠氮化钠(0.59g,9.0mmol)，室温反应2小时。将反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，用碳酸氢钠调节至pH＝7，浓缩，残留物用乙醇(30mL)和乙酸乙酯(30mL)打浆，抽滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9/1]纯化，得到标题化合物44c(0.54g,产率83％),为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:182.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)6.55(s,1H),6.47(dd,J＝13.2,2.2Hz,1H),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),2.90(t,J＝6.5Hz,2H)。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(8-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙 基]甲酸叔丁酯44d和N-[(Z)-3-氟-2-[(8-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基] 烯丙基]甲酸叔丁酯44e
将8-氟-6-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮44c(0.54g,3.0mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(1.0g,3.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(0.87g,6.2mmol)，室温反应16小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相分别用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经制备色谱纯化，得到标题化合物44d(0.16g,产率15％)和44e(0.24g,产率22％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M+H]+；
化合物44d：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.75(d,J＝81.7Hz,1H),6.67-6.55(m,2H),6.12(s,1H),4.76(s,1H),4.45(s,2H),3.99(d,J＝4.9Hz,2H),3.48(td,J＝6.4,3.1Hz,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),1.41(s,9H)；
化合物44e：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.74(d,J＝82.6Hz,1H),6.62-6.53(m,2H),6.07(s,1H),4.74(s,1H),4.70(d,J＝1.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.48(td,J＝6.4,3.1Hz,2H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐 酸盐44
将N-[(E)-3-氟-2-[(8-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯44d(0.16g,0.43mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL,2mol/L)，室温反应3小时。将反应液浓缩，得到标题化合物44(0.13g,产率99％,HPLC纯度:96.56％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M-Cl]-；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.26(d,J＝80.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.77(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),4.70(d,J＝3.2Hz,2H),3.84(s,2H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-110.63,-122.06。
实施例40 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐45
以N-[(Z)-3-氟-2-[(8-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯44e(0.48g,1.06mmol)代替化合物44d根据实施例39步骤4描述的方法，得到标题化合物45(0.20g,产率99％,HPLC纯度:99.03％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M-Cl]-；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.16(d,J＝80.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(dd,J＝12.9,1.9Hz,1H),4.84(s,2H),3.72(s,2H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-110.64,-120.64。
实施例41 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐46
步骤1 6-甲氧基-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉酮-1-酮46a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(2.0g,11mmol)、1-碘-2-甲基-苯(3.0g,14mmol)、碘化亚铜(0.30g,1.6mmol)、磷酸钾(4.9g,23mmol)、1,2-二氨基环己烷(0.70g,6.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，置换氮气，160℃反应48小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤，滤液分别用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物46a(2.1g,产率69％)，为棕色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),6.78(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.76(s,3H),3.65-3.56(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.19(s,3H)。
步骤2 6-羟基-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉酮-1-酮46b
将6-甲氧基-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉酮-1-酮46a(1.0g,3.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，置换氮气保护，0℃下，加入三溴化硼(0.70mL,7.3mmol)，室温反应16小时。0℃下，向反应液中加入水(15mL)淬灭，分液，分出的有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物46b(0.95g,产率99％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.4[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[(2-邻甲基苯基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基] 烯丙基]甲酸叔丁酯46c和N-[(Z)-3-氟-2-[(2-邻甲基苯基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6- 基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯46d
将6-羟基-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉酮-1-酮46b(1.78g,7.0mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(2.1g,7.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(2.0g,14.5mmol)，室温反应6小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经制备色谱纯化，得到标题化合物46c(0.61g,产率20％)和46d(1.12g,产率36％),均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.2[M+H]+
化合物46c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.37-7.19(m,5H),6.91(overlap,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(s,1H),4.81(s,1H),4.53(d,J＝2.9Hz,2H),4.03(d,J＝4.7Hz,2H),4.01-3.92(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.22(ddd,J＝15.4,10.1,5.1Hz,1H),3.05(dt,J＝15.8,5.2Hz,1H),2.30(s,3H),1.45(s,9H)；
化合物46d：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.22(m,4H),6.93(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.76(d,J＝82.8Hz,1H),4.78(overlap,3H),3.97(td,J＝12.1,4.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.78-3.70(m,1H),3.22(ddd,J＝15.4,10.1,5.1Hz,1H),3.05(dt,J＝10.3,4.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤4 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉-1- 酮盐酸盐46
