EA004141B1 - Ингибиторы фермента impdh - Google Patents
Ингибиторы фермента impdh Download PDFInfo
- Publication number
- EA004141B1 EA004141B1 EA200100992A EA200100992A EA004141B1 EA 004141 B1 EA004141 B1 EA 004141B1 EA 200100992 A EA200100992 A EA 200100992A EA 200100992 A EA200100992 A EA 200100992A EA 004141 B1 EA004141 B1 EA 004141B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- straight
- alkynyl
- mammal
- branched alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title description 13
- 101150088003 IMPDH gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 57
- -1 nitro, cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims abstract description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 claims abstract description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000003494 hepatotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims abstract description 3
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims abstract 2
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 claims abstract 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 abstract 7
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract 5
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 abstract 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001441409 Caraparu virus Species 0.000 abstract 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 241000150562 Hantaan orthohantavirus Species 0.000 abstract 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 5'-xanthylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 3
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical class C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 2
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040825 Skin depigmentation Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br NTKADLOYTKVXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 2,6-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=C1 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVQGZNRUEVFXKR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C WVQGZNRUEVFXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC(N)=C1 ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167744 Caenorhabditis elegans let-711 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100027473 Cartilage oligomeric matrix protein Human genes 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010685 Congo-Crimean haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000000307 Crimean Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000725508 Homo sapiens Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N ITP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100021602 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPLIJLVGZCKMP-UHFFFAOYSA-M Neurine Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C=C NIPLIJLVGZCKMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCEUOTOBJMBWHC-UHFFFAOYSA-N benzo[f]cinnoline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 FCEUOTOBJMBWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940087451 cytovene Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJCCWUVWFDOSAU-UHFFFAOYSA-N n-benzylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NCC1=CC=CC=C1 FJCCWUVWFDOSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFBOHOGPQUYFRF-UHFFFAOYSA-N oxanthrene Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3OC2=C1 NFBOHOGPQUYFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical compound C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQGBHYJEGYACJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(1-methylpyrido[3,4-b]indol-2-yl)hexyl]azanium;bromide;hydrobromide Chemical compound Br.[Br-].C1=CC=CC2=C3C=CN(CCCCCC[N+](C)(C)C)C(C)=C3N=C21 IOQGBHYJEGYACJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим IMPDH. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. Соединения и фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением особенно хорошо подходят для ингибирования активности фермента IMPDH и, следовательно, могут быть наилучшим образом использованы в качестве терапевтических агентов для IMPDH-опосредуемых процессов. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности IMPDH с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением и родственных им соединений.
Description
Область техники настоящего изобретения
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США, серийный номер 60/125507, поданной 19 марта
1999 г., а также предварительной заявки США, серийный номер 60/174882, поданной 7 января
2000 г.
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим ΙΜΡΌΗ. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. Соединения и фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением особенно хорошо подходят для ингибирования активности фермента ΙΜΡΌΗ и, следовательно, могут быть наилучшим образом использованы в качестве терапевтических агентов для ΙΜΡΌΗ-опосредуемых процессов. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности ΙΜΡΌΗ с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением и родственных им соединений.
Предпосылки изобретения
Синтез нуклеотидов в организмах необходим для деления и репликации в них клеток. Синтез нуклеотидов у млекопитающих может быть осуществлен одним или двумя путями: путем синтеза бе ηονο или путем утилизации имеющихся. Различные виды клеток используют указанные пути в различной степени.
Инозин-5'-монофосфат дегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ; ЕС 1.1.1.205) представляет собой фермент, принимающий участие в синтезе бе ηονο нуклеотидов гуанина. ΙΜΡΌΗ катализирует ΝΑΌ-зависимое окисление инозин-5'-монофосфата (ΙΜΡ) в ксантозин-5'-монофосфат (ХМР) [ΙπεΕκοη К.С. е! а1., №-1Шге. 256, рр. 331-333, (1975)].
ΙΜΡΌΗ является убиквитарной в эукариотах, бактериях и простейших [Υ. №1китеба & 8.Ρ. Сагг, Αηη. Ν. Υ. Асаб., 696, рр. 88-93 (1993)]. Прокариотные формы имеют 30-40% идентичности последовательностей с ферментом человека. Две изоформы ΙΜΡΌΗ человека, обозначенные как тип Ι и тип ΙΙ, были идентифицированы и секвенированы [Е.К. Со11аг1 апб Е. ИнЬет-ищ 1. Βίο1. Сйет., 263, рр. 1576915772 (1988); Υ. №11китеба е! а1., 1. Βίο1. Сйет., 265, рр. 5292-5295, (1990)]. Каждая из них включает 514 аминокислот, имеющих 84% идентичности последовательностей. Как тип Ι, так и тип ΙΙ ΙΜΡΌΗ образуют в растворе активные тетрамеры с молекулярной массой субъединиц, составляющей 56 кЛа [Υ. Υатаба е! а1., ВюсйетЫгу, 27, рр. 2737-2745 (1988)].
Ое ηονο синтез нуклеотидов гуанозина и, следовательно, активность ΙΜΡΌΗ, особенно важна в В- и Т-лимфоцитах. Такие клетки зависят от бе ηονο способа, а не от способа утилизации, для выработки достаточного уровня нуклеотидов, чтобы инициировать пролиферативный ответ на митоген или антиген [А.С. Α11ίκοη е! а1., йансе! ΙΙ, 1179 (1975) и А.С. Α11ίκοη е! а1., С1йа ΡοιπΠ. 8утр., 48, 207 (1977)]. Таким образом, ΙΜΡΌΗ является привлекательной целью для селективного ингибирования иммунной системы без сопутствующего ингибирования пролиферации других клеток.
Иммуносупрессия обеспечивалась путем ингибирования различных ферментов, включая, например, кальцийнейринфосфатазу (ингибируемую циклоспорином и ЕК-506); дигидрооротат дегидрогеназу, фермент, участвующий в биосинтезе пиримидинов (ингибируемых лефлуномидом и брехинаром); киназу ΕΡΑΡ (ингибируемую рапамицином); и белок теплового шока йкр70 (ингибируемый дезоксиспергуалином). [См. Β.Ό. Кайащ Iтт^ηο1οд^са1 Кеу1егак, 136, рр. 29-49 (1993); К.Е. Μοττίκ, Тйе ΙοιίΓηηΙ οί Иеай аиб йшщ Т^аηκр1аηίаί^οη, 12(6), рр. 82758286 (1993)].
Ингибиторы ΙΜΡΌΗ также известны. Патенты США 5380879 и 5444072, а также публикации РСТ АО 94/01105 и АО 94/12184 описывают микофенолкислоту (МРА) и ее производные в качестве сильных, неконкурентных, обратимых ингибиторов ΙΜΡΌΗ человека, тип Ι (К1=33 нМ) и тип ΙΙ (К1=9 нМ). Была продемонстрирована способность МРА блокировать ответ В- и Т-клеток на митоген или антиген [А. С. Α11ίκοη е! а1., Αηη. Ν. Υ. Αсаб. 8сь, 696, 63, (1993)].
Иммунодепрессанты, такие как МРА, могут быть использованы при лечении отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний [К.Е. Μοττίκ, Кэбие}' Ιηί1., 49, 8ирр1. 53, 8-26 (1996)]. Однако ΜΡΑ характеризуется нежелательными фармакологическими свойствами, такими как желудочно-кишечная токсичность [ΗΜ. 8йа\т е! а1., Тйегареибс Όπΐβ Μοηί!οτίη§, 17, рр. 690-699 (1995)].
Аналоги нуклеозида, такие как тиазофурин, рибавирин и мизорибин, также ингибируют ΙΜΡΌΗ. [Ь. Иебйгот, е! а1., Вюсйетщйу, 29, рр. 849-854 (1990)]. Однако указанные соединения обладают недостаточной специфичностью по отношению к ΙΜΡΌΗ.
Недавно было установлено, что микофенолат мофетил, пролекарство, быстро освобождающее ΜΡΑ ίη νίνο, предотвращает острое почечное отторжение аллотрансплантата после пересадки почки. [Ь. Μ. 8йа\т е! а1., Тйегареийс Лгид Μοηί!οτίη§, 17, рр. 690-699 (1995); Η. А. 8ο11ίη^τ, Т^аηκр1аηίаί^οη, 60, рр. 225-232 (1995)]. Однако некоторые клинические наблюдения ограничивают лечебный потенциал данного лекарственного препарата. [Ь. Μ. 8йа\т е! а1., Тйегареийс Лгид Μοηί!οτίη§, 17, рр. 690-699 (1995)]. ΜΡΑ быстро метаболизируется ίη νίνο в неактивный глюкуронид. [А.С. Α11ίκοη зоб Ξ.Μ. Еидш, Iттиηο1οд^са1 Кеу1егак, 136, рр. 5-28 (1993)]. Затем глюкуронид подвергается энтерогепатическому рециркулированию, вызывая профилактические средства для противовирусных, противоопухолевых, противовоспалительных, противогрибковых агентов, в схемах антипсориатической иммуноподавляющей химиотерапии и лечения рестеноза.
Данное изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, включающие соединения в соответствии с настоящим изобретением, а также многокомпонентные компози аккумуляцию МРА в желудочно-кишечном тракте, где он не может оказывать свое ΙΜΡΌΗингибирующее действие на иммунную систему. Это эффективно снижает действенность лекарственного препарата ίη νίνο, в то же время усиливая его нежелательное действие в желудочнокишечном тракте.
Недавно в публикациях РСТ XVО 97/40028 и νθ 98/40381 были описаны ингибиторы ΙΜΡΌΗ различных классов.
Также известно, что ΙΜΡΌΗ играет определенную роль в других метаболических процессах. Повышенная активность ΙΜΡΌΗ наблюдалась в быстро пролиферирующих линиях лейкозных клеток человека и других линиях опухолевых клеток, обозначая ΙΜΡΌΗ в виде цели для противораковой, а также иммуноподавляющей химиотерапии [Μ. Νηβηί е! а1., Сапсег Кек., 51, рр. 3886-3890 (1991)]. Было также показано, что ΙΜΡΌΗ играет роль в пролиферации клеток гладких мышц, демонстрируя тем самым, что ингибиторы ΙΜΡΌΗ, такие как МРА или рапамицин, могут быть использованы для профилактики рестеноза или других гиперпролиферативных сосудистых заболеваний [С.К. Сгедогу е! а1., Тгап8р1ап1а1юп, 59, рр. 655-61 (1995); публикация РСТ νθ 94/12184; и публикация РСТ νθ 94/01105].
Кроме того, было установлено, что ΙΜΡΌΗ играет определенную роль в вирусной репликации в некоторых зараженных вирусами линиях клеток. [8.Ε. Сагг, 1. Βίο1. Сйеш., 268, рр. 2728627290 (1993)]. Подобно лимфоцитам, а также линиям лимфоцитарных и опухолевых клеток, смысл заключается в том, что путь бе ηονο, а не путь утилизации, является критическим в процессе вирусной репликации.
Таким образом, сохраняется потребность в эффективных ингибиторах ΙΜΡΌΗ с улучшенными фармакологическими свойствами. Такие ингибиторы обладают терапевтической эффективностью в качестве иммунодепрессантов, противораковых агентов, сосудистых противогиперпролиферативных агентов, противовоспалительных, противогрибковых, антипсориатических и противовирусных веществ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединения и их фармацевтически приемлемые производные, которые могут быть использованы как ингибиторы ΙΜΡΌΗ. Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими агентами, такими как противовирусные, противовоспалительные агенты, антибиотики и иммунодепрессанты для лечения или профилактики отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний.
Кроме того, указанные соединения могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими агентами как терапевтические и ции, включающие дополнительные соединения ΙΜΡΌΗ, вместе с иммунодепрессантом. Данное изобретение также предусматривает способы применения соединений в соответствии с настоящим изобретением, равно как и других родственных соединений, для ингибирования ΙΜΡΌΗ.