将N-[(E)-3-氟-2-[(2-邻甲基苯基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯46c(0.61g,1.4mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物46(0.52g,产率99％,HPLC纯度:97.95％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z：341.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.40-7.14(m,5H),7.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.01(s,1H),4.73(d,J＝3.3Hz,2H),4.03-3.91(m,1H),3.86(s,2H),3.76(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),3.30-3.11(m,2H),2.28(s,3H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-122.82。
实施例42 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-邻甲基苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐47
以N-[(Z)-3-氟-2-[(2-邻甲基苯基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯46d(1.12g,2.54mmol)代替化合物46c根据实施例41步骤4描述的方法，得到标题化合物47(0.95g,产率99％,HPLC纯度:99.00％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z：341.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.42-7.23(m,4H),7.10-6.97(m,2H),4.93(d,J＝2.4Hz,2H),3.98(ddd,J＝12.7,9.6,5.0Hz,1H),3.78(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),3.73(s,2H),2.30-2.13(m,2H),2.28(s,3H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-121.17。
实施例43 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-[2,6-二甲基苯基]-3,4-二氢-异喹啉-1-酮盐酸盐48
步骤1 2-溴-4-甲氧基-苯甲酸甲酯48b
将2-溴-4-甲氧基-苯甲酸48a(10.0g,43.3mmol)溶于甲醇(80mL)，加入浓硫酸(2mL)，75℃下加热回流反应22小时。将反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，分别用水(10mL)和饱和碳酸钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物48b(10.0g,产率94％)，为黄色液体。MS(ESI,pos.ion)m/z:246.1[M+H]+。
步骤2 4-甲氧基-2-乙烯基-苯甲酸甲酯48c
将2-溴-4-甲氧基-苯甲酸甲酯48b(2.0g,8.2mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.2g,8.8mmol)、二氯化钯(59mg,0.33mmol)和三苯基膦(0.26g,0.98mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)，置换氮气，75℃反应17小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]纯化，得到标题化合物48c(1.12g,产率71％)，为黄色液体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:193.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.61(d,J＝17.4Hz,1H),5.34(d,J＝10.9Hz,1H),3.86(s,6H)。
步骤3 4-甲氧基-2-乙烯基-苯甲酸48d
将氢氧化钾(0.89g,16mmol)加入到4-甲氧基-2-乙烯基-苯甲酸甲酯48c(1.12g,5.83mmol)的四氢呋喃(20mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中，70℃下反应2小时。将反应液浓缩，残留物用水(20mL)稀释，调节pH＝1，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物48d(0.95g,产率92％)，为类白色固体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:177.1[M-H]-。
步骤4 2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基-苯甲酰胺48e
将草酰氯(0.20mL,2.3mmol)加入到4-甲氧基-2-乙烯基-苯甲酸48d(0.20g,1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢滴加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，随后加热至50℃回流反应2小时。将反应液浓缩，得到的黄色固体溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下缓慢加入2,6-二甲基苯胺(0.15g,1.2mmol)和三乙胺(0.30mL,2.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，随后室温反应1.5小时。将反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物48e(0.27g,产率85％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.25(dd,J＝17.6,11.2,Hz,1H),7.18-7.09(m,4H),7.03(s,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.75(d,J＝17.4Hz,1H),5.40(d,J＝11.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.32(s,6H)。
步骤5 2-(2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮48f
将叔丁醇钾(24mg,0.21mmol)加入到2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基-苯甲酰胺48e(0.20g,0.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，置换氮气保护，120℃下反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物48f(0.19g,产率99％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),6.87(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(t,J＝6.6Hz,2H),3.13(t,J＝6.5Hz,2H),2.24(s,6H)。
步骤6 2-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮48g
0℃下，将三溴化硼(0.10mL,1.0mmol)加入2-(2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮48f(0.12g,0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温反应2小时。将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物48g(0.11g,产率97％)，为淡黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.1[M+H]+。
步骤7 N-[(E)-2-[[2-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲 基]-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯48h和N-[(Z)-2-[[2-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-3,4-二氢 异喹啉-6-基]氧甲基]-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯48i
将2-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮48g(0.11g,0.41mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.12g,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入碳酸钾(0.12g,0.86mmol)，室温反应16小时。加水(10mL)淬灭反应液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物48h(55mg,产率29％)和48i(95mg,产率50％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.2[M+H]+；
化合物48h：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.19-7.07(m,3H),6.92-6.83(overlap,1H),6.78(J＝80.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.78(br,1H),4.51(d,J＝3.0Hz,2H),4.01(d,J＝4.7Hz,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.13(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(s,6H),1.42(s,9H)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-128.44；
化合物48i：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.20-7.08(m,3H),6.91(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝1.7Hz,1H),6.75(s,J＝82.8Hz,1H),4.76(d,J＝1.8Hz,3H),3.78(s,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(s,6H),1.42(s,9H)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-127.64。
步骤8 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2,6-二甲基苯基)-3,4-二氢异 喹啉-1-酮盐酸盐48
将N-[(E)-2-[[2-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯48h(0.18g,0.40mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,2mol/L)，室温反应2小时。将反应液浓缩，得到标题化合物48(0.15g,产率99％,HPLC纯度:96.62％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝76.4Hz,1H),7.22(overlap,3H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(d,J＝2.9Hz,2H),3.86(s,2H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),2.25(s,6H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-122.80。
实施例44 6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-[2,6-二甲基苯基]-3,4-二氢-异喹啉-1-酮盐酸盐49
以N-[(Z)-2-[[2-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧甲基]-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯48i(0.31g,0.68mmol)代替化合物48g根据实施例43步骤8描述的方法，得到标题化合物49(0.27g,产率99％,HPLC纯度:98.75％)，为淡黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(s,3H),7.10-7.00(overlap,2H),4.93(d,J＝1.9Hz,2H),3.79(t,J＝6.6Hz,2H),3.73(s,2H),3.24(t,J＝6.5Hz,2H),2.26(s,6H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-121.16。
实施例45 8-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐50
步骤1 6,8-二氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮50b
将5,7-二氟-1-茚酮50a(0.17g,1.0mmol)溶于甲磺酸(2mL)，0℃下加入叠氮化钠(80mg,1.22mmol)，室温反应2小时。将反应液倒入冰水(5g)中淬灭，用氢氧化钠溶液(1mol/L)调节pH＝10，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得的残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物50b(0.089g,产率48％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[M+H]+。
步骤2 8-苄氧基-6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮50c
将苯甲醇(0.32g,3.0mmol)溶于氢化钠(0.16g,4.1mmol,60％wt)的1,4-二氧六环(5mL)溶液，室温反应5分钟，加入6,8-二氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮50b(0.50g,2.7mmol)，加热至90℃反应16小时。反应液冷却至室温，加水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物50c(0.34g,产率46％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.70(s,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),5.18(s,2H),3.25(dd,J＝9.5,6.0Hz,2H),2.83(t,J＝6.1Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-106.56(s)。
步骤3 6-氟-8-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮50d
将8-苄氧基-6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮50c(2.60g,9.58mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％钯/碳(0.26g)，置换氢气，氢化(4MPa)反应5小时。将反应液抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到的固体经重结晶[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2,15mL]，得到标题化合物50d(1.36g,产率78％)，为白色固体。
步骤4 N-[(E)-3-氟-2-[(6-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-8-基)氧甲基]烯丙 基]氨基甲酸叔丁酯50e和N-[(Z)-3-氟-2-[(6-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-8-基)氧 甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯50f
将6-氟-8-羟基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮50d(0.50g,2.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(1.1g,4.1mmol)和碳酸钾(0.79g,5.7mmol)，室温反应16小时。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相分别用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物50e(90mg,产率9.0％)和50f(0.34g,产率34％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M+H]+；
化合物50e：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.80(d,J＝81.6Hz,1H),6.57(overlap,3H),6.20(br,1H),4.47(s,2H),4.05(d,J＝3.1Hz,2H),3.49-3.40(m,2H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),1.38(s,9H)；
化合物50f：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.15(br,1H),6.82(d,J＝83.1Hz,1H),6.63(d,J＝11.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.06(br,1H),4.79(s,2H),3.77(s,2H),3.48-3.44(m,2H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),1.39(s,9H)。
步骤5 8-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐 酸盐50
将N-[(E)-3-氟-2-[(6-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-8-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯50e(90mg,0.25mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,2mol/L)，室温反应2小时。将反应液浓缩，得到标题化合物50(75mg,产率99％,HPLC纯度:96.90％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.0[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.26(d,J＝80.9Hz,1H),6.90(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.72(d,J＝2.8Hz,2H),3.86(s,2H),3.42(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-105.39,-123.37。
实施例46 8-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-6-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐50
以N-[(E)-3-氟-2-[(6-氟-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-8-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯50e(0.36g,0.96mmol)代替化合物50e根据实施例45步骤5描述的方法，得到标题化合物51(0.29g,产率99％,HPLC纯度:95.35％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.0[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.11(d,J＝80.4Hz,1H),6.96(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.85(s,2H),3.73(d,J＝1.6Hz,2H),3.43(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-105.18,-120.45。
实施例47(E)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]丙-2-烯-1-胺盐酸盐52
步骤1 6-苄氧基-2-苯基-3，4-二氢异喹啉-1-酮52b
将6-苄氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮52a(658mg,2.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(440mg,3.15mmol)，碘苯(0.58mL,5.20mmol)和碘化亚铜(200mg,1.05mmol)，置于150℃条件下加热回流36小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物52b(388mg,产率45％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.92-7.84(m,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.44-7.31(m,6H),7.28-7.20(m,1H),7.01(d,J＝6.8Hz,2H),5.19(s,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2 6-羟基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮52c
将6-苄氧基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮52b(274mg,0.83mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入10％钯/碳(10mg)，置换氢气，室温氢化反应12小时。反应液直接过滤，得到的有机相旋干，得到标题化合物52c(195mg,产率98％)，为白色固体。