Подробное описание изобретения
С целью более полного понимания описываемого здесь изобретения предлагается следующее подробное описание. В описании ис пользованы следующие
Обозначение
Ас
Ые
Е1
Вп
СИ эви
ШЕЛ
ΏΜΆΡ
ΏΜΕ (ДМФ)
ΏΜ8Ο (ДМСО)
ΏΡΡΆ
ЕЭС
ЕЮАс
ΙΡΑ
ΜеСN
ΤΗΕ (ТГФ)
ТЕА
1-Ьи
ВОС
В данном сокращения:
Реагент или фрагмент Ацетил Метил Этил Бензил Карбонилдиимидазол 1,8-Диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен Диизопропилэтиламин Диметиламинопиридин Диметилформамид Диметилсульфоксид Дифенилфосфорилазид Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида Этилацетат Изопропиловый спирт Ацетонитрил Тетрагидрофуран Триэтиламин трет-Бутил Бутилоксикарбонил описании использованы следующие термины:
Если четко не указано иначе, то термины -8О2- и -8(О)2- в данном описании относятся к сульфону или его производному (т. е. обе присоединенные группы, связанные с 8), а не к сложному сульфинатному эфиру.
Термины гало или галоген относятся к радикалу фтора, хлора, брома или иода.
Термин иммунодепрессант относится к соединению или лекарственному препарату, обладающему действием, ингибирующим иммунный ответ. Примеры таких агентов включают циклоспорин А, ΕΚ506, рапамицин, лефлуномид, дезоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолат мофетил, ОКТЗ, АТАС, интерферон и мизорибин.
Термин интерферон относится ко всем видам интерферонов, включая, но не ограничиваясь ими, альфа-, бета- и гамма-интерферон.
ΙΜΡΌΗ-опосредуемое заболевание относится к любому болезненному состоянию, в котором фермент ΙΜΡΌΗ играет регулирующую роль в метаболическом пути данного заболевания. Примеры ΙΜΡΌΗ-опосредуемых заболеваний включают отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, ювенильный диабет, астма и воспалительное заболевание кишечника, рак, вирусно-репликационные и сосудистые заболевания.
Например, соединения, композиции и способы их применения в соответствии с данным изобретением могут быть использованы для лечения отторжения трансплантата (например, почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (островковые клетки), костный мозг, роговица, аллотрансплантаты тонкой кишки и кожи и ксенотрансплантаты сердечного клапана), ревматоидного артрита, рассеянного склероза, ювенильного диабета, астмы, воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), волчанки, сахарного диабета, тяжелой миастении, псориаза, дерматита, экземы, себореи, воспаления легких, увеита глаз, гепатита, болезни Грейвса, тироидита Хашимото, синдрома Бехчета или Шегрена (сухие глаза/рот), пернициозной или иммуногемолитической анемии, идиопатической недостаточности надпочечников, полиригландулярного аутоиммунного синдрома и гломерулонефрита, склеродермии, красного плоского лишая, вителиго (депигментация кожи), аутоиммунного тироидита и альвеолита, воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит, острого панкреатита, хронического панкреатита, астмы и респираторного дистресс-синдрома взрослых, а также для лечения рака и опухолей, таких как твердые опухоли, лимфом и лейкемии, сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, стеноз и атеросклероз, и вирусно-репликационных заболеваний ДНК и РНК, таких как ретровирусные заболевания, и герпеса.
Кроме того, известно также, что ферменты ΙΜΡΌΗ присутствуют в бактериях и могут таким образом регулировать бактериальный рост. Как таковые, соединения, ингибирующие ΙΜΡΌΗ, композиции и описываемые здесь способы могут быть использованы для лечения или профилактики бактериальных инфекций, по отдельности или в сочетании с другими антибиотиками.
Применяемый в данном описании термин лечение относится к облегчению симптомов конкретного нарушения у пациента или улучшению поддающихся определению измерений, ассоциируемых с конкретным нарушением. В данном описании термин пациент относится к млекопитающему, включая человека.
Термины НВУ, НСУ и НОУ относятся к вирусам гепатита В, С и О, соответственно.
В соответствии с одним из вариантов его осуществления данное изобретение предусматривает соединения формулы А:
в которой каждый из К.1 и К2 независимо выбран из группы, включающей водород; -СР3; - (С1-С6) прямолинейный или разветвленный алкил; -(С2С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил; -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7; и в которой по меньшей мере один из К1 или К2 представляет -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7, в которой вплоть до 4 атомов углерода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены группой К3;
и в которой один или оба из К1 или К2 необязательно этерифицированы с образованием пролекарства;
или, альтернативно, К1 и К2, взятые вместе, образуют тетрагидрофуранил, в которой когда К9 представляет водород, (К)-метил, (К)-этил или (К)-гидроксиметил, один атом водорода в указанном тетрагидрофуране заменен группой -ОК6 или -К7, и в которой, если К9 представляет (8)-метил, (8)-этил или (8)-гидроксиметил, то один атом водорода в указанном тетрагидрофуране необязательно заменен группой -ОК6 или -К7;
в которой, если К9 представляет водород, (К)-метил, (К)-этил или (К)-гидроксиметил, а каждый из К1 и К2 независимо представляет водород, незамещенный -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, либо незамещенный -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, то часть соединения, представленного -СН(К1)К2, представляет С5-С12 прямолинейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
каждый К3 независимо выбран из галогена, СЫ, -ОК4 или -Ν(Κ5)2;
К4 выбран из группы, включающей водород, -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, - (С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил ]-К7, -[(С2-С6) -прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7, -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил], -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил]Ν(Κ8)2, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Ы(К8)2, -Р(О)(ОК8)2, -Р(О) (ОК8)(К8), -С(О)-К7, -[(С1-Сб) -прямолинейный или разветвленный алкил]-СЫ,
Ί
-8(О)2МВ5)2 или -[(С2-С6) -прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил|-СУ каждый В5 независимо выбран из группы, включающей водород, -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-В7, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-В7, -[(С1-С6)прямолинейный алкил|-С.'Н -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил|-СН -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил |-ΘΒ·|. -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-ОВ4, -С(О)-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-В7, -С(О)О-В7, -С(О)О-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)О-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -8(О)2-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил или -8(О)2-В7; или два фрагмента В5, когда связаны с одним и тем же атомом азота, соединены вместе с указанным атомом азота, образуя 3-7-членное гетероциклическое кольцо, в котором указанное гетероциклическое кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
В.. выбран из -С(О)-СН3, -СН2-С(О)-ОН, -СН2-С(О)-О-трет-Ви, <Η2<Νили -СН2-С СН;
каждый В7 представляет моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, в которой
ί. каждое кольцо включает от 3 до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из С, Ν, О или 8;
ΐΐ. не более 4 кольцевых атомов выбраны из Ν, О или 8;
ϊϊΐ. любая СН2 группа необязательно заменена группой С (О);
ίν. любой 8 необязательно заменен группой 8(О) или 8(О)2;
каждый В8 независимо выбран из водорода или -[С1-С4]-прямолинейного или разветвленного алкила;
где в любой кольцевой системе в указанном соединении вплоть до 3 атомов водорода, связанных с кольцевыми атомами, необязательно и независимо заменены галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом; О-(С1-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом, (С2-С4)прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом или О-(С2-С4)-прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом; и где кольцевая система необязательно бензоконденсирована;
В9 выбран из водорода, (В)-метила, (8)метила, (В)-этила, (8)-этила, (В)-гидроксиметила или (8)-гидроксиметила;
Кю выбран из Α,’^Ν или 5-оксазолила; а
К11 выбран из галогена, -О-(С1-С3)прямолинейного алкила или -О-(С2-С3) прямолинейного алкенила или алкинила.
В объем формулы А также входят пролекарства, образуемые этерификацией любого из К1 или В2 или их обоих. Примерами таких пролекарств являются соединения от 143 до 156 в табл. 1, приведенной ниже.
Термин моноциклическая кольцевая система в данном описании включает насыщенные, частично ненасыщенные и полностью ненасыщенные кольцевые структуры. Термин бициклическая кольцевая система в данном описании включает системы, в которых каждое кольцо независимо насыщено, частично ненасыщено и полностью ненасыщено. Примеры моноциклических и бициклических кольцевых систем, которые могут быть использованы в соединениях в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничиваются ими, циклопентан, циклопентен, индан, инден, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, бензол, тетрагидронафталин, декагидронафталин, нафталин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3,4-тетразин, 1,2,4,5-тетразин,
1.2.3.4- тетрагидрохинолин, хинолин, 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,5-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,8нафтиридин, 2,6-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, птеридин, акридин, феназин, 1,10-фенантролин, дибензопираны, 1-бензопираны, фенотиазин, феноксазин, тиантрен, дибензо-п-диоксин, феноксатиин, фенокстионин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, пиран, бензопиран,
1.4- диоксан, 1,3-диоксан, дигидропиридин, дигидропиран, 1-пириндин, хинуклидин, триазолопиридин, β-карболин, индолизин, хинолизидин, тетрагидронафтеридин, диазафенантрены, тиопиран, тетрагидротиопиран, бензодиоксан, фуран, бензофуран, тетрагидрофуран, пиррол, индол, тиофен, бензотиофен, карбазол, пирролидин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, оксазол, тиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетразол, бензотиазол, бензоксазол, бензотриазол, бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол, бензизоксазол и пурин.
Дополнительные моноциклические и бициклические структуры, подпадающие под вышеприведенное описание, могут быть найдены в А. В. Ка1п1хку апб САС. Веек, ебк., Сотртейеиκίνθ Не1егосус11с Сйет1к1ту: 81тис1иге, Веасбоик, 8уп1йек1к апб Ике ой Нейетосусйс Сотроипбк, Уо1. 1-8. Регдатои Ргекк, ΝΥ (1984), приведенном в данном описании в качестве ссылки.
Следует отметить, что гетероциклы могут быть прикреплены к остатку соединения через любой атом гетероцикла, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин кольцевой атом в данном описании относится к атому основы, составляющему кольцо. Такие кольцевые атомы выбраны из С, Ν, О или 8 и связаны с 2 или 3 другими такими кольцевыми атомами (3 в случае наличия определенных кольцевых атомов в бициклической кольцевой системе). Термин кольцевой атом не включает водород.
Термин -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил)-Х и -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Х, в которых X представляет любую группу, обозначенную как присоединенную к алкилу, алкенилу или алкинилу, означает, что одна и более Х-групп могут быть прикреплены к алкильной, алкенильной или алкинильной цепи в любом конце.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения соединение имеет формулу (I):
где В1 и В2 имеют вышеуказанные значения, или формулу (ΙΑ):
где В9 выбран из (В)-метила, (8)-метила, (Вкатила, (8)-этила, (В)-гидроксиметила или (8)гидроксиметила; а
В1, В2, В10 и В11 имеют вышеуказанные значения.
В соответствии с более предпочтительным вариантом формулы ΙΑ В9 выбран из (8)-метила, (8)-этила или (8)-гидроксиметилметила. Более предпочтительно, В9 представляет (8)-метил. Соединения, в которых В9 выбран из (8)-метила, (8)-этила или (8)-гидроксиметилметила, и в которых часть соединения, представленная -СН(В1)В2, является Ц-С4 прямолинейным или разветвленным алкилом, либо С2-С4 прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом, принадлежат к роду соединений, описанных в \νϋ 97/40028. Однако заявители обнаружили, что присутствие (8)-ориентированного остатка в В9 порождает удивительную и неожиданно сильную ннгибирующую ΙΜΡΌΗ активность.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом формулы ΙΑ В11 выбран из Ометила, О-этила или О-изопропила.
В соответствии с более предпочтительным вариантом формул (Ι) и (ΙΑ), по меньшей мере один из В1 или В2 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, третбутила, н-пентила, фенила, пиридила,
-СН2ОСН3, -СН2СН -СН2ОСН2СН2СН -СН2С(СНэ)2СН2СН2С^ -СН2С(СН2СНз)2СН2 СН2С^ -СН2СН2СН -СН^(СН2СН2СЦ)2, -СН^(СН3)СН2СН2СН -СН(Б1Н2)СН2СН -СН2С1, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН, -СН2СН2ОС(О)СН3, -СН2СН2ОС(О)СН2Б1Н2, -СН2СН^НСН3, -СН2СН2ЖСНз)2, -СН2СН^(СН2СНэ)2, -СН2^СН2СНз)2, -СН2СН2СН^(СНэ)2, -СЩСЩСНБТЦСНзй, -СН2ОСН2СН(СНз)2, -СН2СН2^СНз)С(О)ОС(СНз)з, -СН2^СН2СН2СЦ)СН2СН(СНз)2, -СН(СН2СЦ^(СН3)2, -СН2СН(СН2СЦ)Б1НС(О)ОС(СН3)3,
где η равно 0 или 1.
В соответствии с еще более предпочтительным вариантом формулы ΙΑ, один из В1 или В2 выбран из водорода, этила или фенила; а другой из В1 или В2 выбран из -СН2ОН, -СН2СН -№2№^Ν или -СН^(СН2СН3)2; или В1 и В2, взятые вместе, образуют фрагмент 3-тетрагидрофуранил.
В соответствии с очередным предпочтительным вариантом формулы I, В1 и В2, взятые вместе, образуют фрагмент 3-тетрагидрофуранил, замещенный -ОВ6.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом, соединение формулы А выбрано из соединений, представленных ниже в табл. 1.
Таблица 1. Соединения
1 | Άα..Λ.Ζ’Ύν· |
2 | |
3 | АСкЛ.-б г У N |
4 | :? |
5 ' | 'с5о,л..0'г ||| к |
6 Хиральный |
31 | ^/Вов .ТСг’УО'-^Хэ Ν — |
32 | Μ ^,ΝΗ .0 . Ύο к 4 4*· 0 ^-^ ΗΗ ΝΗ ---- |
33 | 1 0 |
34 | <.А>!ГО'-л\5 Ν — |
35 | ^Ν <г-РСг^Сг---А\э Ν · |
36 | ,χτΥϊχΛΧϋ <;ΧΧ |
37 | О СР, ЧГ° XX к Ν |
38 | „О ° 4 ^.ΝΗ ^ΝΗ _____ 4Ζг Ν— |
30 Хиральный | 'Χ Ν—·’ X |
43 | Ο <0Ν •У^Г Н1Г’,Н-ТГ^Г^«Н-11'О 4 Xй ο μ ι Ν—и |
41 | 0 1 ^^•γΗ^γ-ΗΝ Αο -Ζ,ο.., Суд ° |
42 | ]ΓνΝ Υόρ,'^° <0/1 0 Ν—' X |
67 Хиральный | М*^ |
ев Хиральный | Ао ·Ο-0„ |
ω Хиральный | \гун νΝθ^ΗΝ Λο Ν* |
70 | ι 0 ΓθΊ 0ОСг’^н'Сг3,м'Ао^ коУ°-< Ν^ |
71 | ι ° Γ°Ί οΑο^γ'Ό^θ^θΑ'0' <°Ί)^ ° ° Ν·^ |
72 | ι 0 Γ°Ί 0Хд я Χχ 0 0 з < |
73 | <°дГ^ ° ° Ν-^ |
74 | 0 ~_^%5ί> 0 Ο |
75 | Ν — |
76 | Ду.у.^Д.А.^, ο |
Τι Хиральный | 0 ! Ο=8Ν ч 0 Γ-Ν СГ -ΜΗ ΜΗ -χ-^ Дк. —X—/ ο ΤΟ г О |
78 Хиральный | , . ο^^Υ’,η^0^ηΑο+-Ζ <°дГ~ ° Ν-^ |
91 | 0 -О ° 1 й Г'* .ΤΟΎΌ'··· |
92 | <' л/ N — |
93 | Вос °->Ρ^ΗΝΖ 0 г° .ухХ г О”' и'° |
94 Хиральный | “V “·5γή-Υ-τ^— |
95 Хиральный | °ν^ΝΗ« М Н Η^·Ν М М^П оХг г «. л/ |
96 Хиральный | о ,°н ' * -он о <° ° |
97 | I н н о а <. лГ N — |
98 Хиральный | О .530445^--¾ <Х Д |
99 Хиральный | I X ζθ .“ХП XX ’Ό АД N |
100 | \ СМ |
101 Хиральный | см 0 Ή ^2^-^Νν“Η^2Ή'Η'χ° — <\° Т/^ ° |
102 Хиральный | м 0 .ХТХТ'·4'7'' N —-* |
151 | Μ —·> оХД„нЧнСХ_«н 0 , Α 1 8 X ^.5 |
152 | θΥθ'ΝΗ^»Η·θ^ΗΝγΟ,<1 1 0 <0·Α_νη2 |
153 | Ν —. </ 7-Ο-νΛνηΟ^ην^ζ^ ο 1 0 <ο д? |
154 | Η ~Ί °^йЛ.С1“у”-А 1 0 Η θ' |
155 | Ν — °7Χ^Αη-ΟΉηνυο γ 1 о ^о'Чх^г |
156 | Ν—. <? 1, ° дСХ к Окнм о А 1 2 ί0Α^ΝΗ1 ' ЛЛ |
157 Хиральный | ' „ м Ν^χζχ и н |
158 Хиральный | н н |
159 Хиральный | 0 χ^-ΝΗ; <;;^Сг'¥-тСГ-Л· Б Т |
160 | °Х°т< ___. ΗΝ ΗΝ ЭБ. «-к -X I ст ή< -В ом· |
161 | □ г^г“7в>а%Ло1^ β -!> ом. |
162 Хиральный | N • · -ΝΗ ЫН -х. -Л. Ак. «>Ά Г СГК °П -0 |
163 | .г, Ύτ°τΧ хСкЛХт 0 |
164 | ’Т^НГ”РГ^'= Ά0Η 0 м |
165 | -ΝΗ НН X .к- -ОН ^ХГ г ХА ° |
166 Хиральный | X 1 ί ? ( γγγΧ°1Э 0 кХ кХ <\Т м—* |
167 Хиральный | г 0 0. -<>. -НН -Ын -- -X. 1к «чк-^. »ХГ Г ХХн С 1Г н—1 |
168 Хиральный | 0О-..АХ | ЫН ,0 , Г С*· Ί] |
169 | ч<X | ΎΤΧ |
Хиральный | I Д. Т £ НН· ΗΝ^^Χ' | |
170 | ||
Г ' | ||
Хиральный | 'С'-кАч А Ύ- | о ι| |
171 | ||
Хиральный | ;γγνχ Ν—' | ,Αλ,Χ^ |
172 | ем | |
I О. -X. _ΝΗ КН. —х. ТА Т ТА ° о | АЛо-С | |
Хиральный | ||
173 | си | |
Хиральный | 1 1 Π \ О. -НН НН. -к >к к ТА ϊ Тк н ° |
В вышеприведенной таблице некоторые соединения представлены в виде солей. Подразумевается, что объем соединений, представленных в таблице, охватывает все виды указанного соединения, а не только представленную соль.
Если стереохимия конкретно не обозначена, то соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут иметь вид рацематов и рацемических смесей, простых энантиомеров, диастереоизомерных смесей и отдельных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы указанных соединений непременно входят в объем настоящего изобретения, если не указано иначе. Каждый стереогенный углерод может иметь Вили 8-конфигурацию.
Сочетаниями заместителей и переменных, предусматриваемыми данным изобретением, являются только те сочетания, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин устойчивый в данном описании относится к соединениям, обладающим достаточной устойчивостью, обеспечивающей получение и сохранение целостности в течение достаточного периода времени, необходимого для указанных в данном описании целей (например, терапевтическое или профилактическое введение млекопитающему или использование в аффинной хроматографии). Обычно такие соединения устойчивы при температуре, составляющей 40°С и ниже, при отсутствии влаги или других химически реактивных условий в течение по меньшей мере недели.
В данном описании подразумевается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением включают их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства. Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения в соответствии с данным изобретением, которое, после введения реципиенту, способно обеспечить (прямо или косвенно) соединение в соответствии с данным изобретением. Особенно предпочтительными производными и пролекарствами являются производные и пролекарства, повышающие биодоступность соединений в соответствии с данным изобретением, при введении таких соединений млекопитающим (например, позволяя перорально введенному соединению легче всасываться в кровь), или улучшающие доставку родительского соединения на биологический участок (например, мозг или лимфатическая система), относящийся к родительскому виду. Предпочтительные пролекарства включают производные, в которых группа, повышающая водорастворимость или активную транспортировку через кишечную мембрану, присоединена к структуре соединений в соответствии с данным изобретением.
Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислых солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т. д.
Основные азотсодержащие группы также могут быть использованы для образования четвертичных оснований с применением таких агентов, как галоиды низших алкилов, таких как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, длинноцепочечные галоиды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалоиды, такие как бензил и фенетилбромиды и др. В результате получают водоили маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы с применением известных способов. Данные соединения целесообразнее всего синтезировать из готовых исходных материалов. Более конкретно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы согласно схемам, представленным в примерах 1 и 2 с модификациями, очевидными для специалистов в данной области.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть модифицированы путем присоединения соответствующих функциональных групп для улучшения селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, повышающие биологическое проникновение на данном биологическом участке (например, кровь, лимфатическая система, центральная нервная система), улучшающие пероральную доступность, растворимость, обеспечивающую введение путем инъекций, изменяющие метаболизм и скорость выделения.
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением являются прекрасными лигандами для ΙΜΡΌΗ. Соответственно, данные соединения способны к нацеливанию и ингибированию фермента ΙΜΡΌΗ. Ингибирование может быть измерено различными способами, включая, например, анализы с применением ВЭЖХ дегидрогеназы ΙΜΡ (определение ферментной выработки ХМР и ΝΑΌΗ из ΙΜΡ и ΝΑΌ) и спектрофотометрические анализы дегидрогеназы ΙΜΡ (определение ферментной выработки ΝΑΌΗ из ΝΑΌ). [См. С. Μοηΐβτο с1 а1., Сйшеа СЫш1еа Лс1а. 238, рр. 169-178 (1995)].
Композиции в соответствии с данным изобретением включают соединение в соответствии с данным изобретением или его соль; дополнительный агент, выбранный из следующих агентов: иммунодепрессант, противораковый агент, противовирусный агент, противовоспалительный агент, противогрибковый агент, антибиотик или соединение, предотвращающее гиперпролиферацию сосудов; а также любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Альтернативные композиции в соответствии с данным изобретением включают соединение в соответствии с данным изобретением или его соль; а также фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Такие композиции могут необязательно включать дополнительный агент, выбранный из следующих агентов: иммунодепрессант, противораковый агент, противовирусный агент, противовоспалительный агент, противогрибковый агент, антибиотик или соединение, предотвращающее гиперпролиферацию сосудов. Композиции в соответствии с данным изобретением предпочтительно представляют собой фармацевтические композиции.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или адъювант относится к носителю или адъюванту, который может быть введен пациенту вместе с соединением в соответствии с данным изобретением и который не влияет на его фармакологическую активность, а также нетоксичен при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы по доставке лекарственных препаратов (3ΕΌΌ3) , такие как сукцинат άα-токоферолполиэтиленгликоля 1000, поверхностно-активные вещества, применяемые в виде фармацевтических лекарственных форм, такие как Т\тссп5 или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сыво роточные белки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрины, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также могут быть наилучшим образом использованы для улучшения доставки соединений в соответствии с данным изобретением.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально, парентерально, в виде аэрозоля для ингаляции, локально, ректально, назально, трансбукально, вагинально или через имплантированный резервуар. Авторы предпочитают пероральное введение или введение при помощи инъекций. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать любые известные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН состава может быть отрегулирован при помощи фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для улучшения устойчивости полученного соединения или форм для его доставки. Термин парентеральный в данном описании включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, интраартикулярный, внутриартериальный, внутрисуставной, интрастернальный, подоболочечный, внутрираневой и внутричерепной методы инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильной, водной или маслянистой суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть получена в соответствии со способами, известными в данной области, с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов (таких как, например, Тетееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Приемлемые наполнители и растворители, которые могут быть использованы, включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жидкие жиры. Для этой цели может быть использована любая смесь жидких жиров, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут быть использованы при получении препаратов для инъекций, равно как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированном виде. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, например, описанный в Рйагшасоре1а НекеОса. Р11. Не1у., или подобный спирт, или карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие агенты, обычно используемые при получении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии и/или суспензии. При получении также могут быть использованы другие, обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Тетееиз или §раиз и/или другие подобные эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, обычно применяемые при получении фармацевтически приемлемого твердого вещества, жидкости или иных лекарственных форм.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально в виде любой перорально приемлемой лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. При получении таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Разбавители, которые могут быть использованы при получении капсул, предназначенных для перорального введения, включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, то активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе и соединен с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. При желании, могут быть добавлены определенные подслащивающие, и/или ароматизирующие, и/или красящие агенты.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть также введены в виде суппозиториев для ректального введения. Такие композиции могут быть получены путем смешивания соединения в соответствии с данным изобретением с подходящим нераздражающим формообразующим веществом, которое является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке, вы31 свобождая активные компоненты. Такие материалы включают, но не ограничиваются ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное введение фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением особенно целесообразно в тех случаях, когда лечению подвергают участки или органы, легко доступные для местного применения. Фармацевтическая композиция, предназначенная для местного нанесения на кожу, должна быть смешана с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий и белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть смешана с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с подходящими эмульгирующими агентами. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также могут быть нанесены локально на нижнюю часть кишечного тракта при помощи ректального суппозитория или подходящей клизмы. Локальные трансдермальные накладки также входят в объем данного изобретения.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей всасывания для улучшения биодоступности, фторированных углеводородов и/или иных солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
Дозы, составляющие приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 75 мг/кг массы тела в сутки, описываемых здесь соединений, ингибирующих ΙΜΡΌΗ, могут быть использованы в монотерапии или в комбинированной терапии для профилактики и лечения ΙΜΡΌΗ-опосредованного заболевания. Обычно фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением вводят приблизительно от 1 до 5 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано для лечения хронических или острых заболеваний. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами-носителями для получения разовой лекарственной формы, варьируется в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Типичный препарат содержит приблизительно от 5 до 95% активного соединения (мас./мас.). Такие препараты предпочтительно содержат приблизительно от 20 до 80% активного соединения.