步骤3 2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-酚52d
将6-羟基-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1-酮52c(195mg,0.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，缓慢加入四氢铝锂(95mg,2.4mmol)，随后置于50℃搅拌反应4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(15mL)，溶液产生沉淀，过滤，得到的有机相旋干，残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物52d(164mg,产率89％)，为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.17(s,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(dd,J＝18.7,8.1Hz,3H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),6.65-6.52(m,2H),4.25(s,2H),3.47(t,J＝5.9Hz,2H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤4 N-[(E)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]碳 酸叔丁酯52e和N-[(Z)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]碳 酸叔丁酯52f
将2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-酚52d(164mg,0.73mmol)、N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯(233mg,0.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碳酸铯(710mg,2.2mmol)，搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化钠溶液(15mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]纯化，得到标题化合物52e(60mg,产率20％)和52f(30mg,产率10％)，为黄色固体。
步骤5(E)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]丙-2-烯-1-胺 盐酸盐52
将氯化氢的甲醇溶液(2mL，5mol/L)加入到N-[(E)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]碳酸叔丁酯52e(30mg,0.07mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中，室温反应1小时，减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物52(15mg,产率59％,HPLC纯度:86.64％)，为浅黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.25(s,3H),7.41-7.15(m,6H),6.97(s,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,2H),4.62(d,J＝2.8Hz,2H),4.43(s,2H),3.65-3.60(m,4H),3.00(s,2H)。
实施例48(Z)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]丙-2-烯-1-胺盐酸盐53
以N-[(E)-3-氟-2-[(2-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯52f(60mg,0.14mmol)代替化合物52e根据实施例47步骤5描述的方法，得到标题化合物53(40mg,产率79％,HPLC纯度:91.10％)，为浅黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s,3H),7.32(t,J＝14.6Hz,4H),7.21-7.08(m,2H),7.00(s,1H),6.88(d,J＝6.8Hz,2H),4.74(s,2H),4.44(s,2H),3.65(s,2H),3.52(s,2H),3.02(s,2H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm)-105.18,-120.45。
实施例49 6-[(E)-2-[(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐54
步骤1 6-苄氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮54a
将6-苄氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮52a(0.24g,0.95mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入碳酸铯(0.44g,3.15mmol)、5-溴-2-甲氧基嘧啶(0.27g,1.4mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(67mg,0.11mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(54mg,0.57mmol)，100℃下反应24小时。将反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物54a(0.21g,产率61％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.69(s,2H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.51-7.32(m,5H),7.06-6.98(m,2H),5.20(s,2H),3.99-3.93(m,5H),3.12(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2 6-羟基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮54b
将6-苄氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮54a(0.21g,0.58mmol)溶于四氢呋喃/甲醇混合溶液(v/v＝2/1,6mL)，加入10％钯/碳(21mg)，置换氢气，室温氢化反应2.5小时。将反应液过滤，滤液浓缩，得到标题化合物54b(0.15g,产率95％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.0[M+H]+。
步骤3 N-[(E)-3-氟-2-[[(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹 啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯54c和N-[(Z)-3-氟-2-[[(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)- 1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯54d
将6-羟基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮54b(0.15g,0.55mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]甲酸叔丁酯1b(0.18g,0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(0.12g,0.86mmol)，室温反应18小时。加入水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残留物经中压制备分离得到标题化合物54c(35mg,产率14％)和54d(81mg,产率32％)，均为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.3[M+H]+。
步骤4 6-[(E)-2-[(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二 氢异喹啉-1-酮盐酸盐54
将N-[(E)-3-氟-2-[[(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯54c(35mg,0.07mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5mL,4mol/L)，室温反应3小时。将反应液浓缩，得到标题化合物54(23mg,产率69％,HPLC纯度:90.68％)，为浅黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.70(s,2H),8.26(s,3H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(d,J＝82.0Hz,1H),7.02(d,J＝6.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.08-3.85(m,5H),3.62(s,2H),3.13(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例50 6-[(Z)-2-[(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐55
以N-[(E)-3-氟-2-[[(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]甲酸叔丁酯54c(81mg,0.18mmol)代替化合物54d根据实施例49步骤4描述的方法，得到标题化合物55(65mg,产率87％,HPLC纯度:93.28％)，为浅黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.70(s,2H),8.27(s,3H),7.95-7.86(m,1H),7.26(d,J＝82.0Hz,1H),7.03(s,2H),4.83(s,2H),4.11-3.77(m,5H),3.56(s,2H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例51 3-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯盐酸盐56
步骤1 3-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)丙酸甲酯56a
0℃下，将6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-1-酮5a(2.00g,11.1mmol)加入到氢化钠(0.58g,15mmol,60％wt)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，室温反应30分钟后，滴加3-溴丙酸甲酯(1.4mL,14mmol)和四丁基溴化铵(0.20g，0.62mol)，室温反应18小时。将反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物56a(1.65g,产率57％)，为无色油状物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.65-3.61(m,2H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H)。