Если композиции в соответствии с данным изобретением включают сочетание ингибитора ΙΜΡΌΗ в соответствии с данным изобретением и один или несколько дополнительных терапевтических или профилактических агентов, то уровень дозы как ингибитора ΙΜΡΌΗ, так и дополнительного агента, должен составлять приблизительно от 10 до 100%, более предпочтительно приблизительно от 10 до 80% от дозы, обычно вводимой при монотерапии. Дополнительные агенты могут быть введены отдельно, как часть составной лекарственной схемы, от соединений в соответствии с данным изобретением. Альтернативно, указанные агенты могут составлять часть единой лекарственной формы, т. е. смешаны с соединениями в соответствии с данным изобретением в общую композицию.
В соответствии с одним из вариантов осуществления данного изобретения фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают дополнительный иммуноподавляющий агент. Примеры дополнительных иммуноподавляющих агентов включают, но не ограничиваются ими, циклоспорин А, ЕК506, рапамицин, лефлуномид, дезоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолат мофетил, ОКТ3, АТАС, интерферон и мизорибин.
В соответствии с альтернативным вариантом фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать противораковый агент. Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, актиномицин Ό, доксорубицин, винкристин, винбластин, этопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол, колхицин, циклоспорин А, фенотиазины, интерферон и тиоксантеры.
В соответствии с другим альтернативным вариантом фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать антивирусный агент. Примеры антивирусных агентов включают, но не ограничиваются ими, цитовен, ганцикловир, тринатрийфосфоноформиат, рибавирин, д4Т. άάΙ, ΑΖΤ и ацикловир.
В соответствии с очередным альтернативным вариантом фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать агент, предотвращаю33 щий гиперпролиферацию сосудов. Примеры таких агентов включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы редуктазы Со-А НМС, такие как ловастатин, ингибиторы синтетазы А2 тромбоксана, эйкозапентановая кислота, ципростен, трапидил, ингибиторы АСЕ, низкомолекулярный гепарин, микофеноловая кислота, рапамицин и 5-(3'-пиридинилметил)бензофуран-2карбоксилат.
После улучшения состояния пациента, при необходимости, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или их сочетания в соответствии с данным изобретением. Впоследствии доза или частота введения, либо то и другое, могут быть снижены как функция симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние; после смягчения симптомов до желаемого уровня, лечение следует прекратить. Однако пациенту может потребоваться длительное прерывистое лечение при возникновении рецидивов симптомов заболевания.
Как понятно опытному специалисту, могут потребоваться более низкие или более высокие дозы по сравнению с вышеуказанными дозами. Конкретные дозы и схемы лечения для каждого отдельного пациента зависят от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выделения, сочетания лекарственных препаратов, тяжести и хода заболевания, отношения пациента к своему заболеванию и мнения лечащего врача.
В соответствии с альтернативным вариантом его осуществления данное изобретение предусматривает способы лечения или профилактики ΙΜΡΌΗ-опосредованного заболевания у млекопитающего, включающие стадию введения указанному млекопитающему любой из вышеописанных фармацевтических композиций и комбинаций. Если фармацевтическая композиция включает в качестве активного компонента только ингибитор ΙΜΡΌΗ в соответствии с данным изобретением, то такие способы могут дополнительно включать стадию введения указанному млекопитающему агента, выбранного из противовоспалительных веществ, иммунодепрессантов, противораковых агентов, противовирусных агентов или соединений, предотвращающих гиперпролиферацию сосудов. Такой дополнительный агент может быть введен млекопитающему до, параллельно или после введения композиции, ингибирующей ΙΜΡΌΗ.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения указанные способы могут быть использованы для подавления иммунной реакции млекопитающих. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих отторжение трансплантата (например, почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (островковые клетки), костный мозг, роговица, аллотрансплантаты тонкой кишки и кожи и ксенотрансплантаты сердечного клапана), реакцию трансплантат против хозяина и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, ювенильный диабет, астма, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), волчанка, сахарный диабет, тяжелая миастения, псориаз, дерматит, экзема, себорея, воспаление легких, увеит глаз, болезнь Грейвса, тироидит Хашимото, синдром Бехчета или Шегрена (сухие глаза/рот), пернициозная или иммуногемолитическая анемия, идиопатическая недостаточность надпочечников, плюригландулярный аутоиммунный синдром, гломерулонефрит, склеродермия, красный плоский лишай, вителиго (депигментация кожи), аутоиммунный тироидит и альвеолит.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно иммунодепрессант и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно иммуноподавляющего агента и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии с альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования вирусной репликации у млекопитающего. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики вирусных заболеваний ДНК и РНК, вызванных инфекцией, например, ортомиксовирусами (вирусы гриппа типов А и В), парамиксовирусами (респираторносинцитиальный вирус (К.8У), подострый склерозирующий вирус панэнцефалита (88РЕ), корь и парагрипп типа 3), вирусами герпеса (Н8У-1, Н8У-2, ННУ6, ННУ-7, ННУ-8, вирусом Эпстайна-Барра (ЕВУ), цитомегаловирусом (НСМУ) и вирусом ветряной оспы (У7У)), ретровирусами (ВИЧ-1, ВИЧ-2, НТЬУ-1, НТЬУ-2), флави- и пестивирусами (вирус желтой лихорадки (УГУ) , вирусом гепатита С (НСУ), вирусом лихорадки денге, вирусом бычьей вирусной диареи (ВУЭУ), гепатотрофическими вирусами (вирус гепатита А (НАУ), вирус гепатита В (НВУ), вирус гепатита Ό (НОУ), вирус гепатита Е (НЕУ), вирус гепатита О (НОУ)), вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки (ССНР), бунъявирусами (Ьипуау1ги5С5) (вирус Рии1а Того, вирус лихорадки долины Рифт (КУРУ) и вирус сицилийской флеботомией лихорадки), вирусом
Нап!аап, вирусом Сагараги, вирусами папилломы человека, вирусами энцефалита (вирус Ьа Сго55с). вирусами арены (вирус 1ишп и ТасапЬс). реовирусами, вирусом везикулярного стоматита, риновирусами, энтеровирусами (полио вирус, вирусы коксаки, вирус энцефаломиокардита (ЕМС)), вирусом лихорадки Ласса и тогавирусами (лесные вирусы Синдбиса и Семлике), а также вирусами, вызывающими высыпания на коже (вирус коровьей оспы), аденовирусами, корью и краснухой.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно противовирусный агент и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно противовирусного агента и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии с другим альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования сосудистой клеточной гиперпролиферации у млекопитающего. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих рестеноз, стеноз, атеросклероз и другие гиперпролиферативные сосудистые заболевания.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно агент, предотвращающий гиперпролиферацию сосудов, и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно агента, предотвращающего гиперпролиферацию сосудов, и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии с очередным альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования опухолей и рака у млекопитающего.
Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих опухоли и злокачественные заболевания, такие как лимфома, лейкемия и другие виды рака.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей дополнительно противоопухолевый или противораковый агент и фармацевтически приемлемый адъювант.
Альтернативно, данный способ включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с настоящим изобретением; дополнительно противоопухолевого или противоракового агента и фармацевтически приемлемого адъюванта.
В соответствии со следующим альтернативным предпочтительным вариантом указанные способы могут быть использованы для ингибирования воспаления и воспалительных заболеваний у млекопитающего. Такие способы могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, включающих остеоартрит, острый панкреатит, хронический панкреатит, астму и респираторный дистресс-синдром взрослых.
Указанные способы включают стадию введения млекопитающему композиции, включающей соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый адъювант. В соответствии с предпочтительным вариантом данный конкретный способ включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, включающей противовоспалительный агент и фармацевтически приемлемый адъювант.
Следующие примеры представлены для более полного понимания данного изобретения. Указанные примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.
Пример 1. Синтез соединения 41.
А. Синтез С4
К раствору ледяной уксусной кислоты (46 мл), уксусного ангидрида (46 мл, 485 ммоль) и 2-метил-5-нитроанизола (10,0 г, 60 ммоль) при 0°С по каплям добавляют концентрированную Н28О4 (6,9 мл). Завершив добавление, по порциям в течение свыше 60 мин добавляют СгО3 (8,08 г, 80,8 ммоль). Еще через 15 мин перемешивания при 0°С реакционную смесь выливают в лед, полученный осадок выделяют фильтрацией и промывают холодной Н2О. В результате очистки флэш-хроматографией, элюирования градиентом 15-50% ЕЮАс в гексанах, получают 8,14 г (24%, 51% в расчете на восстановленный исходный материал) С1 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
Перемешиваемую суспензию С1 (81,94 г, 307 ммоль) в диоксане (100 мл) обрабатывают концентрированной НС1 (20 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды продукт С2 выпадает в осадок в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, выход которого составляет 40,65 г (73,1%). Фильтрат концентрируют до объема, приблизительно составляющего 80 мл, получая из раствора путем добавления гексанов второй сбор кристаллов продукта, выход которого составляет 8,91 г (16,0%). 1Н ЯМР и анализ ТСХ показывают идентичность обеих партий и их соответствие желаемому материалу. Общий выход С2 составляет 49,56 г (89,1%).
Раствор С2 (456 мг, 2,51 ммоль), тозилметилизоцианид (490 мг, 2,51 ммоль) и К2СО3 (347 мг, 251 ммоль) растворяют в метаноле и нагревают до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч. Затем смесь продукта концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН2С12, промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и вновь концентрируют в вакууме. В результате перекристаллизации (Е^О/гексаны) получают очищенный продукт С3, выход которого составляет 375 мг (68%) . 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
С4
Раствор С3 (4,214 г, 19,1 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) обрабатывают 10% Рб/С (1,05 г, 25 мас.% С3) и подвергают воздействию давления, составляющего 40 фунтов на кв. дюйм (2,8124 кг/см2) Н2 (г) (устройство для гидрогенизации Парра), в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии, элюирования градиентом 30-40% ЕЮАс/гексаны, получают чистый продукт С4, выход которого составляет 3,4 г (93%). 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
В. Синтез соединения 1113
В1
Раствор 3-аминобензиламина (826 мг, 6,87 ммоль) и триэтиламина (2,39 мл, 17,18 ммоль) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (1,50 г, 6,87 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают ЫаНСОз (волн.), водой и рассолом, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. В результате флэш-хроматографии, элюирования 25% ЕЮАс в гексанах получают чистый Е1, выход которого составляет 200 мг (46%). 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
(Х113)
Раствор С4 (150 мг, 0,789 ммоль) и 1,1дикарбонилимидазола (160 мг, 0,986 ммоль) объединяют в ТГФ (5 мл) и перемешивают в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Наблюдается осаждение имидазола. Затем к смеси добавляют Е1 (351 мг, 1,58 ммоль) и Ν,Νдиметиламинопиридин (97 мг, 0,789 ммоль) и кипятят ее с обратным холодильником в течение ночи, получая гомогенный раствор. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают КН8О4 (водн.), водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. В результате флэш-хроматографии, элюирования градиентом 20-30-35% ацетона в гексанах получают чистый 1113, выход которого составляет 164 мг (47%). 1Н-ЯМР (500МГц, б6-ДМСО) δ 8,90 (с), 8,75 (с),
8,38 (с), 7,60 (д) , 7,51 (с), 7,3-7,46 (м) , 7,21-7,27 (т), 7,05 (дд), 6,87 (д), 4,12 (д), 3,93 (с), 1,44 (с), В 0,21 (5% МеОН/СН2С12).
С. Синтез соединения 1168
(1168)
К суспензии 1113 (250 мг, 5,76 ммоль) в СН2С12 (1 мл) по каплям при температуре окружающей среды добавляют несколько эквивалентов трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 90 мин. Полученный раствор перемешивают в вакууме и титруют СН2С12 и метанолом. В результате фильтрации выделяют чистый продукт 1168, выход которого составляет 258 мг (99%). 1Н ЯМР соответствует 1Н ЯМР желаемой структуры.
Ό. Синтез соединения 41.
К раствору 1-метокси-2-пропанола, имеющему комнатную температуру (75 мг, 832 мкмоль), в ТГФ (1,0 мл) добавляют твердый 1,1'-карбонилдиимидазол (121 мг, 749 мкмоль) в виде одной порции. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем последовательно обрабатывают ТЕА (174 мкл, 1,25 ммоль), твердым соединением Ι168 (376 мг, 832 мкмоль) и ДМФ (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня, затем разбавляют этилацетатом, последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Μ§8Ο.·|. фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем сырой продукт очищают флэшхроматографией (силикагель, 97,5/1,5 СН2С12). После этого подвергнутый хроматографии продукт растирают со смесью этиловый эфир/ этилацетат 9/1, получая соединение 41 (65 мг, выход = 56%) в виде белого, порошковидного твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, ацетон-б6): 8,34 (с, 1Н);
8,21 (с, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 7,43 (с, 1Н); 7,25 (дд, 1Н); 7,10 (дд, 1Н); 6,97 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н);
4,92 (м, 1Н) ; 4,32 (д, 2Н); 4,01 (с, 3Η); 3,43 (дд, 1Н); 3,33 (дд, 1Н) ; 3,31 (с, 3Η); 1,18 (д, 3Η).
Другие соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены подобным образом, заменяя 1-метокси-2-пропанол соответствующим спиртом (т.е. НО-СН(К1)(К2)) на стадии Ό.
Пример 2. Получение соединения 169.
А. Получение левостороннего связывающего промежуточного соединения (К10 = циано):
Цианид меди (Ι) (7,2 г, 80,8 ммоль) объединяют с 2-бром-5-нитроанизолом (Ι) (15 г, 64,6 ммоль) в ΝΜΡ (1-метил-2-пирролидинон) (70 мл) и нагревают до 150°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь обрабатывают целитом, охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют ЕЮАс и 1,0Ν ΝηΟΗ и дают перемешиваться в течение 15 мин. Гетерогенную смесь фильтруют через подушку из целита с Е!ОАс, фазы разделяют и водную фазу трижды промывают Е!ОАс. Объединенные органические фазы последовательно промывают 1,0Ν ΝηΟΗ, водой и рассолом, а затем сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в СН2С12, фильтруют через тонкую подушку из силикагеля, удаляя твердые вещества и большую часть окрашенных примесей, а затем концентрируют в вакууме, получая
ΙΙ (10,41 г, 90%) в виде коричневато-оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, СбС13): 7,90 (д, 1Н); 7,84 (с, 1Н); 7,77 (д, 1Н); 4,07 (с, 3Η).
К раствору ΙΙ (7,2 г, 40,4 ммоль), имеющему комнатную температуру, в ЕЮАс-ЕЮЫ (220-15 мл) добавляют 10% Ра/С (1,5 г), получая гетерогенную черную смесь. Данную смесь подвергают воздействию 1 атмосферы (баллон) Н2, нагревают до 50°С и перемешивают в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме, получая ΙΙΙ (5,56 г, 93%) в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, СбС13): 7,29 (д, 1Н); 6,22 (д, 1Н); 6,17 (с, 1Н); 4,20 (широкий с, 2Н); 3,85 (с, 3Η).
К двухфазной смеси фенилхлорформиата (1,6 мл, 12,82 ммоль), имеющей комнатную температуру, в Е!ОАс (20 мл) н насыщенного NаΗСΟз (~1Μ, 16 мл) в течение свыше 10 мин добавляют ΙΙΙ (950 мг, 6,41 ммоль) в виде раствора в Е!ОАс (10 мл). Полученную гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют через подушку из силикагеля с Е!ОАс и концентрируют в вакууме, получая густое масло. Полученное масло разбавляют в толуоле (30 мл) и обрабатывают гексанами (30 мл), получая густой осадок. Данную смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют, твердую фазу промывают смесью толуол: гексаны 1:1, затем только гексанами и сушат до постоянного веса в высоком вакууме, получая ΙΥ (1,65 г, 96%,) в виде белого порош ка.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-б6): 10,76 (с, 1Н); 7,69 (д, 1Н); 7,44 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,26 (м, 3Η); 7,15 (д, 1Н); 3,85 (с, 3Η).
В. Получение правостороннего связывающего промежуточного соединения (К9 = 8метил):
К раствору V (200 г, 1,21 моль), имеющему комнатную температуру, в ЕΐΟΗ (2 л) по порциям в течение 30 мин добавляют NаΒΗ4 (50,3 г, 1,33 моль), не позволяя внутренней температуре подниматься выше 40°С. Смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее гасят водой (~100 мл), концентрируют в вакууме, разбавляют Е!ОАс, дважды промывают водой, один раз насыщенным №ИСОз, сушат над Μд8Ο4, фильтруют и концен41 трируют в вакууме, получая VI (191,7 г, 95%) в виде желтоватого порошка.
Ή-ЯМР (500МГц, СбС13): 8,21 (с, 1Н); 8,09 (д, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,49 (дд, 1Н); 5,01 (дд, 1Н); 2,45 (с, 1Н); 1,52 (д, 3Н).
К имеющему комнатную температуру раствору VI (181 г, 1,08 моль) добавляют ΌΡΡΆ (250 мл, 1,16 моль) с достаточно низкой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 45°С. Завершив добавление ΌΡΡΆ, смесь обрабатывают ΌΒυ (177 мл, 1,18 моль) с достаточно низкой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 45°С. Завершив добавление, реакционную смесь нагревают до 60°С и поддерживают при данной температуре в течение ночи. Полученную двухфазную смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно промывают водой, а затем 0,5М НС1. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желто-зеленое масло, которое впоследствии не подвергают очистке.
1Η-ЯΜΡ (500МГц, СбС13): 8,21 (с, 1Н); 8,18 (д, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 7,56 (кв, 1Н); 4,76 (дд, 1Н); 1,59 (д, 3Н).
К имеющему комнатную температуру раствору VII (8,17 г, 42,51 ммоль) в смеси ТГФвода (80 мл-10 мл) добавляют ΡΙιΤ (12,3г, 46,76 ммоль) в виде раствора в ТГФ (20 мл) в течение свыше 10 мин. Выделение азота начинается немедленно и остается постоянным на протяжении всего процесса добавления. После этого смесь нагревают до 65°С в течение ночи, а затем охлаждают до комнатной температуры. Сырую смесь концентрируют в вакууме, разбавляют ЕЮАс, промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и фильтруют. Полученный фильтрат обрабатывают 1Ν НС1/Е12О при комнатной температуре на протяжении свыше 10 мин, что приводит к образованию осадка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем фильтруют. Твердую часть промывают Е12О, получая желтый порошок. Сырую соль гидрохлорида амина суспендируют в смеси рассол/ЕЮАс и обрабатывают 10Ν ЫаОН (5 мл, 50 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения всех твердых веществ. Фазы разделяют, водную фазу промывают ЕЮАс дважды, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой амин разбавляют в МеОН (50 мл) и добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору Ь-(+)-винной кислоты (5,33 г, 35,33 ммоль) в МеОН (450 мл). Сразу же образующийся осадок затем растворяется в МеОН смеси кипящей с обратным холодильником в течение 15 мин. Внутреннюю температуру понижают до 50°С и поддерживают на этом уровне в течение ночи. Затем внутреннюю температуру снижают до 30°С, поддерживая ее еще в течение 24 ч, после чего раствор выдерживают еще в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученные кристаллы (шипы) фильтруют, промывают МеОН и Е12О и маточный раствор сливают. Полученные кристаллы растворяют в 200 мл кипящего МеОН, медленно охлаждают как описано выше, фильтруют и промывают МеОН, затем Е12О, получая первую порцию VIII (2,21 г, 20%) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентрируют в вакууме, твердые вещества растворяют в 50 мл кипящего МеОН, охлаждают как описано выше, фильтруют и промывают МеОН и Е12О, получая вторую порцию VIII (1,50 г, 13%) в виде твердого белого вещества. Было установлено, что оптическая чистота на соответствующем фенилкарбамате каждой порции составляет >97% ее.
Энантиомерный избыток определяют, применяя колонку СЫга1се1 ОЭ (0,46 х 25 см), изготовленную Оаюе1 СЕеш1са1 ШбикЕгек и приобретенную у СЫга1 ТесЬпо1од1е5. В качестве подвижной фазы применяют смесь гексан: ША 70:30 при изократическом вытекании до 65 мин при скорости потока, составляющей 0,8 мл/мин, применяя 3-4 мкл инжектирование 1-2 мг/мл раствора фенилкарбамата, растворенного в указанной выше смеси гексан: ША. Желаемый 8метиловый энантиомер сначала элюируется через ~47,2 мин, в то время как нежелательный Кметиловый энантиомер отделяется через ~51,7 мин, как показывает наблюдение при длине волны, составляющей 214, 254, 280 нм.
Все образцы обрабатывают на хроматографе для ВЭЖХ Не\\1е11 Ρаска^ά, серия 1050, с диодным решетчатым детектором.
К гетерогенной суспензии VIII (1,11 г, 3,51 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) и рассоле (20 мл) при комнатной температуре добавляют 10Ν ЫаОН (0,77 мл, 7,72 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения всех солей. Затем фазы разделяют и водную фазу промывают ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой нитробензиламин разбавляют в 7м Ν^-МеОН (20 мл), добавляют 20% Ρά(ОΗ)2С и подвергают воздействию давления, составляющего 45 фунтов на кв. дюйм (310 кПа ) (Н2) в течение 5 ч. Полученную смесь фильтруют, удаляя катализатор, концентрируют в вакууме, один раз подвергают азеотропной перегонке с СН2С12, а затем помещают в высокий вакуум, получая IX (455 мг, 95%.) в виде воскообразного белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-бб): 6,91 (дд,
1Н); 6,56 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,38 (д, 1Н); 4,90 (шир.с, 2Н), 3,82 (кв, 1Н); 3,31 (широкий с, 2Н);
1,18 (д, 3Н).
С. Получение соединения 169.
XI
К имеющему комнатную температуру раствору 3-(К)-гидроксипентанитрила (212 мг, 2,14 ммоль) одной порцией добавляют ί,'ΌΙ (521 мг, 3,21 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем обрабатывает твердым силикагелем. Гетерогенную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин, фильтруют через тонкую подушку из силикагеля со смесью ЕЮАс:ГРА 4:1, концентрируют в вакууме, дважды подвергают азеотропной перегонке с Μοί.’Ν, затем объединяют с ΙΧ (350 мг, 2,57 ммоль) в ΜβΟΝ (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой, а затем рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и подвергают флэш-хроматографии (силикагель, 1/2, 1/3, 0/1 гексаны/ЕЮАс, 4/1 ЕЮАсЛРА), получая X (472 мг, 84%) в виде прозрачного густого масла.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-де): 7,73 (д, 1Н); 6,94 (дд, 1Н); 6,51 (с, 1Н); 6,47 (д, 1Н); 6,38 (д, 1Н); 4,98 (шир. с, 2Н); 4,67 (м, 1Н); 4,49 (м, 1Н); 2,82 (м, 2Н); 1,62 (м, 2Н); 1,27 (д, 3Η); 0,89 (дд, 3Η).