步骤2 3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)丙酸甲酯56b
将3-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)丙酸甲酯56a(1.60g,6.08mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，-5℃下滴加三溴化硼(15.2mL,15.2mmol)，室温反应7小时。0℃下滴加乙醇(5mL)淬灭反应，将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物56b(0.37g,产率24％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.02(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),3.65(t,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,3H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(t,J＝6.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.1Hz,2H)。
步骤3 3-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二 氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯56c和3-[6-[(Z)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]- 1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯56d
将3-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯56b(0.27g,1.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯1b(0.35g,1.30mmol)和碳酸钾(0.20g,1.41mmol)，室温反应16小时。加入水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物56c(55mg,产率12％)和56d(0.10g,产率21％)，均为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.1[M+H]+。
步骤4 3-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 丙酸甲酯盐酸盐56
将3-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯56c(20mg,0.05mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(6mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物56(44mg,产率95％,HPLC纯度:85.83％)，为浅黄色粘稠物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.27(s,3H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝82.1Hz,1H),6.99-6.87(m,2H),4.79(s,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.55(dd,J＝11.7,5.1Hz,4H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(t,J＝7.1Hz,2H)。
实施例52 3-[6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯盐酸盐56
以3-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]丙酸甲酯56d(0.10g,0.23mmol)代替化合物56c根据实施例51步骤4描述的方法，得到标题化合物57(38mg,产率44％,HPLC纯度:86.05％)，为浅黄色粘稠物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.27(s,3H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝82.1Hz,1H),6.99-6.87(m,2H),4.79(s,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.55(dd,J＝11.7,5.1Hz,4H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(t,J＝7.1Hz,2H)。
实施例53 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯盐酸盐58
步骤1 2-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸甲酯58a
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮5a(0.50g,2.82mmol)加入到氢化钠(0.17g,4.25mmol,60％wt)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温反应30分钟，滴加溴乙酸甲酯(0.4mL,4mmol)，随后加入四丁基溴化胺(92mg,0.28mmol)，室温反应24小时。加入冰水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物58a(0.59g,产率84％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+H]+。
步骤2 2-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸甲酯58b
将2-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸甲酯58a(1.3g,5.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在-10℃下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(26mL,26mmol,1.0mol/L)，室温反应6小时。0℃下滴加甲醇(4mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物58b(0.88g,产率72％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:236.1[M+H]+。
步骤3 2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4- 二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯58c和2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧 基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯58d
将2-(6-羟基-1-氧-3,4-二氢异喹啉-2-基)乙酸甲酯58b(1.23g,5.23mmol)和N-[2-(溴甲基)-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g,5.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸铯(2.61g,7.85mmol)，35℃下反应18小时。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/3]纯化，得到标题化合物58c(0.45g,产率20％)和58d(0.87g,产率39％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+Na]+。
步骤4 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 乙酸甲酯盐酸盐58
将2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯58c(0.10g,0.24mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物58(76mg,产率90％,HPLC纯度:90.77％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M-Cl]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.45(s,3H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝81.8Hz,1H),7.04-6.86(m,2H),4.73(s,2H),4.28(s,2H),3.66(s,3H),3.61(dd,J＝14.1,7.6Hz,4H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H)。
施例54 2-[6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯盐酸盐59
以2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯58d(0.10g,0.24mmol)代替化合物58c根据实施例53步骤4描述的方法，得到标题化合物59(80mg,产率94％,HPLC纯度:82.09％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M-Cl]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.46(s,3H),7.81(s,1H),7.26(d,J＝82.2Hz,1H),6.96(s,2H),4.83(s,2H),4.29(s,2H),3.66(s,3H),3.53(s,4H),2.98(s,2H)。
实施例55 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸盐酸盐60
步骤1 2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3，4- 二氢异喹啉-2-基]乙酸60a
将2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯58c(0.15g,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)，加入氢氧化锂(0.15g,3.55mmol)的水溶液(4mL)，室温反应4小时。向反应液中加入水(5mL)，用醋酸调节pH＝4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物60a(145mg,产率100％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2[M+Na]+。