К имеющему комнатную температуру раствору X (470 мг, 1,80 ммоль) в ЕЮАс (5мл) добавляют Ιν (440 мг, 1,63 ммоль) и ТЕА (0,23 мл, 1,63 ммоль). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при такой температуре в течение 6 ч. Полученную сырую смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, промывают смесью рассол/Ш ИС1, затем только рассолом, сушат над №28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и подвергают флэшхроматографии (силикагель, 1/1, 1/2, 1/3, 1/4, 0/1 гексаны/ЕЮАс, 4/1 ЕЮАсЛРА), получая 169 (740 мг, 100%) в виде белого, пенистого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-де): 9,21 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н); 7,93 (д, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 7,51 (с, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,29 (д, 1Н); 7,23 (дд, 1Н); 7,01 (д, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 4,69 (м, 1Н); 4,63 (м, 1Н); 3,89 (с, 3Η); 2,82 (м, 2Н); 2,62 (м, 2Н); 1,31 (д, 3Η); 0,90 (т, 3Η).
Пример 3. Исследование активности ингибирования ΙΜΡΌΗ.
Активность дегидрогеназы ΙΜΡ исследуют в соответствии с адаптированным способом, впервые описанным ΜαβαδαηίΚ. [В. ΜαβαδαηίΚ с1 а1., 1. Вю1. СЬет., 226, р. 339 (1957), приводится здесь в качестве ссылки]. Ферментную активность измеряют спектрофотометрически, отслеживая усиление оптической плотности при
340 нм в результате образования NΑ^Η (340 составляет 6820 М-1 см-1). Реакционная смесь содержит 0,1М фосфат калия 8,0, 0,5 мМ ЭДТА, 2 мМ ΌΤΤ, 200 мкМ ΙΡΜ и фермент (ΙΜΡΌΗ человека, тип ΙΙ), имеющий концентрацию от 15 до 50 нМ. Данный раствор инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Реакцию начинают, добавляя NΑ^ к конечной концентрации, составляющей 200 мкМ, и измеряют начальную скорость, отслеживая линейное усиление оптической плотности при 340 нм в течение 10 мин. Для снятия показаний на стандартном спектрофотометре (длина шага = 1 см) конечный объем в кювете составляет 1,0 мл. Исследование также проводят в 96-луночном планшете для микротитрования; в таком случае концентрация всех реагентов остается одинаковой, а конечный объем снижается до 200 мкл.
Для анализа ингибиторов исследуемое соединение растворяют в ДМСО до конечной концентрации, составляющей 20 мМ, и добавляют к исходной смеси для анализа для предварительной инкубации с ферментом при объеме, составляющем 2-5% (об./об.). Реакцию начинают, добавляя NΑ^. и начальную скорость измеряют вышеуказанным способом. К1 определяют, измеряя начальную скорость в присутствии различного количества ингибитора, и получают данные, применяя уравнения для плотного связывания Хендерсона (Ηеηάе^8οη, Ρ. 1. Е. (1972) ВюсЬет. 1. 127, 321).
Полученные результаты представлены в табл. 2. Категория А означает К1, составляющую 10 нМ и ниже, категория В означает К1, составляющую более 10 и менее 50 нМ, категория С означает К1, составляющую 50 нМ и выше, ΝΌ означает, что ингибирующая активность не установлена.
Таблица 2. Ингибирующая ΙΜΡΏΗ активность
Соединение К (нМ) | Соединение К (нМ) | Соединение К (нМ) | Соединение К (нМ) |
1 А | 48 А | 95 А | 142 В |
2 А | 49 А | 96 В | 143 ΝΏ |
3 А | 50 А | 97 В | 144 ΝΏ |
4 А | 51 А | 98 В | 145 ΝΏ |
5 А | 52 А | 99 В | 146 ΝΏ |
6 А | 53 А | 100 В | 147 ΝΏ |
7 А | 54 А | 101 А | 148 ΝΏ |
8 А | 55 А | 102 А | 149 ΝΏ |
9 А | 56 А | 103 С | 150 ΝΏ |
10 А | 57 А | 104 В | 151 ΝΏ |
11 А | 58 А | 105 А | 152 ΝΏ |
12 А | 59 А | 106 С | 153 ΝΏ |
13 А | 60 А | 107 С | 154 ΝΏ |
14 А | 61 А | 108 С | 155 ΝΏ |
15 А | 62 А | 109 С | 156 ΝΏ |
16 А | 63 А | 110 С | 157 В |
17 А | 64 ΝΏ | 111 С | 158 В |
18 А | 65 А | 112 С | 159 А |
19 А | 66 А | 113 С | 160 С |
20 А | 67 А | 114 С | 161 А |
21 А | 68 А | 115 С | 162 В |
22 А | 69 А | 116 С | 163 В |
23 А | 70 А | 117 С | 164 В |
24 А | 71 А | 118 С | 165 С |
25 А | 72 А | 119 С | 166 С |
26 А | 73 А | 120 С | 167 С |
27 А | 74 А | 121 ΝΏ | 168 В |
28 А | 75 А | 122 С | 169 А |
29 А | 76 А | 123 С | 170 А |
30 А | 77 А | 124 С | 171 С |
31 В | 78 А | 125 С | 172 С |
32 А | 79 А | 126 С | 172 С |
33 А | 80 А | 127 С | 173 С |
34 А | 81 В | 128 С | 174 С |
35 А | 82 С | 129 С | 175 С |
36 А | 83 В | 130 С | 176 С |
37 А | 84 В | 131 С | 177 С |
38 А | 85 С | 132 С | 178 С |
39 А | 86 В | 133 В | 179 С |
40 А | 87 А | 134 В | 180 В |
41 А | 88 А | 135 С | 181 А |
42 А | 89 А | 136 С | 182 С |
43 А | 90 А | 137 С | 183 В |
44 А | 91 А | 138 А | 184 В |
45 А | 92 А | 139 С | 185 В |
46 А | 93 В | 140 С | 186 С |
47 А | 94 А | 141 В | 187 В |
Другие соединения в соответствии с данным изобретением также обладают активностью, ингибирующей ΙΜΡΌΗ.
Пример 4. Клеточные исследования.
А. Выделение периферических мононуклеарных клеток крови (ΡΒΜΟ’5).
У нормальных здоровых добровольцев забирают венозную кровь, применяя гепарин в качестве антикоагулянта. ΡΒΜΟ'5 выделяют из крови центрифугированием с применением градиента Нео11-рас.|ис или трубок СРТ (ВссЮпΌίοΚίηδοη) в стандартных условиях. ΡΒΜΟ’5 собирают, промывают и вновь суспендируют в полной ΚΡΜΙ, подсчитывают и разбавляют до 1х106 клеток/мл.
Таблица 3. К
Β. РВМС и исследование пролиферации спленоцитов.
5х104 клеток (для Т-клеток РВМС человека) или 1х105 клеток (для В-клеток РВМС человека) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета. Для исследования Т-клеток добавляют фитогемагглютинин (РΗА) до конечной концентрации, составляющей 10-20 мкг/мл на лунку для клетки. Для исследования В-клеток добавляют стафилококковый белок А (3ΡΑ3) до конечной концентрации, составляющей 2 мкг/мл на лунку.
Осуществляют 4-кратное разбавление ингибирующей смеси в полной ΚΡΜΙ и добавляют к клеткам таким образом, чтобы конечная концентрация соединений составляла от 20 мкМ до 20 нМ, при этом поддерживая конечную концентрацию ДМСО на уровне 0,1%. Затем клетки инкубируют в течение 3 дней. Все образцы исследуют в трех экземплярах. На последние 24 ч исследования добавляют растертый тимидин (0,4 мкС1/лунка). Клетки собирают на фильтры Вс1ар1а1с и подсчитывают с помощью сцинтилляционного счетчика. Применяя компьютерную программу δοйΜаx Ργο™ (ΜοΙοαιΡίΓ Осуюсз). определяют концентрацию соединений, необходимых для ингибирования пролиферации клеток на 50%.
Результаты данных исследований представлены в табл. 3. Категория А означает ТС5о, составляющую 100 нМ и ниже, категория В означает ТС50, составляющую более 100 и менее 1000 нМ, категория С означает ТС50, составляющую 1000 нМ и выше, ΝΌ означает, что в указанном клеточном исследовании ингибирующая активность не установлена.
я активность
Соед. | Т- клетки (ΙΟ0) | В- клетки (ТС50) | Соед. | Т- клетки (ТС50) | В- клетки (ТС50) | Соед. | Тклетки (ТС50) | Вклетки (ТС50) | Соед. | Тклетки (ТС50) | В- клетки (Ι^50> |
1 | В | А | 48 | В | В | 95 | ΝΌ | ΝΌ | 143 | ΝΌ | ΝΌ |
2 | В | В | 49 | В | В | 96 | ΝΌ | ΝΌ | 144 | ΝΌ | ΝΌ |
3 | В | В | 50 | С | С | 97 | ΝΌ | ΝΌ | 145 | ΝΌ | ΝΌ |
4 | С | С | 51 | В | В | 98 | А | А | 146 | ΝΌ | ΝΌ |
5 | С | С | 52 | С | С | 99 | В | В | 147 | ΝΌ | ΝΌ |
6 | В | В | 53 | ΝΌ | ΝΌ | 100 | В | В | 148 | ΝΌ | ΝΌ |
7 | В | В | 54 | ΝΌ | ΝΌ | 101 | А | А | 149 | ΝΌ | ΝΌ |
8 | В | В | 55 | ΝΌ | ΝΌ | 102 | В | В | 150 | ΝΌ | ΝΌ |
9 | В | В | 56 | ΝΌ | В | 103 | В | А | 151 | ΝΌ | ΝΌ |
10 | В | С | 57 | В | В | 104 | А | А | 152 | ΝΌ | ΝΌ |
11 | С | В | 58 | В | В | 105 | В | В | 153 | ΝΌ | ΝΌ |
12 | В | В | 59 | С | В | 106 | А | А | 154 | ΝΌ | ΝΌ |
13 | В | В | 60 | В | В | 107 | В | В | 155 | ΝΌ | ΝΌ |
14 | С | В | 61 | В | В | 108 | В | А | 156 | ΝΌ | ΝΌ |
15 | В | В | 62 | В | В | 109 | В | В | 157 | А | А |
16 | С | С | 63 | В | В | 110 | В | А | 158 | С | В |
17 | С | С | 64 | ΝΌ | ΝΌ | 111 | В | В | 159 | В | В |
18 | С | С | 65 | В | В | 112 | С | С | 160 | ΝΌ | ΝΌ |
19 | В | В | 66 | С | С | 113 | С | С | 161 | ΝΌ | ΝΌ |
20 | В | В | 67 | В | В | 114 | С | С | 162 | В | В |
21 | В | С | 68 | В | В | 115 | С | С | 163 | А | А |
22 | В | В | 69 | В | В | 116 | С | С | 164 | В | В |
23 | А | А | 70 | С | С | 117 | С | С | 165 | ΝΏ | ΝΏ |
24 | С | С | 71 | С | С | 118 | В | В | 166 | В | В |
25 | В | В | 72 | В | В | 119 | В | В | 167 | ΝΏ | ΝΏ |
26 | А | А | 73 | С | С | 120 | С | С | 168 | В | В |
27 | А | А | 74 | С | С | 121 | ΝΏ | ΝΏ | 169 | А | А |
28 | В | В | 75 | В | В | 122 | С | С | 170 | В | В |
29 | А | А | 76 | А | А | 123 | С | С | 171 | В | А |
30 | С | В | 77 | В | В | 125 | В | В | 172 | С | С |
31 | ΝΏ | ΝΏ | 78 | В | В | 126 | С | С | 173 | С | В |
32 | В | А | 79 | В | В | 127 | С | С | 174 | С | В |
33 | В | В | 80 | В | А | 128 | В | В | 175 | С | с |
34 | С | В | 81 | В | В | 129 | В | В | 176 | С | с |
35 | В | В | 82 | В | В | 130 | В | С | 177 | ΝΏ | ΝΏ |
36 | С | С | 83 | В | В | 131 | В | В | 178 | ΝΏ | ΝΏ |
37 | В | В | 84 | В | В | 132 | В | В | 179 | С | С |
38 | В | В | 85 | ΝΏ | ΝΏ | 133 | ΝΏ | ΝΏ | 180 | В | С |
39 | В | В | 86 | С | С | 134 | В | В | 181 | А | А |
40 | С | В | 87 | А | А | 135 | ΝΏ | ΝΏ | 182 | С | В |
41 | В | В | 88 | В | В | 136 | ΝΏ | ΝΏ | 183 | В | В |
42 | В | В | 89 | А | А | 137 | ΝΏ | ΝΏ | 184 | В | В |
43 | В | В | 90 | В | В | 138 | В | В | 185 | В | А |
44 | В | В | 91 | С | С | 139 | ΝΏ | ΝΏ | 186 | ΝΏ | ΝΏ |
45 | В | В | 92 | В | В | 140 | ΝΏ | ΝΏ | 187 | В | А |
46 | В | В | 93 | ΝΏ | ΝΏ | 141 | ΝΏ | ΝΏ | |||
47 | В | В | 94 | ΝΏ | ΝΏ | 142 | ΝΏ | ΝΏ |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 5. Противовирусные исследования.
Противовирусная эффективность соединений может быть установлена в результате различных исследований ίη νίίτο и ίη νίνο. Например, соединения могут быть проанализированы в результате исследований на вирусную репликацию ίη νίίτο. При исследовании ίη νίίτο могут быть использованы целые клетки или отдельные клеточные компоненты. Исследования ίη νίνο включают животные модели для вирусных заболеваний. Примеры таких животных моделей включают, но не ограничиваются ими, модели на грызунах для НВУ- или НСУ-инфекций, модель \νοοώ;1ιικ1< для НВУ-инфекций и модель на шимпанзе для НСУ-инфекций.
Несмотря на несколько вышеприведенных вариантов осуществления данного изобретения, очевидно, что его основная конструкция может быть изменена для осуществления других вариантов с применением способов в соответствии с настоящим изобретением. Поэтому объем данного изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами, приведенными выше в качестве примеров.
Claims (28)
1. Соединение формулы (А) в которой каждый из Кд и К2 независимо выбран из группы, включающей водород; -СЕ3; -(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил; -(С2С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил; -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7; и в которой по меньшей мере один из К1 или К2 представляет -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил-К7; -[(С2-С6)прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-К7 или -К7, в которой вплоть до 4 атомов углерода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены группой К3 и в которой один или оба из К1 или К2 необязательно этерифицированы с образованием пролекарства; или альтернативно, К1 и К2, взятые вместе, образуют тетрагидрофуранил, в которой когда К9 представляет водород, (К)-метил, (К)-этил или (К)-гидроксиметил, один атом водорода в указанном тетрагидрофуране заменен группой -ОК6 или -К7, и в которой, если К9 представляет (8)метил, (8)-этил или (8)-гидроксиметил, то один атом водорода в указанном тетрагидрофуране необязательно заменен группой -ОЯ6 или -Я-;
в которой, если Я9 представляет водород, (Я)-метил, (Я)-этил или (Я)-гидроксиметил, а каждый из Я| и Я2 независимо представляет водород, незамещенный -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, либо незамещенный -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, то часть соединения, представленного -СН(Я1)Я2, представляет С5-С12 прямолинейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
каждый Я3 независимо выбран из галогена, СЫ, -ОЯ4 или -Ы(Я5)2;
Я4 выбран из группы, включающей водород, -(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С4-С6)прямолинейный или разветвленный алкил]-Я7, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Я7, -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил], -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-[(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил]Ы(Я8)2, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Ы(Я8)2, -Р(О)(ОЯ8)2, -Р(О)(ОЯ8)(Я8), -С(О)-Я7,
-8(О)2Ы(Я5)2, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-СЫ или -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-СЫ;
каждый Я5 независимо выбран из группы, включающей водород, -(С4-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-Я7, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-Я7, -[(С4С6)-прямолинейный алкил]-СЫ, -[(С2-С6)прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-СЫ, -[(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил]-ОЯ4, -[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил]-ОЯ4, -С(О)-(С1-С6)-прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -С(О)-Я7, -С(О)О-Я7, -С(О)О-(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил, -С(О)О-[(С2-С6)-прямолинейный или разветвленный алкенил или алкинил], -8(О)2-(С1-С6)прямолинейный или разветвленный алкил или -8(О)2-Я7; или два фрагмента Я5, когда связаны с одним и тем же атомом азота, соединены вместе с указанным атомом азота, образуя 3-7членное гетероциклическое кольцо, в котором указанное гетероциклическое кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
Я6 выбран из -С(О)-СН3, -СН2-С(О)-ОН,
-СН2-С(О)-О-трет-Ви, -СН.-СЫ или -СН.-С СН;
каждый Я7 представляет моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, в которой
ί) каждое кольцо включает от 3 до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из С, Ν, О или 8;
ίί) не более 4 кольцевых атомов выбраны из Ν, О или 8;
ίίί) любая СН2 группа необязательно заменена группой С(О);
ίν) любой 8 необязательно заменен группой 8(О) или 8(О)2;
каждый Я8 независимо выбран из водорода или -[С1-С4]-прямолинейного или разветвленного алкила;
где в любой кольцевой системе в указанном соединении вплоть до 3 атомов водорода, связанных с кольцевыми атомами, необязательно и независимо заменены галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, (С4-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом; О-(С1-С4)-прямолинейным или разветвленным алкилом, (С2-С4)прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом или О-(С2-С4)-прямолинейным или разветвленным алкенилом или алкинилом; и где кольцевая система необязательно бензоконденсирована;
Я9 выбран из водорода, (Я)-метила, (8)метила, (Я)-этила, (8)-этила, (Я)-гидроксиметила или (8)-гидроксиметила;
Я10 выбран из -ίΑΝ или 5-оксазолила; а
Яп выбран из галогена, -О-(С1-С3) прямолинейного алкила или -О-(С2-С3)прямолинейного алкенила или алкинила.
2. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу (I) где Я! и Я2 имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу (ΙΑ) где Я9 выбран из (Я)-метила, (8)-метила, (Я)этила, (8)-этила, (Я)-гидроксиметила или (8)гидроксиметила; а Я1 и Я2 имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение по п.3, в котором Я9 выбран из (8)-метила, (8)-этила или (8)-гидроксиметилметила.
5. Соединение по п.4, в котором Я9 представляет (8)-метил.
6. Соединение по п.3, в котором Яп выбран из О-метила, О-этила или О-изопропила.
7. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из Κι или К2 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, н-пентила, фенила, пиридила, -СН2ОСН3, -ΟΗ2ΟΝ, -СЩОСЩСЩСН -СЩСЩНэЬСЩСЩСН -СЩСЩЩСИз^СЩСЩСХ -сщсщсн -ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ)2, -ΟΗ2Ν(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ, -ΟΗ(ΝΗ2) ΟΗ2ΟΝ, -СИ2С1, -СЩОИ, -СЩСЩОИ, -ΟΗ^Η^Η^Η^Η, -СЩСЩОС^СИз, -СЩСЩОС^СЩМЩ, -ΟΗ2ΟΗ2ΝΗΟΗ3, -ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2, -ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, -ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2Ν+(ΟΗ3)3, -СЩОСЩСЩСИЩ, -СΗ2СΗ2N(СΗ3)С(О)ОС(СΗ3)3, -ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ)ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ3)2, -СЩСЩСЩ^СИзЬ -СΗ2СΗ(СΗ2СN)NΗС(О)ОС(СΗз)з, где η равно 0 или 1.
8. Соединение по п.2, в котором Κι и К2, взятые вместе, образуют 3-тетрагидрофуранил, замещенный в положении 5-ОК6.
9. Соединение по п.3, в котором один из К1 или К2 выбран из водорода, этила или фенила; а другой из К! или К2 выбран из -СН2ОН, -ΟΗ2ΟΝ, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΝ или ΟΗ2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2 или К! и К2, взятые вместе, образуют 3-тетрагидрофуранил.
10. Соединение по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из соединений 1187:
5Ί
11. Соединение по п.10, представляющее собой соединение, выбранное из соединений 1, 23, 26, 27, 29, 32, 76, 80, 87, 89, 98, 101, 103, 104,
12. Композиция, включающая соединение по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования 1МРЭН. и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
13. Композиция по п.12, включающая дополнительно агент, выбранный из иммунодепрессанта, противоракового агента, противовирусного агента, противовоспалительного агента, противогрибкового агента, антибиотика или соединения против гиперпролиферации сосудов.
14. Способ лечения или профилактики 1МРОН-опосредованного заболевания или состояния у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
15. Способ по п.14, в котором указанное 1МРОН-опосредованное заболевание или состояние включает отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина», аутоиммунное заболевание.
16. Способ по п.14, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительный иммунодепрессант в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
17. Способ ингибирования вирусной репликации у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
18. Способ по п.17, в котором вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из ортомиксовируса, парамиксовируса, вируса герпеса, ретровируса, флавивируса, пестивируса, гепатотрофического вируса, бунъявируса (ЬипуаУ1ги8), вируса Нап1аап, вируса Сагараги, вируса папилломы человека, вируса энцефалита, вируса арены, реовируса, вируса везикулярного стоматита, риновируса, энтеровируса, вируса лихорадки Ласса, тогавируса, вируса, вызывающего высыпания на коже, аденовируса, кори или краснухи.
19. Способ по п.17, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительный противовирусный агент в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
20. Способ ингибирования сосудистой клеточной пролиферации у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
21. Способ по п.20, в котором указанный способ может быть использован для лечения или профилактики рестеноза, стеноза, атеросклероза или других гиперпролиферативных сосудистых заболеваний.
22. Способ по п.20, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительный агент, предотвращающий гиперпролиферацию сосудов, в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
23. Способ ингибирования опухолей и рака у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
24. Способ по п.23, в котором указанный способ может быть использован для лечения или профилактики лимфомы, лейкемии и других видов рака.
25. Способ по п.24, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительно противоопухолевый или противораковый агент в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
26. Способ ингибирования воспаления или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему композиции в соответствии с п.12 или 13.
27. Способ по п.26, в котором указанный способ может быть использован для лечения или профилактики остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, астмы или респираторного дистресс-синдрома взрослых.