步骤2 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 乙酸盐酸盐60
将2-[6-[(E)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸60a(145mg,0.36mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(6mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物60(116mg,产率95％,HPLC纯度93.69％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s,3H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝81.8Hz,1H),7.11-6.85(m,2H),4.70(s,2H),4.18(s,2H),3.60(s,4H),2.96(s,2H)。
实施例56 2-[6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸盐酸盐61
步骤1 2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4- 二氢异喹啉-2-基]乙酸61a
将2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸甲酯58d(0.15g,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)，加入氢氧化锂(0.15g,3.55mmol)的水溶液(4mL)，室温反应4小时。向反应液中加入水(5mL)，用醋酸调节pH＝4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物61a(145mg,产率100％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.1[M+Na]+
步骤2 2-[6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 乙酸盐酸盐61
将2-[6-[(Z)-2-[(叔丁基氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸61a(145mg,0.36mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(6mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物61(0.12g,产率98％,HPLC纯度85.75％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.29(s,3H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝82.0Hz,1H),7.05-6.86(m,2H),4.80(s,2H),4.18(s,2H),3.58(dd,J＝19.2,12.9Hz,4H),2.96(s,2H)。
实施例57 2-[7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2- 基]乙酸盐酸盐62
步骤1 2-[7-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3，4-二 氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯62a
将氢化钠(22mg,0.55mmol,60％wt)加入四氢呋喃(2mL)，室温下滴加N-[(E)-3-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯14c(99mg,0.28mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应30分钟，加入溴乙酸乙酯(96mg,0.56mmol)和四丁基溴化铵(9mg,0.03mmol)，继续反应24小时。将反应液倒入冰水(8mL)中淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物62a(105mg,产率85％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.1[M+Na]+。
步骤2 2-[7-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二 氢异喹啉-2-基]乙酸62b
将2-[7-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸乙酯62a(105mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)，加入氢氧化锂(103mg,2.4mmol)水溶液(6mL)，室温反应4小时。向反应液中加入水(10mL)，用醋酸调节pH＝4，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物62b(98mg,产率99％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.3[M+Na]+。
步骤3 2-[7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 乙酸盐酸盐62
将2-[7-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸62b(98mg,0.24mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(6mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物62(82mg,产率99％,HPLC纯度:93.23％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.19(s,3H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(dd,J＝45.2,36.9Hz,2H),7.14(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),4.65(d,J＝2.8Hz,2H),4.21(s,2H),3.63-3.58(m,4H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例582-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸丁酯盐酸盐63
步骤1 2-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3，4-二 氢异喹啉-2-基]乙酸丁酯63a
将2-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸60a(0.14g,0.34mmol)溶于正丁醇(6mL)，滴加浓硫酸(0.5mL)，85℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1]纯化，得到标题化合物63a(99mg,产率79％)，为无色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2[M+H]+。
步骤2 2-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基] 乙酸丁酯盐酸盐63
将2-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸丁酯63a(99mg,0.2717mmol),溶于乙酸乙酯(1mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(6mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物63(98mg,产率90％,HPLC纯度95.26％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.3[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.31(s,3H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝82.1Hz,1H),7.04-6.87(m,2H),4.81(s,2H),4.27(s,2H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,2H),2.98(t,J＝6.3Hz,2H),1.55(dd,J＝14.4,6.7Hz,2H),1.32(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例596-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-乙氧基乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮盐酸盐64
步骤1 N-[3-氟-2-[(1-氧代-3,4二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲 酸叔丁酯64a
将6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐3(0.50g,1.7mmol)溶于甲醇(8mL)，加入三乙胺(0.61mL,4.4mmol)，滴加二碳酸二叔丁酯(0.45mL,1.9mmol)，室温反应30分钟。将反应液浓缩，得到的白色固体重结晶[乙醇/乙酸乙酯/石油醚(v/v/v)＝1/10/9，10mL]，得到标题化合物64a(0.49g,产率80％)，为白色固体。
步骤2 N-[(E)-2-[[2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]- 3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯64b
0℃下，将N-[3-氟-2-[(1-氧代-3,4二氢-2H-异喹啉-6-基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯64a(100mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入到氢化钠(15mg,0.37mmol,60％wt)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，室温反应30分钟，加入2-溴乙基乙醚(0.036mL,0.31mmol)，反应11小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝4/3]纯化，得到标题化合物64b(71mg,产率59％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.3[M+H]+。
步骤3 6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2-(2-乙氧基乙基)-3,4-二氢异喹 啉-1-酮盐酸盐64
将N-[(E)-2-[[2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)氧甲基]-3-氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯64b(71mg,0.17mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物64(48mg,产率80％,HPLC纯度:91.28％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:323.2[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.27(s,3H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝82.1Hz,1H),7.03-6.83(m,2H),4.81(s,2H),3.88(m,1H),3.84(t,J＝11.2Hz,2H),3.71(t,J＝8.0Hz,2H),3.54(s,2H),3.46(q,J＝11.8Hz,2H),3.19-3.13(m,3H),1.05(t,J＝11.8Hz,3H)。
实施例602-[6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸苄酯盐酸盐65
步骤1 2-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸苄酯65a
0℃下，将N-[3-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-氧基)氧甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯64a(100mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入到氢化钠(15mg,0.37mmol,60％wt)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，室温反应30分钟，加入2-溴乙酸苄酯(0.052mL,0.32mmol)，反应16小时。将反应液倒入冰水(10mL)中淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物65a(54mg,产率37％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.05[M-55]+。
步骤2 2-[6-[(E)-2-[(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-1-酮 乙酸苄酯65
将2-[6-[(E)-2-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-氟-烯丙氧基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙酸苄酯65a(52mg,0.10mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL,2mol/L)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物65(40mg,产率88％,HPLC纯度:89.75％)，为无色粘稠物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1[M-Cl]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.25(s,3H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.41-7.30(m,5H),7.23(s,1H),7.01-6.89(m,2H),5.16(s,2H),4.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.34(s,2H),3.69-3.56(m,4H),2.98(t,J＝6.3Hz,2H)。
活性试验实施例
一、人重组SSAO/VAP-1抑制活性测定
测试目的：下面的方法是用来测定本发明实施例中的化合物对人重组SSAO/VAP-1的抑制活性。
试验材料：
人重组SSAO/VAP-1(VAP-1，human)购于Sigma，Cat.No.SRP6241；
Red Monoamine Oxidase Assay Kit购于Invitrogen，Cat.No.A12214；
384孔板购于Corning，Cat.No.6005174；
Red Hydrogen PeroxidePeroxidase Assay Kit购于Invitrogen，Cat.No.A22188。
苄胺盐酸盐(Benzylamine hydrochloride)购于Sigma，Cat.No.B5136-25G；
DMSO(Dimethyl Sulfoxide,二甲基亚砜)购于Sigma，Cat.No.D2650-100ML；
试验方法：
将试验化合物溶于DMSO中并进行4倍稀释，共稀释10个浓度。在384孔板中，将25μL人重组SSAO/VAP-1(1.6μg/mL)加入至各个孔中。将100nL不同浓度的试验化合物加入至含人重组SSAO/VAP-1的各个孔中，室温孵育30min。30min孵育后，将25μL RedMonoamine Oxidase Assay Kit(含200μM Amplex Red reagent,1U/mL HRP和1mM苄胺盐酸盐的反应混合物)加入至相应孔中，室温避光孵育60min。60min后，使用PerkinElmer的Envision在激发530-560nm和发射590nm下读取荧光值(RFU)。使用Graph Pad Prism 5软件绘制曲线并计算出IC50值。其结果如表1所示，表1中的化合物编号对应的化合物为制备实施例中相同化合物编号的化合物：
表1：本发明实施例提供的化合物对人重组SSAO/VAP-1的抑制活性
试验结果显示：本发明化合物对人重组SSAO/VAP-1的抑制活性的IC50小于10nM，大部分化合物对人重组SSAO/VAP-1的抑制活性的IC50小于2nM；甚至，还有较多化合物对人重组SSAO/VAP-1的抑制活性的IC50小于0.5nM。由此可见，本发明化合物对人重组SSAO/VAP-1具有明显的抑制作用。
二、大鼠脂肪组织匀浆SSAO/VAP-1抑制活性测定
测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物对大鼠脂肪匀浆SSAO/VAP-1的抑制活性。
试验材料：
N-哌嗪-N-乙磺酸钠盐(HEPES SODIUM SALT)购于AMRESCO，Cat.No.0485-500G；
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid,乙二胺四乙酸)购于Sigma，Cat.No.EDS-100G；
蔗糖(Sucrose)购于Sigma，Cat.No.V900116；
PMSF(Phenylmethanesulfonyl fluoride,苯甲基磺酰氟)购于Beyotime，Cat.No.ST506；
β-甘油磷酸二钠盐水合物(β-Glycerophosphate disodium salt hydrate)购于Sigma，Cat.No.G5422-25G；
优降宁盐酸盐(Pargyline hydrochloride)购于Sigma，Cat.No.P8013-500MG；
DMSO(Dimethyl Sulfoxide,二甲基亚砜)购于Sigma，Cat.No.D2650-100ML；
苄胺盐酸盐(Benzylamine hydrochloride)购于Sigma，Cat.No.B5136-25G；
96孔板购于COSTAR，Cat.No.3631；
Red Hydrogen PeroxidePeroxidase Assay Kit购于Invitrogen，Cat.No.A22188。
试验方法：
手术切除来自Sprague Dawley大鼠的腹部脂肪，其为富含SSAO/VAP-1的组织。对于每克大鼠腹部脂肪组织，加入5mL HES缓冲液(20mM N-哌嗪-N-乙磺酸钠盐,1mM EDTA,250mM蔗糖，1×PMSF和100mMβ-甘油磷酸二钠盐水合物,pH7.4)进行匀浆。使用BertinTechnologies的Bertin Precellys 24多功能样品均质器将脂肪组织均质化3min，在4℃，20000g的条件下将脂肪组织匀浆液离心10min，取中间透明上清液。将上清液与溶于HES缓冲液的0.5mM优降宁盐酸盐在37℃下孵育30min。在30min孵育后，将25μL脂肪组织上清液加入至标准96孔板中。将试验化合物溶于DMSO中并稀释6个浓度。将25μL不同浓度的试验化合物加入至含有脂肪组织上清液的各个孔中，在37℃下孵育30min。孵育后，将50μL含80μM苄胺盐酸盐的反应混合物(含100μM Red and 0.2U/mL HRP, RedHydrogen PeroxidePeroxidase Assay Kit)加入至相应孔中，在37℃下孵育30min。30min后，使用BMG LABTECH的PHERAstar FSX酶标仪在激发540nm和发射580nm下读取荧光值(RFU)。使用Graph Pad Prism 5软件绘制曲线并计算出IC50值。其结果如表2所示，表2中的化合物编号对应的化合物为制备实施例中相同化
合物编号的化合物：表2：本发明实施例提供的化合物对脂肪组织匀浆SSAO/VAP-1的抑制活性
化合物编号 SSAO/VAP-1(脂肪组织匀浆)IC<sub>50</sub>/nM
1 10.09
2 11.64
5 4.875
7 8.977
8 8.835
9 8.050
10 9.536
11 11.70
12 10.05
13 8.032
16 6.014
17 5.034
18 6.131
19 5.701
32 6.218
33 4.882
试验结果显示：本发明化合物对脂肪组织匀浆SSAO/VAP-1具有明显的抑制作用。
三、DAO(二胺氧化酶)选择性抑制测定
测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物对DAO选择性抑制活性。
试验材料：
人重组DAO(Recombinant Human ABP-1/DAO)购于R&D，Cat.No.8298-AO；
Red Hydrogen PeroxidePeroxidase Assay Kit购于Invitrogen，Cat.No.A22188；
1,4-丁二胺双盐酸盐(1,4-Diaminobutane dihydrochloride)购于Aladdin，Cat.No.D106194-25G；
试验方法：
将试验化合物溶于DMSO中并进行5倍稀释，共稀释6个浓度。在384孔板中，将24μL人重组DAO(1μg/ml)加入至各个孔中。将1μL不同浓度的试验化合物加入至含人重组DAO的各个孔中，37℃孵育30min。30min孵育后，将25μL含1M 1,4-丁二胺双盐酸盐的 RedHydrogen PeroxidePeroxidase Assay Kit(含100 Red和0.2U/ml HRP的反应混合物)加入至相应孔中，37℃避光孵育30min。30min后，使用BMG LABTECH的PHERAstarFSX酶标仪在激发540nm和发射580nm下读取荧光值(RFU)。使用Graph Pad Prism 5软件绘制曲线并计算出IC50值。其结果如表3所示，表3中的化合物编号对应的化合物为制备实施例中相同化合物编号的化合物：
表3本发明实施例提供的化合物对DAO的抑制活性
化合物编号 DAO IC<sub>50</sub>/μM
3 >0.1
12 >0.1
14 >1
24 >0.1
46 >0.1
试验结果显示：本发明化合物对DAO活性的抑制均远弱于对SSAO/VAP-1活性的抑制，说明本发明化合物对SSAO/VAP-1具有高的选择性。
四、本发明化合物的药代动力学测定
测量目的:下面的方法是用来测定本发明化合物的药代动力学。
试验材料：
所用实验试剂及供试品：Propranolol(普萘洛尔(内标))、甲醇、乙酸铵、K2EDTA(乙二胺四乙酸钾)、甲酸、乙腈、MTBE(甲基叔丁基醚)、KolliphorHS15(聚乙二醇12羟基硬脂酸酯)、DMSO(二甲亚砜)均为市售可得；
SD大鼠：雄性，180-220g，7-8周龄，购自湖南斯莱克实验动物有限公司。
试验方法：
1、供试品配制
按5％DMSO+5％KolliphorHS15+90％生理盐水配置供试品溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。
2、动物实验设计
3、动物给药剂量表
组别 性别 动物数量 给药剂量 给药浓度 给药体积
静脉注射I.V. 雄性 3 1mg/kg 1mg/mL 1mL/kg
口服P.O. 雄性 3 5mg/kg 1mg/mL 5mL/kg
4、溶液配制
(1)供试品储备液的配置：精密称取适量供试品，用DMSO溶解，用乙腈稀释至1mg/mL，摇匀即得。置于-20℃条件下保存待用。
(2)内标物溶液配制：精密吸取一定量1mg/mL Propranolol储备液，用水稀释至100ng/mL。
5、样品分析
采用液液萃取法处理样品，进行色谱分离，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析，用仪器定量软件对结果进行浓度计算。
6、血浆样品预处理
精密吸取30μL的血浆样品，加入250μL内标，涡旋混合均匀。用1mL的MTBE提取一次，13000rpm，4℃下离心2min，吸取上清液800μL，于96孔氮吹仪中挥干，残留物用150μL甲醇/水＝50/50复溶，涡旋混合，进样，进样量为8μL。
7、标准样品的制备
准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000ng/mL的血浆样品，均按“血浆样品预处理”操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。
8、分析方法
使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
9、数据处理
采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。
表4显示了本发明化合物的药代动力学数据，表4中的化合物编号对应的化合物为制备实施例中相同化合物编号的化合物。
表4：本发明实施例提供的化合物的药代动力学数据
试验结果表明，静脉注射给药或口服给药时，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，例如，吸收良好，暴露量比较高。具体而言，本发明化合物在SD大鼠体内具有较高的Cmax、AUClast和AUCINF，说明本发明化合物在大鼠体内的暴露量大，吸收良好。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (18)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，
Y为-CH2-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
Z为-N(R5)-或-N＝；
X为-N＝或-C(R7)-；
L为-O-、-S-或-NH-；
环Cy为5-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环；
各R6独立地为H；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-4亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；所述C1-6烷基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R2为F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-C(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Re、-SRe或-S(＝O)Re，其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、-OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
n为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
其中，所述化合物不包括以下化合物：
6-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、6-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、5-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]异吲哚啉-1-酮、5-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]异吲哚啉-1-酮、7-[(E)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂卓-1-酮和7-[(Z)-2-(氨甲基)-3-氟-烯丙氧基]-2,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂卓-1-酮。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环Cy为5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，环Cy为
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NRfC(＝O)Ra、-NRfS(＝O)2Re、-NRcRd、-ORb、RbO-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基；所述C1-4烷基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)ORb、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R5为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-SRe、-S(＝O)2Re、-S(＝O)Re、-S(＝O)2NRcRd、-NHC(＝O)Ra、-NHS(＝O)2Re、NH2、-OH、RbO-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-C1-2亚烷基、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、萘基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述乙烯基、丙炔基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O-亚甲基-苯基、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基和萘基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O-亚甲基-苯基、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OH、NH2、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R8和R9各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra或-OC(＝O)ORa，其中，所述甲基、乙基、异丙基和正丙基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2为F、Cl、Br、I、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra或-OC(＝O)ORa，其中，所述甲基、乙基、异丙基和正丙基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基或其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或R3、R4和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为H、D、-OH、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、苯基-亚甲基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述二氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、苯基、苯基-亚甲基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、-OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
11.根据权利要求1所述化合物，其具有式(II)所示结构：
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
13.根据权利要求1或12所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物中的任一种或组合。
15.权利要求1-13任意一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SSAO/VAP-1，或用于预防、治疗或减轻与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述与SSAO/VAP-1蛋白有关或者由SSAO/VAP-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述炎症疾病和/或炎症相关疾病为关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肝病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病或神经炎性疾病；所述糖尿病和/或糖尿病相关疾病为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿；所述精神病症为严重抑郁症、两极型抑郁症或注意力不足多动症；所述缺血性疾病为中风和/或其并发症、心肌梗死和/或其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏；所述纤维化为肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化；所述血管疾病为动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，关节炎为骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎；全身炎性综合征为全身炎性脓毒症；炎症性肠病为过敏性肠病；肝病为肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病；呼吸道疾病为哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张；眼睛疾病为眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和/或淋巴生成引起的炎症或黄斑变性；皮肤疾病为接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿疹；神经炎性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化；
其中所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病相关阴源型肝硬化或原发性肝癌。
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