28. Способ по п.27, в котором указанному млекопитающему вводят дополнительно противовоспалительный агент в виде отдельной дозированной формы или как часть указанной композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12550799P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
US17488200P | 2000-01-07 | 2000-01-07 | |
PCT/US2000/007129 WO2000056331A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Inhibitors of impdh enzyme |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200100992A1 EA200100992A1 (ru) | 2002-02-28 |
EA004141B1 true EA004141B1 (ru) | 2004-02-26 |
Family
ID=26823644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200100992A EA004141B1 (ru) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Ингибиторы фермента impdh |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6498178B2 (ru) |
EP (2) | EP1178797B1 (ru) |
JP (3) | JP4184610B2 (ru) |
KR (1) | KR100652535B1 (ru) |
CN (1) | CN1196687C (ru) |
AP (1) | AP1498A (ru) |
AR (1) | AR029341A1 (ru) |
AU (1) | AU769383B2 (ru) |
BG (1) | BG65563B1 (ru) |
BR (1) | BR0009167A (ru) |
CA (1) | CA2367017C (ru) |
CZ (1) | CZ301802B6 (ru) |
EA (1) | EA004141B1 (ru) |
EE (1) | EE200100492A (ru) |
ES (1) | ES2405316T3 (ru) |
HU (1) | HUP0201214A3 (ru) |
IL (2) | IL145475A0 (ru) |
NO (1) | NO321932B1 (ru) |
NZ (1) | NZ514540A (ru) |
OA (1) | OA11848A (ru) |
PL (1) | PL211562B1 (ru) |
SK (1) | SK13332001A3 (ru) |
TR (1) | TR200103428T2 (ru) |
WO (1) | WO2000056331A1 (ru) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL129407A0 (en) * | 1996-10-18 | 2000-02-17 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof |
US6420403B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-16 | Edwin J. Iwanowicz | Inhibitors of IMPDH enzyme |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EE200100492A (et) * | 1999-03-19 | 2002-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ensüümi IMPDH inhibiitorid |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
WO2003047579A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068746A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
ATE424198T1 (de) * | 2002-12-06 | 2009-03-15 | Vertex Pharma | Zusammensetzungen die eine kombination von diphenylharnstoff impdh-hemmern und apoptose- induzierenden antikrebsmitteln enthalten |
AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
ES2381548T3 (es) | 2003-04-11 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A |
PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
UY28423A1 (es) | 2003-07-18 | 2005-02-28 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.- |
JP4777887B2 (ja) | 2003-07-23 | 2011-09-21 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素 |
DE10336185A1 (de) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Bayer Chemicals Ag | Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine |
US7156615B2 (en) * | 2003-08-21 | 2007-01-02 | Siemens Vdo Automotive Inc. | Fan shroud structure for reducing resonance, improving stiffness and manufacturability |
MY148123A (en) * | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
US20050120398A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-06-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Animal model for HCV infection |
JP4685775B2 (ja) | 2003-09-18 | 2011-05-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、とりわけhcvns3−ns4aプロテアーゼの阻害剤 |
RU2006115558A (ru) | 2003-10-10 | 2007-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Ингибиторы сериновых протеаз, особенно hcv ns3-ns4a протеазы |
WO2005042570A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
EP2311851A3 (en) | 2004-02-04 | 2011-05-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
EP1727791A1 (en) * | 2004-03-23 | 2006-12-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Polymorphic forms of (1-{3-[3-(4-cyano-3-methoxy-phenyl)ureido]-phenyl}-ethyl)-carbamic acid-2-cyano-1-ethyl-ethyl ester |
EP1751139B1 (en) | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
CA2567602A1 (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-05 | The Uab Research Foundation | Compositions and methods relating to pyrimidine synthesis inhibitors |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
EP2374464A3 (en) | 2004-10-01 | 2011-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV N3S-NS4A protease inhibition |
TWI437990B (zh) | 2004-10-29 | 2014-05-21 | Vertex Pharma | Vx-950之醫藥用途 |
CN101175718A (zh) * | 2005-05-09 | 2008-05-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 制备联芳基脲及其类似物的方法 |
EP1902040A2 (en) * | 2005-05-26 | 2008-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Polymorphic forms of (s)-1-cyanobutan-2-yl (s)-1-(3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) phenyl) ureido) phenyl) ethylcarbamate |
AR057704A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-12-12 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
WO2007014925A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
JO2768B1 (en) | 2005-07-29 | 2014-03-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
AR055105A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-08-08 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
AR054882A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-07-25 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
AU2006274862B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-03-22 | Medivir Ab | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
US7666834B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-02-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
US20070105781A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-05-10 | Steve Lyons | Inhibitors of serine proteases |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
EP2392589A3 (en) | 2005-11-11 | 2012-06-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
US8791110B2 (en) | 2006-02-01 | 2014-07-29 | Siga Technologies, Inc. | Anti-arenaviral compounds |
WO2007120374A2 (en) * | 2006-02-01 | 2007-10-25 | Siga Technologies, Inc. | Anti-arenaviral compounds |
AU2007217355B2 (en) | 2006-02-27 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same |
CA2646229A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
CA2643680A1 (en) | 2006-04-11 | 2007-11-22 | Novartis Ag | Hcv/hiv inhibitors and their uses |
FR2901273B1 (fr) * | 2006-05-19 | 2010-12-24 | Anaconda Pharma | Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2665438C (en) | 2006-10-04 | 2014-12-02 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino]pyrimidines useful as hcv inhibitors |
US8980940B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-03-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
KR20090079881A (ko) | 2006-11-17 | 2009-07-22 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | C형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 |
CN101641349A (zh) | 2007-02-08 | 2010-02-03 | 泰博特克药品有限公司 | 嘧啶取代的大环抑制剂 |
TW200846343A (en) | 2007-02-27 | 2008-12-01 | Vertex Pharma | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
WO2008106058A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
WO2008137126A2 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Combination therapy for the treatment of hcv infection |
ATE530546T1 (de) | 2007-08-30 | 2011-11-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
US20090082452A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lumiracoxib |
WO2009080836A2 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors |
WO2009148961A2 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Drugs to prevent hpv infection |
TWI454476B (zh) | 2008-07-08 | 2014-10-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用作c型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物 |
PT2331554E (pt) | 2008-08-14 | 2013-05-21 | Janssen R & D Ireland | Derivados de indol macrocíclicos úteis como inibidores do vírus da hepatite c |
AU2009322393B2 (en) | 2008-12-03 | 2017-02-02 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of HCV NS5A |
BRPI0922364A2 (pt) | 2008-12-03 | 2017-08-29 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
EP2396028A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir |
EP2410843A4 (en) | 2009-03-27 | 2012-08-08 | Presidio Pharmaceuticals Inc | FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
WO2011014882A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Medtronic, Inc. | CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS |
UA108211C2 (ru) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензимидазолимидазольные производные |
RU2012136824A (ru) | 2010-01-29 | 2014-03-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы лечения вирусной инфекции гепатита с |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
EP2575866A4 (en) | 2010-05-24 | 2013-10-16 | Presidio Pharmaceuticals Inc | HCV NS5A INHIBITORS |
EA201890869A3 (ru) | 2010-06-03 | 2019-03-29 | Фармасайкликс, Инк. | Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
US9127010B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-09-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Preparation of 13-cyclohexyl-3-methoxy-6-[methyl-(2-{2-[methyl-(sulphamoyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-carbamoyl]-7H-indolo-[2,1-a]-[2]-benzazepine-10-carboxylic acid |
WO2012009503A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950 |
WO2012020036A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hepatitis c virus inhibitors |
KR101594166B1 (ko) | 2010-10-26 | 2016-02-15 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스의 억제제 |
WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
WO2012116370A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Medtronic, Inc. | Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
RU2014102102A (ru) | 2011-06-23 | 2015-07-27 | Дигна Байотек, С.Л. | КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С |
WO2012175581A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CA2847083A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
RU2014127848A (ru) | 2011-12-16 | 2016-02-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ингибиторы hcv ns5a |
US9708357B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-07-18 | Riboscience, LLC | 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
ES2636448T3 (es) | 2011-12-20 | 2017-10-05 | Riboscience Llc | Derivados de nucleósido 2',4'-difluoro-2'-metil sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN del VHC |
CN104203940B (zh) | 2011-12-28 | 2017-01-18 | 爱尔兰詹森科学公司 | 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物 |
US20130195797A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
WO2013124335A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
CN104704129A (zh) | 2012-07-24 | 2015-06-10 | 药品循环公司 | 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变 |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
EP2948440B1 (en) | 2013-01-23 | 2017-04-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antiviral triazole derivatives |
CA2900319A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
PE20160119A1 (es) | 2013-05-16 | 2016-02-24 | Riboscience Llc | Derivados de nucleosido 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro sustituido |
WO2014186637A1 (en) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Riboscience Llc | 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives |
EA201690746A1 (ru) | 2013-10-25 | 2016-12-30 | Фармасайкликс Элэлси | Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии |
WO2015143400A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics, Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
WO2017223178A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Trek Therapeutics, Pbc | Treating viral infections with impdh inhibitors |
JP7299897B2 (ja) | 2017-09-21 | 2023-06-28 | リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー | Hcvのrna複製阻害剤としての4’-フルオロ-2’-メチル置換ヌクレオシド誘導体 |
JP2021519334A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ, インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
DK201870374A1 (en) * | 2018-05-07 | 2019-12-04 | Apple Inc. | AVATAR CREATION USER INTERFACE |
CN109970675A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-07-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组硫脲化合物及其制备方法和应用 |
MA52976A (fr) | 2018-06-19 | 2021-04-28 | Novartis Ag | Dérivés de tétrahydrothiénopyridine n-substitués et leurs utilisations |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5283257A (en) | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
DE4228000A1 (de) | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Bayer Ag | 3-Aryl-triazin-2,4-dione |
WO1994012184A1 (en) | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
US5444072A (en) | 1994-02-18 | 1995-08-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-substituted mycophenolic acid and derivatives |
US5380879A (en) | 1994-02-18 | 1995-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of mycophenolic acid |
US6054472A (en) * | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US5807876A (en) * | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
SK286662B6 (sk) * | 1996-04-23 | 2009-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu |
US6128582A (en) * | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
US5932600A (en) * | 1997-03-14 | 1999-08-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
CA2282398A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Steven M. Ronkin | Inhibitors of impdh enzyme |
EE200100492A (et) * | 1999-03-19 | 2002-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ensüümi IMPDH inhibiitorid |
US6653309B1 (en) * | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
EP1196414B1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of carbamate inhibitors of impdh |
US6471980B2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-10-29 | Avantec Vascular Corporation | Intravascular delivery of mycophenolic acid |
US7083642B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-08-01 | Avantec Vascular Corporation | Delivery of therapeutic capable agents |
US6939375B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-09-06 | Avantac Vascular Corporation | Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses |
US6824769B2 (en) * | 2001-08-28 | 2004-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections |
-
2000
- 2000-03-17 EE EEP200100492A patent/EE200100492A/xx unknown
- 2000-03-17 PL PL350911A patent/PL211562B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 AU AU37577/00A patent/AU769383B2/en not_active Ceased
- 2000-03-17 CN CNB008064571A patent/CN1196687C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 EA EA200100992A patent/EA004141B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 ES ES00916479T patent/ES2405316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 OA OA1200100235A patent/OA11848A/en unknown
- 2000-03-17 TR TR2001/03428T patent/TR200103428T2/xx unknown
- 2000-03-17 AR ARP000101205A patent/AR029341A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-17 WO PCT/US2000/007129 patent/WO2000056331A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-17 BR BR0009167-7A patent/BR0009167A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 EP EP00916479A patent/EP1178797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 EP EP08006361A patent/EP1964561A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-17 NZ NZ514540A patent/NZ514540A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 CZ CZ20013349A patent/CZ301802B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 HU HU0201214A patent/HUP0201214A3/hu unknown
- 2000-03-17 CA CA002367017A patent/CA2367017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 KR KR1020017011959A patent/KR100652535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 IL IL14547500A patent/IL145475A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 AP APAP/P/2001/002298A patent/AP1498A/en active
- 2000-03-17 SK SK1333-2001A patent/SK13332001A3/sk unknown
- 2000-03-17 JP JP2000606236A patent/JP4184610B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-16 IL IL145475A patent/IL145475A/en unknown
- 2001-09-18 NO NO20014535A patent/NO321932B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-19 US US09/955,626 patent/US6498178B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 BG BG106020A patent/BG65563B1/bg unknown
-
2002
- 2002-11-04 US US10/287,405 patent/US7087642B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-24 US US10/997,810 patent/US7432290B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-07 JP JP2007316708A patent/JP4227182B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-07 JP JP2008098934A patent/JP2008255116A/ja active Pending
- 2008-08-07 US US12/221,921 patent/US8268873B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA004141B1 (ru) | Ингибиторы фермента impdh | |
JP4327910B2 (ja) | Impdh酵素のインヒビター | |
KR20190009369A (ko) | 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 | |
SK146198A3 (en) | Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme | |
CA3104757A1 (en) | Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
CN112689634A (zh) | Smad3抑制剂 | |
US5932600A (en) | Inhibitors of IMPDH enzyme | |
KR20130093140A (ko) | 옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일 화합물 및 암의 치료를 위한 그의 용도 | |
JP2022549346A (ja) | マイコバクテリア感染症の処置のためのインドールカルボキサミド化合物およびその使用 | |
CA3151288A1 (en) | Thiazole carboxamide compounds and use thereof for the treatment of mycobacterial infections | |
KR100643057B1 (ko) | Impdh효소억제제로서의우레아유도체 | |
CA2510006C (en) | Compositions comprising a combination of diphenyl urea impdh inhibitors and apoptosis-inducing anti-cancer agents | |
MXPA01009416A (en) | Inhibitors of impdh enzyme |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |